HU211873A9

HU211873A9 - Hiv-inhibiting benzeneacetamide derivatives

Info

Publication number: HU211873A9
Application number: HU95P/P00536P
Authority: HU
Inventors: Paul Adriaan Jan Janssen; Daele Georges Henri Paul Van; Marc Gustaaf Celine Verdonck; Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1990-07-10
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1995-12-28
Also published as: SK279639B6; NO930047D0; DE69122963D1; DE69122963T2; US5556886A; FI930070A; ES2095942T3; PT98259A; EP0538301A1; EP0538301B1; SK210291A3; DK0538301T3; CS210291A3; NO930047L; HU9300032D0; ZA915334B; RO112855B1; NZ238763A; ATE144765T1; AU643056B2

Description

Technika állása

A 4 246 429 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, amely megfelel az A-0 006 713 számú európai szabadalmi leírásnak, számos fenil-acetamid és tioamid ismeretes, amelyek alkalmasak intermedierként fitogyógyászati vegyületek előállításához. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az intermedierek közül néhány vegyület hatásosan gátolja HTV replikációját, következésképpen használható HÍV fertőzött egyének kezelésére. Felismertük továbbá, hogy bizonyos közeli rokonságban lévő, de mindezidáig le nem írt vegyületek még jobban gátolják a retrovírus replikációt.

Az A-1 423 430 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból bizonyos fenil-tio-acetamid származékok ismertek, közelebbről ismert az a-(fenil-amino)-3,4-dimetoxi-fenil-tioacetamid, és az ismertetett vegyületek szekréciógátló hatásúak.

Az Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, 1966, 164(2), 321-330 irodalmi helyen bizonyos alkoxi-fenil-acetamid-származékokat ismertetnek, különösen az a-[(4-etoxi-fenil)-amino]-/V-propil-fenil-acetamidot. az ismertetett vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk van.

A találmány leírása

Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik felhasználása gyógyszerként. Az (I) általános képletben

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R¹ és R² együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidiníl-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil- vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinilcsoportot alkot.

X jelentése oxigénatom vagy kénatom.

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴. R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor- metil-, ciano-, amino-metil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkilkarbonil-, amino-karbonil- vagy hidroxilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom, Ιό szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-. ciklopropilkarbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =0, =N-0H, =N-OCH₃, =N-NH₂vagy =N-N(CH₃)₂ csoport, azzal a feltétellel, hogy

1) R¹ jelentése n-propil-csoporttól eltérő, amikor R², R³, R⁴, R\ R⁶, R⁷, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, R⁸ jelentése 4-etoxi-csoport és X jelentése oxigénatom, és

2) X jelentése kénatomtól eltérő, amikor R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R⁴és R⁵ jelentése 3,4-dimetoxi-csoport.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ és R² közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, tautomer alakban is előfordulhatnak. Ez a forma is találmányunk körébe tartozik.

A találmány értelmében halogénatomon, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, 1-4 szénatomos alkilcsoporton 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1-dimetil-etilcsoportot; 1-6 szénatomos alkilcsoporton az 1—4 szénatomos alkilcsoportokat és az 5-6 szénatomot tartalmazó magasabb homológjaikat értjük, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporton ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értünk.

Az említett gyógyászatilag alkalmazható addíciós sókon olyan gyógyászatilag hatásos, nem toxikus addíciós sókat értünk, amelyek az (I) általános képletű vegyületből képezhetők. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő. hogy a (I) általános képletű vegyületet bázis formában megfelelő savval, például szervetlen savval, ezen belül halogén-hidrogén-savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hasonlókkal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlókkal reagáltatjuk, vagy a vegyületeket szerves savakkal, például ecetsavval, propánsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxopropánsavval, etán-disavval, propán-disavval, bután-disavval, (Z)-2-butén-disavval, (E)-2-butén-disawal, 2-hidroxi-bután-disavval, 2,3-dihidroxi-bután-disavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval. ciklohexánszulfonilsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4amino-2-hidroxi-benzoesavval vagy hasonlókkal reagáltatjuk. Fordítva is eljárhatunk, a sóból alkálifémvegyülettel visszaalakíthatjuk a szabad bázist. Addíciós són értjük a hidrátokat és az oldószeres addíciós alakokat is, amelyek az (I) általános képletű vegyületből előállíthatók. Ezek közül példaként megemlítjük a hidrátokat vagy az alkoholátokat.

A (I) általános képletű vegyületek közül kiemeljük azokat, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy hidroxilcsoport, R⁷ jelentése hidrogénatom, R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxi-. trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-. trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropilkarbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil-(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =0, =N-0H, =N0CH₃ vagy =N-N(CH₃)₂ csoport. A találmány szerinti vegyületek közül külön külön figyelmet érdemelnek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom és/vagy X jelentése oxigénatom; és/vagy R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport; és/vagy R⁷ jelentése hidrogénatom; és/vagy R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport.

HU 211 873 A9

Még nagyobb figyelmet érdemelnek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom; és/vagy R³ jelentése hidrogénatom; és/vagy R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, metoxi- vagy nitrocsoport; és/vagy R⁸, R⁹ és R¹⁰jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil-, metoxi-, nitro-, trifluor-metoxi- vagy metil-karbonilcsoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom; lejelentése 2-klór- vagy 4-metoxi-csoport; R^s, R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom; vagy R⁴ és R⁵ jelentése 2,6-diklór-,

2,4-diklór- vagy 3,4-dimetoxi-csoport, R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom; vagy R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése 2,6-diklór-3nitro- vagy 2,3,6-triklórcsoport; R⁷ jelentése hidrogénatom; vagy R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése 2,3,6-triklór-4-trifluor-metil-csoport; és/vagy R⁸ jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, metoxi-, nitro-, trifluor-metoxi- vagy metil-karbonil-csoport; R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy R⁸ és R⁹ jelentése 2,4-dimetil-, 2,5-dimetil-, 2,4diklór-, 2,6-diklór-, 3,5-diklór-, 2-hidroxi-5-klór; 2-metoxi-5-klór-; 2-nitro-, 5-klór-, 2-nitro-5-metil-, 2-metoxi-5metil-, 2-metil-karbonil-5-metil-, 2-metil-karbonil-5klór-. 2-metil-karbonil-5-fluor- vagy 2-fluor-4-nitro-csoport és R’° jelentése hidrogénatom.

A legérdekesebbek a találmány szerinti vegyületek közül azok, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése 2,6-diklór-csoport, R⁶ és R⁷ jelensée hidrogénatom; vagy R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése 2,3,6-triklór-csoport, R⁷ jelentése hidrogénatom, R⁸ jelentése 2metoxi-, 2-nitro-, 2-metil-karbonil-, 2-trifluor-metoxi-, 3metil-csoport és R⁹ és R’° jelentése hidrogénatom; vagy R⁸ és R⁹ jelentése 2-metoxi-5-metil-, 2-nitro-5-klór-, 2nitro-5-metil-, 2-metoxi-5-klór-, 2-metil-karbonil-5-metil-, 2-metil-karbonil-5-fluor- vagy 2-metil-karbonil-5klór-csoport, és R^,ojelentése hidrogénatom.

Előnyösek a következő vegyületek: (-)-a-[(2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(5-metil-2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, (-)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(2-acetil-5-metil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-klór-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, a-[(5-klór-2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, a-[(2-acetil-5-fluor-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid.

Találmányunk vonatkozik azokra az (I) általános képletű új vegyületekre, amelyeket kifejezetten a találmány szerinti eljáráshoz fejlesztettünk ki.

Az új vegyületek közül figyelmet érdemelnek az (I-a) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerjei, ahol

R⁴ jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor-metil-, ciano-, amino-metil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkilkarbonil-, amino-karbonil- vagy hidroxilcsoport,

R⁷ jelentése halogénatom vagy hidrogénatom,

R⁸ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluormetoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropil-karbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil-(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =O, =N-OH, =N-OCH₃, =N-NH₂ vagy =N-N(CH₃)₂ csoport, és

R⁹ és R¹⁰jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxil-, trifluro-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropilkarbonil-csoport, vagy egy 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =O, =N-OH, =N-OCH₃, =N-NH₂ vagy =NN(CH₃)₂ csoport, azzal a feltétellel, hogy R⁸ jelentése 2-metoxi-csoporttól eltérő, amikor R⁴ jelentése klóratom, R⁵ jelentése 6-os helyzetű klóratom, R⁶, R⁷ és R⁹ jelentése hidrogénatom és R’° jelentése hidrogénatom vagy 5-ös helyzetű metilcsoport.

Az új vegyületek közül előnyösek azok az (I) vagy (I-a) általános képletű vegyületek, ahol az amidcsoportot hordozó aszimmetriás szénatomnak ugyanolyan az abszolút konfigurációja, mint a (-)-a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diklór-fenil-acetamidnak.

Ugyancsak figyelemreméltóak azok az (I) vagy (Ia) általános képletű új vegyületek, ahol az amidcsoportot hordozó aszimmetriás szénatomnak fordított az abszolút konfigurációja, mint a (-)-a-[(2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamidnak. Előnyösek azok az új vegyületek, ahol

R⁴ jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy Ιό szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy klóratom,

R⁸ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metoxi-, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,

R⁹ és R’°jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy Ιό szénatomos alkilcsoport.

Különösen előnyösek azok az új vegyületek, ahol

R⁴ jelentése klóratom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy klóratom,

R⁷ jelentése hidrogénatom,

R⁸ jelentése metoxi-, trifluor-metoxi-, nitro- vagy metil-karbonil-csoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy metil-csoport, és

R*°jelentése hidrogénatom.

Még előnyösebbek azok az új vegyületek, ahol

R⁴ jelentése klóratom,

R⁵ jelentése 6-os helyzetű klóratom vagy 6-os helyzetű metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 3-as helyzetű klóratom,

HU 211 873 A9

R⁷ jelentése hidrogénatom,

R⁸ jelentése metoxi-, trifluor-metoxi-, nitro- vagy metil-karbonil-csoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, 5-ös helyzetű klóratom, fluoratom vagy metilcsoport, és

R¹⁰ jelentése hidrogénatom.

A legelőnyösebb új vegyületek a következők: (-)-a-[(2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(5-metil-2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, (-)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)-a-[(2-acetil-5-metil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-klór-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, a-[(5-klór-2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, a-[(2-acetil-5-fluor-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid.

Az (I) és (I-a) általános képletű vegyületeket ismert eljárással lehet előállítani, például a 4,246,429. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással, vagy egyéb ismert alternatív eljárásokkal. A legfigyelemreméltóbb eljárásokat az (I) általános képletű vegyületek előállítására a későbbiekben részletesen ismertetjük. Magától értetődik, hogy a hasonló eljárások az (I-a) általános képletű új vegyületek előállítására szintén találmányunk körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (II) általános képletű anilinszármazékot vagy sóját ismert N-alkilezési eljárásokkal egy (III) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk. Az eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A (III) általános képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, például metán-szulfonil-oxi-, trifluor-metán-szulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi-, 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-, naftil-szulfonil-oxi-csoport és hasonló reakcióképes csoportok. A (II) általános képletben R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, de jelenthet forrnil- (CHO) csoportot is. A formilszármazékok különösen jól használhatók a (II) általános képletű intermedierek só formában történő előállítására. Az így előállított formilezett (I) általános képletű végtermékekben a formilcsoport hidrolízis útján hidrogénatommal helyettesíthető, vagy úgy is eljárhatunk, hogy ismert redukálást eljárással a formilcsoportot metilcsoporttá redukáljuk.

Az említett N-alkilezési reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reagenseket keverjük, adott esetben a reakcióval szemben inért oldószherben. Oldószerként a következőket alkalmazhatjuk például: víz, aromás oldószer, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol, klór-benzol, metoxi-benzol és hasonlók; 1-6 szénatomos alkanol, például metanol, etanol, 1-butanol vagy hasonlók; észterek, például etil-acetát, gamma-butirolakton és hasonlók; éterek, példáuk l,l’-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán és hasonlók; dipoláros aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, piridin, 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(l//)-pirimidinon, 1,3-dimetil-2-imidazol idi non, 1,1,3,3-tetrameti 1-karbamid, l-metil-2-pirrolidinon, nitro-benzol, acetonitril és hasonlók. Alkalmazhatjuk az említett oldószerek elegyét is. A reakció során keletkező sav megkötésére adott esetben a reakcióhoz megfelelő bázist is adagolhatunk. Bázisként a következőket használhatjuk: alkálifémvagy alkáliföl dfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, -oxid, -karboxilát, -alkoxid, -hidrid vagy amid, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kalcium-oxid, nátrium-acetát, nátrium-metoxid, nátrium-hidrid, nátriumamid vagy hasonlók, de alkalmazhatunk szerves bázist is, például amint, így Ν,Ν-dietil-etán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint, 4-etil-morfolint, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt, piridint vagy hasonlókat. Általában előnyös, ha a (II) általános képletű formilezett intermediert először megfelelő sójává alakítjuk, például alkálifém-, alkáli földfémsójává, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet megfelelő, a fentiekben definiált bázissal reagáltatunk, majd ezt a sót használjuk a (III) általános képletű alkilezőszerrel való reakcióhoz. Az említett alkáli- vagy alkáliföldfém lehet például nátrium, kálium, lítium, kalcium és hasonlók. Néhány esetben előnyös lehet egy jódsó, például alkálifém-jodid vagy koronaéter, például 1,4,7,10,13,16-hexa-oxaciklooktadekán hozzáadása is. A reakció sebességét elősegíti, ha a reagenseket keverjük és magas hónmérsékletet alkalmazunk. Előnyösen a reakciót a reakcióelegy forráspontján végezzük. Ugyancsak előnyös lehet, ha az alkilezést inért atmoszférában, például oxigénmentes argon vagy nitrogéngázban végezzük.

Úgy is eljárhatunk, hogy az alkilezést ismert módon heterogén fázisú katalízises reakcióval végezzük. Ilyenkor a reagenseket keveijük, egy megfelelő bázist alkalmazunk és adott esetben inért atmoszférában végezzük a reakciót. A reakciót természetesen megfelelő fázisátvivő katalizátor, például trialkil-fenil-metil-ammónium, tetraalkil-ammónium, tetralkil-foszfónium, tetraaril-foszfómum-halogenid, hidroxid, hidrogénszulfát és hasonlók jelenlétében végezzük. A reakció sebességének növelésére előnyös, ha emelt hőmérsékletet alkalmazunk.

Az említett N-alkilezést előnyösen úgy is elvégezhetjük, hogy egy (III) általános képletű intermediert feleslegben lévő (II) általános képletű anilinszármazékban oldószer nélkül hevítünk. A reakciót keverés közben és melegítéssel végezzük, annak érdekében, hogy a reagensek tökéletes oldódása bekövetkezzen.

A találmányunk szerinti eljárásoknál a reakció termékeit izolálhatjuk a reakcióelegyből és kívánt esetben tovább tisztíthatjuk ismert eljárásokkal.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹és R² jelentése hidrogénatom, abban az esetben, ha X jelentése oxigénatom, a (I-b) általános képlettel jellemezhetjük, abban az esetben pedig, amikor X jelentése kénatom, a (I-c) általános képlettel írhatjuk le. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általá4

HU 211 873 A9 nos képletű nitrilt egy H₂X (V) általános képletű vegyülettel, pontosabban vízzel illetve hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk, megfelelő körülmények között. A reakciót a 2. reakcióvázlaton szemléltetjük.

A (IV) általános képletű nitrilek hidrolízisét a megfelelő (I-b) általános képletű amidokká, vagyis amikor X jelentése oxigénatom, könnyen elvégezhetjük ismert eljárásokkal. Előnyösen ezt a hidrolízist szobahőmérsékleten, koncentrált erős savban, például koncentrált kénsavban, sósavban, hidrogén-bromidban, sósavval telített hangyasavban vagy hasonló savban végezhetjük, adott esetben kevés víz jelenlétében.

A (IV) általános képletű niltrilt előnyösen úgy alakíthatjuk át (I-c) általános képletű tioamiddá, ahol X jelentése kénatom, hogy a vegyületet hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például piridinben, mono-, di- vagy trimetilezett piridinben vagy hasonló oldószerben, és megfelelő bázis, például amin, például N,Ndietil-etán-amin, 1-metil-morfolin, N-( 1-metil-etil)-1metil-etán-amin vagy hasonlók jelenlétében. Ez utóbbi reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, sőt bizonyos esetekben alacsonyabb hőmérsékleteken, például 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük. A kapott (I-c) általános képletű tioamid-származékot előnyösen úgy alakíthatjuk át a megfelelő (I-b) általános képletű amiddá, hogy a vegyületet oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk, vízben, adott esetben egy reakcióval szemben semleges organikus segédoldószer jelenlétében.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom és legalább egy, de inkább több szubsztituens az R⁸, R⁹ és R¹⁰ közül elektronvonzó csoportot jelent, például halogénatomot, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot - ezen vegyületeket (I-d) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű intermediert megfelelő (VII) általános képletű benzolszármazékkal N-arilezünk. A reakciót a 3. reakcióvázlaton szemléltetjük.

A (VII) általános képletben W¹ jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-oxi-, (1-6 szénatomos alkil- vagy aril)-szulfonil-oxi-, (1-6 szénatomos alkil- vagy aril)szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy nitrocsoport, előnyösen fluor- vagy klóratom, nitro-, 4-metil-benzolszulfonil-oxi-, metoxi- vagy metil-tiocsoport. Az arilezési reakciót előnyösen ugyanúgy végezhetjük, mint a (Π) általános képletű intermedier (III) általános képletű vegyülettel történő alkilezését. Vagyis a reagenseket keverhetjük, előnyösen bizonyos mértékig magasabb hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén, bázis jelenlétében, amely lehet a fent említett alkilezési reakciónál felsorolt bázisok valamelyike, megfelelő oldószerben, például dipoláros aprotikus oldószerben, így Ν,Ν-dimetilformamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, l-metil-2-pirrolidinonban, acetonitrilben, piridinben, hexametil-foszfor-triamidban, vagy alkoholban, például butonolban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban, l,l’-oxi-biszetánban, 1,4-dioxánban vagy hasonló oldószerekben. Az említett oldószerek keveréke is használható. A korábbiakhoz hasonlóan heterogén katalízis is alkalmazható az arilezéshez.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, az (I-e) általános képlettel jellemezhetjük. Ezek a vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy megfelelő (VIII) általános képletű karbonsavat vagy annak alkalmas reakcióképes származékát amidálási reakciónak vetjük alá. A (VHI) általános képletben L jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenoxicsoport, amely utóbbi maga is szubsztituálva lehet, 1//-imidazolil-, (1-6 szénatomos alkil- vagy fenil)oxi-karbonil-oxi-csoport, halogénatom vagy hasonló reakcióképes kilépőcsoport. Ezt a reakciót a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az (I-e) általános képletű amidok fenti előállítását előnyösen az ismert amidálási és átamidálási reakciókhoz hasonlóan végezzük, például az amidokat előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő karbonsavat (ahol L jelentése hidroxilcsoport) egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk, egy olyan reagens jelenlétében, amely képes az amidálási reakció elősegítésére. Az ilyen reagensek közül példaként a következőket említjük: diciklohexil-karbodiimid, 2-klór-1-metil-piridinium-jodid, foszfor-pentoxid, l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol], U’-szulfonil-biszflH-imidazol] és hasonlók.

Úgy is eljárhatunk, hogy a karbonsavakat megfelelő reakcióképes származékaikká alakítjuk, például savhalogeniddé, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddé, észterré, amiddá, acil-aziddá vagy hasonló származékká, és ezt a származékot reagáltatjuk azután a HNR'R² általános képletű aminnal. Ezeket a reakcióképes származékokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a karbonsavat halogénezőszerrel, például tionilkloriddal, foszfor-trikloriddal, polifoszforsavval, foszforil-kloriddal, oxalil-kloriddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk, vagy úgy is eljárhatunk, hogy a karbonsavat acil-halogeniddel, például acetil-kloriddal, klór-hangyasav-etil-észterrel vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk. Az olyan amidok előállítására, ahol R³ jelentése hidrogénatom, különösen érdekes eljárás, amelynek során egy megfelelő karbonsav-származékot karbonátképző reagenssel, például karbonoil-dikloriddal, klór-hangyasavtriklór-metil-észterrel, l,r-karbonil-bisz[l//-imidazol]lal, di(l—6 szénatomos alkil)-karbonáttal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk. Ezzel a reakcióval egy (VlII-a) általános képletű gyűrűs anhidridet kapunk, amelyet azután az R’R²NH általános képletű amiddal reagáltatunk. A karbonsavak említett reakcióképes származékait in situ is előállíthatjuk, vagy kívánt esetben izolálhatjuk, és tisztíthatjuk mielőtt a NHR’R² általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az ilyen reakcióképes származékok amidálási reakcióját előnyösen úgy végezzük, hogy a reagenseket keveijük, adott esetben egy megfelelő, a reakcióval szemben inért olódszerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, triklór-metánban vagy hasonló oldószerben, vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy hasonlóban, vagy éterben, például 1,1 -oxi-biszetánban, tetra-hidrofuránban vagy hasonló oldószerben, vagy alkalmazhatunk dipoláros aprotikus oldószert, például N,N-dimetil5

HU 211 873 A9 formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, piridint vagy hasonlót. Néhány esetben előnyös lehet valamelyik reagenst feleslegben alkalmazva azt oldószerként használni. A reakció során felszabaduló vizet, savat, alkoholt vagy amint a reakcióelegyből ismert eljárásokkal, például azeotróp desztillációval, komplexképzéssel, sóképzéssel vagy hasonló eljárással távolíthatjuk el. Bizonyos esetben előnyös lehet megfelelő bázis, például amin, így Ν,Ν-dietil-etán-amin, 4-etil-morfolin, piridin vagy N,Ndimetil-4-piridin-amin hozzáadása. A reakció sebességének növelése érdekében az amidálási reakciót előnyösen magas hőmérsékleten végezzük, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.

Az előállított (I) általános képletű vegyületeket egymásba is átalakíthatjuk olyan ismert reakciók segítségével, amely a reakciócsoportok átalakítására alkalmas. Például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R⁸, R⁹ vagy R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =N-OH, =N-OCH₃, =N-NH₂ vagy =N-N(CH₃)₂ csoport, előállíthatók ismert eljárással a megfelelő olyan vegyületekből, ahol Y jelentése oxigénatom, oly módon, hogy a vegyületeket hidroxil-aminnal, O-metilhidroxil-aminnal, hidrazinnal vagy di(metil)-hidrazinnal vagy annak megfelelő addíciós sójával reagáltatjuk.

A találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatommal rendelkeznek. Ez az a szénatom, amelyhez az amid- vagy tio-amid-csoporthoz kapcsolódik. Ezt az aszimmetriás centrumot és a többi ilyen helyet is az R illetve S betűkkel jelöljük.

Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomerjeit ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A diasztereo-izomereket fizikai eljárásokkal választhatjuk el, ilyenek például a szelektív kristályosítás vagy a kromatográfiás eljárások, például ellenáramú megoszlás, folyadékkromatográfiás eljárás vagy hasonlók. Az enantiomereket egymástól ugyancsak ismert rezolválási eljárásokkal lehet elválasztani, például úgy. hogy királis savakkal alkotott diasztereomer sóikat szelektíven kristályosítjuk. Tiszta sztereokémiái izomereket úgy is előállíthatunk, hogy a megfelelő kiindulási vegyületek tiszta sztereokémiái izomerjeiből indulunk ki, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikus. Előnyösen úgy járunk el, hogyha egy bizonyos sztereoizomert kívánunk előállítani, hogy sztereospecifikus előállítási utat választunk. Ezekhez az eljárásokhoz előnyösen tiszta enantiomer kiindulási vegyületeket alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyület sztereokémiái izomerjei természetesen szintén találmányunk körébe tartoznak.

A fenti eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületek általában racém enantiomer elegyek, amelyeket egymástól ismert rezolválási módszerekkel lehet elválasztani. Azokat az (I) általános képletű racém vegyületeket, amelyek elegendően bázikusak, a megfelelő diasztereomer sóikká alakíthatjuk megfelelő királis savval való reakcióval. Ezeket a diasztereomer sókat azután elválasztjuk, például szelektív vagy frakcionált kristályosítással, és az enantiomereket lúgos vagy savas hidrolízissel szabadítjuk fel.

Az (1) általános képletű vegyületek enantiomerjei elválasztására előnyös eljárás a folyadékkromatográfiás eljárás, amely királis stacioner fázist alkalmaz, ilyenek például a megfelelő cellulóz-származékok, például a di(trimetil-karbamoil)-cellulóz (Chiracel OD^R) és hasonló királis stacioner fázisok.

Az (I) általános képletű vegyület rezolválása helyett úgy is eljárhatunk, hogy racém intermediereket rezolválunk. Ilyen célra különösen jól használhatók a (VlII-b) általános képletű aminosavak, amelyek köny10 nyen előállíthatók a megfelelő (I) általános képletű benzol(tio)-acetamidokból savas vagy előnyösebben lúgos hidrolízissel, például úgy, hogy a vegyületet vizes bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk megfelelő szerves oldószerrel elkeverve, oldószerként alkalmazhatunk alkanolokat, például metanolt, etanolt vagy hasonló oldószereket. Az így előállított (VlII-b) általános képletű aminosavakat rezolválthatjuk oly módon, hogy előállítjuk a megfelelő diasztereomer sót, alkalmas királis bázis, például fenil20 etil-amin, naftil-etán-amin, cinkonin vagy egyéb alkaloida segítségével. A kapott aminosavak természetesen ugyancsak rezolválhatók folyadékkromatográfiás eljárással megfelelő királis stacioner fázis alkalmazásával.

A (VlII-b) általános képletű aminosavak enantio25 merjeit átalakíthatjuk az (I) általános képletű benzoltio-acetamid származékokká a fentiekben a (VIII) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál ismertetett eljárással.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy az új inter30 medierek közül ugyancsak jól használhatók folyadékkromatográfiás eljárással végzett rezolválásra a (VIIIc) általános képletű imino-éterek és a (VlII-d) általános képletű vegyületek.

A (VIII-c) és (VlII-d) általános képletű intermedie35 rek közül különösen érdekes néhány olyan vegyület, amely viszonylag nagyobb oldékonysággal rendelkezik, tehát több racém vegyületet lehet így felvinni a királis stacioner fázisra. A (VIII-c) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű nitrilekből állíthat40 juk elő ROH általános képletű alkohollal - ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport végzett alkoholízissel, vízmentes sósav jelenlétében. A folyadékkromatográfiás eljárással végzett rezolválás után az elválasztott (VIII-c) általános képletű enantio45 mereket a megfelelő (I-b) általános képletű enantiomer-amidokká alakítjuk, oly módon, hogy az iminoétert vizes savas közegben karbonsavvá hidrolizáljuk, majd tovább alakítjuk a fentiek szerint.

A (VlII-d) általános képletű intermedierek képleté50 ben X jelentése -CH₂OH vagy -CH₂N(CH₃)-csoport. Ezeket az intermediereket könnyen előállíthatjuk (I-b) általános képletű amidokból formaldehiddel vagy [(CH₃)₂N=CH₂]⁺C1~ vegyülettel ismert eljárások szerint. Az elválasztott enantiomerek termolízisével kap55 hatjuk meg a megfelelő (I-b) általános képletű enantiomer amidokat.

A találmány szerinti eljáráshoz felhasznált kiindulási vegyületek és intermedierek közül néhány vegyület ismert, amely ismert eljárással vagy az ismert eljá60 ráshoz hasonló eljárással előállítható. Néhány interme6

HU 211 873 A9 dier azonban kevésbé ismert vagy új, ezért számos előállítási eljárást részletesebben is ismertetünk.

Az olyan (ΙΠ) általános képletű intermediereket, ahol X jelentése oxigénatom, (X) általános képletű α-hidroxi-fenil-ecetsav-származékokból állíthatjuk elő halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal, foszforil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, tionil-kloriddal vagy hasonló vegyülettel, vagy más aktiváló reagenssel, például szulfonil-halogeniddel. Ezt a reakciót magas hőmérsékleten végezhetjük, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén feleslegben lévő halogénezőszert alkalmazva oldószerként, amelyet adott esetben megfelelő egyéb, a reakcióval szemben inért oldószerrel, például aromás szénhidrogénnel, halogénezett szénhidrogénnel, éténél vagy hasonló oldószerrel hígíthatunk. Az így előállított fenil-acetil-halogenidet előnyösen a kívánt fenil-acetamiddá alakíthatjuk, oly módon, hogy a reakcióelegyet egy HNR’R² (IX) általános képletű amint tartalmazó vizes vagy alkoholos oldatba öntjük. Az eljárást az 5. reakcióvázlaton szemléltetjük.

A (IV-a) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (XII) általános képletű benzaldehidet egy (XI) általános képletű anilinnel reagáltatunk cianidsó és megfelelő oldószer jelenlétében. A reakciót a 6. reakcióvázlat szemlélteti.

A cianidsók közül példaként megemlítjük az alkálifém és alkáliföldfém-cianidokat, például a nátriumvagy kálium-cianidot. Az alkalmas oldószerek közül a következőket említjük példaként: víz, alkanolok, például metanol, etanol vagy hasonlók, karbonsavak, például ecetsav, előnyösen jégecet, propánsav vagy hasonlók, vagy az ilyen oldószerek elegyet. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reagenseket szobahőmérsékleten keverjük vagy kívánt esetben enyhén melegítjük, például 40 és 60 °C közötti, előnyösen 40 °C körüli hőmérsékletre. Bizonyos esetekben előnyös ha a reakciót fémsó, például vízmentes cink-klorid vagy hasonló vegyület jelenlétében végezzük nem vizes oldószerben, például jégecetben (lásd Chem. Bér.. 98 3902(1965)).

A (IV-a) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIII) általános képletű N-arilbenzamidot (ΧΠΙ-a) általános képletű imidoil-kloriddá alakítunk haogénezőszerrel, majd a kapott imidoil-halogenidet cianidsóval reagáltatjuk és az így kapott (ΧΠΙ-b) általános képletű a-imino-nitrilt redukáljuk. Ezt a reakciót a 7. reakciővázlaton mutatjuk be.

Az imidoil-halogenidet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatunk. Halogénezőszerként alkalmazhatunk például egy a következőkben felsorolt vegyületet: foszfor-pentakloid, foszforil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, tionil-klorid vagy hasonlók. A reakciót megfelelő oldószerben végezhetjük, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, triklór-metánban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban. l,l’-oxi-biszetánban, 1,4-dioxánban vagy hasonló oldószerben, vagy alkalmazhatjuk az említett oldószerek elegyét is. Úgy is eljárhatunk, hogy a halogénező reagens feleslegét használjuk oldószerként adott esetben egy vagy több említett oldószerrel együtt.

A halogénatom cianocsoportra történő helyettesítését úgy végezhetjük, hogy egy a reakcióval szemben inért oldószerben a vegyületet cianidsóval reagáltatjuk olyan körülmények között, mint amelyeket a fentiekben a (IV-a) általános képletű vegyület (ΧΠ) általános képletű aldehidből történő előállításánál ismertettünk. Előnyösen a szubsztitúciós reakciót heterogén katalízissel végezzük, kétfázisú oldószer-rendszerben a Synthesis 1978, 894. old. irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. Az így kapott (ΧΙΠ-b) általános képletű intermediert (IV-a) általános képletű vegyületté redukáljuk megfelelő redukálószer, például nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, lítium-alumínium-hidrid vagy hasonló redukálószer jelenlétében.

A (IV) általános képletű intermedierek közül számos vegyület új. Az új (IV) általános képletű intermedierek közül fontosak a (IV-b) általános képletű intermedierek és ezek sztereokémiái izomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói - a képletben

R⁴ jelentése haolgénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy hidroxilcsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, vagy hidroxilcsoport,

R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluormetoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropil-karbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, amelyben =Y jelentése =O, =N-OH, =N-OCH₃, =N-NH₂ vagy =N-N(CH₃)₂ csoport, és

R⁸ és R⁹ jelenése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropilkarbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =0, =N-0H. =N-OCH₃, =N-NH₂ vagy =NN(CH₃)₂ csoport,

- azzal a feltétellel, hogy R⁷ jelentése 2-metoxicsoporttól eltérő, amikor R⁴ jelentése klóratom, R⁵ jelntése

6-os helyzetű klóratom, R⁶, és R⁸ jelentése hidrogénatom és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 5-ös helyzetű metilcsoport.

A (VI) általános képletű intermediereket előnyösen állíthatjuk elő egy megfelelő karbonsav-származékból, ahol L jelentése ugyanaz, mint a (VIII) általános képletben, egy HNR’R² (IX) általános képletű aminnal reagáltatva a vegyületet. A reakciót a 8. reakcióvázlaton szemléltetjük.

Az olyan (VI) általános képletű intermediereket, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) általános képletű intermediert hidrolízisnek vetünk alá, ugyanolyan reakciókörülmények között, mint amilyeneket az (I-b) általános képletű vegyületek előállításánaál ismertettünk. Ezt a hidrolízist a 9. reakcióvázlaton szemléltetjük.

A (XV) általános képletű intermedierek (Vl-a) általá7

HU 211 873 A9 nos képletű intermedierekké történő átalakítását úgy is elvégezhetjük, hogy a (XV) általános képletű intermediert alkanolban, például metanolban keverjük egy keton, például aceton vagy ciklohexanon (R(C=O)-R) és katalitikus mennyiségű bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében. Az így kapott (XVI) általános képletű gyűrűs intermediert, amely egy (XVII) általános képletű intermedierré átrendeződhet, vízben való melegítéssel végzett hidrolízissel (Vl-a) általános képletű intermedierré alakíthatunk. Ezt a 10. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Természetesen a (XV) általános képletű intermediereket könnyen előállíthatjuk (XII) általános képletű benzaldehidekből is, ha a benzaldehidet egy R³-NH₂általános képletű aminnal és cianiddal reagáltatjuk a fentiekben a (IV-a) általános képletű vegyületnél leírt eljárás szerint.

A (XI) általános képletű anilinek közül számos vegyület új. ezeket kifejezetten a találmány szerinti alkalmazás céljára állítottuk elő. így például a (ΧΙ-a) általános képletű intermediereket, ahol R⁸ jelentése 1-6 szénatomos alkil-(C=O) általános képletű csoport, egy (XVIII-a) általános képletű nitrilbŐl vagy egy (XVIII-b) általános képletű karbonsavból állíthatjuk elő, a (XIX) általános képletű acil-kloridon keresztül, amelyet szerves fémvegyülettel, például 1-6 szénatomos alkil-magnézium-halogeniddel vagy egy dialkil-2-1-6 szénatomos alkil-1,3-propán-dioát-magnéziumsóval reagáltatunk. Ebből a reakcióból egy malon-észter származék keletkezik, amelyet savas hidrolízissel és egyidejű dekarboxilezéssel (XX) általános képletű vegyületté alakítunk. A nitrocsoport redukálásával kapjuk a (Xl-a) általános képletű vegyületet. Az eljárást all. reakcióvázlaton szemléltetjük.

Az olyan (ΧΙ-b) általános képletű intermediereket, ahol R⁸ jelentése ciklopropil-karbonil-csoport, (XXI) általános képletű 2-fluor-benzonitrilből állíthatjuk elő Grignard-reagenssel, amelyet ciklopropán-bromidból készítünk, majd a fluoratomot nukleofil aromás szubsztitúciós reakciónak vetjük alá, majd a benzilcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk. A reakciót a 12. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A (XII) általános képletű aldehideket általában a megfelelő (XXII) általános képletű toluol-származékokból állíthatjuk elő brómozással, hidrolízissel, majd oxidációval. Ezt az eljárást a 13. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületek a retrovírus ellen hatnak, különösen a humán immunhiányt előidéző vírus (HÍV) vírus ellen, amelyet LAV, HTLV-III vagy a ARV néven is ismerünk, amely a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) etiológiai okozója embernél. A HÍV vírus főként az emberi T-4 sejteket támadja meg, ezeket elpusztítja vagy megváltoztatja normál működésüket, különösen az immunrendszer koordinálásra irányuló tevékenységüket. Ennek az a következménye, hogy a fertőzött betegnél a T-4 sejtek száma állandóan csökken, ráadásul ezek már nem működnek normálisan. Az immunológiai védelmi rendszer ettől kezdve nem képes a fertőzések és neoplazmák legyőzésére, ezért a HIV-vel fertőzött betegek általában valamilyen fertőzésben, például tüdőgyulladásban vagy rákban halnak meg. Az egyéb, a HÍV fertőzéssel kapcsolatos betegségek közül megemlítjük a csökkent trombocitaszámot, a Kaposi-szarkómát, a központi idegrendszer fertőzéseit, amelyekre jellemző a velőképződés fokozatos csökkenése, amely elbutulást és különféle egyéb tüneteket, például fokozatosan kialakuló artikulációs zavart, mozgáskoordinációs zavart és tájékozódási zavart eredményez. A HÍV fertőzés kapcsolatos továbbá a perifériás neurózissal, a fokozatosan általánossá váló nyirokcsomó megbetegedéssel (PGL) és az AIDS-szel kapcsolatos komplexussal (ARC).

A retrovírus elleni hatása, különösen a HÍV elleni hatása révén az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sói és sztereokémiái izomerjei jól használhatók HIV-vel fertőzött egyedek kezelésére és az ilyen fertőzések megelőzésére. Általában a találmány szerinti vegyületek használhatók melegvérű állatok kezelésére, amelyek olyan vírusokkal vannak fertőzve, amelyek létezését az enzim reverz transzkriptáz szabályozza vagy az attól függ. Azok közül a betegségek közül, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel kezelhetők vagy amelyek azzal megelőzhetők, különösen a HÍV vagy egyéb patogén retrovírus fertőzéssel kapcsolatos betegségek közül megemlítjük a következőket: AIDS, AIDS-szel kapcsolatos komplexus (ARC), fokozatosan általánosodó nyirokcsomó megbetegedések (PGL), valamint krónikus retrovírusok által okozott NCS betegségek, például a HÍV által kiváltott elbutulás és a sclerosis multiplex.

Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a (IV) általános képletű intermedierek is retrovírus elleni, különösen HÍV elleni hatásúak.

A farmakológiai tulajdonságaik miatt a találmány szerinti vegyületek különböző gyógyszerkészítmény alakba formálhatók adagolási célból. Ezek a gyógyszerkészítmények vagy kiszerelési formák újak, következésképpen szintén találmányunk tárgyát képezik. Az ilyen készítmények előállítása szintén találmányunk körébe tartozik. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy hatékony mennyiségű hatóanyagot összekeverünk gyógyszerészetileg alkalmas vivőanyagokkal. Az ilyen gyógyszerkészítményeket előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formában szereljük ki, orális, rektális, perkután vagy parenterális adagolás céljára, így például orális adagolásra bármely szokásos gyógyszerészeti közeg alkalmazható, például orális folyadékkészítmények. így például szuszpenziók, szirupok, elixírek vagy oldatok esetén víz, glikolok. olajok, alkoholok vagy hasonlók; porok, tabletták, kapszulák vagy pirulák esetén szilárd vivőanyagok, például keményítő, cukor, kaolin, kenőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek vagy hasonlók. Az adagolás egyszerűsége miatt az orális adagolásra szánt készítmények közül legelőnyösebbek a tabletták és a kapszulák. Parenterális készítményekhez vivőanyagként általában steril vizet alkalmazunk, legalábbis legnagyobb részben, bár bizonyos egyéb komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek ugyancsak adagolhatók. Injektálható oldatokat ugyancsak előállíthatunk, ilyenkor a vivőanyag sóoldat, glükózoldat vagy a kettő keveréke. Injektálható szuszHU 211 873 A9 penziókat is készíthetünk, ebben az esetben a megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendálást elősegítő szereket és hasonlókat használunk. Perkután adagolásra alkalmas készítményekben a vivőanyag általában tartalmaz egy penetrációt elősegítő szert és/vagy egy megfelelő nedvesítőszert, amelyet adott esetben megfelelő adalékokkal is kombinálhatunk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményt előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az az egyszeri dózis mennyiségét tartalmazza, így a legkönnyebb a gyógyszer megfelelő dózisban történő adagolása. A dózisegységet tartalmazó formán olyan fizikailag különálló egységeket értünk, amelyek az egyszeri előre meghatározott hatóanyagmennyiséget tartalmazzák a megfelelő gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt. Ezt a mennyiséget a kívánt hatás függvényében határozzák meg. Az ilyen egységek közül példaként megemlítjük a tablettákat, ezen belül a bevonattal ellátott vagy anélküli tablettákat, kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyákat, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat és ezek többszöröseit.

Találmányunk vonatkozik eljárásra vírusos megbetegedések kezelésére olyan melegvérű állatoknál, amelyek az adott vírus által okozott betegségben szenvednek, oly módon, hogy vírus ellen hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját vagy sztereoizomer alakját adagoljuk. A HÍV fertőzés kezelésében járatos orvos könnyen meghatározhatja a naponta adagolandó mennyiséget az itt közölt vizsgálati eredmények alapján. Általában a hatékony napi mennyiség 0,01 mg/kg és 50 mg/kg testtömeg közötti, előnyösen 0,ΙΙΟ mg/kg testtömeg. Előnyös lehet a kívánt dózist 2, 3, 4 vagy több részre elosztva megfelelő intervallumokban adagolni a nap során. Az ilyen egy alkalommal adagolandó készítmény tartalmazhat 1—1000 mg, előnyösen 5-200 mg hatóanyagot egyszeri dózist tartalmazó készítményekként.

Nyilvánvaló, hogy a hatékony napi mennyiség csökkenthető vagy növelhető a kezelt beteg reakciója és/vagy a találmány szeirnti vegyületet előíró orvos értékelése függvényében. Az említett hatékony napi dózistartomány tehát csak tájékoztató jellegű és találmányunkat nem korlátozza.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk ezekre korlátozni. A példákban megadott részek tömegrészek.

A) Az intermedierek előállítása

1. példa

43,8 rész 2,6-diklór-benzaldehid és 325 rész ecetsav elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 35,3 rész 2-metoxi-bnzamint. 15 perc múlva a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 20,3 rész kálium-cianid 35 rész vízzel készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A keverést még 20 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a képződő csapadékot leszűrjük és kétszer átkristályösítjuk 2-propanolból. A kapott terméket leszűrjük és megszárítjuk. 35,3 tömegrész 2-(2,6diklór-fenil)-2-[(2-metoxi-fenil)-amino]-acetonitrilt kapunk. O.p.: 117,5 °C (1. intermedier).

2. példa rész 2,6-diklór-benzaldehid és 500 rész ecetsav elegyéhez jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk

27,6 rész 2-nitrobenzamidot, 50 rész cink(II)-kloridot és 16,3 rész kálium-cianidot. A keverést 50 °C-on még 17 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 1000 rész vízre öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük és 2,2’-oxi-biszpropánnal eldörzsöljük. A kapott terméket leszűrjük, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd megszárítjuk. 45,9 rész 2-(2,6-diklór-fenil)-2-[(2-nitrofenil)-amino]-acetonitrilt kapunk. O.p.:

194,8 °C (2. intermedier)

3. példa

8,75 rész 2,6-diklór-benzdaldehid, 5,4 rész l-(2amino-fenil)-l-etanon és 105 rész ecetsav elegyét fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 3,26 rész kálium-cianidot és további 20 órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és acetonitrilből átkristályösítjuk. A kapott terméket leszűrjük és megszárítjuk. 9,1 rész (±)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-benzol-acetonitrilt kapunk, kitermelés: 71,3%. O.p.: 178,7 °C (3. intermedier)

4. példa

a) 2 rész 4-etil-2-nitrobenzol-karbonitril, 31,6 rész etanol, 27,8 rész 30%-os hidrogén-peroxid és 1,7 ml 6 n nátrium-hidroxid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és a kapott terméket háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük és megszárítjuk.

1,3 rész 4-etil-2-nitrobenzamidot kapunk. Kitermelés: 60,9%. O.p.: 175 °C (4. intermedier)

b) 29,2 rész 4. intermedier és 234 rész 75%-os kénsav elegyét 80 °C-ra melegítjük, majd keverés közben kis részletekben hozzáadunk 53 rész nátrium-nitritet. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. Á képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk. 26 rész 4-etil2-nitrobenzoesavat kapunk. Kitermelés: 88,8%. O.p.:

111,2 °C (5. intermedier).

c) 25,5 rész 5. intermedier és 259,2 rész tionil-klorid elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk és közben keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kétszer desztilláljuk metil-benzollal együtt. 27,8 rész 4-etil-2-nitro-benzol-karbonil-kloridot kapunk. Kitermelés: 100%. (6. intermedier).

d) 3,4 rész magnézium-forgács, 2,0 rész etanol és 2,7 rész tetraklór-metán elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 35,5 rész Ι,Γ-oxi-bisz-etánt. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk és cseppenként hozzáadjuk 22,4 rész 1,3-propán-disav-dietil-észter, 11,9 etanol és 10,7 rész Ι,Γ-oxi-bisz-etán elegyét, majd három óra elteltével hozzáadjuk 27,8 rész 6. intermedier 10,7

HU 211 873 A9 rész l,l’-oxi-bisz-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet további egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben keverjük, majd lehűtjük és hozzácsepegtetünk 91,4 rész 8%-os kénsavoldatot. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk metilbenzollal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk 84 rész ecetsav, 18,4 rész kénsav és 45 rész víz elegyében. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk 2,2’-oxi-bisz-propánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 22 rész 1 (4-etil-2-nitrofenil)-etanont kapunk. Kitermelés: 87,6% (7. intermedier).

e) 22 rész 7. intermedier, 7,2 rész 4%-os metanolos tiofén oldat és 316 rész metanol elegyét normál nyomáson 50 °C-on hidrogénezzük 2 rész csontszénre vitt 10%-os palládium katalizátor jelentlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/hexán 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmzó eluens frakciót bepároljuk és így 16 rész l-(2-amino-4-etil-fenil)-etanont kapunk. Kitermelés: 89,1% (8. intermedier).

íj 5,25 rész (2,6-diklór-fenil)-metanon, 4,08 rész 8. intermedier és 105 rész ecetsav elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 1,96 rész kálium-cianidot és a keverést 20 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/hexán 80:20 térfogatarányos elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a maradékot 2,2'-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és megszárítjuk. 4,28 rész (±)-a-[(2-acetil-5etil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetonitrilt kapunk. Kitermelés: 49,3%. O.p.: 111,3 °C (9. intermedier).

5. példa

a) 117 rész 4-trifluor-metil-fenil-metanon 136 rész metanollal készített oldatához kis részletekben hozzáadunk 13,1 rész nátrium-tetrahidro-borátot nitrogén atmoszférában, miközben a reakcióelegyet jéggel hűtjük. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és 20%-os sósavoldattal savanyítjuk. A terméket kétszer extraháljuk 2,2’-oxi-biszpropánnal, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 130 rész 4-(trifluor-metil)-benzilalkoholt kapunk. Kitermelés: 100% (10. intermedier).

b) 125 rész 10. intermedier és 821 rész l-metil-2pirrolidinon elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 3 rész 10%-os csontszénre vitt palládium katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk (lxlO⁵ Pa nyomáson, 90-100 °C között). 75 rész 1trifluor-metil-4-metil-benzolt kapunk. Kitermelés: 66,0% (11. intermedier).

c) 29,4 rész 11. intermedier és 4,1 rész antimontriklorid elegyét 6 órán keresztül 60 °C-on keverjük és közben klórgázt buborékoltatunk át az elegyen. A reakcióelegyet 50 rész vízzel hígítjuk, majd további 15 percig keverjük 60 °C-on. Az elegyet 2,2’-oxi-biszpropánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot hexánnal felvesszük és az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. Amaradékot ledesztilláljuk (1,3x10³ Pa nyomáson 100-105 °C hőmérsékleten), és így 29 rész 1,3,4triklór-5-trifluor-metil-2-metil-benzolt kapunk. Kitermelés: 61,1% (12. intermedier).

d) 29 rész 12. intermedier, 30 rész N-bróm-szukcinimid, 2,5 rész benzoil-peroxid és 795 rész tetraklór-metán elegyét 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. A reakcióelegyet ezután kétszer mossuk vízzel, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot hexánnal forraljuk, majd leszűrjük és bepároljuk. 40 rész 2-bróm-metil-1,3,4triklór-5-trifluor-metil-benzolt kapunk. Kitermelés: 100% (13. intermedier).

e) 40 rész 13. intermedier, 600 rész és 27,6 rész kálium-karbonát elegyét 21 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük és hexánból átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, megszárítjuk. 15 rész 2,3,6-trikIór-4-trifluormetil-benzilalkoholt kapunk. Kitermelés: 48,8% (14. intermedier).

f) 80 rész víz, 59,12 rész koncentrált kénsav és 1 rész benzil-trietil-ammónium-klorid elegyéhez keverés közben hozzáadunk 6,6 rész kálium-dikromátot és a kapott elegyhez hozzácsepegtetjük 15 rész 14. intermedier 160 rész diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd 400 rész vízzel hígítjuk és a kapott terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 16 rész [2,3,6-triklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-metanont kapunk. Kitermelés: 100% (15. intermedier).

g) 4,1 rész l-(2-amino-fenil)-etanon, 11 rész 15. intermedier és 105 rész ecetsav elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 2,6 rész kálium-cianidot és szobahőmérsékleten további 18 órán keresztül keveijük, majd 500 rész vízre öntjük. A kapott terméket kétszer extraháljuk diklór-metánnal, majd az extraktumokat 5%-os nátrium-karbonát oldattal mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 16 rész 2,3,6-triklór-4-(trifluor-metil)-a[[2-(metil-karbonil)-fenil]-amino]-fenil-acetonitrilt kapunk. Kitermelés: 100% (16. intermedier).

6. példa

a) 10 rész magnézium és 72 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben részletekben hozzáadunk 50 rész bróm-ciklopropánt, miközben az elegy hőmérsék10

HU 211 873 A9 letét 10 °C alatt tartjuk. Visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyhez 50 rész 2-fluor-benzol-karbonitril 72 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet tovább keverjük visszafolyató hűtő alatt forralva a reakció befejeződéséig. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőn 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük és jég, víz és ecetsav elegyével elbontjuk. A terméket háromszor extraháljuk triklór-metánnal, az extraktumokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk (kétszer desztilláljuk 1,33 Pa nyomáson, 75-105 °C közötti hőmérsékleten) és így 19,8 rész ciklopropil-(2fluor-fenil)-metanont kapunk. Kitermelés: 29,4%; Fp:

100-103 °C (1,3 Pa nyomáson) (17. intermedier).

b) 50 rész 17. intermedier, 34,5 rész benzil-amin és 218 rész metil-benzol elegyéhez hozzáadunk 45 rész nátrium-karbonátot. A reakcióelegyet 5 napig keverjük visszafolyató hűtő alatt forralva, majd leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, és így 32 rész ciklopropil-[2-[(fenilmetil)-amino]-fenil]-metanont kapunk. Kitermelés: 41,6% (18. intermedier).

c) 23 rész 18. intermedier és 223 rész tetrahidrofurán elegyél normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 3 rész 10%-os csontszénre vitt palládium katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/dietil-éter 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciót bepároljuk és így 14,1 rész (2-aminofenil)-ciklopropil-metanont kapunk. Kitermelés: 95,6% (19. intermedier).

d) 5 rész 19. intermedier 105 rész ecetsavval készített oldatához keverés közben hozzáadunk 6,5 rész (2.6-diklór-fenil)-metanont, majd másfél óra elteltével

2,4 rész kálium-cianidot. A reakcióelegyet 41 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vízre öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük és metanol/acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. 8,5 rész (±)-2.6-diklór-a-[[2-(ciklopropil-karbonil)-fenil]-amino]-fenilacetonitrilt kapunk. O.p.: 144,1 °C, kitermelés: 79,4% (20. intermedier).

B) A végtermékek előállítása

7. példa

200 rész koncentrált kénsav és víz 10:1 térfogatarányú elegyéhez részletekben hozzáadunk 28,5 rész 1. intermediert. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 2000 rész jeges vízre öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük és triklór-metánban feloldjuk. Ezt az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és megszárítjuk, 17,2 rész 2-(2,6-dikIór-fenil)-2-[(2-metoxifenil)-amino]-acetamid]-ot kapunk. O.p.: 192 °C (4. vegyület).

8. példa

450 rész koncentrált kénsavhoz jeges fürdőn való hűtés és keverés közben részletekben hozzáadunk 44 rész 2. intermediert, miközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. A kapott oldatot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1000 rész jeges vízre öntjük. A képződ dő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, 2,2’-oxi-biszpropánnal eldörzsöljük és ecetsavból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük és megszántjuk. 24 rész 2-(2,6diklór-fenil)-2-[(2-nitrofenil)-amino]-acetamid]-ot kapunk. Az anyalúgot vízzel hígítjuk, és így egy második csapadék frakciót kapunk. Ezt is leszűrjük, petrol-éterrel mossuk, megszántjuk és így további 6,6 rész 2-(2,6-diklór-fenil)-2-[(2-nitrofenil)-amino]-acetamid]-ot kapunk. Összesen így 30,6 rész kívánt vegyületet kapunk. O.p.:

182,4 °C (15. vegyület).

9. példa

a) 3 rész 3. intermedier és 50,2 rész koncentrált kénsav és víz 10:1 térfogatarányú elegyének keverékét 3 órán keresztül sztobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a képződő csapadékot leszűijük, vízzel mossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, megszárítjuk. 1,9 rész (±-) a[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 59,9%. O.p.: 203,9 °C (22. vegyület).

b) 0,9 rész 22. vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással (Chiracel OD) rezolválunk hexán/etil-alkohol 80:20 térfogatarányú elegyében. A kívánt frakciót bepároljuk, a maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánban szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük, megszárítjuk és így 0,164 rész (-)-a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 18,2%. O.p.:

168,8 °C. [a]_D ²⁰ = -64,83° (conc.=0,l% metanolban) (23. vegyület).

10. példa rész 22. vegyület 3,5 rész 2-propanollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 0,59 rész piridint és 0,5 rész hidroxil-ami n-monohidrokloridot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vízre öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot kétszer mossuk vízzel, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot petrol-éterrel eldörzsöljük, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük és megszárítjuk.

1,2 rész (±)-(E)-2,6-diklór-a-[[2-[l-(hidroxi-imino)etil]-fenil]-amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 56,8%. O.p.: 114,8 °C (35. vegyület).

11. példa rész 22. vegyület 3,5 rész 2-propanollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 0,59 rész pirídint és 0,6 rész metoxi-amin-monohidrokloridot. A reakcióelegyet 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vízre öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és acetonitrilből kristályosítjuk.

1,2 rész (+)-(E)-2,6-diklór- a-[[2-[l-(metoxi-imino)etil]-fenil]-amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 54,6%. O.p.: 205 °C. (36. vegyület).

HU 211 873 A9

12. példa

1,8 rész 22. vegyület és 3,12 rész 2-propanol elegyéhez keverés közben hozzáadunk 0,52 rész piridint és 0,32 rész hídrazín-monohidrátot. A reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót bepároljuk, a maradékot l,l’-oxi-bisz-etánnal eldörzsöljük és acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és megszárítjuk. 0,6 rész (±)-(E)-2,6-diklór-a-[[2-(l-hidrazino-etil)-fenil]-amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 32.2%. O.p.: 175,7 °C (43. vegyület).

13. példa

a) 120 rész 15. vegyület 2100 rész ecetsavval készített oldatához 60 °C-on keverés közben hozzáadunk 252 rész sósavat. A keverést 22 órán keresztül 100 °Con folytatjuk, majd a reakcióelegyet besűrítjük, a csapadékot leszűrjük és oszlopkromatográfiás eljárással (HPLC, szilikagélen) tisztítjuk. Eluensként metilénklorid/metil-alkohol 99:1-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót bepároljuk, és így 48,8 rész (±)-2,6-diklór-a-[(2-nitrofenil)-amino]-fenil-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 40,6% (21. intermedier).

b) 5,1 rész 21. intermedier 66,8 rész tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,7 rész N,N-dietil-etánamint adunk, majd hozzácsepegtetünk 1,8 rész klórhangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 90 rész koncentrált ammónium-hidroxidba öntjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 298 rész triklór-metánnal felveszszük. Az oldatot leszűrjük, kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,8 rész 2,6-dikIór- a-[(2-nitrofenil)-amino]-fenil-acetamidot kapunk (15. vegyület). Kitermelés: 35,2%.

14. példa

a) 5 rész 20. intermedier és 2,2 rész N,N-dietil-etánamin 98 rész piridinnel készített oldatához keverés közben hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk a reakció befejeződéséig, majd a reakcióelegyen egy órán keresztül nitrogéngázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután 200 rész vízre öntjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal felvesszük és híg sósavval mossuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot metanol és acetonitril elegyéből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, vákuumban megszárítjuk 70 °C-on, és így 4,3 rész (±)-2,6-diklór- a-[[2-ciklopropil-karbonil)-fenil]-amino]-feniletán-tioamidot kapunk. Kitermelés: 81%. O.p.:

222,0 °C (58. vegyület)

b) 1 rész 58. vegyület, 18,5 rész N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 4 rész 2 n nátrium-hidroxid oldatot és 1,3 rész 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, vákuumban szárítjuk 70 °C-on, és így 0,56 rész (±)-2,6diklór- a-[[2-ciklopropil-karbonil)-fenil]-amino]-fenilamino-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 60%. O.p.: 196,4 °C (48. vegyület).

15. példa

3,7 rész nátrium-hidrogén-karbonát 225 rész vízzel készített oldatához hozzáadunk 154 rész 35%-os vizes formaldehidet és 102,0 rész 15. vegyületet. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 1000 rész vízzel higitjuk. A kapott elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő csapadékot leszűrjük, háromszor vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. Az elegyet forrón leszűrjük, a szűrletet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kristályos terméket leszűrjük, metanollal kétszer mossuk, majd vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. 76,2 rész (±)-2,6-diklór-N(hidroxi-metil)-a-[(2-nitrofenil)-amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 68,6%. O.p.: 175,0 °C.

b) Az a) lépésben előállított vegyületet folyadékkromatográfiás eljárással rezolváljuk királis stacioner fázist alkalmazva (Chiracel OJ). A kromatográfiás rendszert etanollal légtelenítjük. Eluensként etanolt alkalmazunk, amelyet mintegy 35 °C-ra felmelegítünk és átszivattyúzzuk a rendszeren. A racém vegyületet minimális mennyiségű etanolban feloldjuk, az oldatot 3040 °C közötti hőmérsékletre felmelegítjük és a kromatográfiás rendszerre injektáljuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük (ezt ultraibolya fénynél 240 nm-nél detektáljuk), majd az oldószert ledeszilláljuk, és így az elválasztott enantiomereket kapjuk.

c) 0,53 rész kapott maradékot és 4 rész 4-metil-2pentanonban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót először 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt, majd 18 órán keresztül 25 °C-on keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük, a szűrletet továbbkeverjük 25 ‘’Con. A szűrés után a csapadékokat egyesítjük és 0,8 rész 4-metil-2-pentanonnal mossuk. A terméket leszűrjük és 40 °C-on vákuumban szárítjuk meg. Első frakcióként 0,17 rész (-)-2,6-diklór-a-[(2-nitrofenil)amino]-fenil-acetamidot kapunk, kitermelés: 34,9%. A szűrletet jégfürdőn keverjük, majd 40 °C-on bepároljuk, és így egy második frakciót kapunk, amely 0,15 rész (-)-2,6-diklór- a-[(2-nitrofenil)-amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 30,8%. Összesen tehát 0,32 rész (-)-2,6-diklór-a-[(2-nitrofenil)-amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 65,7% (25. vegyület (e.e. - 100%).

16. példa

a) 3,37 rész Ν,Ν,Ν’,Ν-tetrametil-diamino-metán 44 rész metil-benzollal készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 2,59 rész acetil-klorid 26 rész metilbenzollal készített oldatát. Az adagolást 30 perc alatt

HU 211 873 A9

20-25 °C-on nitrogén atmoszférában végezzük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 10,21 rész 15. vegyületet és 78 rész metil-benzolt. A kapott reakcióelegyet 5 órán keresztül 80 °C-on keveijük, majd 20 °C-ra lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. 11,66 rész N-[(dimetil-amino)-metil]2,6-diklór-a-[(2-nitrofenil)-amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés; 97,8%.

b) Az a) lépésben előállított vegyületet folyadékkromatográfiás eljárással rezolváljuk stacioner fázisként királis anyagot használunk (Chiracel OJ). A kromatográfiás rendszert hexán/etanol 80:20 térfogatarányú elegyével légtelenítjük. Eluensként hexán/etanol 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, amelyet 35 °C-ra felmelegítünk és a rendszeren átszívatunk. A racém vegyületet minimális mennyiségű etanolban feloldiuk, az oldatot 30-40 °C-ra felmelegítjük és a kromatográfiás rendszerre injektáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük (ultraibolya fényben 240 nmnél detektáljuk), majd az oldószert ledesztilláljuk, és így az elválasztott enantiomer származékokat kapjuk.

c) 0,2 rész kívánt frakciót és 8 rész 4-metil-2-pentanont olajfürdőn 120 °C-on forralunk 5 órán keresztül. A reakcióelegyet hagyjuk 20-25 °C-ra lehűlni, majd a csapadékot leszűrjük, 2,4 rész 4-metil-2-pentanonnal mossuk és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. A szűrletet 50 °C-on bepároljuk, majd oszlopkromatográfiás eljárással (HPLC) szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 99:1-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,1 rész (-)-2,6-diklóroc-[(2-nitrofenil)-amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 58,8% (25. vegyület) (e.e/82%).

17. példa

a) 585 rész diklór-metán és 72 rész metanol elegyéhez. amelyet sósavgázzal telítettünk, hozzáadunk 96,66 rész 2. intermediert. A reakcióelegyet 6,5 órán keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten keverjük és közben sósavgázt buborékoltatunk át rajta. Az elegyet ezután -10 °Cra lehűtjük és hozzáadunk 240 rész metanolt és 260 rész diklór-metánt. A reakcióelegyet semlegesítjük és lúgosítjuk 365 rész Ν,Ν-dietil-etán-aminnal. A pH-ja ekkor 9. Az elegyet vákuumban 50 °C-on bepároljuk, a maradékot 668 rész tetrahidrofuránnal elkeverjük, a képződő csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet szárazra vákuumban 50 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot nitrogén atmoszférában felforraljuk 280 rész 2-propanolban. A terméket hagyjuk kikristályosodni (2 órán keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten), majd leszűrjük és 56 rész 2-propanollal mossuk. 70,62 rész (±)-O-metil-2,6-diklór-a-[(2-nitro-fenil)-amino]benzol-etán-imidátot kapunk. Kitermelés: 66,5%.

b) Az a) lépés szerint előállított vegyületet folyadékkromatográfiás eljárással királis stacioner fázist alkalmazva rezolváljuk (Chiralcel OJ). A kromatográfiás rendszert etanollal légtelenítjük. Eluensként etanolt használunk, amelyet mintegy 35 °C-ra felmelegítünk és a rendszeren átszivattyúzunk. A racém elegyet minimális mennyiségű etanolban feloldjuk, az oldatot 3040 °C-ra felmelegítjük és a kromatográfiás rendszerre injektáljuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük (ultraibolya fényben 240 nm-nél detektálva), majd az oldószert ledesztilláljuk, és így az elválasztott enantiomer származékokat kapjuk.

c) 0,1 rész fentiek szerint előállított maradékot 20 °C-on feloldunk 5,6 rész diklór-metánban. Az oldatot 45 °C-ra felmelegítjük és hozzáadunk néhány csepp metanolt, amelyet sósavgázzal telítettünk (9,8 n). Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk (45-50 °C közötti hőmérsékleten), majd szárazra pároljuk. 0,085 rész (-)-2,6-diklór-a-[(2-nitrofenil)amino]-fenil-acetamidot kapunk. Kitermelés: 85% (25. vegyület) (e.e. = 84%).

18. példa

a) 350 rész 2,6-diklór-benzaldehid és 1600 rész ecetsav oldatához 15 °C-on keverés közben hozzácsepegtetünk 162,8 rész kálium-cianidot, amelyet vízben feloldottunk. Az adagolást 30 perc alatt 15-20 °C-on végezzük. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 20 °C-on keveijük, majd hozzáadunk 1300 rész diklórmetánt és 1000 rész vizet. A vizes fázist elválasztjuk, majd háromszor mossuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és 40 °C-on bepároljuk. 396 rész 2,6-diklór-a-hidroxi-fenil-acetonitrilt kapunk.

b) 396 rész a) lépés szerint előállított vegyülethez 80 rész metanolt adunk és az elegyet 20 °C-on keverjük. Hozzáadunk még 800 rész metanolt, amelyet ammóniával telítettünk, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk (először 40, majd 60 °Con). Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 520 rész diklór-metánnal és 200 rész vízzel felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 200 rész vízzel mossuk, megszárítjuk és 10 °C-ra lehűtjük. A kapott reakcióelegyet 280 rész sósavval telített 2-propanollal savanyítjuk. A kikristályosodó terméket leszűtjük, 390 rész diklór-metánnal és 200 rész ammóniával 9-nél nagyobb pHig telített vízzel felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, 200 rész vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 245 rész a-amino-2,6-diklór-fenil-acetonitrilt kapunk.

c) A b) lépés szerint előállított vegyületet folyadékkromatográfiás eljárással királis stacioner fázissal (Chiralcel OJ) rezolváljuk. A kromatográfiás rendszert hexánt és etanol 80:20 térfogatarányú elegyével légtelenítjük. Eluensként hexán/etanol 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluenst a rendszeren átszivatytyúzzuk. A racém vegyületet minimális mennyiségű etanolban feloldjuk és a kromatográfiás rendszerbe injektáljuk. A kívánt terméket tartalmzó frakciókat összegyűjtjük (ultraibolya fényben 240 nm-nél detektálva), majd az oldószert ledesztilláljuk, és így az elválasztott enantiomer származékokat kapjuk.

d) Az elválasztott enantiomer származékot 52 rész diklór-metánnal 10-15 °C-on elkeverjük. Sósavval telített 2-propanolt adunk hozzá, majd egy órán keresztül 20 °C-on keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük, 26 rész diklór-metánnal mossuk, majd 260 rész diklór13

HU 211 873 A9 metán és 100 rész víz elegyével felvesszük. Az oldathoz ammóniát adunk pH9 eléréséig. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és 280 rész diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 26,8 rész kénsavat csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 18 5 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd 100 rész vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez 20 °C alatti hőmérsékleten ammónium-hidroxidot adunk. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűijük és 45 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk. 8,1 rész a-amino-2,6-diklór-fenilacetamidot kapunk. Kitermelés: 82,6%.

e) 0,092 rész a-amino-2,6-diklór-fenil-acetamid, 0,032 rész 2-fluor-nitrobenzol és 1 rész l,3-dimetil-2imidazolidinon elegyét 6 órán keresztül 140 °C-on keverjük. A terméket extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk 100 °C-on 133— 266 Pa közötti nyomáson. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (HPLC) szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 99:1-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,12 rész (-)-2,6-diklóra-[(2-nitrofenil)-amino]-fenil-acetamidot kapunk, (e.e. = 90%).

A 7-18. példákban ismertetett eljárással állítjuk elő valamennyi, a következő táblázatokban szereplő vegyületet.

1. táblázat (I-a/1) általános képletű vegyületek

Vegyületszám	R⁵	R⁶	R⁸	R⁹	_R10	Fizikai adatok
1.	6-C1	^H	H	H	H	o.p. 148,5 °C
2.	6-C1	H	3-CH,	H	H	o.p. 163,5 °C
3.	6-C1	H	3-CI	H	H	o.p. 147 °C
4.	6-C1	H	2-OCH,	H	H	o.p. 192 °C
5.	6-CI	H	3-NO₂	H	H	o.p. 230 °C
6.	6-C1	H	3-CH,	4-CH,	H	o.p. 170,5 °C
7.	6-C1	H	4-CH,	H	H	o.p. 148 °C
8.	6-C1	H	2-CH,	5-CH,	H	o.p. 186 °C
9.	6-C1	H	2-OH	5-CH,	H	o.p. 197,5 °C
10	6-C1	H	2-OCH,	5-CH,	H	o.p. 197 °C
11.	6-C1	3-NO₂	H	H	H	o.p. 174,6 °C
12.	6-C1	3-NO₂	2-CH,	H	H	o.p. 174,1 °C
13.	6-C1	3-NO₂	3-C1	H	H	o.p. 77,9 °C
14.	4-Cl	H	2-C1	6-C1	H	o.p. 158,6 °C
15.	6-C1	H	2-NOi	H	H	o.p. 182,4°C
16	H	H	2-C1	4-Cl	H	o.p. 168 °C
17.	6-C1	H	3-C1	5-Cl	H	o.p. 180,9 °C
18.	4-Cl	H	2-C1	4-NO₂	H	o.p. 198,8 °C
19.	6-C1	H	2-C1	H	H	o.p. 166 °C
20.	3-CI	6-C1	2-OCH,	H	H	o.p. 198,8 °C
21.	6-C1	H	2-CONH2	H	H	o.p. 258,0 °C
22.	6-C1	H	2-COCH,	H	H	o.p. 203,9 °C
23.	6-C1	H	2-COCH,	H	H	o.p. 168,8 °C [a]²D°0,l% CH3OH=-64,83’
24.	6-C1	H	2-NO₂	4-CH,	5-CH3	o.p. 242,2 °C
25.	6-C1	H	2-NO₂	H	H	o.p. 193,3 °C [a]²D°0,1 % CH,OH=-373,74°
26.	6-C1	H	2-NO₂	5-CH,	H	o.p. 236,2 °C
27.	6-C1	H	2-NO₂	3-CH,	5-CH3	o.p. 215,1 °C
28.	3-CI	6-C1	2-NO₂	4-CH,	5-CH,	o.p. 235,2 °C
29, i	6-C1	H	2-NOi	5-CH,	H	o.p. 224,5 °C [α]²β 0,1 % CH,OH=-371,91
30.	6-C1	H	2-COCH,	5-C1	H	o.p. 250,2 °C

HU 211 873 A9

Vegyületszám	R⁵	R⁶	R⁸	R⁹	RIO	Fizikai adatok
31.	6-CI	H	2-COCH,	5-CH₃	H	o.p. 226,1 °C
32.	6-C1	H	2-COCH3	5-F	H	o.p. 215,0 °C
33.	6-C1	H	2-OCF₃	H	H	o.p. 119,0°C
34.	6-C1	H	2-OCHj	3-CH₃	H	o.p. 199,4 °C
35.	6-C1	H	2-C(CH₃)=NOH	H	H	o.p. 114,8 °C
36.	6-C1	H	2-C(CH₃)=NO- ch₃	H	H	o.p. 205,5 °C
37.	3-C1	6-CI	2-COCH₃	5-CH₃	H	o.p. 193,3 °C
38.	6-C1	H	2-COCH₃	4-CH₃	5-CH₃	o.p. 215,2 °C
39.	6-C1	H	2-OCH₃	3-C₃H_7n	5-CH₃	o.p. 148,5 °C
40.	3-C1	6-CI	2-COCH₃	4-CH₃	5-CH₃	o.p. 203,8 °C
41. 1	6-C1	H	2-COCH,	5-COCH₃	H	o.p. 235,3 °C
42.	6-CI	H	2-C1	5-COCHj	H	o.p. 216,9 °C
43.	6-CI	H	2-C(CH₃)=NNH₂	H	H	o.p. 175,7 °C
44.	6-C1	H	2-COCH₃	5-C₂H₅	H	o.p. 169,2 °C
45. i	6-CI	H	2-COCH,	5-CH,	H	o.p. 203,6 °C [a]²D°0,951 in CH3OH=+15,77
46.	6-CI	H	2-COCH₃	5-CH,	H	o.p. 189,5 °C [α]ρ1,046 in CH₃OH= -14,34“
47.	6-CI	H	2-COCH₃	3-OCH,	H	o.p. 201,6 °C
48.	6-CI	H	2-C0-<^j	H	H	o.p. 196,4 °C
49.	4-Br	6-CI	2-COCH,	H	H
50.	4-CN	6-CI	2-COCH,	H	H
51.	4-COOH	6-CI	2-COCH,	H	H
52.	4-COOCH,	6-CI	2-COCH₃	H	H
53.	4-CONH₂	6-CI	2-COCH,	H	H
54.	4-COCH,	6-CI	2-COCH,	H	H
55.	4-DF,	6-CI	2-COCH,	H	H
56.	4-CH₂NH₂	6-0	2-COCH,	H	H

2. táblázat (1/2) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	R⁴	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸	X	Fizikai adatok
57.	Br	Br	H	H	2-NO₂	O	o.p. 216,1 °C
58.	Cl	Cl	H	H	2-CO-x^	S	o.p. 222,0 °C
59.	Cl	Cl	Cl	cf₃	2-COCH₃	O	o.p. 230,9 °C

C) FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLATOK

19. példa

A HÍV ellenes szerek in vitro értékelésére gyors, érzékeny és automatizált vizsgálati eljárást alkalmaztunk. Egy HIV-1 által átalakított T4 sejtvonalat az

ΜΤ-4-et használtuk cél-sejtvonalként, mivel erről előzetesen már kiderült (lásd Koyanagi és munkatársai, Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985), hogy a HÍV fertőzésekre igen érzékeny és azt jól befogadja. A HÍV által kiváltott citopata hatás gátlását használtuk mért vég60 pontként. Mind a HÍV-vei fertőzött, mind az álfertőzött

HU 211 873 A9 sejtek életképességét spektrofotometriás eljárással vizsgáltuk (3-(4,5-dimetil-tianol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolium-bromid (MIT) in situ redukciója útján. Az 50%-os citotoxikus dózist (CD₅₀ mg/ml-ben) a vegyület azon koncentrációjaként határoztuk meg, amely az 5 álfertőzött összehasonlító minta elnyelését 50%-kal csökkentette. A HIV-vel fertőzött sejtetkben az adott vegyület által elérhető százalékos védelmet a következő képlet alapján számítottuk ki:

(OD_t)hiv - (ODc)mv (OD_c)_mock -(OD_c)_H[V %-ban kifejezve, a képletben az (OD_T)_Hrv az az optikai sűrűség, amelyet a vizsgálandó vegyület adott koncentrációjával mértünk a HIV-vel fertőzött sejtekben; az (OD_c)_Hjv az az optikai sűrűsg, amelyet az összehasonlító kezeletlen HIV-vel fertőzött sejtekben mértünk; (OD_C)_MOCK az az 20 optikai sűrűség, amelyet az összehasonlító, kezeletlen, álfertőzött sejtekben mértünk; valamennyi optikai sűrűség értéket 540 nm-nél határoztuk meg. Azt a dózist, amellyel 50%-os védelem érhető el a fenti képlet szerint 50%-os hatékony dózisként (ED₅₀ mg/ml-ben) ha- 25 tároztuk meg. A CD₅₀ arányát az ED₅₀-hez szelektivitási indexként (Sí) definiáltuk. Eredményeinket a 3. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban feltüntetett valamennyi vegyület esetén a szelektivitási index >1, vagyis a vegyületek a HIV-1 vírust hatékonyan gátolják a 30 citotoxikus dózisnál alacsonyabb dózisértékeknél.

3. táblázat

Vegyületszám	CD_S0( pg/ml)	ED₅₀(pg/ml)	Sl
15.	20	0,02	-1000
22	35	0,013	-2700
23.	20	0,0066	-3000
24.	160	0,077	-2100
25.	29	0,018	-1600
26.	>250	0,057	>4400
27.	5	0,049	-100
28.	10	0,07	-140
29.	5	0,0032	-1550
30.	200	0,011	-18000

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1-6 szénatomos alkilcsoport.

1) R¹ jelentése n-propil-csoporttól eltérő, amikor R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, R⁸ jelentése 4-etoxi-csoport és X jelentése oxigénatom, és

1. Eljárás retrovírus-okozta betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy (I) általános képletű vegyület, gyógyászatilag al- 55 kalmazható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomerje hatásos, nem-toxió mennyiségét adagoljuk a - a képletben

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy θθ

R¹ és R² együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil- vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinilcsoportot alkot,

X jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor-metil-, ciano-, amino-metil-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkilkarbonil-, amino-karbonil- vagy hidroxilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R⁸, R⁹és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom, Ιό szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropilkarbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =O, =N-OH, =N-OCH₃, =N-NH₂vagy =N-N(CH₃)₂ csoport, azzal a feltétellel, hogy

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelynél az (I) általános képletű vegyület képletében

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

X jelentése oxigénatom,

R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom,

R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom, Ιό szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, amelynél az (I) általános képletű vegyületek képletében

R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, metoxi- vagy nitrocsoport,

R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil-, metoxi-, nitro-, trifluor-metoxi- vagy metilkarbonil-csoport.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, amelynél az (I) általános képletű vegyületek képletében

R⁴ és R⁵ jelentése 2,6-diklór-csoport,

R⁶ és R⁷jelensée hidrogénatom; vagy

R⁴, R⁵és R⁶ jelentése 2,3,6-triklór-csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom,

R⁸ jelentése 2-metoxi-, 2-nitro-, 2-metil-karbonil-, 2trifluor-metoxi-, 3-metil-csoport és

R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom; vagy

R⁸ és R⁹ jelentése 2-metoxi-5-metil-, 2-nitro-5-klór-, 2-nitro-5-metil-, 2-metoxi-5-klór-, 2-metil-karbo16

HU 211 873 A9 nil-5-metiI-, 2-metil-karbonil-5-fluor- vagy 2-metil-karbonil-5-klór-csoport, és

R¹⁰ jelentése hidrogénatom.

5. (I-a) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik, ahol

R⁷ jelentése halogénatom vagy hidrogénatom,

R⁸ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluormetoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropil-karbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil-(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =0, =N-0H, =N-OCHj, =N-NH₂ vagy =N-N(CH₃)₂ csoport, és

R⁹ és R'° jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxil-, trifluro-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropilkarbonil-csoport, vagy egy 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =O, =N-OH, =N-OCH₃, =N-NH₂ vagy =NN(CH₃)₂ csoport, azzal a feltétellel, hogy R⁸ jelentése 2-metoxi-csoporttól eltérő, amikor R⁴ jelentése klóratom, R⁵ jelentése 6-os helyzetű klóratom, R⁶, R⁷ és R⁹ jelentése hidrogénatom és R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 5-ös helyzetű metilcsoport.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R⁴ jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy klóratom,

R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy

7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁴ jelentése klóratom vagy metilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy klóratom,

R⁷ jelentése hdirogénatom,

R⁸ jelentése metoxi-, trifluor-metoxi-, nitro- vagy raetil-karbonil-csoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy metil-csoport, és

R¹⁰ jelentése hidrogénatom.

8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁴ jelentése klóratom,

R⁵ jelentése 6-os helyzetű klóratom vagy 6-os helyzetű metilcsoport,

R⁶ jelentése hdirogénatom vagy 3-as helyzetű klóratom,

R⁷ jelentése hidrogénatom,

R⁸ jelentése metoxi-, trifluor-metoxi-, nitro- vagy metil-karbonil-csoport,

R¹⁰ jelentése hidrogénatom.

9. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:

(-)- a-[(2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)- a-[(5-metil-2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, (-)- a-[(2-acetil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, (-)- a-[(2-acetiI-5-metil-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid, a-[(2-acetil-5-klór-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, a-[(5-klór-2-nitrofenil)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid, a-[(2-acetil-5-fluor-fenil)-amino]-2,6-diklór-fenilacetamid.

10. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot és hatóanyagként gyógyászatilag hatékony mennyiségű 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak.

11. Eljárás a 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségű 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverünk.

12. (IV-b) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik, ahol

R⁴ jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy hidroxilcsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, vagy hidroxilcsoport,

R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluormetoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropil-karbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, amelyben =Y jelentése =0, =N-0H, =N-0CH₃, =N-NH₂ vagy =N-N(CH₃)₂ csoport, és

R⁸ és R⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, hidroxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metil-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropilkarbonil-csoport vagy egy 1-6 szénatomos alkil(C=Y) általános képletű csoport, ahol =Y jelentése =O, =N-0H, =N-0CH₃, =N-NH₂ vagy =NN(CH₃)₂ csoport, azzal a feltétellel, hogy R⁷ jelentése 2-metoxicsoporttól eltérő, amikor R⁴ jelentése klóratom, R⁵ jelentése 6-os helyzetű klóratom, R⁶, és R⁸ jelentése hidrogénatom és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 5-ös helyzetű metilcsoport.

13. Eljárás az 5-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

HU 211 873 A9

a) (I-b) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű nitrilt koncentrált erős savban, adott esetben kevés víz jelenlétében reagáltatunk,

b) (I-c) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű nitrilt hidrogén-szulfiddal reagáltatunk megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében,

c) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű benzolszármazékkal N-arilezünk, a reakcióval szemben inért oldószerben, bázis jelenlétében,

d) (I-e) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIII) általános képletű karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát, ahol L jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi adott esetben tovább szubsztituált fenoxi-, ΙΗ-imidazolil-, (1-6 szénatomos alkilvagy fenil)-oxi-karbonil-oxi-csoport vagy halogénatom, egy (IX) általános képletű, vagyis R’R²NH általános képletű aminnal reagáltatunk,

e) az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítására egy (I) általános képletű vegyület racém elegyét királis stacioner fázison folyadékkromatográfiás eljárással rezolválunk,

f) az (I-b) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjei előállítására egy (VIII-c) vagy (VlII-d) általános képletű vegyület racém származékát, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és X jelentése -CH₂OH vagy -CH₂N(CH₃) csoport, a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti.

királis stacioner fázison folyadékkromatográfiás eljárással rezolválunk, majd a kapott elválasztott enantiomer származékokat (I-b) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag hatékony, nem toxikus savaddíciós sójává alakítjuk savval való reakcióval, és fordítva, a savaddíciós sót lúggal szabad bázissá alakítjuk, és/vagy annak sztereokémiái izomerjeit előállítjuk.

14. (I-a) általános képletű vegyület, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomerje lényegében a 7-18. példákban leírtak szerint vagy a 7-18. számú vegyületekre való hivatkozással.

15. Eljárás az (I-a) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereokémiái izomerjei előállítására lényegében a 7-18. példákban leírtak szerint.

16. Gyógyszerkészítmény, amely (I-a) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomerjét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt, lényegében a leírtak szerint.

17. Eljárás retrovírus-okozta betegségek kezelésére vagy megelőzésére amelynél a betegnek valamely (I) általános képletű vegyület hatásos, nem-toxikus mennyiségét adagoljuk, lényegében a leírtak szerint.