BG97265A - Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамидни производни, фармацевтичен състав и методи за получаването им - Google Patents

Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамидни производни, фармацевтичен състав и методи за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG97265A
BG97265A BG97265A BG9726593A BG97265A BG 97265 A BG97265 A BG 97265A BG 97265 A BG97265 A BG 97265A BG 9726593 A BG9726593 A BG 9726593A BG 97265 A BG97265 A BG 97265A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
formula
parts
nitro
alkyl
Prior art date
Application number
BG97265A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61809B1 (bg
Inventor
Daele Georges Van
Marc Verdonck
Jean-Paul Bosmans
Paul Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG97265A publication Critical patent/BG97265A/bg
Publication of BG61809B1 publication Critical patent/BG61809B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до ново приложение на бензацетамидни производни като лекарствено средство, до фармацевтично приемливите им присъединителни соли и да стереохимичните им изомери. Производните имат формула в която R1 и R2 означават независимо един от друг водород, С1-6 алкил или С3-6 циклоалкил; R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, могат да образуват пиролидинова, пиперидинилова, морфолинова, пиперазинилова или 4-С1-4 алкилпиперазинилова група; Х е 0 или S; R3 е водород или С1-6 алкил; R4, R5 и R6 независимо един от друг са водород, халоген, С1-6 алкил, С1-6 алкилокси, нитро, трифлуорометил, циано, аминометил, карбоксил, С1-4 алкилоксикарбонил, С1-4 алкилкарбонил, аминокарбонил и хидрокси; R7 е водород или халоген и R8, R9 и R10 независимо един от друг са водород, халоген, С1-6 алкил, С1-6 алкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорометокси, 2,2,2-трифлуороетокси, (трифлуорометил)карбонил, аминокарбонил, (циклопропил)карбонил или С1-6 алкил-С(=Y)-радикал, където Y e=0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 или =N-N(CH3)2 при условие, че: 1) R1 e различен от n-пропил, когато R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10 са водород, R8 означава 4-етокси и Х е кислород и 2) Хе различен от сяра, когато R1, R2, R3, R6, R7, R9 и R10 са водород и R4, R5 са диметокси. Изобретението се отнася също така до нови бензацетамидни производни, до фармацевтичен състав, който ги съдъргасъдържа и до методи за тяхното получаване. 18 претенции

Description

Настоящето изобретение се отнася до съединения, прило жими като лекарствени средства с Формула
R1R2Nx4
Фармацевтично приемливите им присъединителни соли и стереохимичните им изомери, където
R1 и R2 са независимо един от друг водород, С^валкил или
С3-gUHK лоалк ил;
R1 И R2 заедно с азотния атом, носеш въпросните R1 И R2 мог ат да образуват пиролидинилова, пиперидинилова, морфолинилова, пиперазинилова или 4~С1-иалкилпиперазинилова група;
X е 0 или S;
R3 е водород или С1 6алкил;
R1*, Rs и RB са независимо един от друг водород, хало, С1~6алкил, С1~валкилокси, нитро, трифлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, С^-^алкилоксикарбонил, Ci^алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси;
R7 е водород или халоген и;
r8, r9 и Rio са независимо един от друг водород, хало, С± _ еалкил, С^валкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси,
2,2,2-триФлуоретокси, Стрифлуорметил)карбонил, аминокарбонил, Сциклопропил}карбонил или С1 - 6алкил-сC~Yрадикал, където =γ представлява =0, =Ν~0Η, =Ν00Η3, =Ν~ΝΗ2 или =N-NCCH3}2;
при условие, че:
Cl) е различен от п _пропил когато R2, R3> R*SRS, Rs> R7, R9 и Rio са водород, R8 представлява 4-етокси и χ е кислород
Настоящето изобретение се отнася до съединения, приложими като лекарствени средства с Формула
R1R2Nv^
Фармацевтично приемливите им присъединителни соли и стереохимичните им изомери, където
R* и R2 са независимо един от друг водород, ^-^алкил или С3-Вииклоалкил;
R1 И R2 заедно с азотния атом, носещ въпросните R1 и R2 могат да образуват пиролидинилова, пиперидинилова, морФолинилова, пиперазинилова или 4“С1-|^алкилпиперазинилова група;
X е о или S;
R3 е водород или С1“еалкил;
Ru, Rs и R® са независимо един от друг водород, хало, С1-6алкил, С1 _6алкилокси, нитро, триФлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, с1_иалкилоксикарбонил, С1~ц,алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси;
R7 е водород или халоген и;
R8, R9 и R10 са независимо един от друг водород, хало, £\-β&λ кил, С1_ в алкилокси, нитро, хидрокси, триФлуорметокси,
2,2,2-трифлуоретокси, СтриФлуорметил?карбонил, аминокарбонил, Сциклопропил?карбонил или С1 -валкил-сс=У)“ радикал, където =γ представлява =0, =Ν~ΟΗ. =N~CICH3> =N“NH2 или =ΝΝ<ΟΗ3)2;
при условие, че:
Cl? R1 е различен от П“пропил когато R2, R3, r4,rS( r7, R9 и R10 са водород, R8 представлява 4-етокси и χ е кислород и
С23 χ е различен от сяра когато R1, R2, R3 , RB, R7, RB, Ra и R10 са водород и и Rs са 3,4-диметокси.
Съединенията с формула CID» в която поне един от R1 и r2 е водород могат също така да бъдат в тавтомерна форма. Тази форма въпреки, че не е описана подробно по-долу също представлява предмет на настоящето изобретение.
В горните дефиниции изразът хало означава флуор, хлор, бром и йод; СзЩ^алкил означава наситени въглеводородни радикали с права и разклонена верига, имащи от 1 до 4 въглеродни атома, като например метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, Сг
1- метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилетил; Ci“g означава С^-цалкил и по-висшите хомолози, съдържащи 5 или 6 въглеродни атома; С3_Бииклоалкил означава циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил.
Фармацевтично приемливите присъединителни соли както се спомена по-горе включват терапевтично активните нетоксични присъединителни соли, които съединенията с Формула CID могат да образуват. Тези соли могат лесно да бъдат получени чрез третиране на базичните форми на съединенията с формула CI3 с подходящи киселини като неорганични киселини, например халоге«W новодородна киселина, например хлороводородна, бромоводородна и други такива, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и други такива; или органични киселини като например оцетна, пропионова, хидрооксиоцетна, 2-хидроксипропионова,
2- оксопропионова, етан-, пропан-, бутан-, С Z^ -2-бутан-,
СЕЗ-2-бутан-, 2-хидроксибутан-, 2,3-дихидроксибутандионова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулФонова, бензолсулфонова, 4-метилбензилсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и други киселини. Обратно солите могат да бъдат превърнати чрез обработка с алкален метал в свободната базична Форма. Изразът присъединителна сол включва също така хидратите и Формите с присъединен разтворител, които съединенията с Формула CI) могат да образуват. Примери за такива Форми са например хидратите, алкохолатите и други такива.
Специфични съединения са съединения с Формула CI3 както е дефинирано по-горе, в която R1*, Rs и R6 са независимо един от друг водород, хало, СЦ^алкил, С1~в алкокси, нитро или хидрокси;
- R7 е водород;
R8, R9 и Rio са независимо един от друг водород, халоген, С1_6алкил, С1 _ валкокси, нитро, хидрокси, триФлуорметокси,
2,2,2-триФлуоретокси, СтриФлуорметилЗкарбонил, аминокарбонил, СциклопропилЗкарбонил или С1~валкил-сQ-Y)- радикал, където =γ представлява =0, =№0Н> =N~0CH3 или =n-ncch3)2.
Интересни съединения съгласно настоящето изобретение са съединенията с Формула CO, в която R1 и R2 са независимо един от друг водород; и/или χ е кислород; и/или R1*, Rs и RB са независимо един от друг водород, хало, СЦ-^лкокси или нитро; и/или R7 е водород; и/или RB> RS и R10 са независимо
w един от друг водород, хало, С1~в алкил, Са_-Валкокси, нитро, триФлуорметокси или С1 _ в алкилкарбонил.
По-интересни са съединенията, в които R1 и R2 са независимо един от друг водород; и/или R3e водород; и/или R1*, R5 и R® са независимо един от друг водород, хало, метокси или нитро; и/или R8, R3 и R10 са независимо един от друг водород, хало, метил, метокси, нитро, триФлуорметокси или метилкарбонил.
Особено интересни съединения са тези, при които R1 и R2 са водород; R1* е 2-хлор или 4-метокси когато Rs> RB и R7 са водород; или R1* и Rs са 2,6-дихлор, 2,4-дихлор или 3,4-диметокси когато RBn R7ca водород; или R^ RSH RBca 2,6-дихлор-Знитро или 2,3,6-трихлор когато R7e водород; или R^ R? RBn R7 са 2,3,6-трихлор-4-триФлуорметил; и/или R8 е водород, хлор, метил, метокси, нитро, триФлуорметокси или метилкарбонил когато R8 и R10 са водород; или R8 и R8 са 2,4-диметил, 2,5-диметил, 2,4-дихлор, 2,6-дихлор, 3,5-дихлор, 2-хидрокси-5-хлор,
2- метокси-5-хлор, 2-нитро-5-хлор, 2-нитро-5-метил, 2-метокси-
3- метил, 2-метилкарбонил-5-метил, 2-метилкарбонил-З-хлор, 2-метилкарбонил-5-®луор или 2-хлор-4-нитро когато R10 е во-
Чий*· дород.
Наи-интересни съединения съгласно настоящето изобретение са тези , при които R1* и R5 представляват 2,6-дихлор когато R6 И R7 са водород; или R**> Rs и RB представляват 2,3,6-трихлор когато R7 е водород; R8 е 2-метокси, 2-нитро, 2-метилкарбонил, 2-триФлуорметокси, З-метил когато Ra и R*·0 са водород; или R8 и R8 са 2-метокси-5-метил, 2-нитро-5-хлор, 2-нитро-5-метил, 2-метокси-З-хлор, 2-метилкарбонил-5-метил, 2-метилкарбонил-5-Флуор или 2-метилкарбонил-З-хлор когато R10 е водород.
w Предпочитани съединения са:
С -3 —οι—С С2-нитроФенилЗамино] -2,6-дихлорбензацетамид,
С-3-а-ЕСЗ-метил-2-нитроФенил^амино!-2,6-дихлорбензацетамид,
С -J -а-[С2-ацетидфенилЕ)амино] -2,6-дихлорбензацетамид,
С-5-«-[С2-ацетил-5-метилфенилЗамино]-2,6-дихлорбензацетамид, а-[С2-ацетил-5-хлорФенилЕ)амино] -2,6-дихлорбензацетамид, а-[С5-хлор-2-нитроФенил)амино]-2,6-дихлорбензацетамид, 0(-[С2-аиетил-3-ФлуорФенилЕ)амино] -2,6-дихлорбензацетамид.
Допълнителна особеност на настоящето изобретение е Фак тът, че голяма част от съединенията с Формула CI? могат да бъдат считани като нови и специално са разработени за приложение в метода съгласно настоящето изобретение.
Интересна подгрупа от нови съединения представляват съединенията с Формула
H2N*s4 ^*0
техните Фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли и стереохимичните им изомерни Форми, където
R“· представлява хало, С1 _ в алкил’ С^валкокси или нитро;
Rs и R6 са независимо един от друг водород, халоген, С1-Валкил, С1 _ валкокси, нитро, трифлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, (^“^алкилоксикарбонил, С^-^алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси; R7 е водород или хало;
R8 представлява С1“валкилокси, нитро, трифлуорметокси,
2,2,2-триФлуоретокси, Стрифлуорметил!карбонил, аминокарбонил, Сциклопропилбкарбонил или С1“валкил-сC=Y)- радикал, където =γ представлява =0, =N“OH> =N~OCH3, =N“NH2 или =NNCCH3)2» и r9 и pio ca независимо един от друг водород, хало, С1“валкил, С1_валкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси, 2,2,2-триФлуоретокси, СтриФлуорметилЗкарбонил, аминокарбонил, СциклопропилЗкарбонил или (^“валкил-сC=Y}- радикал, където =γ представлява =0, =N“OH, =N“0CH3> =N~NH2 или =N“NCCH3)2; при условие, че RB е различен от 2-метокси когато R1* е хлор, RS е S-хлор, RB, R7 и R9 са водород и R10 е водород или 5-метил.
Интересна подгрупа от нови съединения представляват съединенията с Формула CI2) или Cl-aZ), в която асиметричният въглероден атом, носещ амидната група има същата абсолютна конфигурация както в СО-а-[С2-нитроФенил)амино] -2,6-дихлорбенз ацет амида.
Нови съединения от особен интерес са тези нови съединения, в които R**e хало или С^валкил; Rsn Reca водород, хало или С1~6алкил; R7e водород или хлор; R8 е С1_валкилокси, триФлуорметокси, нитро или С1“в&лкилкарбонил; R9 и Ri° са водород, хало или С1~в алкил.
Наи-интересните нови съединения са тези, в които R1* е #· хлор или метил; R5 е водород, хлор или метил; R8 е водород или хлор, R7 е водород, R8 е метокси, трифлуорметокси, нитро или метилкарбонил; R9 е водород, хлор, Флуор или метил; и R10 е водород.
Предпочитани нови съединения са тези, при които R1* е хлор; Rs е 6-хлор или 6-метил; R6 е водород или З-хлор; R7 е водород; R8 е метокси, трифлуорметокси, нитро или метилкарбонил; R9e водород, З-хлор, З-Флуор или 5-метил; и R10 е водород.
Наи-предпочитаните нови съединения са:
С-D-«-[С 2-нитроФенилЗамино]-2,6-дихлорбензацетамид,
-w С-'J-а-[СЗ-метил-2-нитроФенид])амино] -2,6-дихлорбензацетамид,
С-а-[С2-ацетилФенилЗамино]-2,6-дихлорбензацетамид,
С -D -сх-[С2-ацетил-5-метилФенил2)амино] -2,6-дихлорбензацетамид, «-[С2-ацетил-5-хлорФенил5амино]-2,6-дихлорбензацетамид, а- [ С 5-хлор-2-нитроФенил2) амино ] -2,6-дихлорбенз ацетамид, а-[С2-ацетил-5-ФлуорФенил])амино] -2,6-дихлорбензацетамид.
Съединенията с Формула CI) и съединенията с Формула CI-аЗ могат най-общо да бъдат получени съгласно известните на специалистите методи, като например описаните в [1] или други подобни. Най-интересните методи са описани по-долу в детайли за съединенията с Формула CI3. Очевидно е, че подобните методи за получаване на новите съединения за получаване на съединенията с Формула CI-aD съшо представляват обекн на изобретението.
Съединенията с Формула CI) могат наи-обшо да бъдат получени чрез алкелиране на подходящо анилиново производно с Формула CII3 или негова сол с алкилираш агент с Формула CIID съгласно известните методи за N-алкилиране.
Cl 3
Във Формула CIII3 и по-нататък ft представлява реакнионноспособна напускаща група, като например хало, например хлор, бром или йод, сулфо група например метансулФонилокси, триФлуорметансулФонилокси, бензолсулфонилокси,
4-метилбензолсулФонилокси, нафталинсулфонилокси и други подобни реакционоспособни групи. Във Формула CII3 R3 представлява водород или С1_валкил и може съш° Д& бъде Формил С-СНОЗ· Въпросните Формилови производни са особено полезни за получаването на солите на междинните продукти с Формула CII3. В получените в последствие Формилирани крайни продукти с Формула CI3 Формилната група може да бъде заместена с водород чрез хидролиза или да бъде редуцирана до метилова, следвайки конвенционалните методи на редукция.
Въпросната реакция на N-алкилиране може удобно да бъде проведена чрез разбъркване на реагентите, възможно в инертен разтворител, като например вода, ароматен разтворител, напр. бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и други; С1“Б^лканол напр. метанол, етанол, 1-бутанол и други; кетон, напр. 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др. ; естер напр. етилацетат, у-бутиролактон и др. ; етер, напр. 1,1’-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др. ; диполарен апротен разтворител, напр. Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид, пиридин, 1,З-диметил-З,4,5,6-тетрахидро-2С1Ю-пиримидинон, 1,З-диметил-2-имидазолидинон,
1,1,3,3-тетраметилкарбамид, 1-метил-2-пиролидинон, нитробензол, ацетонитрил и др. ; или смес на тези разтворители. Добавянето на подходяща база, като напр. карбонат на алкален метал или на алкалоземен метал, кисел карбонат, хидроокис, окис, карбоксилат, алкоксид, хидрид или амид, като напр. натриев карбонат, кисел натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроокис, калциев окис, натриев ацетат, натриев метоксид, натриев хидрид, натриев амид и др. или органична база, като напр. амин, напр. N,N-диетилетанамин, N-C1-метилетилЗ2-пропанамин, 4-етилмолфолин, 1,4-диазобициклоЕ2.2.21октан, пиридин и др. е също възможно с оглед улавяне на киселината, която се получава по време на реакцията. Обикновено е удобно междинните Формилирани продукти с Формула СII3 да бъдат превърнати наи-напред в подходяща сол, напр. алкалнаа или алкалоземна сол чрез взаимодействие на СIIJ с подходяща база както беше дефинирано по-горе и след това да се използва тази сол в реакцията с алкилиращия реагент с формула С111Z). Алкалният и алкалоземният метал могат да бъдат натрий, калий, литий, калций и др. . В някои случаи е подходящо добавянето на йодид, за предпочитане алкален иодид или коронен етер, напр.
1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадекан и др. . Разбъркването и повишените температури водят до нарастване на скоростта на реакцията; в частност реакцията може да бъде проведена при температурата на кипене на обратен хладник на реакционната смес. Освен това се предпочита въпросното алкилиране да се проведе в инертна атмосфера, като напр. свободни от кислород аргон или азот.
Възможно е алкилирането да бъде проведено при условия на каталитично Фазово пренасяне. Тези условия включват разбъркване на реагентите с подходяща база и възможно в инертна атмосфера както е дефинирано по-горе в присъствие на подходящ катализатор на Фазов преход, като напр. триалкилфенилметиламонии, тетраалкиламонии, тетраалкилФосФонии, тетраарилфосФониев халид, хидроокис, кисел сулфат и др.. Повишените температури могат да бъдат подходящи за повишаване скоростта на реакцията.
Ефикасна алтернатива за горната реакция на N-алкилиране е нагряването на междинните продукти с Формула СIIIϋ в излишък на анилиновото производно с Формула CIID в отсъствие на какъвто и да било разтворител. Реакцията се провежда чрез разбъркване и нагряване на сместа до температура, позволяваща пълното разтваряне на реагентите.
*·*· Във всички описани по-горе и следващите по-долу процедури реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната смес и ако е необходимо да бъдат пречистени съъгласно познатите методи.
Съединенията с Формула CI3, в която R1 и R2 са водород като въпросните съединения се представят с Формула С1-Ю когато X е 0 и с Формула CI-с) когато X е S> могат да бъдат получени при взаимозеиствие на нитрила с Формула CIV5 с реагента Н2Х СVD, а именно вода или сяроводород при подходящи условия.
fIV, Cl-b) : X = 0
CI-c) : X = S
Хидролизата на нитрила CIV3 до съответния амид СI -Ю, в които X е 0 може лесно да бъде проведена по известните методи. Предпочита се въпросната хидролиза да се проведе при стайна температура в концентрирана силна киселина, напр. концентрирана сярна киселина, солна киселина, бромоводородна киселина, мраавчена сиселина наситена със солна киселина и други такива възможно в присъствие на малко количество вода.
Нитрилът CIV) може удобно да бъде превърнат в тиоамид CI-cZ), където X е S при взаимодействие със сяроводород в подходящ разтворител, напр. пиридин, моно-ди-или триметилиран пиридин и др. подобни разтворители и в присъствие на подходяща база като амин, напр. N,N-диетилетанамин, 1-метилморфолин, N-C1-метилетилЗ-1-метилетанамин и др.. Последната реакция може удобно да се проведе при стайна температура и внякои _о_ случаи и при по-ниска температура например между 0 С и стайна температура. Тиоамидите с формула CI-cZ) могат удобно да бъдат превърнати в съответните амиди с формула CI-Ю при взаимодействие с окислителен агент, като напр. водороден прекис във вода, възможно в смес с инертен органичен съразтворител.
Съединенията с формула CID, в която χ е 0 и поне един, а възможно и няколко от Rs, Ra и R10 представляват електрон12 *d Г Б UpH ί c/iH . lj Γ UprtU, i c_i ‘гдсд г·. ц χ-·ϊ.-ί rlci d |_'14./ ΐί-Ί drier ivI' '/Кег е- щ1 ί d г-. d да бъдат приложени условия на каталитичен фазов преход. Съединенията е формула CI?, в която χ е 0» представени с формула CI-е?, могат също така да бъдат получени чрез амидиране на съответните карбокси киселини или подходящи реакционоспособни техни производни с формула СVII13. В [8J |_ може да бъде хидрокси, С1“Балкилокси, фенокси Свъзможно заместен?, 1Н-имидазолил, СС1“в алкил или фенил?оксикарбонилокси, хало и други напускащи реакционоспособни групи.
RxR2N\
CI-Θ?
Формула CI-е? може лесно да се проведе съгласно познатите реакции на амидиране и транс амидиране. Например въпросните амиди могат да бъдат получени при взаимодействие на подхоодяща карбонова киселина С |_ е 01-Р с амин CIX) в присъствие на реагент способен да ускорява реак цията на амидиране. Типични примери за такива реагенти са например дициклохексилкарбодиимид, 2-хлор-1-метилпиридиниев иодид, фосфорен петоокис, 1,1’-карбонилбисС1Н-имидазол1, *' 1,1 ’-сулфонилбисС 1Н-имидазол1 и други подобни реагенти.
Възможно е също така въпросната карбонова киселина да бъде превърната в подходящо реакционоспособно, функционализирано производно, например ацилхалид, симетричен или смесен анхидрид, естер, амид, ацилазид и други подобни производни, преди реакцията с амина HNR1^2· Въпросните реакционоспособни, Функционализирани производни могат да бъдат получени по позна тите методи, например при взаимодействие на карбоновата киселина с халогениращ агент, като например тионилхлорид, фосфорен трихлорид, полифосфорна киселина, фосфорилхлорид, оксалилхлорид и други или при взаимодействие на въпросната карбонова киселина с ацилхалид като ацетилхлорид, етилхлорформиат и други. Особено интересен метод за получаване на амидите, в които R3 е водород, включва взаимодействие на подходящо производно на карбонова киселина с карбонат-образуващ реагент, като напр. фосген, трихлорметил хлорформиат,
1,1’-карбонилбисЕ1Н-имидазол1, диСС1-БалкилОкарбонат и други * подобни, при което се получава цикличен анхидрид с формула ядаCVIII-aD и след това взаимодействие на този цикличен анхидрид с амина R1R2NH·
Въпросните реакционоспособни, функционализирани производни на карбоновите киселини могат да бъдат получени in situ или ако се желае да бъдат изолирани и пречистени преди взаиw модеиствието им с амина Амидирането на тези реакционоспособни функционализирани производни може лесно да бъде проведено чрез разбъркване на реагентите, възможно в подходящ инертен разтворител, като напр. халогениран въглеводород, напр. дихлорметан, трихлорметан и др. , ароматен въглеводород, напр. бензол, метилбензол и др.; етер, напр. 1,1’-оксибисетан, тетрахидрофуран и др.; или диполярен апротичен разтворител, напр. Ν,N-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, пиридин и др.. В някои случаи е подходящо използването на излишък на един от реагентите, използван за разтворител. Водата, киселината, алкохолът или аминът, които могат да се отделят по време на реакцията могат да бъдат отстранени от реакционната смес чрез познатите методи, като например ацеотропна дестилация, комплексиране, образуване на сол и други подобни. В някои случаи е подходящо добавянето на подходяща база, като например амин, напр. N,N-диетиламин, 4-етилморфолин, пиридин или N,М-диметил-4-пиридинамин. С оглед да се повиши скоростта на реакцията въпросната реакция на амидиране може да се проведе при в известна степен повишена температура, в частност при температурата на кипене на реакционната смес.
Съединенията с формула CO могат също така да бъдат превърнати едно в друго съгласно известните реакции за превръщане на функционалните групи. Например съединенията, в които някой от RS, R3 или R1d представлява С1-Балкил~Сс=γ^-радикал, където γ е =N~0H> =N-OCH3> =N-NH2 или =N~NCCH3)2 могат да бъдат получени съгласно известните методи от съответните съединения, в които γ е =0 при взаимодействие с хидроксиламин, О-метилхидроксиламин, хидразин или диСметил}хидразин или подходяща присъединителна тяхна сол.
Съединенията съгласно настоящето изобретение съдържат поне един асиметричен въглероден атом в структурата си, а именно въглеродния атом, носещ амидната или тиоамидна група. Този хирален център и всеки друг наличен хирален център може да бъде означен със стереохимичните означения R и SЧистите стереохимични изомерни форми на съединенията с Формула CI} могат да бъдат получени чрез прилагане на познатите методи. Диастереоизомерите могат да бъдат разделени чрез Физични методи като селективна кристализация или хроматография, например противотоково разделяне, течна хроматогра15
Ψ/ϊμ ί'ΐ егнан ϊ номери i е могат да оъдд, разделени един οι друг по някои от известните методи, например чрез селективна кристализация на техните диастереоизомерни соли с хирални киселини. Чистите стереохимични изомерни форми могат също да бъдат получени от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящи изходни вещества при условие, че реакцията протича стереоспецифично. Ако се желае получаването на определен стереоизомер въпросното съединение може да бъде синтезирано при използването на стереоспецифични методи. При тези методи се предпочита използването на енантиомерно чисти изходни материали. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула CI3 представляват също обект на настоящето изобретение.
Съединенията с формула CID, получени както е описано д*., по-горе представляват обикновено рацемични смеси на енантиомери, които могат да бъдат разделени един от друг съгласно познатите методи. Рацемичните съединения с формула CVD, които са достатъчно базични могат да бъдат превърнати в съответните диастереоизомерни соли при взаимодействие с подходяща хирална киселина. Тези диастереоизомерни соли след това се разделят например чрез селективна или фракционна кристализация и енантиомерите се исвобождават чрез алкална или киселинна хидролиза.
Предпочитан начин за разделяне на енантиомерните форми на съединениета с формула CID включват течната хроматография при използване на хирална стационарна фаза като подходящо обработена целулоза, напр. триСдиметилкарбамилЗцелулоза р
CChiracel OD ? и подобни хирални стационарни фази.
Като алтернатива на споменатото по-горе разделяне на съединенията с формула CID би трябвало да се спомене също така разделянето на рацемичните междинни продукти. Особено под ходящи за тази цел междинните продукти са аминокиселините с
Формула
о
CVIII-b) които могат лесно да бъдат получени от съответните бензСтио)ацетамидни съединения с Формула CI) чрез кисела или за предпочитане алкална хидролиза, например чрез обработка с воден разтвор на база, като напр. натриев или калиев хидроокис в смес с подходящ органичен разтворител, като напр. алканол, напр. метанол, етанол и други. Така получените аминокиселини с Формула CVIII-W могат удобно да бъдат разделени чрез образуване на съответните диастереоизомерни соли при реакцията с подходяща хирална база като Фенилетанамин, нафтилетанамин, цинхонин и други алкалоидни бази. Очевидно същите аминокиселини могат да бъдат разделени чрез течна хроматография чрез използването на подходяща херална стационарна база.
Енантиомерните Форми на аминокиселините с Формула CVIII-ЬЗ се превръщат в енантиомерните форми на бензСтиоЗ ацетамидните съединения с Формула СП съгласно методите, описани по-долу, за превръщане на междинните продукти с Формула СVIII} в съединенията с Формула CI?.
Други интересни нови междинни продукти или производни на раиемичните съединения с Формула CI) за разделяне чрез течна хроматография са например иминоетерите с Формула CVIII-cl и производните с Формула CVIII-cD
Някои от междинните продукти с Формули CVIII-cJ и
С VIII-d'J са особено интересни поради относително високата си разтворимост като по този начин става възможно зареждането на по-голямо количество рацемичен материал в хералната стационарна Фаза. Междинните продукти с Формула CVIII-cJ могат да бъдат получени от нитрилите с Формула CIVJ чрез алкохолиза с алкохол ROH» където R представлява С1 _ еалкил или фенил в присъствие на суха солна киселина. След разделянето чрез течна хроматография, разделените енантиомери с Формула CVIII-cJ се превръщат в съответните енантиомерни амиди с Формула CI-bJ чрез хидролиза на иминоетера във водно-кисела среда до карбонова киселина и след това превръщане както е описано по-горе.
В междинните продукти с Формула CVIII-dJ X представлява радикал с Формула ~СН2ОН или ~CH2NCCH3J· Тези междинни продукти могат лесно да бъдат получени от амидите с Формула CI-bJ при взаимодействие с Формалдехид или [ССН3б2М=СН2^+С1 съгласно известните методи. Термолизата на разделените енантиомери води до получаването на съответните енантиомерни амиди с Формула CI-bJ.
Определен брои от междинните продукти и изходните материали, използвани в описаните по-горе методи представляват познати съединения, които могат да бъдат получени съгласно
познатите методи за получаване на въпросните или подобни съединения. Някои от междинните съединения са по-малко познати или нови поради, което по-долу в детайли ще бъдат представени определен брои методи за получаването им.
Междинните продукти СШ), в които X е 0 могат да бъдат получени от производните на α-хидроксифенилоцетната киселина с Формула СXJ при взаимодействие с халогенираш агент, като напр. Фосфорен пентахлорид, ФосФорилхлорид, Фосфорен трихлорид, Фосфорен трибромид, тионилхлорид и др. активиращ реагент, като напр. сулфонилхалид. Тази реакция може да бъде проведена при повишена температура в частност при температурата на кипене на реакционната смес в излешък на халогенираш агент, използван като разтворител, които може да бъде разреден с подходящ инертен разтворител като ароматен въглеводород, халогениран въглеводород, етер или друг разтворител. Така полученият бензаиетилхалид удобно се превръща в желания бензацетамид чрез изливане на реакционната смес във воден или алкохолен разтвор, съдържащ амин с Формула HNRXR2 CIX3.
<'Нййн,:'
>
Междинните продукти с Формула ClV-a?
могат да бъдат получени при взаимодействие на подходящ бенз алдехид CXII2) с анилин с Формула CXI) в присъствие на цианидна сол и подходящ разтворител.
R9
R8
CN >
ClV-a)
Като примери на цианидни соли могат да бъдат споменати цианидите на алкалните и алкалоземни метали, напр.
натриев и калиев цианид. Подходящи разтворители са например вода, алка ноли, напр. метанол, етанол и др. , карбонови киселини, напр.
оцетна киселина в частност ледена оцетна киселина, пропионова киселина и др. или смес на тези разтворители. Тази реакция се провежда удобно при разбъркване при стайна температура, а при желание и при леко загряване на реагентите, например между 40 и 60 С, в частност около 50 С. В някои случаи реакцията удобно се провежда в присъствие на метална сол, като напр. безводен цинков хлорид в неволен разтворител, в частност ледена оцетна киселина както е описано в Chem. Вег.,98,3902 С19653.
Междинните продукти с Формула CIV-аЗ могат съшо така да бъдат получени чрез превръщане на N-арилбензамида СXII13 в имидоилхлорид CXIII-аЗ с халогенираш агент, взаимодействие на този имидоилхалид с цианидна сол и редуциране на така получения ot-иминонитрил СХШ-ЬЗ.
CXI11 ) ha I ο
«·
Въпросният имидоилхалид може да имодействието на CXIIID с халогениращ
Фосфорен пентахлорид, фосфорилхлорид, фосфорен трибромид, тионилхлорид и др.
бъде получен при взареагент, като например фосфорен трихлорид, в подходящ разтворител като например халогениран въглеводород, напр. дихлорметан, трихлорметан; етер напр. тетрахидрофуран, 1,1’-оксибисетан,
1,4-диоксан и други; или смес на тези разтворители; или в излишък на халогениращия агент възможно в смес с един или повече от цитираните разтворители.
Реакцията на заместване на хало с циано може да се проведе в инертен разтворител е цианидна сол както е описано погоре при получаването на CIV-aD от алдехида CXIID. Предпочита се тази заместителна реакция да се проведе при условия на каталитичен фазов пренос в двуфазна разтворителна система както е описано в Synthesis 1978, р.894. Така полученото междинно CVIII-bD по-нататък се редуцира до CIV-al· в присъствие на подходящ редуцираш агент, като например натриев борхидрид, натриев цианоборхидрид, литиево алуминиев хидрид и др. по£1 добни редуциращи агенти.
Голяма част от междинните продукти с Формула CIVj се считат за нови. Една интересна подгрупа от нови междинни продукти с Формула СIV) се образува от междинните продукти с
Формула
и техните стереохимични изомерни Форми, в която
R* представлява хало, С^-^алкил, С1“валкокси хидрокси или нитро; R5 и R6 са независимо един от друг водород, халоген, С1~6алкил, С1“валкокси, нитро, трифлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, С^-^алкилоксикарбонил, С^-^алкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси; R7e водород или хало;
R8 представлява Сд/^лкилокси, нитро, трифлуорметокси,
2,2,2-триФлуоретокси, СтриФлуорметилЗкарбонил, аминокарбонил, Сциклопропил!)карбонил или С^^алкил-сC=Y)- радикал, където =γ представлява =0> =N-0H> =N-0CH3> =N~NH2 или =N-NCCH3)2> и r3 и rio са независимо един от друг водород, хало, С1_валкил, С1 _6алкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси, 2,2,2-триФлуоретокси, Стрифлуорметил}карбонил, аминокарбонил, СциклопропилЗкарбонил или С1-валкил-(C=Y 1- радикал, където =γ представлява =0, =N-OH, =N-0CH3, =N~NH2 или =NNCCH3)2; при условие, че R8e различен от 2-метокси когато Rue хлор, RSe
6-хлор, Rs, R7 и R9 са водород и R10 е водород или 5-метил.
Междинните продукти с Формула CVI) могат удобно да бъдат получени от производно на карбонова киселина, в която |_ θ дефинирано в СVIII? при взаимодействие с амина HNR1R2 CIX3.
HNR1R2
CIX)
CXIV)
Междинните продукти CVI), в които R1 и R2 са водород могат да бъдат получени чрез хидролиза на междинния продукт CXV) съгласно методите описани по-горе при получаването на съединение С1-Ю.
CVI-а)
Алтернативен метод за превръщане на междинните продукти с Формула CXV) в междинни продукти с Формула CVI-a) включва разбъркване на междинните продукти с Формула CXV) в алканол като метанол в присъствие на кетон като ацетон или циклохексанон CRCC=O)_R) и каталитично количество база като натриев метоксид или други. Полученият цикличен междинен продукт CXVI), които може да се преобразува в междинен продукт с Формула CXVII) се хидролизира до междинното съединение с Формула CVI-a) чрез нагряване във вода.
S3 !iw-
Очевидно междинните продукти с Формула CXV3 могат лесно да се получат от бензалдехидите с Формула CXIIZ) при взаимо действие с подходящ амин r?nh2 и цианид както е описано по-горе при получаване на междинните съединения CIV-a).
Голяма част от анилините с Формула CXI3 са нови и са получени специално за приложение в настоящето изобретение. Например междинните продукти с Формула CXI-аЗ, в която {^представлява С1 - Б алкил-СС=0могат да бъдат получени от нитрила CXVIII-a) или карбоновата киселина с Формула CXVIII-Ю.
NC
С XVIII-а)
НООС
CXVIII-b)
С» --алкил-С 16 II
СХ1-а)
CI -С
II
СХХЗ преминавайки през ацилхлорид CXIX2), които взаимодейства с органометален реагент като ^еалкилмагнезиев халид или диалкил-2-С1~6алкил-1,3-пропандионатна магнезиева сол. Така се получава производно на малоновия естер, което се превръща в CXXD чрез киселинна хидролиза и едновремено декарбоксилиране.
Редукцията на нитрогрулата води до междинното съединение СХ1~а).
Междинните продукти с Формула CVIII-b), в която R8 представлява Сциклопропил)карбонил могат да бъдат получени от 2-Флуорбензнитрила CXXI3 при взаимодействие с Гринярдов реактив, получен от циклопропанбромид, последвано от нуклеоФилно ароматно заместване на Флуора и хидрогенолиза на бензидната група.
Алдехидите с Формула CXIID могат най-общо да бъдат получени от съответните толуолни производни СXXI15 чрез бромиране, хидролиза и окисление.
С XII 3
Съединенията с формула CI3 проявяват антиретровирусни свойства, в частност срещу вируса на имунната недостатъчност при човека СHuman Immunodeficiency Virus - HIV3 познат също като LAV, HTLV-III или ARV, които е етиологичният агент на синдрома на придобитата имунна недостатъчност СAcquired Immune Deficiency Syndrome-AIDS3 при човека. HIV вируса инфектира предимно Т-4 клетките на човека като ги разрушава или изменя нормалното им функциониране, в частност координацията на имунната система. В резултат на това заразения пациент притежава непрекъснато понижаващ се брои на Т-4 клетките, които освен това са абнормални. От това следва, че имунологичната система е неспособна да се противопостави на инфекциите и неоплазмите и HIV инфектираните обикновено умират от опортюнистични инфекции, като пневмония или рак. Други състояния свързани с HIV инфекцията са тромбоцитопаенията, сарком на Капоши и инфекция на централната нервна система, характеризираща се с прогресивна демиелинизация, водеща до деменция и симптоми като прогресивна дизартрия, атаксия и дезориентация. HIV инфекцията освен това е свързана с периферна невропатия, прогресивна генерализирана лимфаденопатия CPGL3 и AIDS-свър26 зан комплекс CARO.
Благодарение на антиретровирусните си свойства и по-спеииално на техните анти-HIV свойства, съединенията с Формула СI), техните Фармацевтично приемливи соли и стереохимичните им изомерни Форми са полезни при лечението на индивидите заразени от HIV и за профилактика на индивидите. Най-общо съединенията съгласно настоящето изобретение могат да бъдат полезни при лечение на топлокръвни животни инфектирани от вируси, чието съществуване се осъществява чрез или зависи от ензима обратна транскриптаза. Състоянията, които могат да бъдат предотвратени или лекувани със съединенията съгласно наетояшето изобретение и по-специално състоянията свързани с HIV и други патогенни ретровируси, включително AIDS, ARC, прогресивна генерализирана лимфаденопатия CPGLD както и хронични заболявания на централната нервна система CCNS3 предизвикани от ретровирусите, като например HIV свързаната деменция и множествена склероза.
Освен това беше установено, че междинните продукти с Формула СVID също проявяват антиретровирусни свойства, в частност срещу HIV.
С оглед Фармацевтичните си свойства съединенията могат да бъдат приготвени в различни Фармацевтични Форми за приложение. Тези Фармацевтични Форми или състави се считат за нови и следователно представляват друг аспект на настоящето изобретение. Получаването на тези композиции представлява друг аспект на настоящено изобретение. За получаването на Фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение, ефективно количество от активния ингредиент се смесва в интимна смес с Фармацевтично приемлив носител. Тези Фармацевтични състави е желателно да бъдат в подходящи единични дози за орално, рекS7 тално, перкутанно или парентерално администриране. Например при получаването на съставите за орално приложение може да бъде използвана каквато и да е фармацевтична среда, като например вода, гликоли, масла, алкохоли и други, в случая на орални течни препарати като суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди носители като нишесте, захар, каолин, лубриканти, биндери, дезинтегриращи агенти и други в случая на прахове, пилюли, капсули и таблетки. Във връзка с лесното им администриране таблетките и капсулите представляват наиудобните единични форми за орално дозиране. За парентерални състави носителят обикновено съдържа стерилна вода в голямо количество в сравнение с другите ингредиенти, например, за да се подпомогне разтворимостта. Инжекционните разтвори могат да бъдат приготвени при използването на носител, включващ физиологичен серум, глюкоза, разтвор или смес на физиологичен серум и глюкоза. Инжекционните суспензии могат да съдържат подходящи носители, суспендиращи агенти и други. При съставите подходящи за перкутанно администриране носителят може да съдържа подобряващ пенетрацията агент и/или подходящ омокрящ агент, възможно в комбинация с подходящи адитиви.
Особено се предпочита приготвянето на споменатите фардаИ’··.
Ч» мацевтични състави в единични дози за приложение поради леснотата на администриране и еднаквоста на дозирането. Единичната доза, използвана съгласно настоящето изобретение се отнася до физично-дискретни единици подходящи като единични дози, като всяка единица съдържа предварително определено количество активен ингредиент, изчислен така, че да предизвиква желания терапевтичен ефект в смес с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични дози са таблетките Спокрити или непокрити]), капсули, пилюли, пакетирани прахове, плас28 тири, инжекционни разтвори или суспензии и други.
Настоящето изобретение е свързано също така с метод за лечение на вирусни заболявания при топлокръвните животни, страдащи от споменатите вирусни заболявания чрез администриране на ефективно антивирусно количество на съединенията с Формула CIj, фармацевтично приемливите кисели присъединителни соли или стереоизомерните им Форми. За запознатите с лечението на HIV инфекцията би било лесно да се определи ефективното дневно количество от резултатите от изпитанията представени по-долу. Най-общо е разумно ефективното дневно количество да. бъде между 0. 01 мг/кг до 50 мг/кг телесно тегло, за предпочитане между 0. 1 мг/кг до 10 мг/кг живо тегло. Възможно е да се налага администрирането да става на две, три или четири субдози през подходящи интервали от време през деня. Тези субдози могат да бъдат приготвени като единични дози, например съдържащи от 1 до 1000 мг и в частност от 5 до 200 мг активно вещество на единична доза.
Шчевидно е, че това ефективно дневно· количество може да бъде понижени или повишено в зависимост от реакцията на третирания обект и/или в зависимост от преценката на лекаря, предписващ съединенията ст настоящето изобретение. Ефективното дневно количество споменато по-горе следователно е само ориентировъчно и в никаква степен не ограничава областа или приложението на изобретението.
Следващите по-долу примери илюстрират изобретението без да го ограничават. Всички части са тегловни части, освен ако не е упоменато обратното.
Експериментална част
А. Получаване на междинните съединения
Пример 1
Към разбърквана смес на 43.8 части 2,6-дихлорбензалдехид и 325 части оцетна киселина на капки се добавят 35.3 части 2-метоксибензамин. След 15 мин. на капки се добавя разтвор на 20.3 части калиев цианид в 35 части вода, като при о
това температурата се поддържа под 35 С. Разбъркването продължава 20 часа при стаинг! температура. Утайката се Филтрува и рекристализира от 2-пропанол С2х1. Продуктът се Филтрува и суши, при което се получават 35.3 части 2-С2,6-дихлорфенил}о
2-[СЙ-метоксифенил5амино!ацетонитрил; т.т. 117.5 С Смежд. съединение 1?.
’•w
Пример 2
Към разбърквана и охлаждана Следена баня} смес от 44 части 2,6-дихлорбензалдехид и 500 части оцетна киселина се добавят 27.6 части 2-нитробензамин, 50 части цинков CII1 хлорид и 16.3 части калиев цианид. Разбъркването продължава η
часа при 50 С. След охлаждане реакционната смес се излива в 1000 части вода. Утайката се филтрува и смесва с 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува, промива се с 2,2-оксибиспропан и се суши, при което се получава 45.9 части 2-С2,6-дихлоро
Фенил}-2-[С2-нитрофенилЗамино]ацетонитрил; т.т. 194.8 С
Смежд. съединение 21.
Пример 3
Смес на 8.75 части 2,6-дихлорбензалдехид, 5.4 части
1-С2-аминофенил1-1-етанон и 105 части оцетна акиселина се разбърква в продължение на 0.5 часа при стайна температура.
Добавят се 3.26 части калиев цианид и разбъркването продължава още 20 часа.
Реакционната смес се разрежда с вода.
Утайката се филтрува, промива се с вода и се прекристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 9.1 част С71.3%J С +7 -а-[ С2-ацетилфенил7амино] о
2,6-дихлорбензацетонитрил; т.т. 178.7 С Смежд. съединение 37.
Пример 4 а7 Смес на 2 части 4-етил-2-нитробензкарбонитрил, 31.6 части водороден прекис СЗО%7 и 1.7 мл 6N натриева основа се разбърква в продължение на 1 час при стаи на температура. Реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан С3х7. Смесените екстракти се промиват с вода, сушат се, Филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се прекристализира от 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува и суши, при което се получава 1.3 части С60. 9%7
ΓΊ
4-етил-2-нитробензамид; т.т. 175 С Смежд. съединение 47.
η
Към разбърквана и нагрявана С8О'С7 смес на 29.2 части от междинното съединение 4 и 234 части сярна киселина
С75Ю се добавят на капки 53 части натриев нитрит. Всичко това се разбърква при стайна температура в продължение на 10 мин. и след това се разрежда с вода. Утайката се филтрува, промива се с вода и се суши, при което се получават 26 части о
С88.8%7 4-етил-2-нитробензоена киселина; т.т. 111.2~С Смежд. съед. 57 .
в7 Смес на 25.5 части от междинното съединение 5 и
259.2 части тионилхлорид се разбърква в продължение на 5 часа при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се съ~ изпарява с метилбензол С2х7, при което се получават 27.8 части С100%7 4-етил-2-нитробензкарбонилхлорид Смежд. съединение 67.
г7 Към разбърквана смес от 3.4 части магнезиеви стружки, 2 части етанол и 2.2 части тетрахлорметан се добавят на капки 35.5 части 1,1’-оксибисетан. При кипене на капки се добавя смес на 22.4 части диетил-1,3-пропандионат, 11.9 части '31 етанол и 10.7 части 1,1’-оксибисетан и след 3 часа разтвор на 27.8 части от междинното съединение 6 в 10.7 части 1,1’-оксибисетан. Разбъркването при кипене продължава 1 час. След охлаждане на капки се добавят 91.4 части H2SOU С823. Органичният слои се отделя, а водният слои се екстрахира с метилбензол С2хЗ. Смесените органични слоеве се промиват с вода, сушат, дължение на часа в смес на 84 части оцетна киселина, 18.4 части сярна киселина вода. След охлаждане цялото с в ода и с 2,2’-оксибиспропан
С2хЗ .
Смесените екстракти се промиват е NaOH С 1023 и вода, с ушат се, филтруват части C87.62D
1-С4-етил-2-нитрофенилЗетанон Смежд. съед. 73 дЗ Смес от разтвор на тиофен в метанол 42 и 316 части метанол се хид
ΓΊ рира при нормално налягане и 50С в присъствие на 2 части ката лизатор нанесена върху въглен платина 102. След като изчисленото количество водород се погълне катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография Ссиликагел; СН2С12/хексан 80:203.
Елуентът от желаната фракция се изпарява при което се получават 16 части С89.1 % 1-С2-амино~4-етилфенилЗетанон
Смежд. съед. 83.
еЗ Смес на 5.25 части С8,6-дихлорфенилЗметанон,
4. 08 части междинно съединение 8 и 105 части оцетна киселина се разбърква в продължение на часа при стайна температура. Добавят се 1.96 части калиев цианид и разбъркването продължава часа. Реакционната смес се излива еъв вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се промива с NaOH Cl023 и вода, суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография Ссиликагел;СН2С12/хексан 80:203. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се пре кристализира от 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 4.28 части С'49.3%5 С+5-а-[С2-ацетил-5-етилфенил5амино!-2,6-дихлорбензацетонитрил; т.т.
о
111.3 С Смежд.съединение 95.
Пример 5 а5 Към разтвор на .117 части С4-трифлуорметилфенил5метанон в 136 части метанол на капки се добавят 13.1 части натриев тетрахидробурат в азотна атмосфера, като едновремено с това се охлажда върху лед. След разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура реакционната смес се излива еъе вода, подкиселена с НСI С2О%5. Продуктът се екстрахира с 2,2’-оксибиспропан С2х5 и смесените екстракти се промиват с вода, сушат се, филтруват се и се изпаряват, при което се получават 130 части С100%5 от 4-СтрифлуорметилЗРензметанол С межд. съединение 105 .
Смес на 125 части от междинното съединение 10 и 821 части 1-метил-2-пиронидон се хидрира при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 3 части катализатор паладий нанесен върху въглен 10%. След като изчисленото количество водород се погълне катализаторът се отфилтрува и филтра5 0 тът се изпарява. Остатъкът се дестилира Cl.lO'Pa, 90-100Ό5, при което се получават 75 части С66%5 1-триФлуорметил-4-метилРензол Смежд.съединение 115.
в5 Смес на 29.4 части от междинното съединение 11 и 4.1 части антимонов нрихлорид се разбърква в продължение на 6 часа при 60 С, като едновремено с тоЕа през сместа се пропуска хлор. Реакционната смес се разрежда с 50 части вода и се разбърква в продължение на оше 15 мин. при 60 С. Продуктът се екстрахира с 2,2’-оксибиспропан и екстрактът се промива с в вода, суши се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се отнема с хексан и се филтрува и изпарява. Остатъкът се дестилира
Γ'·(
Cl.3.10 Pa, 100-105'C, при което се получават 29 части
С01.1%) 1,3,4-трихлор-5-триФлуорметил-2-метилбензол Смеждинно съединение 125.
г5 Смес на 29 части от междинното съединение 12, 30 части N-бромсукцинимид, 2.5 части бензоил прекис и 795 части тетрахлорметан се разбърква в продължение на 6 часа при кипене. Реакционната смес се промива с вода <2x5. суши се, Филтрува се и се изпарява. Остатъкът се нагрява до кипене е хексан, Филтрува се и се изпарява, при което се получават 40 части С100%5 2-бромметил-1,3,4-трихлор-5-триФлуорметилбензол Смежд. съединение 135.
л5 Смес на 40 части от междинното съединение 13, 600 части вода и 27.6 части калиев карбонат се разбърква в продължение на 21 часа при кипене. След охлаждане утайката се Филтрува и прекристализира от хексан. Продуктът се Филтрува и суши, при което се получават 15 части <48. 8%5 2,3,6-трихлор-
4-трифлуорметилбензметанол Смежд. съединение 145.
е5 Към разбърквана смес на 80 части вода, 79.12 части сярна киселина Сконц.5 и 1 част бензилтриетиламониев хлорид се добавят 6.6 части калиев дихромат и на капки разтвор на 15 части от междинното съединение 14 в 160 части дихлорметан. Разбъркването при стайна температура продължава 4 часа. Реакционната смес се разрежда с 400 части вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан <2x5. Екстрактите се промиват с вода, сушът се, Филтруват се и се изпаряват, при което се получават 16 части С100%5 [2,3,б-трихлор-4-Стрифлуорметил5ФенилJметанон Смежд. съединение 155. Смес на 4.1 част 1-<2-аминоФенил5ета нон. 11 части от междинното съединение 15 и 105 части оцетна киселина се разбъркват в продължение на 2 часа пристаина температура. Добавят се 2.6 части калиев цианид и разбъркването при стайна температура продължава оше 18 часа. Реакционната смес се излива в 500 части вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан С2х) и смесените екстракти се промиват с Na2C03 С5Ю, сушат се, Филтруват се и се изпаряват, при което се получават 16 части С100%) 2,3,6-трихлор-4-Стрифлуорметил)-а[[2-Сметилкарбонил)фенил]амино]бензацетонитрил Смежд. съед.
6) .
Пример 6
а) Към разбърквана смес на 10 части магнезий и 72 части тетрахидрофуран се добавят на капки 50 части бромциклопропан, поддържайки температурата под ЮС. При кипене се добавя разтвор от 50 части 2-Флуорбензкарбонитрил в 72 части тетрахидрофуран. Разбъркването при стайна температура продължава до завършването на реакцията. Реакционната смес се охлажда върху
Q лед СО-5 С) и се разлага със смес на лед, веда и оцетна киселина. Продуктът се екстрахира с трихлорметан СЗх) и смесените екстракти се промиват с вода СЗх), сушат се, филтруват се и о се изпаряват. Остатъкът се дестилира С1.33 Ра; 78-105 О ( 2x0. при което се получават 19.8 части С29.4%) циклопропил η
С2-флуорфенил)метанон; т.к. 100-103 С Спри 1.3 Раз Смежд. съединение 17).
б) Към разтвор на 50 чаасти от междинното съединение
17, 34.5 части бензметанамин и
218 части метилбензол се добавят 45 части натриев карбонат.
Разбърква се е продължение на дни при кипене. Реакционната смес се филтрува и органичният слои се отделя, промива се с вода и NaCI
c. наситен), суши се,
Филтрува се и се изпарява.
при което се получават 32 части С 41.6Ю циклопропил!2-[С фенилметил)амино]фенил!метанон
Смежд. съединение 18).
от междинното съединение 18 и 223 части тетрахидрофуран се хидрира при нормално налягане и стайна температура в присъствие наа 3 части катализатор паладий нанесен върху въглен 10%. След като изчисленото количество водород бъде погълнато, катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография Ссиликагел; хексан/СС2Н5б20 90:105. Елуентьт от желаната Фракция се изпарява, при което се получават 14.1 част С95.6%) С2-аминоФенил5циклопропилметанон Смежд. съединение 1 97 .
г) Към разбъркван разтвор на 5 части от междинното съединение 19 в 105 части оцетна киселина се добавят 6.5 части С2,6-дихлорФенилЗметанон и след 1.5 часа се добавят 2.4 части калиев цианид. Цялото се разбърква 41 часа при стайна температура, след което се излива във вода. Утайката се Филтрува и
W прекристализира от смес на метанол и ацетонитрил? при което се получават 8.5 части С79.4%5 С +5 -2,6-дихлор-а-С Е 2-Сциклоо пропилк.арбонил)фенил1 амино] бензацетонитрил; т.т. '144. 1 С Смежд. съединение 203.
Б. Получаване на. крайните съединения.
Пример 7
Към 200 части на смес от концентрирана сярна киселина и вода С10:1 обемно} се добавят на капки 28.5 части от междинното съединение С13. След разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура реакционната смес се излива в 2000 части лед-вода. Утайката се отфилтрува и разтваря в трихлорметан. Разтворът се промива с вода, суши се, Филтрува се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от 2-пропанол. Продуктът се отфилтрува и суши, при което се получават 17.2 части 2-С2,6-дихлорФенил}-2-[С2-метоксиФенил5амино]ацетамид; т.т.
192 С Ссъединение 43.
Пример 8
Към разбърквани и охлаждани Следена баняЗ 450 части концентрирана сярна киселина на части се добавят 44 части от междинното съединение с, при което температурата се поддържа под 15JC. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура, след което се излива в 1000 части лед-вода. Утайката се отфилтрува, промива се с вода, разбърква се с 2,2’-оксибиспропан и се прекристализира от оцетна киселина. Продуктът се Филтрува и суши, при което се получават 24 части 2-С 2,6-дихлорФенилЗ -2-[ С 2~нитроФенил5 амино] аиетамид. Разреждането на маточният разтвор с вода води до втора Фракция от продукта, които се утаява. Продуктът се Филтрува, промива се с петролев етер и се суши, при което се получават допълнително б. 6 части 2-С2,6-дихлорфенил5-2-[С2-нитроФенил5 амино]ацетамид. Обш добив: 30.6 части; т.т. 182. 4°С Ссъед.
15.).
Пример 9
а.1 Смес на 3 части от междинното съединение С35 и 50.2 части смес на концентрирана сярна киселина и вола С10/1 обемно'! се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температу ра. Реакционната смес се излива в ледено-волна смес. Утайката се Филтрува, промива се с вода и се прекристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши, при което се получават 1.9 части С59.9Ю С +5 -α-l С 2-анетилФенил5амино! -2,6-дихлорί Ί бензацетамид; т.т. 203.9’С Ссъед. 225.
оЗ 0.9 части от съединение 22 се разделя чрез колонна н
хроматография CChiracel 0D ; хексан/С2Н50Н 80:205. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се суспендира в 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува. и суши, при което се получават 0.164 части /18.2/3 С-5-а-[С2-аиетилФенил5амино] -2,6-дихлорбенз ацетамид; т.т. 168. 8'JC; (а] 20= -64. 83J С кони. =0.1и/ в метанол5 Ссъед. 235.
Пример 10
Към разбъркван разтвор на 2 части от съединение 22 в
3. 5 части от 2-пропанол се добавят 0. 59 части пиридин и 0.5 части монохидрохлорид на хидроксиламина. След разбъркване в продължение на 2 часа при кипене реакционната смес се излива във вола. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се промива с вода С2хЗ, суши се
Остатъкът се смесва с петролеев етел и прекристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува ват 1.2 части С 56.8733 С+3-СЕЗ-2,6-дихлор-а-[[2-[1-Схидроксил-Към
114. 80 Ссъед.
аминоЗетил]Фенил] амино]бензаиетамид; т.т.
Пример 11 ι/ρ·:
3. 5 части 2-пропанол се добавят части от съединение 22 пиридин и 0. 6 части ние метоксиаминмонохидрохлорид.
на 4.5 часа при кипене и след охлаждане реакционната смес се излива във вода. Утайката се филтрува» промива се с вода и се кристализира от ацетонитрил. при което се получават 1.2 части С54. 6%3 С+3-СЕЗ-2,б-дихлор-α-Γ[2-[1-СметоксииминоЗетил]
Фенил]амино]бензацетамид; т.т. 205.5 С Ссъед. 363.
Пример 12
Към разбъркван разтвор на 1.8 части от съединение 22 и 3.12 части 2-пропанол се добавят 0.52 части пиридин и 0.32 части хидразинмонохидрат. След разбъркване в продължение на 12 часа при кипене реакционната смес се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се промива с вода С2хЗ, суши се. филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография Ссиликагел; СН2С12СН30Н 95:53. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се разпрашава в 1.1’-оксибисетан и кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши, при което се получават 0.6 части С32. 2%3 С+З-СЕЗ-2.6лихлор-а-[[2-С1-хидразинетилЗФенил]амино]бензацетамид; т.т. 175.7.....0 Ссъед. 433.
Пример 13
al· Към разбъркван и нагряван С60“О разтвор от 120 части от съединение 15 в 2100 части оцетна киселина се добавят 252 части солна киселина. Разбъркването продължава 22 часа при
100 С. Реакционната смес се концентрира, утайката се филтрува и пречиства чрез колонна, хроматография CHPLC; силикагел;
СН2С12 СН30Н 99: 1 .....................-» 90:101. Елуентът от желаната фракция се изпарява, при което се получават 48.8 части С40.6Ю ί® > 6-дихлор-а-[ С 2-нитрофенил'1 амино 1 бензоена киселина
Смежд. съед. 211.
Към разтвор на 5.1 части от междинното съединение 21 в 66.8 части тетрахидрофуран се добавят 1.7 части Ν,Ν-диетилетанамин и на капки 1.8 части етилхлорформиат. След разбъркване в продължение на 20 мин. при стайна температура реакционната смес се излива в 90 части ΝΗ^,ΟΗ Сконц.1. Разтворителя се изпарява и остатъкът се отнема с 298 части трихлорметан. Цялото се Филтрува, промива се с вода t2xl, суши се, Филтрува се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от ацетонитрил, при което се получават 1.8 части С35.2Ю 2,6-дихлорс--г с2-нитроФенил?амино! бензацетамид Ссъед. 151.
Пример 14
а) През разбъркван разтвор на 5 части от междинното съединение 20 и 2.2 части N,N-диетилетанамин и 98 части пиридин се пропуска сяроводород до пълно завършване на реакцията и след това азот е продължение на 1 час. Реакционната смес се излива в 200 части вода и продуктът се екстрахира с .дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се отнема с трихлорметан и цялото се промива с НСI Сразр.1 и изпарява. Остатъкът се прекристализира от смес на метанол и ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши под вакуум при Г?0С. при което се получават 4.3 части С81%1 С+1-2,6 дих.лор-сх-[ С2~циклопропилкарбонилЗ-фенил]амино]бензетантиоQ амид; т.т. 222С Ссъед. 68J.
о
OJ Към разбъркван и охлаждан СОС разтвор на 1 част от съединение 58 в 18.8 части Ν,Ν-диметилформамид се добавят 4 части 2N разтвор на натриев хидроокис и 1.3 части водороден прекис СЗОГО. След разбъркване в продължение на 1 нощ при стайна температура утай?;ата се отфилтрува, промива се с вода и кристализира от ацетонитрил. о под вакуум при 70 С, при което
Продуктът се филтрува и суши се получават 0. 56 части С6О%3
С+3-2,6-дихлор-σ-Г ί 2-СциклопропилкарбонилЗФенил]амино]бензаце _ о тамид; т.т. 1Уб. 4 С Ссъед. 483.
Пример 15 аЗ Към разтвор на 3.7 части натриев бикарбонат в 225 части вода се добавят 154 части формалдехид С35% aqj и 102 части от съединение 15. След разбъркване в продължение на 5 часа при кипене и последващо охлаждаане реакционната смес се разрежда с 1000 части вода. Разбърква се в продължение на 0.5 часа при стайна температураа. Утайката се Филтрува, промива се с вода С3x3 и се кристализира от метанол. Цялото се филтрува докато е горещо и Филтратът се раазбърква в продължение на 17 часа при стайна, температура. Кристализиралият продукт се Филтрува, промива се с метанол С2хЗ и се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 76.2 части С68. 6°43 С+3-2,6 дихлор-N-C хидроксиметил-а-[С 2-нмтроФенмлЗ амино]бензацетамид о
т. т. 175 С.
Така полученото произволно се разделя чрез течна хроматография при използването на хирална стационарна фаза CChiralcel 0J3. ХроматограФската система се деаерира с етаΓΊ нол. Елуентът етанол се нагрява до температура до около 35 С и се нагнетява през системата. Рацемичното съединение се разо тваря в минимално количество етанол, нагрява се до 30-40 0 и се инжектира в хроматографската система. Желаните Фракции събират CUV дедекция 240 ппъ) и разтворителят се изпарява.
се при което се получават отделните енантиомерни производни.
в? Суспензия на 0. 53 части от получения остатък и 4 части 4-метил-2~пентанон се разбърква продук т се филтрува най-напред в продължение о
часа при 85 С. Утаеният „о и Филтратът се разбърква при 25 '·.
След
Филтруване утаеният промива с 0.8 части продукт се смесва с предишната Фракция и
4-метил-2-пентанон. Продуктът се филтрува ft и изсушава под вакуум при 40'С. при което се получава една
Фракция от 0.17 части С34.9К» С-J -2,6-дихлор-аЧ'С2-нитроФе нилЗамино!бензацетамид. Филтратът се разбърква в ледена баΓΊ ня и се изпарява при 40С. при което се получава втора фракция от 0.15 части СЗО.8%7 С-1-2.б-дихлор-ot-tС2-нитрофенил?амино!
бензацетамид. Общ добив 0.32 части С65. 7.70 С-3 х-[С2-нитроФенил?амино]бензацетамид Ссъед. 253
Се. е.
10070 .
Пример 16 раметилдиаминометан в части метилбензол на капки се добавя разтвор от 2.59 части части метилбензол е продължение на 30 мин.
азотна атмосфера. След
завършване на реакцията реакционната смес се разбърква още 80 мин.. 10.21 части от съединение 15 и части метилбензол се добавят към предишната смес и се разбъркват 5 часа при 80 С
ΓΊ
Реакционната смес се оставя да се охлади до 20 С. утаеният _ С) продукт се филтрува. и се изсушава под вакуум при 40 С» при което се получават 11.66 части С97.8Ю N4 С диметиламино?ме тил ] -2.6-дихлор-а-[Й-нитроФенил? амино] бензацетамид.
б) Така полученото производно се разделя чрез течна хроматография при използването на хирална стационарна Фаза
CChiracel СШ. Хроматографичната система се деаерира със смес на хексан и етанол С80:20; v/v). Елуентът, състоящ се от смес на хексан и етанол С80:20; v/v) се нагрява до температура
-,γ-,Ο.-.
около ао о и се нагнетява в системата, гацемичното съединение се разтваря в минимално количество етанол, нагрява се при
30-4C)’JC и се инжектира в хроматограФичната система. Желаните
Фракции се събират CUV дедекция 240 nm) и разтворителят се изпарява, при което се получават отделните енантиомерни про изводни.
в) 0. 2 части от желаната Фракция и 8 части 4-метил-2
пентанон се оставят при кипене в продължение на 5 часа в мап елена баня при 1200. Реакционната смес се оставя да се охлади .-„co ,, , ло du-2o с. Стаеният продукт се филтрува, промива се с ш.4 части 4-метил-2-пентанон и се суши под вакуум при 40JC. Филтратът се изпарява при 50ι. и се пречиства чрез колонна хроматограФия CHPLC; силикагел; СН2С1 а^НзОН 99:1--> 90:10), при което се получава 0.1 част С58.8С) С-)-2,6-дихлор-а-ГС2~нитроФенил)амино1бензацетамид Ссъед. 25) Се. е. = 82%).
Пример 17
а) Към разбърквана смес на 585 части дихлорметан и 72 части метанол, наситена с гаазообразен хлороводород се добавят 96.66 части от междинното съединение 2. Реакционната η
смес се разбърква 6.5 часа при 0-5 G, при което се пропуска /- газообразен хлороводород. След охлаждане до -10 С се добавят 240 части метанол и 260 части дихлорметан. Реакционната смес се неутрализира и алкализира с 365 части Ν,N-диетилетанамин о
.до рН9. След изпаряване под вакуум при 50 С остатъкът се разбърква в 668 части тетрахидрофуран. Утайката се Филтрува, промива се с тетрахидрофуран и Филтратът се изпарява до сухо пол вакуум при 50°С. Остатъкът се кипи в 280 части 2-пропанол е инертна атмосфера. Продуктът се оставя да кристализира С2 часа, 0-5 С), Филтрува се и се промива с 56 части 2-пропанол, при което се получават 70.62 части С66. 5% ) С +?-0-метил 2.6-ли лор-а-С С 2-нитрофенил}амино]бензетанимидат.
о2> Полученото производно се разделя чрез течна хромато графия при използването на хирална стационарна
О.П. Хроматографската система се деаерира с етанол. Елуентът о етанол се нагрява до температура около 35 С и се нагнетява в системата. Рацемичното съединение се разтваря в минимално коо личество етанол. нагрява се до 30-40С и се инжектира в хро~ система. Желаните Фракции с е събиоат
СIJV де лек ~ еат отделните енантиомерни произ в одни.
се получав? 0.1 части от горният остатък се о
дихлорметан при 20 С.
разтварят в 5. 6 час о
Цялото се нагрява до 45 С и се добавя!
няколко капки метанол наситен с газообразен хлороводород
С9. 8Ю. След разбъркване в продължение на 2 часа при кипене С45-50°С реакционната смес се изпарява до сухо, при което се
С-3~Й,6-дихлор-а-[С 2-нитрофенил) амино]бензанетамид Ссъед.
25Ζ> Се. е.
84%J .
Примес 18 а/ Към разбъркван и и 1600 части оцетна киселина се до-
часа бавя на капки разтвор на 162.8 части калиев цианид във вода в продължение на 30 мин. при 15-20'С. След разбъркване 16 η при 20 С се добавят 1300 части дихлорметан и 1000 части
Όι
Отделеният воден слои се промива три пъти с дихлорметан.
ί.._,Μθ сените органични слоеве се промиват с вода, Q труват се и се изпаряват при 40С. при което изсушават се фидсе получават 396 части 2.6-дихлор-а-хидроксибензацетонитрил.
6} 396 части от горният продукт се смесват с 80 части η
метанол и се разбъркват при 20 С. 800 части метанол наситен с амоняк се добавят и цялото се оставя при кипене 4 часа г') γ'] (40 С ----> 60 CJ. След изпаряване под вакуум остатъкът се отнема в 520 части дихлорметан и 200 части вода. Органичният слои се промива двукратно с £00 части вода, суши се и се охлажда до 10 С. Подкиселява. се с 280 части 2-пропанол наситен със солна киселина. Кристализиралият продукт се Филтрува, отнема се с 390 части .дихлорметан и 200 части вода и се напиша с амоняк до рН>9. Органичният слои се промива с 200 части вода, суши се, Филтрува се и се изпарява, при което се получават 245 части <х-амино-8,6-дихлорбензацетонитрил.
вЗ Полученото произволно се разделя чрез течна хроматография при използването на хирална стационарна Фаза CChiracel 0J). ХроматограФската система се деаерира със смес на хексан и етанол С80:20; vz vJ . Елуентът смес на хексан и етанол (80:20; v/v'J се нагнетява в системата. Рацемичното съединение се разтваря в минимално количество етанол, и се инжектира в хроматограФската система. Желаните Фракции се събират CUV дедекция 240 nrnJ и разтворителят се изпарява, при което се получават отделните енантиомерни производни.
г) Отделеното енантиомерно производно се разбърква в 52 части дихлорметан при 1и......10 Дооавя се с-пропанол наситен със солна киселина и след разбъркване в продължение на 1 час при 20 С, утаеният продукт се Филтрува, промива се с 25 части дихлорметан и се отнема с 260 части дихлорметан и 100 части вода. Разтворът се обработва с амоняк до рН>9. Органичният слои се промива, суши и разтваря в 280 части дихлорметан. След охлаждане до О (., на капки се дооавят 26. 8 части сярна киселина. Разбъърква се 18 часа при 20 С и се добавят 100 части вода. Реакционната смес се обработва с амониев хидроокис при <г20С. Водният слои се екстрахира двукратно с дихлорметан. Дихлорметановите слоеве се промиват с вода, сушат се, Филтруват се и се изпаряват при <. 46 0, при което се получават
8.1. част С82. 6/-0 а-амино-2,6-дихлорбензацетамид.
д) Смес на 0.092 части ск-амино-2,6-дихлорбензаиетамид,
0. 32 части 2-Флуорнитробензол и 1 част 1,З-диметил-2-имидаΓ“Ί золидинон се разбърква в продължение на 6 часа при 140 С.
Продуктът се екстрахира и екстрактът се изсушава, Филтрува и изпарява при 100~С и 133-266 Ра. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография CHPCL; силикагел; CH2CI j'CHgOH 99:1--->
90:100. при което се получават 0.12 части
С -1 -2,6-дихлор-а-[С2-нитроФенил)амино! бензаиетамид Се. е. -90%)
Всички останали съединения в следващите по-долу таблици са получени съгласно методите описани в примери от 7 до 18.
Table 1
Таблица I (I
Co. No. R5 R6 r8 R9 RiO Physical data физични дань
1 6-C1 H H H H mp. 148.5°C
2 6-C1 H 3-CH3 H H mp. 163.5°C
3 6-C1 H 3-C1 H H mp. 147°C
4 6-C1 H 2-OCH3 H H mp. 192°C
5 6-C1 H 3-NO2 H H mp. 230°C
6 6-C1 H 3-CH3 4-CH3 H mp. 170.5°C
Ί 6-C1 H 4-CH3 H H mp. 148°C
8 6-C1 H 2-CH3 5-CH3 H mp. 186°C
9 6-C1 H 2-OH 5-CH3 H mp. 197.5°C
10 6-C1 H 2-OCH3 5-CH3 H mp. 197°C
11 6-C1 3-NO2 H H H mp. 174.6°C
12 6-C1 3-NO2 2-CH3 H H mp. 174.1°C
13 6-C1 3-NO2 3-C1 H H mp. 77.9°C
14 4-C1 H 2-C1 6-Cl H mp. 158.6°C
15 6-C1 H 2-NO2 H H mp. 182.4°C
16 H H 2-C1 4-Cl H mp. 168°C
17 6-C1 H VC! 5- Cl H mp. 180.9°C
IS -Μ.Ί H 2-Ci 4 N( >2 H mp. 198.8'JC
19 CC H 2-C Π И 11 mp. 166°C
mp - температура на топене
Г............. ('< N < ι. - И' bz Physical d.’lii физични данни
20 V-C1 6-0 2-ОСНз Н Н тр. 198.8°С
/ ί :> (Ί I [ 2-CONH2 11 н тр. 258.0°С
0 2 сн ί! 2 COCH; н Н тр. 203.9°С
о ; (-С1 1! 2-COCH; н н тр. 168.84.'
1аЬо.1% chjoh = -64.83°
24 6-С1 Η 2-ΝΟ2 4-СНз 5-СН3 тр. 242.2°С
25 6-С1 Η 2-ΝΟ2 Н Н тр. 193.3°С
Г I20 1аюо.1%снзон _ -373.74°
26 6-С1 Η 2-ΝΟ2 5-СН3 Н тр. 236.2°С
27 6-С1 Η 2-ΝΟ2 3-СНз 5-СН3 тр. 215.1°С
28 3-С1 6-C1 2-ΝΟ2 4-СН3 5-СНз тр. 235.2°С
29 6-С1 Η 2-ΝΟ2 5-СНз Н тр. 224.5°С
Г I20 1аЪо.1% СН3ОН _ -371.91°
30 6-С1 Η 2-СОСНз 5-С1 н тр. 250.2°С
31 6-С1 Η 2-СОСНз 5-СНз н тр. 226.1 °C
32 6-С1 Η 2-СОСНз 5-F Н тр. 215.0’С
33 6-С1 Η 2-OCF3 Н Н тр. 119.0’С
34 6-С1 Η 2-ОСНз 3-СН3 Н тр. 199.4’С
35 6-С1 Η 2-C(CH3)=NOH н Н тр. 114.8’С
36 6-С1 Η 2-C(CH3)=NO-CH3 н н тр. 205.5°С
37 3-С1 6-C1 2-СОСНз 5-СНз н тр. 193.3°С
38 6-С1 Η 2-СОСНз 4-СН3 5-СНз тр. 215.2°С
39 6-С1 Η 2-ОСН3 З-С3Н7П 5-СНз тр. 148.5°С
40 3-С1 6-C1 2-СОСНз 4-СН3 5-CH3 тр. 203.8°С
41 6 С1 Η 2-СОСНз 5-COCH3 н тр. 235.3°С
42 6-Ci Η 2-С1 5-COCII3 н тр. 216.9°С
43 64'1 Η 2-C(CH3)=NNH2 Н н тр. 175.7°С
4 1 : ’ Ί Η 2-СОСН3 5-С2Н5 н тр. 169.2°С
тр - температура на топене
Co. No. R” Rs R‘> R10 i Physical data . физични данни
45 o-Cl 2-СОС1Ц 5-CH3 H nip. 203.6°C 1 “h) 0.451 in CH3OH ~ + 15.77°
46 6-Cl H 2-COCH3 5-CH3 H mp. 189.5°C Г I20 1.046 in CH3OH ~ -14.34°
47 6-Cl H 2-COCH3 3-OCH3 H mp. 201.6°C
48 6-Cl H 2 — H H mp. 196.4°C
49 4-Br 6-Cl 2-COCH3 H H
50 4-CN 6-Cl 2-COCH3 H H
51 4-COOH 6-Cl 2-COCH3 H H
52 4-COOCH3 6-Cl 2-COCH3 H H
53 4-CONH2 6-Cl 2-COCH3 H H
54 4-COCH3 6-Cl 2-COCH3 H H
55 4-CF3 6-Cl 2-COCH3 H H
56 4-CH2NH2 6-Cl 2-COCH3 H H
mp - температура на топене
В. фа р на к о л о г и ч е н π ρ и ме р
Пример 19
За оценяване на in vitro анти-HIV агентите се използва бърза, чувствителна и автоматизирана експериментална процедура. ШV-1 трансформирана линия за Т4~клетка, МТ-4, описана r Koyanagi et. al. , I nt. .1. Cancer, 36, 445-451, 1985, за която е показано, че е много чувствителна и разрешаваща за HIV инфекциите е използвана като клетъчна линия. Инхибирането на HIV индуцираните цитопатични ефекти се използва като крайна точка. Жизнеността както на HIV- така и на мнимо инфектира ните клетки се определя спектрофотометрично чрез tn silo редукция на 3~С 4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-диФенилтетразолил бромид СМТТ5. 50%-ната цитстоксична лоза CCD в oq/mlJ се дефинира като концентрация от съединението, която редуцира абсорбцията на мнимо инфектираната контролна проба с 50%. Процентната защита достигната от съединението е: HIV инфекти раните клетки се изчислява по Формулата:
(0D 5 - COD ')
Т HIV С HIV изразено в %
COD 5 с MOCK
-COD J с HIV където COD 5 е оптичната активност измерена при определена Т HIV концентрация на тестваното съединение в HIV- инфектираните клетки; COD j е оптичната плътност, измерена за контролен HIV ните необработени HIV- инфектирани клетки; COD 5 е с моск fТГГ ИЧН8. Т ct ПЛЪТНОСТ ИЗМереНО 3d контролните неоор&оотени МНИМО заразени клетки; всичките оптични плътности се определят при 540 nm. Лозата постигаща 50% зашита съгласно горната Формула се дефинира като 50%-на ефективна доза CED в pg/ml3. Отношението CD към ED се дефинира като селективен индекс
50
CS1J. Всички съединения в горната таблица показват селективен индекс по-голям от 1. т.е. инхибират HIV-1 ефективно при дози
по н от шУотоксичната доза.. Отделни стойности са приложен)·· палната*’таблица. ... ' . .·

Claims (14)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение, приложимо като лекарствено средство с
    Формула
    R1R2Nxx ^Х
    Фармацевтично приемливите му кисели присъединителни соли и 2тереохимичните му изомери, където
    R1 и R2 са независимо един от друг водород, С-^-валкил или
    С3-вииклоалкил;
    R1 И R2 заедно с азотния атом, носещ въпросните R1 и R2 могат да образуват пиролидинилова, пиперидинилова, морФолинилова, пиперазинилова или 4~С1-иалкилпиперазинилова група;
    х е 0 или S;
    r3 е водород или С1“валкил;
    R*, Rs и Re са независимо един от друг водород, хало, С1“вал“ кил, С1_валкилокси’ НИТР°» триФлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, С1_|,алкилоксикарбонил, С1~иалкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси;
    R7 е водород или халоген и;
    R8, R8 И R10 са независимо един от друг водород, хало, С1“вал“ кил, С1“валкилокси’ нитро, хидрокси, трифлуорметокси,
  2. 2,2,2-триФлуоретокси, СтриФлуорметил}карбонил, аминокарбонил, Сциклопропил}карбонил или С1 _валкил_СС=УЗ- радикал, където =γ представлява =0, =N-0H, =N-0CH3, =N~NH2 или =N-NCCH3)2;
    при условие* че:
    СЮ R1 е различен от п_пРоп:ил когато R2, r3, r^.rS, Rb, R7, R9 и R10 са водород, R9 представлява 4-етокси и χ е кислород и
    C2D χ е различен от сяра когато R1, R2, R3 ,RB, R7, Ra, R3 и R10 са водород и R* и RB са 3,4-диметокси.
    2. Съединение, приложимо съгласно претенция 1, където R1 и R2 са независимо един от друг водород; χ е кислород; R1*, R5 и R8 са независимо един от друг водород, хало, С1~валкокси или нит-ро; и/или R7 е водород; rb, Ra и Rio са независимо един от друг водород, хало, С1 _ в ал’<ил, Cj.-^-’ikokcm, нитро, трифлуорметокси или Са.-^лкилкарбонил.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 2, в което R1 и R2 са независимо един от друг водород; R3e водород; R1*, Rs и RB са независимо един от друг водород, хало, метокси или нитро; R8, Ra и Rio са независимо един от друг водород, хало, метил, метокси, нитро, трифлуорметокси или метилкарбонил.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 3, в което R1* и Rs представляват 2,6-дихлор когато R8 и R7 са водород; или R**, R5 и RB представляват 2,3,6-трихлор когато R7 е водород; R8 е
    2- метокси, 2-нитро, 2-метилкарбонил, 2-трифлуорметокси,
    3- метил когато R9 и R10 са водород; или R8 и R9 са
    2-метокси-5-метил, 2-нитро-5-хлор, 2-нитро-5-метил,
    2-метокси-5-хлор, 2-метилкарбонил-5-метил,
    2-метилкарбонил-5-флуор или 2-метилкарбонил-5-хлор когато R10 е водород.
  5. 5. Съединение, съгласно коя да е от претенции 1 до 4 като антиретровирусно лекарствено средство.
  6. 6. Съединение с формула
    Η2Νχ jH)
    Cl-α) неговата Фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол и стереохимичната му изомерна Форма, където
    R* представлява хало, С1 _ валкил, С1~валкокси или нитро;
    rS и r6 са независимо един от друг водород, халоген, С± -Валкил, сА_валкокси, нитро, трифлуорметил, циано, аминометил, карбоксил, с1”и&лкилоксикарбонил, с^-ц^лкилкарбонил, аминокарбонил или хидрокси; R7 е водород или хало;
    R8 представлява С1_валкилокси, нитро, трифлуорметокси,
    2,2,2-триФлуоретокси, Стрифлуорметил?карбонил, аминокарбонил, Сциклопропил}карбонил или С1 -валкил-сС=У5- радикал, където =γ представлява =0, =N~OH» =N~0CH3, =N-NH2 или =NNCCH352, и
    R9 и R10 са независимо един от друг водород, хало, С1_валкил, Cj-^лкилокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси, 2,2,2-триФлуоретокси, СтриФлуорметилЗкарбонил, аминокарбонил, Сциклопропил)карбонил или С1 _валкил-сС=УЗ- радикал, където =у представлява =0, =NOH. =N~0CH3> =N-NH2 или =N-NCCH3)2; при условие, че R8 е различен от 2-метокси когато R* е хлор, Rs е 6-хлор, Re> R7 и R8 са водород и R10 е водород или 5-метил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, в което R*e хало или Ci-валкил; Rsm RBca водород, хало или С^-^лкил; R7e водород или хлор; R8 е С1~валкилокси, трифлуорметокси, нитро или С^б^лкилкарбонил; R8 и Ri-θ са водород, хало или С1_ Балкил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, в което
    R* е хлор или метил; Rs е водород, хлор или метил; RB е водород или хлор, R7 е водород, R8 е метокси, трифлуорметокси, нитро или метилкарбонил; R3 е водород, хлор, Флуор или метил; и R10 е водород.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, в което R1» е хлор; R5 е 6-хлор или 6-метил; R8 е водород или З-хлор; R7 е водород; R8 е метокси, трифлуорметокси, нитро или метилкарбонил; R3e водород, 5-хлор, 5-флуор или 5-метил; и R10 е водород.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 6, където
    С-)-а-[С2-нитрофенилЗ амино]-2,6-дихлорбензацетамид,
    С-3-а-[С 5-метил-2-нитрофенилЗ амино 3-2,6-дихлорбенз ацетамид,
    С-3-а-[С 2-ацетилфенилЗ амино 3-2,6-дихлорбенз ацетамид,
    С -5-о1-[С2-ацетил-5-метилфенилЗаминоЗ -2,6-дихлорбензацетамид, а-[С2-ацетил-5-хлорфенил2)аминоЗ -2,6-дихлорбензацетамид, а-[С 5-хлор-2-нитрофенил)амино3-2,6-дихлорбензацетамид, а-[С2-ацетил-5-флуорфенилЗамино3-2,6-дихлорбензацетамид.
  11. 11. фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и като активен ингредиент терапевтично ефективно количество на съединение, дефинирано съгласно претенции 1 до 10.
  12. 12. Метод за получаване на фармацевтични състави, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективното количество на съединението, съгласно претенции 1 до 10 се смесва интимно с фармацевтичен носител.
  13. 13. Съединение с формула
    CIV-b?
    Rs
    Фармацевтично приемливата му кисела присъединителна сол и стереохимичния му изомер, където
    Ru е хало, С1-Б алкил, C^-g алкокси, нитро или хидрокси;
    R8 и R8 са независимо един от друг водород, хало, С1-6 алкил ** Ci-валкокси, нитро или хидрокси;
    R7 представлява С^валкокси, нитро, трифлуорметокси,
    2,2,2-трифлуоретокси, Стрифлуорметил?карбонил, аминокарбонил, Сциклопропил?карбонил или С1-В алкил_<C=Y)“» където =γ представлява =0» =N~0H> =N“0CH3 или =N-NCCH3?2 и R8 и R3 са всеки независимо един от друг водород, хало, С1-Балкил, С^-валкокси, нитро, хидрокси, трифлуорметокси,
    2,2,2-трифлуоретокси, Стрифлуорметил?карбонил, аминокарбонил, Сциклопропил?карбонил или С^валкил-с C=Y)”» където =γ представлява =0» =N~OH. =N0CH3 или =N-NCCH3?2.
    * при условие, че R7 е различен от 2-метокси, когато R1* е хлор, w
    Rs е 6-хлор, RB и R8 са водород и Ra е водород или 5-метил.
  14. 14. Метод за получаване на съединение съгласно претенции 6 до 10, характеризиращ се с това, че а? нитрилът с формула CIV?
    RsRB
    CIV?
    взаимодейства в концентрирана силна киселина, възможно в присъствие на малко количество вода, при което се получава съединение с Формула СI-ЬЗ;
    С1-Ь3
    03 нитрилът с Формула CIV3 взаимодейства със сяроводород в подходящ разтворител и в присъствие на база, при което се получава съединение с Формула С1-сЗ
    С 1-с 3 вЗ тиоамидът с Формула CI-сЗ се превръща в амид с
    Формула CI-ЬЗ при взаимодействие с окислителен агент;
    гЗ N-арилиране на междинното съединение с Формула CVII3
    L -Ц—R® CVII3 където W1 представлява реакционно-способна напускаща група с бензолно производно с Формула
    R1R2N-X> в инертен разтворител и присъствие на база;
    д) амидиране на карбонова киселина или нейно реакционноспособно производно с формула CVIII),
    СVIII ) където L представлява хидрокси, Сд.-валкокси» фенокси, възможно по-нататък заместен с 1Н-имидазолил, СС1-Балкил или Фенил)оксикарбонилокси или хало с амин с формула R1R2NH CIX) като по този начи се получава съединение с формула
    CI-e)
    е) получаване на чистите енантиомери на съединенията с
    Формула CI) чрез разделяне на рацемичните съединения с
    Формула CI) чрез течна хроматография върху стационарна хирална Фаза;
    ж) получаване на чистите енантиомери на съединенията с
    Формула CI-Ю чрез разделяне на рацемичните производни с
    Формула CVIII-cO или CVIII-cD
    Н
    CVIII-c) CVIII-d) където R представлява С1-В алкил или Фенил;
    и където X е радикал с формула ~СН2ОН или -CH2NCCH3);
    чрез течна хроматография върху стационарна хирална фаза и превръщане на така получените разделени енантиомерни производни в съединения с формула CI-tO;
    и, ако се желае превръщане на съединенията с формула CID в терапевтично активни нетоксични кисели присъединителни соли с киселина; или обратно, превръщане на киселата сол в свободна база с алкален метал; и/или получаване на стереохимичните изомери.
BG97265A 1990-07-10 1993-01-06 Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамиднипроизводни, фармацевтичен състав, който ги съдържа и методи затяхното получаване BG61809B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90201857 1990-07-10
EP91200646 1991-03-22
PCT/EP1991/001254 WO1992000952A1 (en) 1990-07-10 1991-07-04 Hiv-inhibiting benzeneacetamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97265A true BG97265A (bg) 1994-03-24
BG61809B1 BG61809B1 (bg) 1998-06-30

Family

ID=26125946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97265A BG61809B1 (bg) 1990-07-10 1993-01-06 Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамиднипроизводни, фармацевтичен състав, който ги съдържа и методи затяхното получаване

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5684049A (bg)
EP (1) EP0538301B1 (bg)
JP (1) JPH0819068B2 (bg)
KR (1) KR0183446B1 (bg)
CN (2) CN1028990C (bg)
AP (1) AP311A (bg)
AT (1) ATE144765T1 (bg)
AU (1) AU643056B2 (bg)
BG (1) BG61809B1 (bg)
CA (1) CA2084508A1 (bg)
CZ (1) CZ279901B6 (bg)
DE (1) DE69122963T2 (bg)
DK (1) DK0538301T3 (bg)
DZ (1) DZ1514A1 (bg)
ES (1) ES2095942T3 (bg)
FI (1) FI930070A0 (bg)
GR (1) GR3021829T3 (bg)
HR (1) HRP930485A2 (bg)
HU (2) HUT64013A (bg)
IE (1) IE75693B1 (bg)
IL (3) IL111924A (bg)
LT (1) LT3602B (bg)
LV (1) LV10086B (bg)
MA (1) MA22208A1 (bg)
MX (1) MX9100100A (bg)
MY (1) MY108580A (bg)
NO (1) NO303777B1 (bg)
NZ (1) NZ238763A (bg)
OA (1) OA09770A (bg)
PH (1) PH30977A (bg)
PL (1) PL167076B1 (bg)
PT (1) PT98259B (bg)
RO (1) RO112855B1 (bg)
RU (1) RU2087465C1 (bg)
SG (1) SG48829A1 (bg)
SI (1) SI9111204A (bg)
SK (1) SK279639B6 (bg)
TN (1) TNSN91056A1 (bg)
TW (1) TW204337B (bg)
WO (1) WO1992000952A1 (bg)
YU (1) YU120491A (bg)
ZA (1) ZA915334B (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2125676A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Marcel August Constant Janssen .alpha.-substituted benzenemethanamine derivatives
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
DK0577945T3 (da) * 1992-07-06 1996-09-02 American Cyanamid Co Herbicidmellemproduktet o-nitrophenyl-cyclopropyl-keton og fremgangsmåde til fremstilling deraf
SG49651A1 (en) * 1993-02-22 1998-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of reversing resistance of hiv-1 strains to zidovudine
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
IL112739A0 (en) * 1994-02-23 1995-05-26 Wellcome Found Ayrlthiobenzonitrile compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9403408D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
GB9403449D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
DE69932820D1 (de) * 1998-06-19 2006-09-28 Us Health Thiolester und ihre anwendungen
BRPI0014271B1 (pt) 1999-09-24 2021-06-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Partícula consistindo em uma dispersão de sólidos, uso da dita partícula, dispersão de sólidos, forma de dosagem farmacêutica, bem como processos de preparação de dita partícula, dispersão e forma de dosagem
US6916956B2 (en) * 2000-08-11 2005-07-12 Japan Tobacco, Inc. Calcium receptor antagonist
JP4713026B2 (ja) * 2000-08-11 2011-06-29 日本たばこ産業株式会社 カルシウム受容体拮抗薬
ATE448196T1 (de) * 2004-04-23 2009-11-15 Hoffmann La Roche Inhibitoren der nicht-nukleosid-inhibitoren der reversen transkriptase
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
JP2009539873A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝固剤として有用な第ＶＩＩａ因子インヒビターとしての２−アミノカルボニルフェニルアミノ−２−フェニルアセトアミド類
RU2449985C2 (ru) * 2010-03-31 2012-05-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" Способ получения n,n-диметилацетамида
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104000807B (zh) * 2014-05-28 2016-05-18 中山大学 苯基-酰胺类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
CN105367437B (zh) * 2015-10-12 2017-08-01 湖北文理学院 一种2‑芳氨基乙酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1423430A (en) * 1973-03-29 1976-02-04 Wyeth John & Brother Ltd Thioamides
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
CH637828A5 (en) * 1978-11-15 1983-08-31 Koehler Franz Dr Chemie Kg Cytostatics
CA2125676A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Marcel August Constant Janssen .alpha.-substituted benzenemethanamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SG48829A1 (en) 1998-05-18
NO930047L (no) 1993-01-07
LTIP848A (en) 1995-02-27
ATE144765T1 (de) 1996-11-15
AU643056B2 (en) 1993-11-04
MA22208A1 (fr) 1992-04-01
MY108580A (en) 1996-10-31
HU211873A9 (en) 1995-12-28
PL297608A1 (bg) 1992-07-13
IL111924A (en) 1996-12-05
DE69122963D1 (de) 1996-12-05
RO112855B1 (ro) 1998-01-30
HU9300032D0 (en) 1993-04-28
FI930070A (fi) 1993-01-08
CS210291A3 (en) 1992-02-19
EP0538301B1 (en) 1996-10-30
PT98259A (pt) 1992-04-30
US5556886A (en) 1996-09-17
NO303777B1 (no) 1998-08-31
WO1992000952A1 (en) 1992-01-23
CN1028990C (zh) 1995-06-21
SK279639B6 (sk) 1999-01-11
MX9100100A (es) 1992-02-28
LV10086A (lv) 1994-05-10
CZ279901B6 (cs) 1995-08-16
NO930047D0 (no) 1993-01-07
AP311A (en) 1994-02-01
SI9111204A (en) 1995-04-30
GR3021829T3 (en) 1997-02-28
NZ238763A (en) 1993-10-26
OA09770A (fr) 1993-11-30
TW204337B (bg) 1993-04-21
KR0183446B1 (ko) 1999-05-15
BG61809B1 (bg) 1998-06-30
EP0538301A1 (en) 1993-04-28
IE912208A1 (en) 1992-01-15
AP9100288A0 (en) 1991-07-31
PH30977A (en) 1997-12-23
RU2087465C1 (ru) 1997-08-20
JPH0819068B2 (ja) 1996-02-28
HRP930485A2 (en) 1996-06-30
AU8212091A (en) 1992-02-04
US5684049A (en) 1997-11-04
IE75693B1 (en) 1997-09-10
YU120491A (sh) 1994-06-10
CN1033142C (zh) 1996-10-30
IL98756A0 (en) 1992-07-15
PT98259B (pt) 1998-12-31
CA2084508A1 (en) 1992-01-11
DK0538301T3 (da) 1996-11-25
PL167076B1 (pl) 1995-07-31
TNSN91056A1 (fr) 1992-10-25
ES2095942T3 (es) 1997-03-01
JPH05507931A (ja) 1993-11-11
CN1107835A (zh) 1995-09-06
LT3602B (en) 1995-12-27
LV10086B (en) 1995-02-20
DE69122963T2 (de) 1997-03-13
FI930070A0 (fi) 1993-01-08
ZA915334B (en) 1993-03-31
IL98756A (en) 1996-06-18
SK210291A3 (en) 1995-07-11
CN1058958A (zh) 1992-02-26
DZ1514A1 (fr) 2004-09-13
HUT64013A (en) 1993-11-29
IL111924A0 (en) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG97265A (bg) Ново приложение на бензацетамидни производни, бензацетамидни производни, фармацевтичен състав и методи за получаването им
CH637927A5 (fr) Derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides et leurs procedes de preparation.
FR2923482A1 (fr) Nouvelle forme cristalline vi de l&#39;agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPS5989625A (ja) 芳香族置換環状アミジン止瀉剤
US5006570A (en) Dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics
US4663320A (en) (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof
NO118669B (bg)
JPH0321546B2 (bg)
US4160032A (en) Oxindoles as sleep-inducers
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazino-3-quinazolin-4-ones as analgesic and anti-inflammatory agents
JPS62289568A (ja) ベンズイミダゾール―２―スルホンアミド、イミダゾピリジン―２―スルホンアミド誘導体およびその製法
Page et al. Local anesthetics. 3-Halo-4-dialkylaminoalkoxy-5-alkoxyanilines
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
JPS58162591A (ja) 新規ピリジン化合物
HU176978B (hu) Sposob poluchenija proizvodnykh 4-fenil-8amino-tetragidroizokinolina
JPH0346468B2 (bg)
Breslow et al. Synthesis of Antimalarials. V. 1 The Synthesis of Certain 4-Aminoquinoline Derivatives2
AU2003220725B2 (en) 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
JPS58183653A (ja) ２―アミノ―６―ビフェニル酢酸とそれからなる筋弛緩剤
MELTZER et al. 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-iodophenylacetic Acid and Iodinated Derivatives
JPS6254111B2 (bg)
US3366640A (en) Anilino nicotinic acid derivatives
JPH0378399B2 (bg)
DK151959B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogenisoxazol-5-yl-methylenoxyguanidin eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf
ALAGARSAMY et al. Sinteza i farmakološka evaluacija 3-cikloheksil-2-supstituiranih hidrazino-3H-kinazolin-4-ona kao analgetika i antiinflamatorika