PT98259B - Processo para a preparacao de derivados de benzenacetamida que inibem hiv e de produtos intermediarios - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzenacetamida que inibem hiv e de produtos intermediarios Download PDF

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Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Marc Gustaaf Celine Verdonck
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Description

Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BEN2ENACETAMIDA QUE INIBEM HIV E DE PRODUTOS
INTERMEDIÁRIOS
DESCRIÇÃO
Enquadramento Geral da Invenção
Na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 246 429, que corresponde à Patente de Invenção Europeia A-0 006 715, descreve-se um certo número de benzenace tamidas e benzenotiamidas que são úteis como produtos intermediários na preparação de compostos fitofarmacêuticos. Inesperadamente, verificou-se agora que alguns destes produtos intermediários inibem efectivamente a replicação de HIV e, por consequência, podem ser úteis no tratamento de indivíduos infectados por HIV. Além disso, descobriram-se compostos fortemente relacionados com os anteriores, até ao presente ainda não conhecidos, que inibem ainda melhor a replicação dos retro vírus.
Além disso, na Patente de Invenção Britânica GB-À-1 425 450, referem-se compostos de benzenotiaoetamida, mais especificamente, alfa-(fenilamino)-3,4-dimetéxi-benzenotio-acetamida, que possuem actividade anti-secretória.
Em Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, 1966, 164(2), 321 - 350, referem-se derivados de alcóxi-benzenacetamida, em particular, alfa-/C4-etéxi-fenil)-amino7-N-propil-benzenaoetamida, que têm propriedades analgésicas.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos para utilização em Medicina, que tem a fórmula geral
e aos seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis e às respectivas formas estereoquimicamente isoméricas, na qual 1 2 ~
R e R são, cada um independentemente do outro, hidrogénio, alquilo em 0^-0^ ou cici°ai<Iu-ii0 0^-0θ; ou
R e R , considerados em conjunto com 0 atomo de azoto e que 1 ?
se encontram ligados os referidos radicais R e R , podem formar um grupo pirrolidinilo, piperidinilo , morfolinilo, piperazinilo ou 4-alquilo em 0^-0^-piperazinilo;
flúor-metilo, ciano, aminometilo, carboxilo, alquiloxi em Cg-0^-carbonilo, alquilo em 01-0^-carbonilo, aminooarbonilo ou hidroxi;
nio, halogéneo, alquilo em alquiloxi em nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-triflúor-etoxi, (trifluormetil) -oarbonilo, aminooarbonilo, (oiclopropil)-carbonilo ou um radical alquilo em 0^-0^-(0=1)-, em que =1 representa =0,=N-0H, =N-OGH5, =H-KH2 ou =N-N(0H5)2;
com a condição de que:
1) R^ seja diferente de n-propilo quando R^, R^, r\
R^, Εθ, R?, R^ e ρΛθ representam hidrogénio, R® representa 4-etoxi e X representa oxigénio e
2 5 6
2) X seja diferente de enxofre quando R , R , R , R R?, Εθ, R^ e Ε^θ representam hidrogénio e E^ e representam J,4-dimetoxi.
tir sob a sua forma tautomérica. A mencionada forma, embora isso não se indique explicitamente na presente memória descri tiva acima, pretende-se que seja incluída dentro do âmbito da presente invenção.
Nas definições anteriormente apresentadas, o termo halogéneo define flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo em 0-^-0^ úefine radicais hidrocarbonados saturados, de cadeia linear ou ramificada, que têm um a quatro átomos de carbono, como , por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil- 5 -etilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo e 1,1-dimetiletilo; alquilo em 0^-0θ define alquilo em e os seus homólogos superiores que têm cinco ou seis átomos de carbono;
Os sais de sdição farmaceuticamente acei táveis, como se mencionou acima na presente memória descritiva, compreendem as formas de sais de adição terapeuticamente activas e não tóxicas que os compostos de fórmula geral (I) são capazes de formar. Às citadas formas de sais podem convenientemente ser obtidas tratando a forma de base dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos apropriados, tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos de hidrogenetos de halogéneo, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácidos semelhantes, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácidos s.cético, propanóico, hidroxi-acético , 2-hidroxi-propanóico ,
2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (3)-2-butenodióico, (Ε-2-butenodióico, 2-hidroxi-butanodióico,
2,3-di-hidroxi-butanodióico, 2-hidroxi-1,2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico , eteno-sulfónico, benzeno-sulfónico,
4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos semelhantes, Inversamente, a forma de sal pode ser transformada na forma de base livre por tratamento com compostos alcalinos. A expressão sal de adição compreende também os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos de fórmula geral (Ij são capazes de formar. São exemplos dessas formas, por exemplo, os hidratos, os alcoolatos e semelhantes.
São compostos particulares os compostos de fórmula geral (I) como se definiu anteriormente na presente memória descritiva em que e r6, independentemente uns dos outros, são hidrogénio, halogéneo, alquilo em Ο^-Οθ, alquiloxi em nitro ou hidroxi;
Ή.' é hidrogénio;
e R^8 são, independentemente uns dos outros , hidrogénio
R8, R halogéneo, alquilo em Ο-^-Οθ, alquiloxi em nitro, hidrox trifluormetoxi, 2,2,2-triflúor-etoxi, (trifluormetil)-carbonilc aminocarbonilo, (ciclopropil)-carbonilo ou um radical alquilo em O. —C —0 ( = Y) —, em que =r-(oh5)2.
xY representa =0, =N0H, =R00Hx ou
São compostos interessantes para utilização no processo de acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral (I) em que R e R sao, independentemente um do outro, hidrogénio; e/ou X é oxigénio; e/ou r\ R-? e R8 são, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquiloxi em 0Ί -Gz- ou nitro; e/ou R? é hidrogénio; e/ou R8, R^ ~ -to e R sao, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquilo em alquiloxi em C-^-Οθ, nitro, trifluormetoxi ou alquilo em O^-O^-carbonilo.
Sao compostos ainda mais interessantes os 1 2 compostos interessantes em que R e R sao, independentemente um do outro, hidrogénio; e/ou R^ é hidrogénio; e/ou R^, R^ e R8 são, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, metoxi ou nitro; e/ou R8, R^ e R^8 são, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, metilo, metoxi, nitro, trifluormetoxi ou metil-carbonilo.
São compostos particularmente interessan1 2 tes os compostos interessantes em que R e R são hidrogénio;
Zl ΕΣ n
R representa 2-cloro ou 4-metoxi, sendo R , R e Rr hidrogézl 5 nio; ou R e R^ representam 2,6-dicloro, 2,4-dicloro ou 3,46 7 z 4 6 6
-dimetoxi, sendo R e R hidrogénio; ou R , R^ e R represen«7 tam, 2,6-dicloro-3-nitro ou 2,3,6-tricloro, sendo R' hidrogé4 5 6 7 nio; ou R , Η, E e R representam 2,3,6-tricloro-4-trifluor8 metilo; e/ou R representa hidrogénio, cloro, metilo, metoxi, nitro, trifluormetoxi ou metil-carbonilo, sendo R^ e R18 hidro génio; ou R8 e Εθ representam 2,4-dimetilo, 2,3-cLimetilo, 2,4-
-dicloro, 2,6-dicloro, 3,5-dicloro, 2-hidroxi-5-cloro, 2-metoxi-5-oloro , 2-nitro-5-cloro , 2-nitro-5-metilo , 2-metoxi-3-meti lo, 2-metilcarbonil-5-metilo , 2-metilcarbonil-5-cloro , 2-metil carbonil-5-flúor ou 2-cloro-4-nitro, sendo Ε^θ hidrogénio.
Os compostos mais interessantes dentro da presente invenção sao aqueles em que E e representam
7 z 4 5 6
2,6-dicloro, sendo R e Rr hidrogénio; ou E , R e E repre7 fi sentam 2,3,6-tricloro, sendo Rz hidrogénio; R representa 2-metoxi, 2-nitro, 2-metilcarbonilo, 2-trifluormetoxi, 3-nietilo. sendo E^ e R^° hidrogénio; ou E^ e R^ representam 2-metoxi-5-metilo, 2-nitro-5-oloro, 2-nitro-5-metilo, 2-metoxi-3-cloro, 2-metilcarbonil-5-metilo, 2-metilcarbonil-5-flúor ou 2-metiloarbonil-5-oloro, sendo Ε^θ hidrogénio.
Os compostos preferidos são os seguintes :
. (-)-alfa-/^2-nitrofenil)-amino7-2,6-dicloro-benzenacetamida, . (-)-alf a-/C5-me til-2-nitrofen.il)-amino7-2,6-dicloro-benzenacetamida , . (-)-alfa-/C2-acetil-fenil)-amino7-2,6-dicloro-henzenacetamida, . (-)-alfa-/^2-acetil-5-metilfenil)-amino7-2,6-dicloro~benzenacetamida, . alfa-/£2-acetil-5-clorofenil)-amino7-2,6-dicloro-benzenacetamida, . alfa-/C5-cloiO-2-nitrofenil) -aniino7-2,6-dicloro-benzenacetamida, . alfa-/C2-acetil-5-fluorfenil)-amino7-2,6-dicloro-benzenacetamida.
Uma característica adicional da presente invenção compreende o facto de um certo número de compostos de fórmula (I) ser considerado como novo e ter sido especialmente desenvolvido para utilização no processo de acordo com a presente invenção.
- 6 Mwwaw·*·
Um subgrupo interessante de novos compostos é o formacLo pelos compostos de fórmula geral (I-a)
as suas formas de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isomóricas, na qual Λ
E representa halogéneo, alquilo em Cq-Cg> alquiloxi em ou nitro;
R-? e E°, independentemente um do outro, representam hidrogénio halogéneo, alquilo em Oq-Gg» alquiloxi em Gq-Οθ, nitro, triflna· metilo, ciano, aminometilo, carboxilo, alquiloxi em Oq-C^-carbonilo, alquilo em Oq-C^-carbonilo, aminocarbonilo ou hidroxi;
R? representa hidrogénio ou halogéneo;
O
E representa alquiloxi em Cq-Cg, nitro, trifluormetoxi,
2,2,2-triflúor-etóxi, (trifluormetil)-carbonilo, aminocarbonilo, (ciclopropil)-carbonilo, ou um radical alquilo em Cq-Cg-(C=T)-, em que =Y representa =0, =U-0H, =N-00H^, =MH2 ou =E-K(0H5)2; e
Εθ e Ε^θ, independentemente um do outro, representam hidrogénio, halogéneo, alquilo em Oq-Og» alquiloxi em Oq-Cg» nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-triflúor-etoxi, (trifluormetil) -carbonilo, aminocarbonilo, (ciclopropil)-carbonilo ou um radi cal alquilo em Oq-õ^-(O=Y)-, em que =Y representa =0, =N-0H, =N-OGH =U-HH2 ou =M(0H3)2 ;
nmiwmnin
com a condição de
4 , 5 ,
R ser diferente de 2-metoxi quando E e cloro, R e 6-cloro, Εθ, E? e E^ são hidrogénio e Ε^θ é hidrogénio ou 5-metilo,
Um subgrupo interessante de novos compostos é formado pelos compostos de fórmula geral (I) ou de fórmula geral (I-a) em que o átomo de carbono assimétrico que possui o grupo amida tem a mesma configuração absoluta que em (-)-alfa-/£2-nitrofenil)-amino7-2,6-dicloro-benzenaoetamida.
Um outro subgrupo de novos compostos é formado pelos compostos de fórmula geral (I) ou de fórmula gex ral (I-a) em que o átomo de carbono assimétrico que possui o grupo amida tem a configuração inversa absoluta que em (-)-alfa-/f2-nitrofenil)-amino7-2,6-dicloro-benzenacetamida.
São novos compostos de particular interes se os novos compostos em que R4 é halogéneo ou alquilo em c c
O,-Cg·, E·2 e E são hidrogénio, halogéneo ou alquilo em R' é hidrogénio ou cloro; R8 é alquiloxi em 0n-0ft, trifluormetóxi, nitro ou alquilo em σ^-Οθ-carbonilo; R? e Rxu são hidrogénio, halogéneo ou alquilo em
Os novos compostos mais interessantes são II , C aqueles em que E e cloro ou metilo; Rr é hidrogénio, cloro ou metilo; R8 é hidrogénio ou cloro; HL? é hidrogénio; E8 é metoxi trifluormet óxi, nitro ou metilcarbonilo; E^ é hidrogénio, cloro, flúor ou metilo; e E18 é hidrogénio.
Os novos compostos preferidos são aqueles em que R4 é cloro; E^ é 6-cloro ou 6-metilo; R8 é hidrogenio ou 3-cloro; R'é hidrogénio; E é metoxi, trifluormetoxi, nitro ou metilcarbonilo; E^ é hidrogénio, 5-cloro,
5-flúor ou 5-metilo; e Ε^θ é hidrogénio.
Os novos compostos mais preferidos são os seguintes:
. (-)-alfa-/£2-nitrofenil)-amino7-2,6-â.icloro--benzenocetamida, . (-)-alfa-/{5-^e‘feil-2-nitrofenil)-amino7-2,6-dicloro-'benzenacetamida, . (-)-alfa-í/(’2-acetilfenil)-amino7-2,6-dicloro-benzenacetamida, . (-)-alfa-/^2-acetil-5-metilfenil)-amino7-2,6-dicloro-henzenacetamida, . alfa-/^2-acetil-5-clorofenil)-amino7-2,6-dicloro-henzenacetamida, . alfa-^5-cloro-2-nitrofenil)-amino7-2i6-dicloro-benzenaoetamida, . alfa-/C2-acetil-5-flúor-fenil)-amino7-2,6-dicloro-'benzenacetamida.
Os compostos de fórmula geral (I) e os oompostos de fórmula geral (Ι-a) podem geralmente ser preparados seguindo as maneiras de proceder conhecidas na técnica como, por exemplo, as maneiras de proceder descritas na Patente de Invenção Norte-Americana U3-4 246 429 e procedimentos alternativos conhecidos na téonica. Os processos mais interessantes são referidos na presente memória descritiva mais adiante mais pormenorizadamente para os compostos da fórmula geral (I). Evidentemente, pretende-se que sejam incluídos processos semelhantes para a preparação dos novos compostos de fórmula geral (i-a).
Os compostos de fórmula geral (I) podem geralmente preparar-se alquilando um derivado de anilina apro priado de fórmula geral (II) ou um seu sal com um reagente de alquilação de fórmula geral (III) , seguindo maneiras de proceder de N-alquilação conhecidas na técnica
(III) (II)
Na fórmula (III) e mais adiante na presente memória descritiva, W representa um grupo de saída reãctico, como, por exemplo, halogéneo, por exemplo , cloro, bromo ou iodo, um grupo sulfoniloxi, por exemplo, metano-sulfoniloxi, trifluormetano-snlfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi,
4-metil-benzeno-sulfoniloxi, naftaleno-sulfoniloxi e grupos lábeis reactivos semelhantes. Na fórmula geral (II) , representa hidrogénio ou alquilo em 0·^-0θ °n pode também representar formilo (-CHO). Os referidos derivados de formilo são particularmente úteis na preparação das formas de sal dos produtos intermediários de fórmula (II). Nos produtos finais de fórmula geral (I) formilados subsequentemente obtidos, o grupo formilo pode ser substituído por hidrogénio mediante hidrólise ou, como variante, pode ser reduzido com obtenção de metilo seguindo processos de redução convencionais.
A mencionada reacção de N-alquilação pode realizar-se convenientemente agitando os reagentes, opcionalmente no seio de um dissolvente inerte em relação à mistura reaccional, tal como, por exempl, água; um dissolvente aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, clorobenzeno, metoxibenzeno e semelhantes; um alcanol em 0^-0θ, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semaIhantes; um éster, por exemplo, acetato de etilo, gama-butiro- 10
lactona e semelhantes; nm éter, por exemplo, 1,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; um dissolven te aprótico dipolar, por exemplo, Η,Ν-dimetil-formamida, N,h-dimeti1-acetamida, sulfóxido de dimetilo, piridina, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,1,3,3-tetrametil-ureia, l-metil-2-pirrolidinona, nitrobenzeno, acetonitrilo e semelhantes; ou uma mistura destes dissolventes. A adição de uma base apropriada como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato hidróxido, óxido carboxilato, alcóxido, hidreto ou amida de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terosos, por exemplo, carbonato de sódio, hidrógeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e semelhantes, ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo, Ν,Κ-dietil-etanamina, I[-(l-metiletil)-2-propanamida, 4-etil-morfolina, 1,4-diaza-biciclo/2.2.27octano, piridina e semelhantes, pode ser opcionalmente utilizada para absorver o ácido formado no decurso da reacção. Geralmente, é vantajoso transformar o produto intermediário formilado de fórmula geral (II) primeiramente num sal apropriado, tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, fazendo reagir o composto de fórmula geral (II) com uma base apropriada, como se definiu acima na presente memória descritiva, e, subsequentemente usando a citada forma de sal na reacção com o reagente de alquilação de fórmula geral (III). 0 referido metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, sódio, potássio, lítio, cálcio e semelhantes. Em alguns casos, a adição de um iodeto, preferivelmente um iodeto de metal alcalino ou de um éter de coroa, por exemplo, 1,4,7,10 ,17-hexa-oxa-ciclo-octadecano e semelhante pode ser apropriada. A agitação e as temperaturas elevadas aumentam a velocidade da reacção; mais particularmente, a reacção pode realizar-se à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Àdicionalmente, pode ser vantajoso realizar a mencionada alquilação sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, árgon isento de oxigénio ou azoto gagoso.
Gomo variante, a referida alquilação pode efectuar-se aplicando condições conhecidas na técnica de reacçoes de catálise com transferencia de fase. As citadas condições compreendem a agitação dos reagentes com uma base apropriada e, opcionalmente, o trabalho sob uma atmosfera inerte como se definiu antes na presente memória descritiva, na presença de um catalisador de transferência de fases apropriado, tal como, por exemplo, um halogeneto, hidróxido, hidrógeno-sulfato de trialquilfenil-metilamónio, tetralquilamónio, tetralquifosfónio, tetrarilfosfónio e catalisadores semelhantes. Temperaturas elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade da reacção.
Uma variante eficaz para a realização das reacções de N-alquilação anteriormente referidas compreende o aquecimento do produto intermediário de fórmula (III) num excesso do derivado de anilina de fórmula (II) na ausência de qualquer dissolvente. A reacção realiza-se agitando e quecendo a mistura a uma temperarura a que se verifica a dissolução completa dos reagentes.
Em todas as preparações anteriormente mencionadas e nas preparações seguintes, os produtos da reacção podem ser isolados da mistura reaccional e, caso seja necessário, ser purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica.
Os compostos de fórmula geral (I) em que E e E são hidrogénio, sendo os referidos compostos represen tados pela fórmula geral (I-b) , quando Z é 0 e pela fórmula geral (I-c) quando Z é S, podem preparar-se fazendo reagir um nitrilo de fórmula geral (IV) com um reagente de fórmula H^Z (V), nomeadamente água ou sulfureto. de hidrogénio, em condições reaccionais apropriadas ds acordo com a equação química
Λ
R ,8 V (IV)
(1-b) (I-c)
À hidrólise do nitrilo de fórmula (IV) com obtenção da correspondente amida (I-b) em que X é 0, pode realizar-se facilmente por meio das seguintes maneiras de pro ceder conhecidas na técnica. Preferivelmente, a mencionada hidrólise realiza-se à temperatura ambiente no seio de um ácido concentrado forte, por exemplo, ácido sulfúrico concentrado , ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fórmula saturado com ácido clorídrico e semelhantes, opcionalmente na presença de uma pequena quantidade de água.
nitrilo de fórmula geral (IV) pode convenientemente ser transformado na tioamida de fórmula (I-c) em que X é S por reacção com sulfureto de hidrogénio no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, piridina, uma piridina monometilada, dimetilada ou trimetilada e dissolventes semelhantes, na presença de uma base apropriada, tal como uma amida, por exemplo, N,S-dietil-etanamida, l-metil-morfolina, N-(l-metiletil)-l-metil-etanamina e semelhantes. Esta última reacção pode realizar-se convenientemente à temperatura ambien, te e, em alguns casos, a temperatura inferiores, como a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°G e a temperatura a ambiente. Os compostos de tioamida de fórmula geral (I-c) po dem ser transformados convenientemente nas correspondentes ami “ 13 -
das de fórmula (I-b) por reacção oom um reagente oxidante, como, por exemplo, peróxido de hidrogénio em água, opcionalmente em mistura com um codissolvente orgânico inerte relativamente aos componentes da reacção.
Os compostos de fórmula geral (I) em que Σ é 0 e pelo menos um e possivelmente dos símbolos E , E~ e representam grupos que absorvem electrões, tais como, por exemplo, halogéneo, nitro ou alquiloxi em Ο-^Οθ, sendo os cita dos compostos representados pela fórmula geral (I-d), podem preparar-se por N-arilação de um composto intermediário de fórmula geral (VI) com um derivado de benzeno apropriado de fórmula geral (VII) de acordo com a equação química
Na fórmula geral (VII) , W1 representa um grupo àe saída reactivo, tal como, por exemplo, halogéneo, alquiloxi em C^-Οθ, ariloxi, (alquilo em 0^-0^ ou arilo)-sulfonilo, alquiltio em 0^-0 θ ou nitro, preferivelmente, flúor, cloro, nitro, 4-metilbenzeno-sulfoniloxi, metoxi ou metiltio. A referida reacção de arilação pode realizar-se convenientemente seguindo as maneiras de proceder descritas anteriormente na presente memória descritiva para a reacção de alquilação do produto intermediário de fórmula (II) com o produto intermediário de fórmula (III). Mas particularmente, os reagentes podem ser agitados, preferivelmente a uma temperatura
relativamente elevada e, de maneira mais particular, à tempera tura de refluxo, na presença de uma base como se definiu na reacção de alquilação acima mencionada, no seio de um dissolvente apropriado, tal como, por exemplo, um dissolvente aprótico dipolar, por exemplo, Η,Ν-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, sulfóxido de dimetilo, l-metil-2-pirrolidinona, acetonitrilo, píridina, hexametilfosforotriamida; um álcool, por exemplo, 1-butanol; um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,1’-oxi-bis-etano, 1,4-dioxano e semelhantes; e mistu-| ras destes dissolventes. Ê igualmente possível empregar condições de catálise de transferência de fase na reacção de arilação acima mencionada.
Álém disso, os compostos de fórmula geral (I) em que X é 0, sendo os citados compostos representados pela fórmula geral (I-e), podem também ser obtidos por amidação dos correspondentes ácidos carboxílicos ou dos seus derivados reactivos funcionais apropriados de fórmula geral (VIII). Ha fórmula geral (VIII), L pode representar hidroxi, alquiloxi em fenoxi (opcionalmente substituído), lEi
-imidazolilo, (alquilo em G^-Οθ ou fenilo)-oxi-carbonilóxi, ha logéneo e grupos de aaída reactivos semelhantes*.
(VIII) (I-e)
À referida preparação das amidas de fórmu. la geral (I-e) pode realizar-se convenientemente seguindo os processos de reacção de amidação e de trans-amidação conhecidos na técnica. Por exemplo, as mencionadas amidas podem
preparar-se fazendo reagir um ácido carboxílico apropriado (L é OH) com uma amina de fórmula geral (IX), na presença de um reagente capaz de promover as reacções de amidação. São exemplos típicos desses reagentes, por exemplo, diciclo-hexil-carbodiimida, iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio, pentóxido de fósforo, 1,1’-carbonil-bis-(lH-imidazol), 1,1’-sulfonil-bis -(lH-imidazol) e reagentes semelhantes.
Gomo variante, os referidos ácidos carboxílicos podem ser transformados nos seus derivados funcionais reactivos apropriados, como, por exemplo, halogeneto de aciio, anidrido simétrico ou misto, éster, amida, azida de aciio e de rivados semelhantes, antes da reacção com a amida de fórmula 1 2
HNR R . Os citados derivados funcionais reactivos podem preparar-se seguindo processos conhecidos na técnica, por exemplo , fazendo reagir o ácido carboxílico com um reagente de halogenação, tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, ácido polifosforoso, cloreto de fosforilo, cloreto de oxalilo e semelhantes, ou fazendo reagir o mencionado ácido carboxílico com um halogeneto de aciio, tal como cloreto de acetilo, cloroformiato de etilo e semelhantes. Um método particularmente interessante para preparar as amidas em que 3^ é hidrogénio compreende fazer reagir um derivado de um ácido carboxílico apropriado com um reagente que forma carbonato, tal como, por exemplo, dicloreto carbonóico, cloroformiato de tricloro metilo, 1,1‘-carbonil-bis-(lH-imidazol), car bonato de di-(alquilo em Ο-^-Οθ) e semelhantes, obtendo-se um anidrido cíclico de fórmula geral (VlII-a) e fazendo reagir subsequentemente o citado anidrido cíclico com a amina de fórmula R1R2UH
Qs referidos derivados fur.cior.ais reactivos dos ácidos oarboxílicos podem ser preparados in situ ou, caso assim se pretenda, ser isolados e denois purificados . 12 antes de se fazerem reagir com a amina de formula ΗΠΕ E . À amidação dos mencionados derivados funcionais reactivos pode realizar-se convenientemente agitando os ingredientes, opcionalmente no seio de um dissolvente inerte em relação aos participantes na reacção apropriado, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, triclo I rometano e semelhantes; um hidrocarboneto aromático, por exem pio, benzeno, metil-benzeno e semelhantes; um éter, por exemplo 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e semelhantes; ou um dia solvente aprótico dipolar, por exemplo, LT,h-dimetil-formamida, h,h-dimetil-acetamida, piridina e semelhantes. Em alguns casos pode ser conveniente empregar um excesso de um dos reagentes como agente dissolvente. A água, ácido, álcool ou amina que podem ser libertados durante a realização da reacção podem ser removidos da mistura reaccional por procedimentos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, destilação de uma mistura azeotrópica, complexação, formação de sais e métodos semelhantes. Em alguns casos, particularmente, pode ser apropriada a adição de uma base adequada, tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo, Κ,Η-dietil-etaUamina, 4-etil-morfolina piridina ou N,L-dimetil-4-piridinamina. Além disso, a fim de aumentar a velocidade da reacção, a citada reacção de amidação pode vantajosamente realizar-se a uma temperatura ligeiramente elevada, em particular, à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Os compostos de fórmula geral (I) podem também ser transformados uns nos outros seguindo as reacções de transformação dos grupos funcionais conhecidas na técnica.
O C)
Por exemplo, os compostos em que um dos símbolos E , Ir ou Ε^θ representa um radical alquilo em Ο^-Οθ-Ο(=Υ)-, em que Y representa =fT-OH, =E-OCH^, =E-3JH2 ou =N-h(0H^)2, podem preparar-se seguindo as maneiras de proceder conhecidas na técnica,
a partir dos correspondentes compostos em que T representa =0, por reacção com hidroxilamina, O-metil-hidroxilamina, hidrazina ou di-(metil)-hidrazina ou um seu sal de adição de ácido apropriado.
Os compostos de acordo com a presente invenção têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura, nomeadamento o átomo de carbono que possui o õrupo amida ou tioamida. 0 referido centro quiral ou qualquer outro centro quiral que possa estar presente pode ser indicado pelas indicações estereoquímicas E e S.
Às formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos de fórmula geral (X) podem obter-se por a aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Os diastêreo-isómeros podem ser separados por métodos físicos, tais como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contracorrente, cromatografia em fase liquide, e semelhantes: e os enantiómeros podem separar-se uns dos outros seguindo processos de resolução conhecidos na técni ca, por exemplo, cristalização selectiva dos sais diasterioméricos com ácidos quirais. Às formas estereoquimicamente isoméricas podem também derivar das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas das substâncias de partida apropriadas, desde que as reacçoes ocorram estereospeficicamente. Preferivelmente, se se pretende um estêreo-isómero específico, o mencionado composto é sintetizado por métodos estéreo-específicos de preparação. Estes métodos empregam vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros. Às formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula geral (I) pretende-se, obviamente, que sejam incluídas dentro do âmbito da presente invenção,
Os compostos de fórmula geral (I), como são preparados nos processos acima descritos, sao geralmente misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separados uns dos outros seguindo maneiras de proceder de resolução
conhecidas na técnica. Os compostos racémicos de fórmula geral (I) que são suficientemente básicos podem transformar-se nas formas dos correspondentes sais diastereoméricos por reacção com. um ácido quiral apropriado. Às citadas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou por cristalização fraccionada e os enantiómeros são libertados a partir delas por hidrólise alcalina ou ácídica.
Uma maneira preferida para separar as for mas enantioméricas dos compostos de fórmula geral (I) compreen de a cromatografia em fase líquida usando uma fase estacionária quiral, tal como celulose apropriadamente derivatizada, por exemplo, tri-(dimetil-carbamoíl)-celulose (Ohiracel GB^) e fases estacionárias quirais semelhantes.
Gomo uma alternativa à resolução acima mencionada dos compostos de formula geral (I), devem mencionar-se também a resolução de produtos intermediários racémicos Os produtos intermediários particularmente úteis para esta finalidade são os aminoácidos de fórmula geral (VlII-b)
(VIII -b) que podem ser obtidos facilmente a partir dos correspondentes compostos de benzeno-(tio)-acetamida de fórmula geral (I) por hidrólise acídica ou, preferivelmente, alcalina, por exemplo, por tratamento com uma solução aquosa de uma base tal como hi- 19 -
dróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em mistura com um dissolvente orgânico apropriado, tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo, metanol, etanol e semelhantes. Os aminoácidos de fórmula geral (VlII-b) assim ohtidos podem convenien temente ser resolvidos por formação das correspondentes formas de sais deastereoiaéricos por reacção com uma base quiral apropriada, como por exemplo, feniletanamina, naftiletanamina, cinchonina ou outras bases alcaloides. Evidentemente, os refe ridos aminoácidos podem também ser resolvidos por cromatografia em fase líquida usando uma fase estacionária quiral apropriada
As formas enantiomérieas dos aminoácidos me fórmula geral (VIII-b) são transformadas nas formas enantiomérieas dos compostos de benzeno-(tio)-acetamida de fórmula geral (I) de acordo com as maneiras de proceder anteriormente descritas na presente memória descritiva para transformar os produtos intermediários de fórmula geral (VIII) nos compostos de fórmula geral (I).
Outros produtos intermediários novos interessantes ou derivados dos compostos racémicos de fórmula geral (I) para resolução por cromatografia em fase líquida são, por exemplo, os imino-êteres de fórmula geral (VIII-c) e os derivados de fórmula geral (VlII-d)
(VIII-c) (VlII-d)
Alguns dos produtos intermediários de fór mulas gerais (VIII-c) e (VlII-d) são particularmente interessantes devido à sua relativamente maior solubilidade permitin-
do assim que se carregue mais material racémico na fase estaci nária quiral. Os produtos intermediários de fórmula (VIII-o) podem preparar-se a partir dos nitrilos de fórmula geral (IV) por alcoólise com um álcool de fórmula EOH, na qual S represen ta alquilo em 0^-0θ ou fenilo, na presença de cloreto de hidro gánio seco. Depois da resolução por cromatografia em fase líquida, os enantiomeros de fórmula geral (VIII-e) separados sao transformados nas correspondentes amidas enantioméricas de fórmula geral (I-b) por hidrólise do imino-éter em meio acídico aquoso com formação de ácido carboxílico e posterior transformação como se descreveu anteriormente na presente memória descritiva.
Nos produtos intermediários de fórmula geral (VIII-d), X representa um radical de fórmula -CHgOH ou -ΟΕ^ηζΟΗ^) · Os referidos produtos intermediários podem preparar-se facilmente a partir das amidas de fórmula geral (I-b) por reacção com aldeído fórmico ou com /ζΟχ^) 01 , seguindo maneiras de proceder conhecidas na técnica, d termólií dos enantiómeros assim separados origina as correspondentes amidas enantioméricas de fórmula geral (I-b).
rios ue materiais
Um certo número de produtos intermediáde partida empregados nas preparações anteriormente referidas são compostos conhecidos, que podem preparar-se de acordo com metodologias conhecidas na técnica para a preparação dos citados compostos ou de compostos semelhantes Alguns produtos intermediários são menos vulgares ou são novos e um certo número de processos de preparação será portanto des crito na presença memória descritiva com maior pormenor.
Os produtos intermediários de fórmula geral (III), em que X é 0, podem obter-se a partir dos derivados do ácido alfa-hidroxi-benzeno-acético de fórmula geral (X) por reacção com um reagente halogenante, tal como, por exemplo, pantacloreto de fósforo, cloreto de fosforilo, tricloreto de
fósforo, tribrometo de fósforo, cloreto de tionilo e semelhantes , ou outro reagente activante, tal como, por exemplo um halogeneto de sulfonilo. A referida reacção pode realizar-se a uma temperatura elevada, em particular, à temperatura de refluxo da mistura reaccional, no seio de um excesso do reagente halogenante como dissolvente, o qual opoionalmente pode ser diluído oom um dissolvente inerte dos participantes na reacção apropriado, tal como um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter e outros dissolventes semelhantes.
halogeneto de benzilo assim obtido é convenientemente transformado na benzeno-acetamida pretendida despejando a mistura reaccional numa solução aquosa ou alcoólica que compreende uma amina de fórmula geral (IX)
* (III)
Os produtos intermediários de fórmula geral (IV-a) podem preparar-se fazendo reagir um venzaldeído apropriado de fórmula geral (XII) com uma anilina de fórmula ge ral (XI) na presença de um sal de cianeto e de um dissolvente apropriado
. Oomo exemplos de sais de cianeto, podem mencionar-se os cianetos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, por exemplo, cianeto de sódio e cianeto de potássio. Os dissolventes apropriados compreendem, por exemplo, água, alcanóis, por exemplo, metanol, etanol e semelhantes, ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido acético, partisularmen te ácido acético glacial, ácido propanóico e semelhantes; ou misturas destes dissolventes. Oonvenientemente, a mencionada reacção realiza-se agitando à temperatura ambiente, caso se pretenda, com um ligeiro aquecimento, os reagentes, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 40 e 60°0, em particular, a cerca de 50°0. Em certos casos, é vantajoso realizar a citada reacção na presença de um sal metálico, tal como, por exemplo, cloreto de zinco anidro e semelhantes, no seio de um. dissolvente não aquoso, particularmente, ácido acético glacial, como se descreve em Ohem. Ber., 98, 3902 (1965)·
Como variante, os produtos intermediários de fórmula geral (IV-a) podem ser preparados transformando uma K-aril-benzamida de fórmula geral (XIII) num cloreto de imidoí lo de fórmula geral (XIV) com um reagente de halogenaçao, fazendo reagir o referido halogeneto de imidoílo com um sal de cianeto a reduzindo o alfa-imino-nitrilo de fórmula geral (XV) assim obtido
(XIII)
(XIV)
referido halogeneto de imidoílo pode preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (XIII) com um reagente halogenante, tal como, por exemplo, pentacloreto de fósforo, cloreto de fosforilo, tricloreto de fósforo,' tribrometo de fósforo, cloreto de tionilo e semelhantes, no seio de um dissolvente apropriado, tal como, por exemplo, um hidrccarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano e triclorometano; um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, l,l*-oxi -bis-etano, 1,4-dioxano e semelhantes; ou uma mistura desses dissolventes; ou no seio de um excesso do reagente halogenante, opcionalmente em mistura com um ou mais dos citados dissolventes .
 reacção de substituição do átomo de halogéneo por ciano pode realizar-se, no seio de um dissolvente inerte relativamente aos participantes na reacção, com um sal de cianeto, tal como se descreveu anteriormente na presente me mória descritiva a propósito da preparação de um composto de fórmula geral (IV-a) a partir de um aldeído de fórmula geral (XII), Preferivelmente, a referida substituição realiza-se sob condições de catálise com transferência de fase num sistema dis solvente bifásico, tal como se descreve em Synthesis 197@, página 894. 0 produto intermediário assim obtido de fórmula geral (XV) é então reduzido de maneira a obter-se 0 composto de fórmula geral (IV-a), na presença de um agente redutor apropria
do, tal como, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, cianoboro-hidreto de sódio, alumínio-hidreto de lítio e agentes redutores semelhantes.
Um certo número de produtos intermediários de fórmula geral (IV) supõe-se que são novos. Um subgrupo interessante dos novos produtos intermediários de fórmula geral (IV) é formado pelos produtos intermediários de fórmula geral (IV-b)
(IV-b) e pelas suas formas estereoquimicamente isoméricas, fórmula na qual z
R representa halogenso, alquilo em Oq-Og» alquiloxi em OqOgϊ nitro ou hidroxi;
6
Rh e R. , cada um independentemente do outro, representam hidro génio, halogéneo, alquilo em Gq-O^, alquiloxi em Oq-Og? nitro, trifluormetilo, ciano, aminometilo, carboxilo, alquiloxi em 0 0^-0^-oarbonilo, alquilo em 0^-0^-carbonilo, aminocarbonilo ou hidroxi;
R? representa hidrogénio ou halogéneo;
R representa alquiloxi em Oq-Og? nitro, trifluormetiloxi,
2,2,2-triflúor-etóxi, (trifluormetil)-carbonilo , aminocarbonilo, (ciclopropil)-carbonilo ou um radical alquilo em Ο-^-Οθ-(G=T)-, em que =T representa =0, =H-0H, =N-OGH^, =U-NH2 ou =M(GH5)2 e
- 25 θ , cada um indepenâentemente do outro, são hidrogénio, halogéneo, alquilo em C^-C^, alquiloxi em nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-triflúor-etóxi , (trifluormetil)-carhonilo, aminocarbonilo, (ciclopropil)-carbonilo ou um radi cal alquilo em 0^-0^-(0=1)-, em que =1 representa =0, =H-0H,
5» =N-00H^, «2 ou =W(0H5)2;
«8 4 com a condição de que R sega diferente de 2-metoxi quando R R7 e r9 - π10 é 6-cloro, R6, é cloro, hidrogénio ou 5-^etilo.
são hidrogénio e Rx é
Os produtos intermediários de fórmula geral (VI) podem preparar-se convenientemente a partir de um derivado de ácido carboxílico apropriado em que L é como se definiu na fórmula geral (VIII), por reaoção com uma amina de fórmula geral HHR1R2 (IX)
Oomo variante, podem preparar-se os produtos intermediários de fórmula geral (VI) , em que Rx e R^ são hidrogénio, por meio de hidrólise de um composto intermediário de fórmula (XV), seguindo as maneiras de proceder descritas anteriormente na presente memória descritiva para a preparação do composto de fórmula geral (I-b)
- 26 ο
Um outro método que se pode usar como variante para transformar os produtos intermediários de fórmula (XV) nos produtos intermediários de fórmula (VI-a) compreende agitar o produto intermediário de fórmula (XV) no seio de um alcanol, tal como metanol, na presença de uma cetona, tal oomo acetona ou ciclo-hexanona (R(G=O)-R) e de uma quantidade catalítica de uma base, tal como metóxido de sódio ou semelhante. 0 produto intermediário cíclico de fórmula (XVI) assim obtido, que pode ser rearranjado de maneira a obter-se um produto intermediário de fórmula (XVII) , é seguidamente hidrolisado de maneira a obter-se um produto intermediário de fórmula geral (VI-a) por aquecimento em água
(Vl-a)
Evidentemente, os produtos intermediários de fórmula geral (XV) podem facilmente ser,obtidos a partir dos aldeídos de fórmula geral (XII) por reacção com uma amina apropriada de fórmula
- 2? '‘KtCUw,. · .
R5-NH2 e cianeto, como se descreveu anteriormente na presente memória descritiva para a preparação dos produtos intermediários de fórmula geral (IV-a).
Um certo número de anilinas de fórmula geral (XI) ê constituído por novos compostos e foram especialmente preparadas para utilização de acordo com a presente invenção. Por exemplo, os produtos intermediários de fórmula ge «H.
ral (Xl-a) , em que R representa alquilo em 0^-0^-0(=0)-, podem preparar-se a partir de um nitrilo de fórmula (XVIII-a) ou de um ácido carboxílico de fórmula geral (XVIII-b)
► RO
H000 (XVIII-a) .R (XVIII-b) 0 (XIX) alquilo em 0^-0θ M„X
fl
O
II (XI-a) (XX) passando através do cloreto de acilo de fórmula (XIX), que se faz reagir com um reagente organometálico, tal como um halogeneto de alquilo em C^-Cg-magnésio ou de um sal de dialquilo-2-alquilo em O^-Cg-1,3-propanodioato de magnésio. Este último origina um derivado de éster de ácido malénico que ê transformado no composto de fórmula (XX) por hidrólise em meio ácido e simultânea descarboxilação. Á redução do grupo nitro origina o produto intermediário de fórmula (Xl-a) .
Podem preparar-se produtos intermediários
O de fórmula (XI-b) , em que R representa (ciclopropil)-carbonilc a partir de um 2-flúor-toenzeno-nitrilo (XXI) por reacção com um reagente de Grignard derivado a partir de brometo de ciclopropano, seguido por substituição aromática nucleofílica de f flúor e hidrogenólise do grupo benzilo
Br (XXI)
^J-oh2-sh2
OHg-NH
+ h2n
(XI-b)
Os aldeídos de fórmula (XII) podem geralmente ser preparados a partir dos correspondentes derivados de tolueno de fórmula geral (XXII) por bromação, hidrólise e oxi dação
- 29 kUL.LUHWM
(XII)
Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades anti-retrovírus, em particular coutra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), também conhecido como LAV,
HTL V-III ou ARV, que é o agente etiológico do sindroma de imunodeficiência adquirida (SIDA) em seres humanos. Os vírus HIV infectam preferencialmente as células 1-4 humanas e destroem-nas alteram a sua função normal, particularmente, a coordenação do sistema imune. Gomo resultado, o paciente infectado tem um número sempre decrescente de células T-4, que, além disso, se comportam anormalmente. Por consequência, o sistema de defesa imunológica é incapaz de combater infecções e neoplasmas e o paciente infectado com HIV morre geralmente devido a infecções casuais, tais como pneumonia ou com cancro. Outras condições associadas com a infecção por HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central, caracterizada por uma desmielinação progressiva tendo como ftesultado demência e sintromas tais como disartria progressiva, ataxia e desorientação. À infecção por HIV foi também associada a neuropatia periférica, linfadenopatia progressiva generalizada (PGL) e doenças complexas associadas à SIDA (ARG).
Devido às suas propriedades anti-retrovirais, especialmente as suas propriedades anti-HIV, os compostos de fórmula geral (I) , os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são úteis no tratamento de indivíduos infectados com HIV e para a profilaxia de indivíduos. Em geral, os compostos, de acordo com a presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada ou depende da enzima transcriptase inversa. Às condições que podem ser evitadas ou tratadas com os compostos de acordo com a presente invenção, especialmente, condições associadas com HIV e outros retrovirus patogénicos, incluem SIDA, doenças complexas relacionadas com a SIDA (AEG), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL) , assim como doenças crónicas do sistema nervoso central (CHS) provocadas por retrovirus, tais como demência mediada por HIV e esclerose múltipla.
Adicionalmente, verificou-se que os produtos intermediários de fórmula geral (IV) também possuíam propriedades anti-retrovírus, em particular contra HIV.
Tenâà em ®ústa as suas propriedades farmacológicas , os compostos que sao objeoto da presente invenção podem ser formulados sob várias formas de composições farmacêuticas para administração aos pacientes. As mencionadas for mas ou composições farmacêuticas são novas e, por conseguinte, constituem um outro aspecto da presente invenção. A preparação das citadas composições constitui também um outro aspecto da presente invenção. Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, combina-se uma quantidade eficaz do ingrediente activo em mistura intima com a substância veicular farmaceuticamente aceitável. Estas composições farmacêuticas são geralmente formuladas sob a forma de dose unitária apropriada para administração por via oral, rectal, percutânea ou por injecçao parentérica. Por exemplo, na preparação das composições sob a forma de dosagem por via oral,
podem empregar-se quaisquer dos meios veiculares farmacêuticos usuais, por exemplo, água, glicóis, óleo^ álcoois e semelhantes , no caso de preparações líquidas para administração por via oral, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou substâncias veiculares sólidas, tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, agentes ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa da sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas de dosagem unitária mais vantajosas. Nas composições por via parentérica, a substância veicular compreende geralmente água es terilizada, pelo menos em grande parte, muito embora se possam incluir outros ingredientes para, por exemplo, ajudar a solubilidade. Podem preparar-se soluções injectábeis, por exemplo nas quais a substância veicular compreende uma solução salina, solução de glucose ou mistura de solução salina e deglucose. Tambóm podem preparar-se soluções injeetáveis, caso em que se podem empregar substâncias veiculares líquidas apropriadas, assim como agentes de suspensão e semelhantes. Nas composições apropriadas para administração por via percutânea, a subs tância veicular compreende opcionalmente um agente para aumen tar a penetração e/ou um agente molhante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados.
Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas sob a forma de unidades de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem tal como é utilizada no processo de acordo com a presente invenção, refere-se a unidades fisioamente discretas apropriadas como forma de dosagem unitária, contendo cada unidade uma quantidade previamente determinada de ingrediente activo que se calcula produza o efeito terapêutico pretendido em associação com a substância veicular farmacêutica pretendida. São exemplo dessas formas de dosagem unitária comprimidos (incluindo comprimidos entalados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, wafers, soluções injeetáveis ou suspensões e semelhantes e associações múltiplas segregadas.
- 32 Os especialistas no tratamento da infecção provocada por HIV podem facilmente determinar a quantidade diária eficaz a partir de resultados de ensaios descritos na presente memória. Em geral, prevê-se que uma quantidade diária eficaz esteja compreendida entre 0,01 e 50 mg/kg de pe so corporal, mais preferivelmente, entre 0,1 a 10 mg/kg de pe so corporal. Pode ser apropriado administrar a dose pretendida sob a forma de duas, três, quatro ou mais subdoses, em intervalos de tempo apropriados durante o dia. As referidas subdoses podem ser formuladas sob a forma de formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1.000 mg e, em particular, 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de unidade de dosagem.
É evidente que a mencionada quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação feita pelo médico que prescreve os compostos de acordo com a presente invenção. As gamas da quantidade diária eficaz mencionadas anteriormente na presente meméria descritiva constituem, por consequência, uma ordem de grandeza e não se pretende que limite o âmbito ou a utilização da presente invenção em qualquer hipótese,
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar e nao a limitar o âmbito da presente invenção. A não ser que se indique de outra forma, todas as partes neles referidas são em peso.
PARTE EXPERIMENTAL
A. Preparação dos Produtos Intermediários
Exemplo 1
A uma solução agitada de 43,8 partes de
2,6-dioloro-benzaldeído e 325 partes de ácido acético adicionaram-se gota a gota 35,3 partes de 2-metoxi-benz amina. Depois
- 33 de quinze minutos, adicionou-se gota a gota uma solução de 20,3 partes de cianeto de potássio em 35 partes de água, mantendo a temperatura abaixo de 30°0. Continuou-se a agitação durante vinte horas à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração e recristalizou-se em 2-propanol (2 x). Separou -se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 35»3 partes de 2-(2,6-diclorofenil)-2-/^2-metoxifenil)-amino7-acetonitrilo., ponto de fusão 117,5°O (produto intermediário 1).
Exemplo 2
A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo), constituída por 44 partes de 2,6-dicloro-benzaldeído e 500 partes de ácido acético adicionaram-se 27,6 partes de 2-nitrobenzamina, 50 partes de cloreto de zinco (II) e 16,3 partes de cianeto.de potássio. Oontinuou-se a agitação e 50°0 durante dezassete horas. Depois de se arrefecer, despejou-se a mistura reaccional em 1.000 partes de água. Separou-se o precipitado por filtração e triturou-se com 2,2*-oxi-bis-propano. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com 2,2*-oxi-bis-propano e secou-se, obtendo-se 45,9 partes de 2-(2,6-diclorofenil)-2~2<(2-nitrofenil)-amin.o7-acetonitrilo; ponto de fusão igual a 194-,8°0 (produto intermediário 2).
Exemplo, 3
Agitou-se durante meia hora à temperatura ambiente uma mistura constituída por 8,75 partes de 2,6-dicloro -benzaldeído, 5 Λ partes de l-(2-aminofenil)-l-etanona e 105 partes de ácido acético, A esta mistura adicionaram-se 3»26 partes de cianeto de potássio e continuou-se a agitação durante vinte horas. Diluíu-se com ãgua a mistura reaccional. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e recristalizou-se em acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 9 »1 partes (71,3%) de (+)-alf.a-^r2-acetilfenil)-amino7-2,6-diclorobenzeno-acetonitrilo; ponto de fusão igual a 178,7°0 (produto intermediário 3)· _ 34 Exemplo 4
a) Agitou-se durante uma hora à temperatura ambiente uma mistura formada por 2 partes de 4-etil-2-nitrobenzeno-carbonitrilo, 31,6 partes de etanol, 27,8 partes de peróxido de hidrogénio (a 30 %) e 1,7 ml de hidróxido de sódio 6 normal, Diluíu-se a mistura reaccional com água e extraíu-se o produto com diclorometano (3 x) . Lavaram-se com água os extractos depois de combinados, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2,2’-oxi-bispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1,3 partes (60,9 %) de 4-etil-2-nitrobenzamida; ponto de fusão igual a 175°0 (produto intermediário 4$.
b) A uma mistura agitada e aquecida a 80°C, constituída por 29,2 partes do produto intermediário 4 e por 234 partes de ácido sulfúrico (a 75 %), adicionaram-se em várias porções 53 partes de nitroto de sódio. Agitou-se 0 conjunto à temperatura ambiente durante 10 minutos e, em seguida, diluiu-se oom água. Separou-se 0 precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 26 partes (88,8 %) de ácido 4-etil-2-nitrobenzóico; ponto de fusão 111,2°C (produto intermediário 5)·
c) Agitou-se durante cinoo horas à temperatu ra de refluxo 25,5 partes de produto intermediário 5 © 259,2 partes de cloreto de tionilo. Evaporou-se a mistura reaccional e coevaporou-se 0 resíduo com metil-benzeno (2 x) , obtend£ -se 27,8 partes (100 %) de cloreto de 4-etil-2-nitro benzenocar bonilo (produto intermediário 6).
d) A uma mistura agitada, constituída por 3,4 partes de aparas de magnésio, 2 partes de etanol e 2,2 partes de tetraclorometano, adicionaram-se gota a gota 35,5 partes de 1,1*-oxi-bis-etano. À temperatura de refluxo, adicionou-se gota a gota uma mistura de 22,4 partes de 1,3-propanodioato de dietilo, 11,9 partes de etanol e 10,7 de 1,1*-oxi-bis-etano e, depois de três horas, uma solução de 27,8 partes de produto intermediário 6 em 10,7 partes de 1,1*-oxi-bis-etano . Oontinuou-se a agitação à temperatura de refluxo durante uma hora. Depois de se arrefecer, adicionaram-se gota a gota 91,4- partes de ácido sulfúrico (a 8 %). Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com metil-benzeno (2 x). Lavaram-se com água as fases orgânicas depois de combinadas, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Aqueceu-se o resíduo a refluxo durante duas horas numa mistura de 84 partes de ácido acético, 18,4 partes de ácido sulfúrico e 45 partes de água. Depois de se arrefecer, diluíu-se o conjunto com água e extraíu-se com 2,2,-oxi-bispropano (2 x). Lavaram-se com NaOH (a 10%) e água os extraotos depois de combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 22 partes (87,6 %) de l-(4-etil-2-nitrofenil)-etanona (produto intermediário 7).
e) À pressão normal e à temperatura de 50 °0 hidrogenou-se uma mistura de 22 partes do produto intermediário 7, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4 % e 516 partes de metanol, na presença de 2 partes de catalisador de paládio sobre carvão a 10 %. Depois de se ter absorvido a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; 0H2Ol2/hexano, 80 : 20). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida, obtendo-se 16 partes (89,1 %) de l-(2-amino-4-etilfenil)-etanona ' (produto intermediário 8).
f) Agitou-se durante duas horas à temperatura ambiente uma mistura de 5,25 partes de (2,6-diclorofenil)-metanona, 4,08 partes de produto intermediário 8 e 105 partes de ácido acético. Adicionaram-se 1,96 partes de cianeto de potássio e continuou-se a agitação durante vinte horas. Despejou-se a mistura reaccional em água e extraíu-se o produto com diclorometano, Lavou-se o extracto oom NaOH (a 10 %) e água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re- 36 síduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; GRsfil^/hexa.no, 80 : 20). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo em 2,2*-oxi-bispropano. Eiltrau-se o produto e secou-se, obtendo-se 4,28 partes (49,5 %) de (+)-alfa-/(’2-acetil-5-©tiilfenil)-amino7-2,6-diclorobenzeno-acetonitrilo; ponto de fusão = lll,5°0 (produto intermediário 9).
Exemplo 9
a) A uma solução de 117 partes de (4-trifluç? metil-fenil)-metanona em 136 partes de metanol, adicionaram-se em várias porções 13,1 partes de tetra-bidroborato de sódio sob atmosfera de azoto, enquanto se arrefecia em banho de gelo. Depois de se agitar durante dezoito horas à temparatura ambien te, despejou-se á mistura reaccional em água que se acidulou com HCl (a 20 %) . Extraíu-se o produto com 2,2’-óxi-bispropano (2 x) e lavaram-se com água os extractos depois de combinados, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, obtendo-se 130 partes (1000 %) de 4-(trifluormetil)-benzenometanol (produto intermediário 10).
b) 1 pressão normal e à temperatura ambiente, hidrogenou-se uma mistura de 125 partes de produto intermediário 10 com 821 partes de l-metil-2-pirrolidinona, na presença de 3 partes de catalisador de paládio sobre carvão a 10 %. Depois de se ter absorvido a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o .. filtrado. Destilou-se 0 resíduo (1.10^ Pa, 90 - 100°0), obter, do-se 75 partes (66 $) de l-trifluormetil-4-metil-benzeno (produto intermediário 11).
c) Agitou-se durante seis horas a 60°0 uma mistura de 29»4 partes de produto intermediário 11 e 4,1 partes de tricloreto de antimónio, en quanto se fazia/borbulhar cloro através dela. Diluíu-se a mistura reaccional com 50 par tes de água e agitou-se durante mais quinze minutos a 60°C.
- 37 Extraíu-se o produto com 2,2’-oxi-bispropano e lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Retomou-se o resíduo em hexano, filtrou-se o conjunto e evaporou-se. Destilou-se o resíduo (1,3.10^ Pa, 100 - 105°0), obtendo -se 29 partes (51,1 %) de 1,3,4-tricloro-5-trifluormetil-2-metil-benzeno (produto intermediário 12).
d) Àgitou-s;e seis horas à temperatura de refluxo uma mistura constituída por 29 partes do produto inter mediário 12, 30 partes de N-bromo-succinimida, 2,5-partes de peróxido de benzoílo e 795 partes de tetraclorometano. Lavou-se a mistura reaccional com água (2 x), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Aqueceu-se o resíduo à ebulição em hexano, filtrou-se o conjunto e evaporou-se, obtendo-se 40 partes (100 %) de 2-bromometil-l,3,4-tricloro-5-trifluormetil-benzeno (produto intermediário 13).
e) Agitou-se durante vinte e uma horas à temperatura de refluxo uma mistura constituída por 40 partes de produto intermediário 13, 500 partes de água e 27,6 partes de carbonato de potássio. Depois de se arrefecer, separou -se o precipitado por filtração e recristalizou-se em hexano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 15 partes (48,8%) de 2,3,6-tricloro-4-trifluormetil-benzeno-metanol (produto intermediário 14).
f) A uma mistura agitada constituída por 80 partes de água, 79,12 partes de ácido sulfúrico (concentrado) e 1 parte de cloreto de benzil-trietilamónio adicionaram-se
6,5 partes de dicromato de potássio e, gota a gota, uma solução do produto intermediário 14 (15 partes) em 150 partes de diclorometano. Oontinuou-se a agitação à temperatura ambiente durante quatro horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 400 partes de água e extraíu-se o produto com diclorometano (2 x) . Lavaram-se com água os extractos depois de combinados, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, obtendo-se 16 partes (100 %) de /5,3,6-tricloro-4-(trifluormetil)-fenil7-metanona (produto intermediário 15).
- 38 g) Agitou-se durante duas horas à temperatura ambiente uma mistura constituída por 4,1 partes de l-(2-ami· nofenil)-etanona, 11 partes de produto intermediário 15 a 105 partes de ácido acético. Â mistura adicionaram-se 2,6 partes de cianeto de potássio e continuou-se a agitar à temperatura ambiente durante dezoito horas. Despejou-se a mistura reaccional em 500 partes de água. Extraíu-se o produto com diclorometano (2 x) e lavaram-se com NagOO^ (4 %) os extractos depois de combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, para se obterem 16 partes (100 %) de 2,3,6-tricloro-4-(trifluormetil)-alfa- £z/(’2-(metil-carbonil)-fenil7-amino } -benzeno-acetonitrilo (produto intermediário 16).
Exemplo 6
a) Mantendo a temperatura inferior a 10°0, adicionafam-se em várias porções 50 partes de bromociclopropano a uma mistura agitada constituída por 10 partes de magnésio e 72 partes de tetra-hidrofurano. Ã temperatura de refluxo , adicionou-se a esta solução uma solução de 50 partes de 2-fluorbenzeno-carbonitrilo em 72 partes de tetra-hidrofurano. Oontinuou-se a agitar à temperatura de refluxo até se completar a reacção. Arrefeceu-se a mistura reaccional em gelo (0 - 5°0) θ decompôs-se com uma mistura de gelo, água e ácido acético, Extraíu-se 0 produto com triclorometano (3 x) e lava ram-se com água (2 x) os extractos depois de reunidos, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Destilou-se o resíduo (1,33 Pa; 78 - 105°0) (2 x), obtendo-se 19,8 partes (29,4 %) de ciclopropil-(2-fluorfenil)-metanona; ponto de ebulição 100 - 103°G (a 1,3 Pa) (produto intermediário 17).
b) A uma solução constituída por 50 partes do produto intermediário 17, 34,5 partes de benzeno-metanamina e 218 partes de metilbenzeno adicionaram-se 45 partes de carbonato de sódio. Agitou-se 0 conjunto durante cinco dias à temperatura de refluxo. Filtrou-se a mistura reaccional e separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e com NaOl (sat.),
- 39 secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com metanol, obtendo-se 32 partes (41,6 %) de ciclopropil- [ 2-/Cfe nilmetil)-amino7-fenil j-metanona (produto intermediário 18).
c) À pressão normal e à temperatura ambiente, hidrogenou-se uma mistura constituída por 23 partes de produto, intermediário 18 e 223 partes de tetra-hidrofurano, na presença de 3 partes de catalisador de paládio sobre carvão a 10 %. Depois de se ter absorvido a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; hexano/XC^^^O, 90 : 10). Evaporou-se o elueai te da fracção pretendida, obtendo-se 14,1 partes (95,6 %) he (2-aminofenil)-ciclopropil-metanona (produto intermediário 19).
d) A uma solução agitada constituída por 5 partes do produto intermediário 19 em 105 partes de ácido acé tico adicionaram-se 6,5 partes de (2,6-diclorofenil)-metanona e, depois de meia hora, 2,4 partes de cianeto de potássio. Agitou-se a mistura total durante quarenta e uma horas à temperatura ambiente e depois despejou-se em água. Separou-se o precipitado por filtração e recristalizou-se numa mistura de metanol e acetonitrilo, obtendo-se 8,5 partes (79,4 %) de (+)-2,6-dicloro-alfa- -(ciolopropil-carbonil)-fenil7~aminojl· -benzeno-acetoni trilo; ponto de fusão 144,l°0 (produto intermediário 20) .
B. Preparação dos Compostos Einais
Exemplo 7
A 200 partes de uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e água (10 : 1 em volume) adicionaram-se em várias porções 28,5 partes de produto intermediário 1. Depois de se agitar durante dezoito horas à temperatura ambiente, des. pejou-se a mistura reaccional em 2.000 partes de água com gelo
Separou-se o precipitado por filtração e dissolveu-se em tric1orornetano. Lavou-se a solução com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo em 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 17,2 partes de 2-(2,6-diclorofenil)-2-/(’2-metoxifenil)-amino7-acetamida; ponto de fusão 192°C (composto 4).
Exemplo 8
A uma quantidade de 450 partes de ácido sulfurico concentrado, sob agitação e arrefecimento (em banho de gelo), adicionaram-se em várias porções 44 partes de produto intermediário 2, mantendo-se a temperatura abaixo de 15 C. Agitou-se a solução resultante durante três horas à temperatura ambiente e, em seguida, despejou-se em 1.000 partes de gelo -água. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água, triturou-se com 2,2’-oxi-bispropano e recristalizou-se em ácido acético. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 24 partes de 2-(2,6-diclorofenil)-2-/C2-nitrofenil)-amino7-acetamida. A diluição da lexívia-mãe com água originou-se uma segunda fracção de produto precipitado. Separou-se o produto por filtração, lavou-se em éter de petróleo e secou-se, obtendo-se 6,6 partes adicionais de 2-(2,6-diclorofenil)-2-/C2-nitrofenil)-amino7-acetamida. Rendimento total: 50,6 partes; ponto de fusão igual a 182,4°C (composto 15) .
Exemplo 9
a) Agitou-se durante três horas à temperatura ambiente uma mistura constituída por três partes do produto intermediário 5 e 50,2 partes de uma mistura de ácido sulfurico concentrado e água (10 : 1 em volume). Despejou-se a mistura reaccional em gelo-água. Separou-se o precipitado por filtração , lavou-se com água e recristalizou-se em acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1,9 partes (59«9 %) de (+)-alfa-/C2-acetilfenil)-amino7-2,6-diclo• robenzeno-acetamida; ponto de fusão : 205,9°0 (composto 22).
b) Resolveram-se 0,9 parte do composto 22 por cromatografia em coluna (Ohiracel OD^; hexano/O^S^OH, : 20). Evaporou-se o eluente das fracções pretendidas e suspendeu-se o resíduo em 2,2'-oxi-bispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 0,164 parte (18,2 %) de (-)-alfa-/(’2-acetilfenil)-amino7-2,6-diclorobenzeno-acetamida; ponto de fusão: 168,8°0; Zí7^° = -64,83° (cone.
= 0,1 % em OB^OH) (composto 23).
Exemplo 10
A uma solução agitada de 2 partes do composto 22 em 3,5 partes de 2-propanol adicionou-se 0,59 partes de piridina e 0,5 parte de monocloridrato de hidroxilamina. Depois de se agitar durante duas horas à temperatura de refluxo, despejou-se a mistura reaccional em água. Extraíu-se o produto com diclorometano e lavou-se o extracto com água (2 x), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo sucessivamente em éter de petróleo e recristalizou-se em acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1,2 partes (56,8 %) de (+)-(E)-2,6-dicloro-alfa-/22-/í-(hidroxi-imino)-etil7-fenil7-aminoJ-benzeno-acetamida; ponto de fusão 114,8°0 (composto 35).
Exemplo 11
A uma solução agitada de 2 partes do composto 22 em 3,5 partes de 2-propanol adicionaram-se 0,59 parte de piridina e 0,6 parte de monocloridrato de metoxi-amina. Depois de se agitar à temperatura de refluxo durante quatro horas e meia e de subsequente arrefecimento, despejou-se a mistura reaccional em água. Separou-se por filtração o precipitado, lavou-se com água e cristalizou-se em acetonitrilo, obtendo-se 1,2 partes (54,6 %) de (&)-(E)-2,6-dicloro-alfa- f/2-/I-(metoxi-imino)-etil7-íenil7-amino $ -benzeno-acetamida ponto de fusão : 205,5°0 (composto 36).
- 42 Exemplo 12
A uma solução agitada de 1,8 partes do oomposto 22 e 3,12 partes de 2-propanol adicionaram-se 0,52 parte de piridina e 0,32 parte de mono-hidrato de hidrazina. Depois de se agitar à temperatura de refluxo durante doze horas , extra£u-se a mistura reaccional com diclorometano. Lavou-se o extracto com água (2 x), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHgO^/OH^OH, 95 ϊ 5)· Evaporou-se o eluente da fracçao pretendida e triturou-se o resíduo sucessivamente com 1,11-oxi-bis-etano e cristalizou-se em acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 0,6 parte (32,2 %) de (+)-(E)-2,6-dmcloro-alfa-£22-(l-hidrazino-etil)-fenil7-aminoj-benzeno-acetamida; ponto de fusão 175j7°C (composto 43).
Exemplo 13
a) A uma solução agitada e aquecida a 60°0 de 120 partes do composto 15 em 2.100 partes de ácido acético adicionaram-se 252 partes de ácido clorídrico. Oontinuou-se a agitação durante vinte e duas horas a 100°0. Ooncentrou-se a mistura reaccional, separou-se o precipitado por filtração e purificou-se por cromatografia em coluna (HPLO; gel de sílica; 0H2012/0H^0H, 99 í 1—>“90 : 10). Evaporou-se o eluente da fracçao pretendida, obtendo-se 48,8 partes (.‘40,6 %) de ácido (+)-2,6-dicloro-al faA/i(2-nitrofenil)-amino7-benzeno-acético (produto intermediário 21) .
b) A uma solução de 5 »1 partes de produto intermediário 21 em 66,8 partes de tetra-hidrofurano adicionaram-se 1,7 partes de Η,Ν-dimetil-etanamina e, gota a gota, 1,8 partes de cloroformiato de etilo. Depois de se agitar durante vinte minutos à temperatura ambiente, despejou-se a mistura reaccional em 90 partes de NH^OH (concentrada). Evaporou-se
o dissolvente e tomou-se o resíduo em 298 partes de triclorome tano. Filtrou-se o conjunto da mistura reaccional, lavou-se com água (2 x) , secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo em acetonitrilo, obtendo-se 1,8 partes (55,2 %) de 2,6“dicloro-alfa-/C2-nitrofenil)-amino7-benzeno-acetamida (composto 15)·
Exemplo 14
a) Através de uma solução agitada constituída por 5 partes de composto intermediário 20 e 2,2 partes de U,N-dietil-etanamina e 98 partes de piridina, fez-se borbulhar sulfureto de hidrogénio gasoso até a reacção se completar e, em seguida, azoto gasoso durante uma hora. Despejou-se a mistura-reacoional em 200 partes de água e extraíu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou -se. Tomou-se o resíduo em triclorometano e lavou-se o conjunto com HGl (dil.) e evaporou-se. Gristalizou-se o resíduo numa mistura de metanol e acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vácuo a 70°G, obtendo-se 4,5 partes (81 °/o) de (+)-2,6-dicloro-alfa- -ciclopropil-carbonil)-fenil7-amino$-benzeno-etanotiamida; ponto de fusão: 222°0 (composto 58)·
b) A uma solução agitada e arrefecida (a 0°C) de 1 parte do composto 5θ sm 18,8 partes de R,N-dimetil-formamida adicionaram-se 4 partes de solução de hidróxido de sódio 2 N e 1,5 partes de peróxido de hidrogénio a 50%. Depois de se agitar durante a noite à temperatura ambiente, separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e cristalizou-se em acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vácuo a 70°0, obtendo-se 0,56 parte (60 %) de (£)-2,6-dicloro-alfa-£/2-ciclopropil-carbonil)-fenil7-amino}-benzeno-acetamida; ponto de fusão : 196,4°0 (composto 48).
- 44 Exemplo 13
a) A uma solução de 3 »7 partes de hidrogeno-carboneto de sódio em 225 partes de água adicionaram-se 154 partes de formaldeído (a 35 %)em água) e 102 partes de composto 15. Depois de se agitar durante cinco horas â temperatura de refluxo e de subsequente arrefecimento, diluíu-se a misture, reaccional com 1.000 partes de água. Agitou-se 0 conjunto durante meia hora à temperatura ambiente. Separou-se por filtre, ção o precipitado, lavou-se com água (3 x) ® cristalizou-se eu. metanol. Filtrou-se 0 conjunto enquanto quente e agitou^se 0 filtrado durante dezassete horas à temperatura ambiente. Separou-se 0 produto cristalizado por filtração, lavou-se com metanol (2 x) e secou-se em vácuo a 40°0, obtendo-se 76?2 partes (68,6%) de (+)-2,6-dicloro-IT-(hidroximetil)-alfa-/{R-nitrofenil)-amino/-benzeno-acetamida; ponto de fusão : 175°O.
b) Resolveu-se o derivado assim obtido por cromatografia em fase líquida, usando uma fase estacionária quiral (Ohiralcel 0J^). Desarejou-se 0 sistema cromatográfico com etanol. Aqueceu-se 0 eluente que consiste em etanol a uma temperatura igual a cerca de 35°O e bombeou-se através do sistema. Dissolveu-se 0 composto racêmico numa quantidade mínima de etanol, aqueceu-se a 30-40°0 e injectou-se no sistema cromatográfico. Oolectaram-se as fracções pretendidas (detecção com ultravioletas a 240 nm) e evaporou-se o dissolvente , obtendo-se os derivados enantioméricos separados.
c) Agitou-se uma suspensão de 0,53 parte do resíduo assim obtidos e 4 partes de 4-metil-2-pentanona, primeiramente durante quatro horas à temperatura de refluxo e, em seguida, durante dezoito horas a 25°0. Separou-se por filtração o produto que precipitou e agitou-se 0 filtrado durante mais tempo a 25°0. Depois da filtração, combinou-se 0 produto precipitado com a fracção anteriormente obtida e la
- 45 vou-se com 0,8 parte de 4-metil-2-pentanona. Separou-se o pro duto por filtração e secou-se em vácuo a 40°0, obtendo-se uma primeira fracção de 0,1? parte (34,9 %) &Θ (-)-2,6-dicloro-alfa-/^2-nitrofenil)-amino/-benzeno-acetamida. Agitou-se o filtrado em banho de gelo e evaporou-se a 40°0, obtendo-se uma segunda fracção de 0,15 parte (30,8 %) de (-)-2,6-dicloro-alfa-/(’2-nitrofenil)-amino7-benzeno-acetam.ida. Rendimento total: 0,32 parte (65,7%) é-θ (-)-2,6-dicloro-alfa-/(‘2-nitrofenil)-amino7-benzeno-acetamida (composto 25) (e. e. = 100 %) .
Exemplo 16
a) A uma solução agitada constituída por
3,37 partes de Ν,Ν,Η*,R’-tetrametil-diaminometano em 44 partes de metil-benzeno adicionou-se gota a gota uma solução de 2,59 partes de cloreto de acetilo em 26 partes de metil-benzeno, durante trinta minutos, a 20 - 25°0, sob atmosfera de azoto. Depois de completada a adição. Agitou-se a mistura reaccional ainda durante mais vinte minutos. Adicionaram-se 10,21 partes do composto 15 e 78 partes de metil-benzeno à mistura previamente obtida e agitou-se durante cinco horas a 80°0. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até 20 °0, separou-se por filtração o produto que precipitou e secou-se em vácuo a 40°0 , obtendo-se 11,66 partes (97,8 %) de N-j/('dimetilamino)-me til/-2,6-diclôro-alfa-/C2-nitrofenil)-amino7-benzeno-acetamida
b) Resolveu-se o derivado assim obtido por cromatografia em fase líquida, usando uma fase estacionária quiral (Ohiracel OJ^^). Desarejou-se o sistema cromatográfico com uma mistura de hexano e etanol (80 : 20; em volume/ volume). Aqueceu-se o eluente que consiste numa mistura de hexano e de etanol (80 : 20, em volume/volume) até à temperatura de cerca'de 30°0 e bombeou-se através do sistema. Dissolveu-se o composto racêmico numa quantidade mínima de etanol, aqueceu-se a 30 - 40°0 e injectou-se no sistema cromatográfico. Oolectaram-se as fracçoes pretendidas (detecção por ul- 46 travioletas a 240 manómetros) e evaporou-se o dissolvente, obtendo-se os derivados enantiomóricos separados.
o) Aqueceu-se a refluxo 0,2 parte da fracção pretendida e 8 partes de 4-metil-2-pentanona durante cinco horas, em banho de óleo a 120°0. Neixou-se arrefecer a mistura reaccional até 20 -25°0. Separou-se por iltração o produto que precipitou, lavou-se com 2,4 partes de 4-metil-2-pentanona e secou-se em vácuo a 40°0. Ewporou-se o filtrado a 50°C e purifioou-se por cromatografia em coluna (HPLO, gel de sílica; OH^Clg/OH^OH, 99 : 1 90 : 10), ohtendo-se 0,1 parte (58,8 %) de (-)-2,6-dicloro-alfa-/C2-nitrofenil)-amino7-benzeno-acetami da (composto 25) (e.e. = 82%).
Exemplo 17
a) A uma mistura agitada constituída por 585 partes de diclorometano e 72 partes de metanol, saturada com cloreto de hidrogénio gasoso adicionaram-se 96»66 partes de produto intermediário 2. Agitou-se a mistura reaccional durante 6,5 horas e 0 - 5°0, enquanto se fazia borbulhar atra vós da mistura ácido clorídrico gasoso. Depois de se arrefecer até - 10°0, adicionarem-se 240 partes de metanol e 260 partes de diclorometano. Neutralizou-se a mistura reaccional e alcalinizou-se com 565 partes de Ν,Ν-dietil-etanamiáa a pH 9. Depois de evaporação em vácuo a 50°C, agitou-se o resíduo em 668 partes de tetra-hidrofurano. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano e evaporou-se o filtrado à secura em vácuo a 50°0. Aqueceu-se o resíduo à ebulição em 280 partes de 2-propanol, sob atmosfera de azoto. Deixou-se cristalizar o produto (duas horas, 0 - 5°C), separou-se por filtração e lavou-se com 56 partes de 2-propanol, obtendo-se 70,62 partes (66,5 %) de ^/+7~0-metil-2,6-dicloro-alfa-/{2-nitrofenil)-amino7~benzeno-etanimidato.
b) Resolveu-se o derivado assim obtido por cromatografia em fase líquida usando uma fase estacionária quiral (Chiralcel OJ^). Desarejou-se o sistema cromatográfico com etanol. Àqueceu-se o eluente constituído por etanol a uma temperatura igual a cerca de 35°0 © bombeou-se através do sistema. Dissolveu-se o composto racémico numa quantidade mínima de etanol, aqueceu-se a 30 - 40 °0 e injectou-se no sis. tema cromatográfico. Colectaram-se as fracções pretendidas (detecção com ultravioletas a 240 nm) e avaporou-se o dissolvente, obtendo-se os derivados enantioméridos separados.
c) Dissolveu-se 0,1 parte do resíduo acima mencionado em 5?θ partes de diclorometano a 20 °0. Aqueceu-se a mistura total a 45°C e adicionaram-se algumas gotas de metanol saturado com ácido clorídrico gasoso (9,8 N). Depois de se agitar durante duas horas à temperatura de refluxo (45 - 50°0), evaporou-se a mistura reaccional à secura, ohtendo-se 0,085 parte (85 %) de (-)-2,6-dicloro-alfa-^2-nitrofenil) -amino7-henzeno-acetamida (composto 25) (e.e. = 84%).
Exemplo 18
a) A uma solução agitada e arrefecida a 15°0 de 350 partes de 2,6-dicloro-henzaldeído e 1,600 partes de ácido acético adicionou-se gota a gota uma solução de 162,8 partes de cianeto de potássio em água, durante trinta minutos, a 15 - 20°0. Depois de se agitar durante dezasseis horas a 20 °G, adicionaram-se 1.300 partes de dicloroííetano e 1.000 de água. Lavou-se a fase aquosa separada por três vezes com diclorometano. Lavaram-se com água as fases orgânicas depois de reunidas, secou-se,.filtrou-se e evaporou-se a 40°0, obtendo-se 396 partes de 2,6-dicloro-alfa-hidroxi-benzeno-acetonitrilo.
b) Gombinaram-se 396 partes do produto acima mencionado com 80 partes de metanol e agitou-se a 20°0. Adicionaram-se 800 partes de metanol saturado com amoníaco e aque ceu-se a mistura resultante a refluxo durante quatro horas
- 48 (40 —Β>60°0) . Depois de evaporação em vácuo, tomou-se o resíduo em 520 partes de diclorometano e 200 partes de água. Lavou-se a fase orgânica assim separada por duas vezes com 200 partes de água, secou-se e arrefeceu-se a 10°0. Acidulou-se 0 conjunto com 280 partes de 2-propanol saturado com ácido clorídrico. Separou-se por filtração 0 produto cristalizado, tomou-se em 390 partes de diclorometano e 200 partes de água e saturqu-se com amoníaco a pH > 9· Lavou-se a fase orgânica separada com 200 partes de água, secou-se, filtrou-se e evapo rou-se, obtendo-se 245 partes de alfa-amino-2,6-diclorobenzeno -acetonitrilo.
c) Resolveu-se 0 derivado assim obtido por cromatografia em fase líquida usando uma fase estacionária quiral ((Ohiralcel OJ^). Desarejou-se 0 sistema cromatográ fico com uma mistura de hexano e etanol (80 : 20; volume/volume) . Bombeou-se através do sistema 0 eluente que consiste numa mistura de hexano e etanol (80 : 20; volume/volume). Dissolveu-se o composto racémico numa quantidade mínima de etanol e injectou-se no sistema cromatográfico. Oolectaram-se as fracções pretendidas (detecção com ultravioletas a 240 nm) e evaporou-se 0 dissolvente, obtendo-se os derivados enantiomêricos separados.
d) Agitou-se o derivado enantiomérico separado em 52 partes de diclorometano a 10 - 15°0. Adicionou-se 2-propanol, saturado com ácido clorídrico e, depois de se agitar durante uma hora a 20°C, separou-se por filtração 0 produto precipitado, lavou-se com 26 partes de diclorometano e tomou-se em 260 partes de diclorometano e 100 partes de água. Tratou-se a solução com amoníaco a pH > 9· Lavou-se a fase orgânica separada, secou-se e dissolveu-se em 280 partes de diclorometano. Depois de se arrefecer a 0°G, adicionaram-se gota a gota 26,8 partes de ácido sulfúrico. Agitou-se a mistura total durante dezoito horas a 2Q°C e adicionaram-se 100 partes de água. Tratou-se a mistura reaccional com hidróxido
- 49 de amónio a < 20°0. Extraiu-se a fase aquosa separada duas vezes com diclorometano. Lavaram-se oom água as fases diclorc metano. Lavaram-se com água as fases diclorometânicas combinadas , secou-se, filtrou-se e evaporou-se a uma temperatura < 45°0, obtendo-se 8,1 partes (82,6 %) de alfa-amino-2,6-diclorobenzeno-acetamida.
e) Agitou-se durante seis horas a 140 °0 uma mistura constituída por 0,092 parte de alfa-amino-2,6-diclorobenzeno-acetamida, 0,052 parte de 2-flúor-nitrobenzeno e 1 parte de 1,5-dimetil-2-imidazolidinona. Extraiu-se o produto e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se a 100°0 e a 2 155 - 266 Pa. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (HPLO; gel de sílica; 0Ξ20ΐ2/0Ξ^0Η, 99 : 1'—>90 : 10), obtendo-se 0,12 parte de (-)-2,õ-dicloro-alfa-ZCP-nitrofenil)-amino7-benzeno-acetamida (e.e. = 90 %).
Todos os compostos referidos na tabela seguinte foram preparados seguindo as maneiras de proceder descritas nos Exemplos 7 a 18.
TABELA 1
Oompost No. 3 R5 R6 R8 R9 E10 Dados físicos
1 6-01 H H Ξ Ξ p.f. 148,5%
2 6-01 Ξ 3-OH, 3 H H p.f. 163,5%
3 ' 6-01 Ξ 3-01 H H p.f. 147%
4 6-01 H 2-0 OH, 3 Ξ Ξ p.f. 192°0
5 6-01 H 3-NO 2 Ξ Ξ p.f. 230°0
6 6-01 Ξ 3-0H3 4-OH, 3 H p.f. 170,5°0
7 6-01 H 4-CH, 3 Ξ H p.f. 148%
8 6-01 Ξ 2-OH, 3 5-oh5 Ξ p.f. 186%
í 9 6-01 H 2-0Ξ 5-OH5 Ξ p.í. 197,5°C
10 6-01 Ξ 2-00H, 3 5-oh3 Ξ p.f. 197%
11 6-01 3-N02 Ξ H H p.f. 174,6°0
12 6-01 3-K02 2-0H3 Ξ H p.f. 174,100 1
13 6-01 5-HO2 3-01 Ξ H p.f. 77j9°O
14 4-01 Ξ 2-01 6-01 H p.f. 158,6%
15 6-01 H 2-N02 Ξ H p.f. 182,4°0
16 H H 2-01 4-01 Ξ p.f. 168%
17 6-01 Ξ 3-01 5-01 Ξ p.f. 180 ,9%
18 4-01 Ξ 2-01 4-N02 H p.f. 198,8°0
19 6-01 Ξ 2-01 Ξ Ξ : p.f. 166%
1 20 3-01 6-01 2-00Ξ, 5 H Ξ j p.f. 198,8%
21 6-01 H 2-C0NH2 H H j p.f. 258,0%
22 6-01 H 2-00OH, 3 H Ξ s p.f. 203,9%
23 6-01 H 2-000H, 3 H H ] p.f. 168,8% /5-720 0 ,1 % 0H£ = -64,83°
24 6-01 Η 2-Ν02 4-ΟΞ-, 3 5-οξ5 p.f. 242,2°0
25 6-01 Η 2-Κ02 Ξ Η p.f. 193,3°Ο 0,1 % ΟΞ,ΟΞ = - 373,74° 5
26 6-01 Η 2-ΗΌ2 5-ΟΗ5 Η p.f. 236,2°0
27 6-01 Ξ 2-Ν02 3-ΟΞ5 5-0¾ 3 p.f. 215,1°0
28 3-01 6-01 2-Ν02 4-0¾ 3 5-ΟΞ3 p.f. 235,2°0
29 6-01 Η 2-Ν02 5-ΟΗ5 Η p.f. 224,5°0 Λ7720 —ZD 0,1 % ΟΞ^ΟΗ= -371,91°
30 6-01 Ξ 2-000Ξ-, 3 5-01 Η p.f. 250,2°0
31 6-01 Ξ 2-000Ξ5 5-ΟΞ5 Η p.f. 226,1°0
32 6-01 Ξ 2-000¾ 3 5-F Ξ p.f. 215,0°C
33 6-01 Η 2-00¾ 3 π Η p.f. 119,0°0
34 6-01 Η 2-00¾ 3 3-CH3 Η p.f. 199,4°C
35 6-01 Η 2-0(0Η,)= =ΝΟΗ 2 Η Ξ ! p.f. 114,8°0
36 6-01 Η 2-0(0¾¾ =νο~οη| 3 Η Η p.f. 205,5°0
37 3-01 6-01 2-000¾ 3 5-ΟΗ3 Ξ p.f. 193 ,3°G
38 6-01 Ξ 2-000¾ 3 4-0¾ 3 5-οη5 p.f. 215,2°0
39 6-01 Ξ 2-00¾ 3 5-C5H?n 5-0¾ 3 p.f. 148,5°C
40 3-01 6-01 2-00ΟΗ^ 4-0¾ 3 5-ΟΗ3 p.f. 203 ,8°0
41 6-01 Η 2-000¾ 3 5-οοοη5 Η p.f. 235,3°0
42 6-01 Η 2-01 5-ΟΟΟΞ^ Η p.f. 216,9°0
43 6-01 Ξ 2-0(0¾¾ »Κ3Η2 5 Η Η p.f. I75,7°0
44 6-01 Ξ 2-000Hj 5-0^5 . Η p.f. 169,2°0
V
Oomposto Ne. 4 R R5 R6 E? R8 X Dados físicos
57 Br Br Ξ Ξ 2-N02 X p.f.216,l°0
58 01 01 H H 2-oo^q s p.f.222,0°0
59 01 01 01 op3 2-00 OH-z J 0 p.f. 230,9°C
- 54 Ex emplo ?armac ológi o o
Exemplo 19
Utilizou-se um método de ensaio rápido, sensível e automático, para avaliação in vitro de agentes anti-HIV. Gomo linha de células a atacar, utilizou-se uma linha de células T-4 transformadas com HIV-1, MT-4, que se verificou previamente (Koyanagi e coli, Int. J. Gancer 56,
445 - 451, 1985) serem muito susceptíveis e permissivas â infecção com HIV. Utilizou-se a inibição do efeito citopático provocado por HIV como ponto final. Á viabilidade tanto de células infectadas com HIV como também infectadas incubadamente foi verificada espectrofotometricamente mediante redução in situ de de brometo 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio (MTT). Definiu-se a dose citotoxida 50 % (DG^q em microgramas/mililitro) como a concentração do composto que reduzia a absorvância da amostra de controlo infectada em 50 %· A protecção percentual conseguida pelo composto em células infectadas com HIV foi calculada por meio da seguinte fórmula:
^0DT^HIV ~ ^odG^HIV expresso em %, ^OI)g¥íOGK ^odo^hiv na qual (ΟΡφ)^^ é a densidade Óptica medida com uma dada concentração de composto de ensaio em células infectadas com HIV; (0Dg)hiv e a densidade óptica medida para células de con trolo infectadas com HIV e nao tratadas; ® a densidade óptica medida para as células de controlo infectadas incubadamente não tratadas; todos os valores das densidades ópticas foram medidos a 540 nm.
 dose que confere 50 % de protecção de acordo com a fórmula acima referida foi definida como a dose efectiva a 50 % (DE^Q expressa em microgramas/mililitro). A
- 55 A proporção de DO^q para foi definida oomo índice de selectividade (IS). Iodos os compostos referidos na tabela acima se verificou terem um índice de selectividade maior do que 1, isto é, inibem HIV-1 efectivamente a dose inferiores à dose eitotoxica.
Na Tabela seguinte, indicam-se valores particulares do índice de selectividade
Composto N°. DC!50Çag/ml) DE50Çag/ml) IS
15 20 0,02 -1000
22 35 0,013 -2700
23 20 0 ,0066 -3000
24 160 0,077 -2100
25 29 0,018 -1600
26 >250 0,057 >4400
27 5 0 ,049 «100
28 10 0,07 -140
29 5 0,0032 -I55O
30 200 0,011 -18000
reivindicações

Claims (2)

  1. Processo para a preparação de derivados de benzenacetamida de fórmula geral I os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou duma sua forma estereoquimicamente isomérica, na qual
    R^· e são * cada um independentemente do outro , hidrogénio, alquilo em Ο^-Ο^ ou cicloalquilo em 0^-0θ;
    1 2
    R e R , considerados em conjunto com o átomo de azoto a que 1 2 se encontram ligados os referidos radicais R e R , podem formar um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo ou 4-alquilo em C^-C^-piperazinilo;
    X é 0 ou S;
    R e hidrogénio ou alquilo em Cq-C^;
    /j i~ 6
    R , S·7 e R° são, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquilo em C-^-C^, alquiloxi em C-^-Cg, alquiloxi em θ1“Οθ> nitro, trifluormetilo, ciano, aminometilo, carboxilo, alquiloxi em Cq-C^-carbonilo, alquilo em Cq-C^-earbonilo, aminocarbonilo ou hidroxi;
    - 57 Π * f
    R' é hidrogénio ou halogeneo; e
    R8, R^ e R^O sao, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquilo em G^-Οθ, alquiloxi em Ο^-Οθ, nitro, hidroxi, trifluormetilo, 2,2,2-trifluor-etoxi, (trifluormetil)-carbonilo, aminocarbonilo, (oiclopropil)-carbonilo ou um radical alquilo em σ^-0θ-(0=ϊ$- em que representa =0, =N-0H, =N-OOH^, =HH2 ou =M(GH5)2;
    com a condição de que
    1) R1 é diferente de n-propilo quando R^, R^, r\ R^, R8, R?, R^ e R10 representam hidrogénio, R8 representa 4-eto xi e X representa oxigénio, e '
  2. 2) X é diferente de enxofre quando r\ R^, R^, R8, R^, R8, R^ θ R^O representam hidrogénio e í^e representa
    3,4-dimetoxi, c caracterizado por
    a) se fazer reagir um nitrilo de férmula (IV) (IV) no seio de um ácido forte concentrado, opcionalmente, na presença de uma pequena quantidade de água de maneira a obter-se um composto de fórmula (I-b)
    - 58 (I-b);
    ou.
    b) se fazer reagir um nitrilo de fórmula (IV) com sulfureto de hidrogénio no seio de um dissolvente apropriado e na presença de uma base, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-c) (I-c) ou
    c) se transformar a tioamida de fórmula (I-c) numa amida de fórmula (I-b) por reacção com um agente oxidante; ou
    d) se N-arilar um produto intermediário de fórmula (VII) derivado de benzeno de fórmula (VII)
    H (VI) no seio de um dissolvente inerte na presença de uma base;
    ou
    e) se amidar um ácido carboxílico ou um seu derivado de fór mula (VIII) na qual L representa hidroxi, alquiloxi em Cq-Οθ» fenoxi (opcionalmente ainda substituído), IH-imidazolilo, (alquil em Oq-Gg ou fenil)-oxi-carboniloxi ou halogéneo, com uma amina de fórmula (IX) (IX) originando assim um composto de fórmula (I-e) ou
    f) se preparar as formas enantiomericamente puras dos compostos de fórmula (I) por resolução dos compostos racémicos de fórmula (I) por cromatografia em fase líquida numa fase estacionária quiral; ou januwgwiinj.
    g) se preparar as formas enantiomericamente puras dos compostos de fórmula (I-b) por resolução de derivados racémicos de fórmulas (VIII-c) ou (VTII-d) nas quais R representa alquilo em Ο-^-Οθ ou fenilo e nas quais X representa um radical de fórmula -CEJ^QH ou -OH^N/OH^), por cromatografia em fase líquida numa fase estacioúária quiral e se transformar os derivados enantiomáricos assim separados nos compostos de fórmula (I-b) ; e opcionalmente se transformar os compostos de fórmula (I) assim obtidos noutros compostos mediante reacções de transformação do grupo funcional; e, caso assim se pretenda, se transformar os compostos de fórmula (I) num sal de adição de ácido terapeuticamente activo nao tóxico por tratamento com um ácido; ou inversamente, se transformar o sal de ácido na base livre com um reagente alcalino·, e/ou se preparar as suas formas estereoquimicamente isoméricas.
    _ 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula (I) em que 1 2 **
    R e R são independentemente hidrogénio; e/ou X ê oxigénio;
    y| θ e/ou R , Στ e R são, independentemente , hidrogénio, halogéneo alquiloxi em ou nitro; e/ou E? ê hidrogénio; e/ou R8, R^ e Ή,^θ sao independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo em alquiloxi em C^-C^, nitro, trifluormetoxi ou alquil em C^-G^-carbonilo.
    - 3â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto de formula (I) em que Rx e R^ são, independentemente, hidrogénio; e/ou Ir é hidrogénio; e/ou R , R^ e R sao, independentemente, hidrogénio , halogéneo, metilo, metoxi, nitro, trifluormetoxi ou metilcarbonilo.
    - 4&
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter, como produto final, um composto de formula (I-a)
    R
    HJtf βίο (I-a) um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, na qual
    4 z
    R representa halogeneo, alquilo em O^-Q^, alquiloxi em
    0Ί -Cír ou nitro;
    1 6 ’
    5 6
    R e R , independentemente, representam hidrogénio, halogéneo alquilo em O-^-Οθ, alquiloxi em C^-Οθ, nitro, trlfluormetilo, ciano, aminometilo, carboxilo, alquiloxi em O^-C^-carbonilo, alquil em -Οψ-carbonilo, aminocarbonilo ou hidroxi;
    7 rr
    R' representa hidrogénio ou halogeneo;
    Q
    R representa alquiloxi em Ο-^-Οθ, nitro, trifluormetoxi,
    2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil)-carbonilo, aminocarbonilo (ciclopropil)-carbonilo ou um radical alquil em em que =Y representa J=0, =R-0H, =R-00Hz , =N-NHp ou =ir-N(OHz) 9 q 10 a» z y é.
    e RJ e R , independentemente, sao hidrogénio, halogéneo, alquilo em G^-Gg, alquiloxi em O^-Cg, nitro, hidroxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil)-carbonilo, aminocarbonilo, (ciclopropil)-carbonilo ou um radical alquil em (^-Οθ-ζββΥ)- em que =Y representa =0, =H-OH, =R-OGH^ , =R-NH2 ou =R-N(0H^)2, com a condição de que R8.é diferente 2-metoxi quando R^' é cloro, R^ é 6-cloro, Ηθ, R^ e R^ são hidrogénio e R18 é hidrogénio ou 5-metilo.
    - 5â Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por sr obter, como produto final, um composto de fórmula (I-a) em que
    4 z z
    R e halogeneo ou alquilo em C,-CL·;
    3? e R° são hidrogénio, halogéneo ou alquilo em G-^-Οθ;
    R? é hidrogénio ou cloro;
    Q
    R é alquiloxi em G-^-Οθ, trifluormetoxi, nitro ou alquilo em G^-Og-carbonilo;
    R^ e R^8 são hidrogénio, halogéneo ou alquilo em G^-Οθ.
    - 6ã Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter como produto final um composto de fórmula (I-a) em que
    R^ é cloro ou metilo; R^ é hidrogénio, cloro ou metilo; R8 é hidrogénio ou cloro; R? é hidrogénio; R8 é metoxi, trifluormetoxi, nitro ou metilcarbonilo; R^ é hidrogénio, cloro, flúor ou metilo; e R18 é hidrogénio.
    - 7a
    Processo para a preparação dum composto que tem a fórmula (IV-b)
    R' (IV-b) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomêrica, na qual
    R representa halogeneo, alquilo em Ο-^-Οθ, alquiloxi em O-^-Og, nitro ou hidroxi;
    5 6 t
    Ry e R independentemente representam hidrogénio, halogéneo, alquilo em C^-Cg, alquiloxi em Ορ-Cg, nitro, trifluormetilo, ciano, aminometilo, carboxilo, alquiloxi em Op-G^-carbonilo, alquil em Q^-G^-carbonilo, aminocarbonilo ou hidroxi;
    7 > z
    R' representa hidrogénio ou halogeneo;
    R representa alquiloxi em Ορ-Οθ) nitro, trifluormetiloxi,
    2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil)-carbonilo , aminocarbonilo, (ciclopropil)-carbonilo ou um radical alquil em O^-Cg-(G=Y)- em que =T representa =0, =H-0H, =I-OCH^, =MH2 ou =M(0H5)2 e
    R^ e ϊ4θ independentemente são hidrogénio, halogéneo, alquilo em Cp-Og» alquiloxi em Ορ-Οθ» nitro, hidroxi, trifluormetoxi,
    2,2,2-trifluoretoxi, (trifluormetil)-carbonilo, aminocarbonilo (ciclopropil)-carbonilo ou um radical alquil em Cp-Cg-(C=Y)em que =Y representa =0, =M-OH, =N-OGH^, =N-NH2 ou R=]J (GH^ ) 2 5
    - 64 8 ^4· com a condição de que R seja diferente de 2-metoxi quando R é cloro, R^ g 6-cloro, R8, R^ e R^ são hidrogénio e R^ q hidrogénio ou 5-metilo, caracterizado por se fazer reagir os compostos correspondentes .
    - 8^ Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 numa substância veicular farmaceuticamente aceitável e se misturar intimamente.
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