CZ279901B6 - Benzenacetamidové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Benzenacetamidové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ279901B6
CZ279901B6 CS912102A CS210291A CZ279901B6 CZ 279901 B6 CZ279901 B6 CZ 279901B6 CS 912102 A CS912102 A CS 912102A CS 210291 A CS210291 A CS 210291A CZ 279901 B6 CZ279901 B6 CZ 279901B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
nitro
alkoxy
Prior art date
Application number
CS912102A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Henri Paul Van
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Jean-Paul René Marie André Bosmans
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of CS210291A3 publication Critical patent/CS210291A3/cs
Publication of CZ279901B6 publication Critical patent/CZ279901B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I, je jich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselina mi a stereochemicky isomerní formy, kde R.sup.1 .n.a R.sup.2.n., každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vo díku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cy kloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo R.sup.1 .sup..n.a R.sup.2.n., dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou tyto zbytky vázány, představují pyrrolidi nyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl nebo alkylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; X představuje atom kyslíku nebo síry; R.sup.3 .n.představuje atom vodíku nebo alkylskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku; R.sup.4.n., R.sup.5 .n.a R.sup.6.n., každý jed notlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, al koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupi nu, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, aminome thylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkŕ

Description

Vynález se týká známých a nových benzenacetamidových derivátů pro použití jako léčiva a farmaceutických prostředků na jejich bázi, nových benzenacetamidových derivátů, způsobu jejich výroby a meziproduktů pro jejich výrobu.
Dosavadní stav techniky
V US 4 246 429, který odpovídá EP-A-0 006 713, jsou popsány benzenacetamidy a thioamidy obecného vzorce A
(A), které jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě fytofarmaceutických sloučenin.
V GB-A-1 423 430 jsou popsány benzenthioacetamidové sloučeniny , konkrétně alfa-(fenylamino)-3,4-dimetoxybenzenthioacetamidy obecného vzorce B r3 /
S N %/ \ .
R \
R1 (B), /
Ar-C-N
L X 2
R6 R2 které mají antisekreční účinnosti.
V Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, 1966, 164(2), 321-330, jsou popsány alkoxybenzenacetamidové deriváty, zejména alfa~[(4-etoxyfenyl)amino]-N-propylbenzenacetamidy obecného vzorce C (C), které vykazují analgetické vlastnosti.
-1CZ 279901 B6
Podstata vynálezu
S překvapením se nyní zjistilo, že některé z meziproduktů, které jsou popsány ve výše citovaném US 4 246 429, účinně inhibují replikaci HIV a v důsledku toho jsou užitečné pro léčení pacientů, infikovaných HIV. Kromě toho se zjistilo, že některé sloučeniny, které jsou těmto látkám strukturně podobné, ale které dosud nebyly popsány, inhibují replikaci tohoto retroviru ještě lépe.
Předmětem vynálezu jsou benzenacetamidové deriváty pro použití v lékařství obecného vzorce I
(I) jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy, kde
R1 a R2, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo
R1 a R2, dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou tyto zbytky vázány, představují pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl nebo alkylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
X představuje atom kyslíku nebo síry;
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4, R5 a R6, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu;
R.7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu; a
R8, R9 a R10, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N-0H, =N-OCH3, =N-NH2 nebo =N-N(CH3)2;
-2CZ 279901 B6 s tou podmínkou, že (1) R1 má jiný význam než význam N-propylskupiny, jestliže R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 a R10 představuje atom vodíku, R8 představuje 4-etoxyskupinu a X představuje atom kyslíku a (2) X má jiný význam než význam síry, jestliže R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 a R10 představuje atom vodíku a R4 a R5 představují 3,4-dimetoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 představuje atom vodíku, mohou také existova v tautomerní formě. Tato forma, přestože není explicitně znázorněna, také spadá do rozsahu tohoto vynálezu.
Ve shora uvedených definicích se pojmu halogen používá jako generického označení pro fluor, chlor, brom a jod; pod pojmem alkyl 1 až 4 atomy uhlíku se rozumějí nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl apod.; pod pojmem alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí skupiny, uvedené jako příklady významu alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology, obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; pod pojmem cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli se rozumějí terapeuticky účinné netoxické adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli se účelné mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve formě báze s příslušnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, jako halogenovodíkovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a podobnými kyselinami, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou a podobnými kyselinami; nebo organickou kyselinou, jako například kyselinou octovou, kyselinou propanovou, kyselinou hydroxyoctovou, 2-hydroxypropanovou kyselinou, 2-oxopropanovou kyselinou, etandiovou kyselinou, propandiovou kyselinou, butandiovou kyselinou, (Z)-2-butendiovou kyselinou, (E)-2-butendiovou kyselinou, 2-hydroxybutandiovou kyselinou, 2,3-dihydroxybutandiovou kyselinou, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou kyselinou, metansulfonovou kyselinou, etansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, 4-metylbenzensulfonovou kyselinou, cyklohexansulfamovou kyselinou 2-hydroxybenzoovou kyselinou, 4-amino-2-hydroxybenzoovou kyselinou a podobnými kyselinami. Naopak sůl je možno působením alkálie převést na sloučeninu ve formě volné báze. Pod pojmem sůl se také rozumějí hydráty a solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady těchto forem je možno uvést hydráty, alkoholáty apod.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž každý ze symbolů R4, R5 a R6 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydro-3CZ 279901 B6 xyskupinu; R7 představuje atom vodíku, každý ze symbolů R8, R9 a R10 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu nebo skupinu obecného vzorce alkyl-C(=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N0H, =N0CH3 nebo =N-N(CH3)2·
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zajímavé zejména ty sloučeniny, v nichž každý ze symbolů R1 a R2 nezávisle představuje atom vodíku, a/nebo X představuje atom kyslíku, a/nebo každý ze symbolů R4, R5 a R6 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, a/nebo R7 představuje atom vodíku, a/nebo každý ze symbolů R8, Q Ί Π
R a R nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetoxyskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
Z těchto zajímavých sloučenin jsou ještě zajímavější ty sloučeniny, v nichž každý ze symbolů R1 a R2 nezávisle představuje atom vodíku, a/nebo R3 představuje atom vodíku, a/nebo každý ze symbolů R4, R5 a R6 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, metoxyskupinu nebo nitroskupinu, a/nebo každý ze symbolů R8, R9 a R10 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, metylskupinu, metoxyskupinu, nitroskupinu, trifluormetoxyskupinu nebo metylkarbonylskupinu.
Ze zajímavých sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště zajímavé ty sloučeniny, v nichž R a R představuji atomy vodíku, R představuje 2-chlor nebo 4-metoxyskupinu, R5, R6 a R7 představují atomy vodíku nebo R4 a R5 představují 2,6-dichlor, 2,4-dichlor nebo 3,4-dimetoxy, R8 a R7 představují atomy vodíku, nebo R4, R5 a R6 představuji 2,6-dichlor-3-nitro nebo 2,3,6-trichlor, R7 představuje atom vodíku, nebo R4, R5, R6 a R7 představují 2,3,6-trichlor-4-trifluormetyl, a/nebo R8 představuje vodík, chlor,
Q Ί A metyl, metoxy, nitro, trifluormetoxy nebo metylkarbonyl, R a R představují atomy vodíku, nebo R8 a R9 představují 2,4-dimetyl,
2,5-dimetyl, 2,4-dichlor, 2,6-dichlor, 3,5-dichlor, 2-hydroxy-5-chlor, 2-metoxy-5-chlor, 2-nitro-5-chlor, 2-nitro-S-metyl,
2-metoxy-5-metyl, 2-metylkarbonyl-5-metyl, 2-metyl-karbonyl-5-chlor, 2-metylkarbonyl-2-fluor nebo 2-chlor-4-nitro-5-fluor a R19 představuje atom vodíku.
Nej zajímavějšími sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny, v nichž R4 a R5 představují 2,6-dichlor, R6 a R7 představují atom vodíku, nebo R4, R5 a R6 představují 2,3,6-trichlor, R7
-4CZ 279901 B6 představuje vodík, R8 představuje 2-metoxy, 2-nitro, 2-metylkarbonyl, 2-trifluormetoxy, 3-metyl, R9 a R10 představují atomy vodíku, nebo R8 a R9 představují 2-metoxy-5-metyl, 2-nitro-5-chlor, 2-nitro-5-metyl, 2-metoxy-5-chlor, 2-metylkarbonyl-5-metvl, 2-metylkarbonyl-5-fluor nebo 2-metylkarbonyl-5-chlor a R10 představuje vodík.
Přednostními sloučeninami jsou:
(-)-alfa-/(2-nitrofenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamid, (-)-alfa-/(5-metyl-5-nitrofenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamid, (-)-alfa-/(2-acetylfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamid, {-)-alfa-/(2-acetyl-5-metylfenyl)amino/-2,6-dichlodbenzenacetamid, alfa-/(2-acetyl-5-chlorfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamid, alfa/(5-chlor-2-nitrofenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamid, alfa/(2-acetyl-5-fluorfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamid.
Četné ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové a byly speciálně vyvinuty pro výrobu farmaceutických přípravků podle vynálezu.
Zajímavou podskupinu nových sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I-a
(I-a) a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy, kde
R4 představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu;
R5 a R6, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu;
R7 představuja atom vodíku nebo atom halogenu;
R8 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormety1)karbonyIskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyDkarbonylskupinu nebo skupinu obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N-0H, =N-OCH3, =N-NH2 nebo ^n-n(ch3)2; a
-5CZ 279901 B6
10
R a R každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu nebo skupinu obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 nebo =N-N(CH3)2;
s tou podmínkou, že
R8 má jiný význam než význam 2-metoxyskupiny, jestliže R4 představuje atom chloru, R5 představuje 6-chlor, R6, R7 a R9 představují atomy vodíku a R10 představuje atom vodíku nebo 5-metyl.
Zajímavou podskupinu nových sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a, v nichž asymetrický atom uhlíku, nesoucí amidovou skupinu, má stejnou absolutní konfiguraci, jako v (-)-alfa-/(2-nitrofenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu.
Jinou podskupinu nových sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I nebo I-a, v nichž asymetrický atom uhlíku, nesoucí amidovou skupinu, má obrácenou absolutní konfiguraci než v (-)-alfa-/(2-nitrofenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu.
Obzvláště zajímavými sloučeninami ze souboru shora uvedených nových sloučenin jsou ty sloučeniny, v nichž R4 představuje halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R5 a R6 představují atomy vodíku, atomy halogenu nebo alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; R7 představuje atom vodíku nebo atom chloru, R8 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormetoxyskupinu, nitroskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; R9 a R10 představují atomy vodíku, atomy halogenu nebo alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Nej zajímavějšími z nových sloučenin jsou ty sloučeniny, v nichž R4 představuje atom chloru nebo metylskupinu; R5 předsta£ vuje atom vodíku, atom chlořu nebo metylskupinu; R představuje atom vodíku nebo atom chloru; R představuje atom vodíku; R představuje metoxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, nitroskupinu, nebo metylkarbonylskupinu; R9 představuje atom vodíku, atom chloru nebo fluoru nebo metylskupinu a R10 představuje atom vodíku.
Přednostními novými sloučeninami jsou ty sloučeniny, v nichž
R4 představuje chlor; R5 představuje 6-chlor nebo 6-metyl; R6 představuje vodík nebo 3-chlor; R7 představuje vodík; R8 představuje metoxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, nitroskupinu nebo metylkarbonylskupinu; R9 představuje vodík, 5-chlor, 5-fluor nebo
5-metyl; R10 představuje vodík.
-6CZ 279901 B6
Z nových sloučenin se největší přednost dává:
(-)-alfa-/(2-nitrofenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu, (-)-alfa-/(5-metyl-2-nitrofenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu, (-)-alfa-/(2-acetylfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu, (-)-alfa-/(2-acetyl-5-metylfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu, alfa-/(2-acetyl-5-chlorfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu, alfa-/(5-chlor-2-nitrofenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu, alfa-/(2-acetyl-5-fluorfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce I-a je obecně možno připravovat způsoby o sobě známými v tomto oboru, například způsoby popsanými v US patent, spisu 4 246 429 a alternativními způsoby, známými v tomto oboru. Nej zajímavější z těchto postupů jsou podrobněji popsány dále na příkladu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I-a, které jsou nové, je přirozeně možno připravovat obdobnými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I je obecně možno připravovat alkylací příslušného derivátu anilinu obecného vzorce II, nebo jeho soli, alkylačním činidlem obecného vzorce III, N-alkylačními postupy, obecně známými v tomto oboru.
V obecném vzorci III a dalších vzorcích představuje W reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, například chlor, brom nebo jod, sulfonyloxyskupinu, například metansulfonyloxy, trifluormetansulfonyloxy, benzensuifonyloxy, 4-metylbenzensulfonyloxy, naftalensulfonyloxyskupinu a podobné reaktivní odstupující skupiny. V obecném vzorci II představuje R3 atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo také formylskupinu (-CHO). FormyIderiváty jsou obzvláště užitečné při přípravě solí meziproduktů obecného vzorce II. Ve formylovaných konečných produktech obecného vzorce I, které se z formylovaných meziproduktů obecného vzorce II nakonec získají, je možno formylskupinu nahradit vodíkem hydrolýzou, nebo ji lze alternativně redukovat na metylskupinu o sobě známými konvenčními redukčními postupy.
N~alkylační reakce se může dobře provádět tak, že se reakční složky míchají, popřípadě v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například voda, aromatická rozpouštědla, například benzen, metylbenzen, dimetyibenzen, chlorbenzen, metoxybenzen apod., alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například metanol, etanol, 1-butanol apod., ketony, například 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon apod., estery, například etylacetát, gamma-7CZ 279901 B6 například 1,1'-oxybisetan, tetradipolární aprotická rozpouštědla,
N,N-dimetylacetamid, dimetylsulf-butyrolakton apod., étery, hydrofuran, 1,4-dioxan apod., například N,N-dimetylformamid, oxid, pyridin, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyridimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametylmočovina, 1-metyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen, acetonitril apod., nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachycování kyseliny, vznikající v průběhu reakce, může uhličitan, alkoxid, hydrid nebo amid zemin, čítán draselný, být výhodné přidávat vhodnou bázi, jako například hydrogenuhličitan, hydroxid, oxid, karboxylát, alkalického kovu nebo kovu alkalických například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhlihydroxid sodný, oxid vápenatý, octan sodný, metoxid sodný, natriumhydrid, natriumamid apod., nebo organickou bázi, jako například amin, například Ν,Ν-dietyletanamin, N-(l-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, 1,4-diazabicyklo-/2. 2. 2/oktan, pyridin apod. meziprodukt obecného vzorce II například sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalických reakcí sloučeniny obecného vzorce výše, přičemž vzniklé soli se použije při reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce III. Alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin může být například sodík, draslík, lithium, vápník apod. V některých případech může být vhodné přidávat jodidovou sůl, přednostně jodid alkalického kovu nebo korunkový éter, například 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan apod. Rychlost reakce je možno povzbudit mícháním a zvýšenou teplotou; reakci lze zejména provádět při teplotě zpětného toku reakční směsi. Kromě toho může být výhodné provádět alkylaci pod inertní atmosférou, například pod atmosférou argonu nebo dusíku, neobsahujícího
Obvykle je výhodné převádět formylovaný nejprve na vhodnou sůl, jako zemin, II s vhodnou bází, definovanou kyslík.
Alkylace se alternativně může provádět o sobě známými postupy za použití katalyzátorů fázového přenosu. Při těchto postupech se reakční složky míchají s vhodnou bází a popřípadě pod inertní atmosférou, definovanou výše, za přítomnosti vhodného katalyzátoru fázového přenosu, jako jsou například trialkylfenylmetylamonium-, tetraalkylamonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobné katalyzátory. Rychlost reakce je možno povzbuzovat zvýšenými teplotami.
Účinnou alternativou pro shora uvedené N-alkylační reakce je zahřívání meziproduktu obecného vzorce III s přebytkem anilinového derivátu obecného vzorce II v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se provádí tak, že se směs míchá a zahřívá na takovou teplotu, při níž se reakční složky úplně rozpustí.
Při všech shora uvedených a následujících způsobech přípravy se reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadě dále čistit způsoby o sobě známými v tomto oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají atomy vodíku, které jsou dále označovány vzorcem I-b, pokud X představuje kyslík a vzorcem I-c, pokud X představuje síru, je možno připravovat reakcí nitrilu obecného vzorce IV s reakčním činidlem obecného vzorce H2X (V), totiž s vodou nebo se sirovodíkem za vhodných podmínek.
-8CZ 279901 B6
h2x (V)
Hydrolýza nitrilu obecného vzorce IV na odpovídající amid obecného vzorce I-b, kde X představuje kyslík, se může snadno provádět způsoby o sobě známými v tomto oboru. Tato hydrolýza se přednostně provádí při teplotě místnosti v koncentrované silné kyselině, například koncentrované kyselině sírové, kyselině chlorovodíkové, kyselině bromovodíkové, kyselině mravenčí nasycené kyselinou chlorovodíkovou apod., popřípadě v přítomnosti malého množství vody.
Nitril obecného vzorce IV se může snadno převést na thioamid obecného vzorce I-c, kde X představuje síru, reakcí se sirovodíkem ve vhodném rozpouštědle, například pyridinu, mono-, di- nebo tri- metylovaném pyridinu a podobných rozpouštědlech a v přítomnosti vhodné báze, jako je amin, například N,N-dietyletanamin, 1-metylmorfolin, N-(l-metyletyl)-l”metyletanamin apod. Posledně uvedená reakce se může dobře provádět při teplotě místnosti a v některých případech i při nižších teplotách, například při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti. Thioamidové sloučeniny obecného vzorce I-c se mohou snadno převádět na odpovídající amidy obecného vzorce I-b reakcí s oxidačním činidlem, jako například peroxidem vodíku ve vodě, popřípadě za spolupoužití pomocného organického rozpouštědla, které je inertní vůči této reakci.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje kyslík a alespoň jeden a případně i více ze symbolů R8, R9 a R10 představují skupiny, přitahující elektrony, jako je například halogen, nitro nebo alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou dále označovány vzorcem I-d, je možno připravovat N-arylací meziproduktu obecného vzorce VI příslušným benzenovým derivátem obecného vzorce VII
(1J)
V obecném vzorci VII představuje W1 reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo arylsulf onylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo nitroskupinu, přednostně fluor, chlor, nitro, 4-metylbenzensulfonyloxy, metoxy nebo metylthioskupinu. Tato arylační reakce se může snadno provádět postupy uvedenými shora v souvislosti s alkylací meziproduktu obecného vzorce II meziproduktem obecného vzorce III. Reakční složky se zejména mohou míchat, například za poněkud zvýšených teplot a zejména při teplotě zpětného toku, v přítomnosti báze, charakterizované při shora uvedené alkylační reakci a ve vhodném rozpouštědle, kterým je například dipolární aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, l-metyl-2-pyrrolidinon, acetonitril, pyridin, hexametylfosfortriamid, alkohol, například 1-butanol, éter, například tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisetan, 1,4-dioxan apod., a směsi takových rozpuštědel. Při shora uvedené arylační reakci se také může pracovat za podmínek katalýzy katalyzátory fázového přenosu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje kyslík, které jsou dále charakterizovány vzorcem I-e, je dále také možno získat amidací odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich vhodných reaktivních funkčních derivátů obecného vzorce VIII. V obecném vzorci VIII může L představovat hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu (která je popřípadě dále substituována), IH-imidazolylskupinu, (alkyl nebo fenyl)oxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, halogen a podobné reaktivní odstupující skupiny.
R1 l ,
H-N-R2
(S)
Příprava amidů obecného vzorce I-e se může dobře provádět o sobě známými amidačními nebo transamidačními reakcemi. Tak například je tyto amidy možno připravovat reakcí příslušné karboxylové kyseliny (L představuje hydroxyskupinu) s aminem obecného vzorce IX v přítomnosti reakčního činidla, schopného povzbuzovat amidační reakce. Jako typické příklady takových reakčních činidel je možno uvést dicyklohexylkarbodiimid, 2-chlor-l-metylpyridiniumjodid, oxid fosforečný, 1,1'-karbonyIbis(1H-imidazol), 1,1'-sulfonylbis(lH-imidazol) a podobná reakční činidla.
Alternativně je možno tyto karboxylové kyseliny převádět na vhodné reaktivní funkční deriváty, jako jsou například acylhalogenidy, symetrické nebo směsné anhydridy, estery, amidy# acylazidy a podobné deriváty a teprve potom je v této podobě nechat
-10CZ 279901 B6 reagovat s aminem obecného vzorce HNR^R2. Tyto reaktivní funkční deriváty se mohou připravovat způsoby známými v tomto oboru, například reakcí karboxylové kyseliny s halogenačním činidlem, jako je například thionylchlorid, chlorid fosforitý, kyselina polyfosforečná, fosforylchlorid, oxalylchlorid apod., nebo reakcí této karboxylové kyseliny s acylhalogenidem, jako acetylchloridem, etyl chlorformiátem apod. Obzvláště zajímavou metodou přípravý amidu, v nichž R představuje atom vodíku, je z reakce vhodného derivátu karboxylové kyseliny s reakčním činidlem, schopným poskytnout uhličitan, jako je například dichlorid kyseliny uhličité, trichlormetyl chlorformiát, 1,1'-karbonylbis(1H-imidazol), dialkylkarbonát s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků apod., za vzniku cyklického anhydridu obecného vzorce VlII-a, který se potom nechává reagovat s aminem obecného vzorce R1R2NH.
(VlII-a)
Tyto reaktivní funkční deriváty karboxylových kyselin se mohou vytvářet in šitu, nebo, je-li to žádoucí, se mohou izolovat a dále čistit před reakcí s aminem obecného vzorce NHR^R2. Amidace těchto reaktivních funkčních derivátů se může účelně provádět tak, že se reakční složky míchají, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou například halogenované uhlovodíky, například dichlormetan, trichlormetan apod., aromatické uhlovodíky, například benzen, metylbenzen apod., étery, například Ι,Ι'-oxybisetan, tetrahydrofuran apod., nebo dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, pyridin apod. V některých případech může být vhodné používat jako rozpouštědla přebytku jednoho z reakčních činidel. Voda, kyselina, alkohol nebo amin, který se může v průběhu reakce uvolňovat, se z reakční směsi může odstraňovat o sobě známými postupy, například azeotropickou destilací, převedením do komplexu, tvorbou solí a podobnými metodami. V některých případech může být zejména vhodné přidat bázi, jako například amin, například Ν,Ν-dietyletanamin, 4-etylmorfolin, pyridin nebo N,N-dimetyl-4-pyridinamin. Kromě toho je možno reakční rychlost amidační reakce s výhodou povzbudit zvýšenou teplotou, například tak, že se pracuje při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převádět mezi sebou o sobě známými postupy transformace funkčních skupin.
o Q
Tak například sloučeniny, v nichž jeden ze zbytků R , R nebo r!0 představuje skupinu obecného vzorce alkyl-C(=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce
-NOH, =N~OCH3, =N-NH2 nebo =N-N(CH3)2, je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru z odpovídajících sloučenin, v nichž
Y představuje skupinu =0, reakci s hydroxylaminem, O-metylhydro-11CZ 279901 B6 xylaminem, hydrazinem nebo dimetylhydrazinem nebo jejich vhodnými adičními solemi.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují ve své struktuře alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, kterým je atom uhlíku, nesoucí amidovou nebo thioamidovou skupinu. Toto centrum chirality a jakékoliv jiné centrum chirality, které je popřípadě přítomno, je možno popsat stereochemickými deskriptory R a S.
Čisté stereochemicky izomerní formy sloučeniny obecného vzorce I je možno získat o sobě známými postupy. Diastereoizomery je možno oddělovat fyzikálními metodami, jako selektivní krystalizací nebo chromatografickými postupy, například protiproudovou distribucí, kapalinovou chromatografií apod. Enantiomery je možno od sebe oddělovat štěpícími metodami, známými v tomto oboru, například selektivní krystalizaci jejich diastereomerních solí s chirálními kyselinami, čisté stereochemicky izomerní formy je také možno získávat z odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že prováděné reakce probíhají stereospecifíčky. Jestliže se má získat specifický stereoizomer, přednostně se požadovaná sloučenina syntetizuje stereospecifickými postupy přípravy. Při těchto postupem se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek. Stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I přirozeně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Shora popsanými postupy se sloučeniny obecného vzorce I obvykle získají ve formě racemických směsí enantiomerů, které lze od sebe oddělovat o sobě známými štěpícími postupy. Racemické sloučeniny obecného vzorce I, které jsou dostatečně bázické, je možno převádět na odpovídající diastereomerní soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Vzniklé diastereomerické soli je potom možno separovat například selektivní nebo frakční krystalizaci, a enantiomery se z nich mohou uvolnit alkalickou nebo kyselou hydrolýzou.
Přednostním způsobem separace enantiomerů sloučenin obecného vzorce I je kapalinová chromatografie, používající chirální stacionární fáze, kterou je účelně derivatizovaná celulóza, například tri(dimetylkarbamoyl)celulóza (Chiracel ), a podobné chirální stacionární fáze.
Jako alternativu ke shora uvedenému štěpení sloučenin obecného vzorce I je třeba také uvést štěpení racemických meziproduktů. Obzvláště užitečnými meziprodukty k tomuto účelu jsou aminokyseliny obecného vzorce VlII-b
-12CZ 279901 B6 které lze snadno získat z odpovídajících benzen(thio)acetamidových sloučenin obecného vzorce I kyselou nebo přednostně alkalickou hydrolýzou, například působením vodného roztoku báze, jako hydroxidu sodného nebo draselného ve směsi s vhodným organickým rozpouštědlem, jako například alkanolem, například metanolem, etanolem apod. Takto získané aminokyseliny obecného vzorce VlII-b se mohou jednoduše štěpit vytvořením odpovídajících diastereomerních solí, které vznikají reakcí s vhodnou chirální bází, jako například fenyletanaminem, naftyletanaminem, cinchoninem nebo jinými bázemi typu alkaloidů. Tyto aminokyseliny je přirozeně také možno štěpit kapalinovou chromatografií za použití vhodné chirální stacionární fáze.
Enantiomerní formy aminokyselin obecného vzorce VlII-b se převádějí na enantiomerní formy benzen(thio)acetamidových sloučenin obecného vzorce I shora uvedenými postupy konverze meziproduktů obecného vzorce VIII na sloučeniny obecného vzorce I.
Jinými zajímavými novými meziprodukty nebo deriváty racemických sloučenin obecného vzorce I, které se hodí pro štěpení kapalinovou chromatografií, jsou například iminoétery obecného vzorce VIII-c a deriváty obecného vzorce VlII-d.
Některé z meziproduktů obecného vzorce VIII-c a VlII-d jsou obvzláště zajímavé proto, že mají relativně vyšší rozpustnost, a proto umožňují uložit více racemické látky na chirální stacionární fázi. Meziprodukty obecného vzorce VIII-c je možno připravovat z nitrilú obecného vzorce IV alkoholýzou alkoholem obecného vzorce ROH, kde R představuje alkylskupinu s 1 až β atomy uhlíku nebo fenylskupinu, v přítomnosti suché kyseliny chlorovodíkové. Po rozštěpení kapalinovou chromatografií se oddělené enantiomery obecného vzorce VIII-c převedou na odpovídající enantiomerní amidy obecného vzorce I-b hydrolýzou iminoéteru ve vodném kyselém prostředí na karboxylovou kyselinu a další konverzí, která je popsána výše.
V meziproduktech obecného vzorce VlII-d představuje X skupinu vzorce -CH2OH nebo -CH2N(CH3). Tyto meziprodukty je možno snadno připravovat z amidů obecného vzorce I-b reakcí s formaldehydem nebo sloučeninou vzorce /(CH3)2N=CH2/+C1“ o sobě známými postupy. Termolýzou oddělených enantiomerů se získají odpovídající enantiomerní amidy obecného vzorce I-b.
-13CZ 279901 B6
Četné z meziproduktů a výchozích látek, používaných při shora uvedených preparačních postupech, jsou známé sloučeniny, které je možno připravovat o sobě známými postupy přípravy těchto nebo podobných sloučenin. Některé meziprodukty jsou méně běžné nebo jsou nové a několik postupů, kterými je možno je získat, je dále popsáno podrobněji.
Meziprodukty obecného vzorce III, kde X představuje kyslík, je možno získat z derivátů alfa-hydroxybenzenoctové kyseliny obecného vzorce X reakcí s halogenačním činidlem, jako například chloridem fosforečným, fosforylchloridem, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým, thionylchloridem, nebo jiný aktivačním činidlem, jako například sulfonylhalogenidem. Tato reakce se může provádět při zvýšené teplotě, zejména při teplotě zpětného toku reakční směsi, v přebytku halogenačního činidla jako rozpouštědla, které je popřípadě možno zředit vhodným rozpouštědlem, které je inertní vůči reakci, jako je aromatický uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, éter a podobná rozpouštědla. Takto získaný benzenacetylhalogenid se účelně převádí na požadovaný benzenacetamid směs vlije do vodného nebo alkoholického rozamin obecného tak, že se reakční toku, obsahujícího vzorce HNRXR2 (IX)
(ΙΠ)
Meziprodukty obecného vzorce IV-a je možno připravovat reakcí vhodného benzaldehydu obecného vzorce XII s anilinem obecného vzorce XI v přítomnosti kyanidové soli a vhodného rozpouštědla.
(IV-a)
Jako příklady kyanidových solí je možno uvést kyanidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například kyanid sodný a kyanid draselný. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést například vodu, alkanoly, například metanol, etanol apod., karboxylové kyseliny, například kyselinu octovou, zejména ledovou kyselinu octovou, kyselinu propanovou apod., nebo směs takových rozpouštědel. Tato reakce se účelně provádí za míchání při teplotě místnosti, přičemž reakční složky se popřípadě mírně zahřívají, například na teplotu 40 až 60 °C, zejména na teplotu asi 50 “C. V některých případech je výhodné provádět tuto reakci v přítomnosti kovové soli, například bezvodého chloridu zinečnatého
-14CZ 279901 B6 apod. , v nevodném rozpouštědle, zejména ledové kyselině octové, jak je to popsáno v Chem. Ber., 98, 3 902, (1965).
Meziprodukty obecného vzorce IV-a se také alternativně mohou připravovat převedením N-arylbenzamidu obecného vzorce XIII na imidoylchlorid obecného vzorce XIV působením halogenačního činidla, načež se vzniklý imidoylhalogenid nechá reagovat s kyanidovou solí a takto získaný alfa-iminonitril obecného vzorce XV se redukuje.
halogen
Tento imidoylhalogenid se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s halogenačním činidlem, jako například chloridem fosforečným, fosforylchloridem, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým, thionylchloridem apod., ve vhodném rozpouštědle, jakým je například halogenovaný uhlovodík, například dichlormetan, trichlometan, éter, například tetahydrofuran, 1,1'“ -oxybisetan, 1,4-dioxan apod., nebo směs takových rozpouštědel, nebo v přebytku halogenačního činidla, popřípadě s přísadou jednoho nebo více jmenovaných rozpouštědel.
Substituční reakce, kterou se halogen vyměňuje za kyanoskupinu, se může provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci za použití kyanidové soli, jako například soli, uvedené výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IV-a z aldehydu obecného vzorce XII. Tato substituce se přednostně provádí za podmínek katalýzy fázového přenosu ve dvoufázovém rozpuštědlovém systému způsobem, popsaným v Synthesis 1978, str. 894. Takto získaný meziprodukt obecného vzorce XV se potom redukuje na sloučeninu obecného vzorce IV-a v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je například natriumborhydrid, lithiumborhydrid, natriumkyanborhydrid, lithiumaluminiumhydrid a podobná redukční činidla.
. Četné z meziproduktů obecného vzorce IV jsou považovány za nové sloučeniny. Zajímavou podskupinu nových meziproduktů obecného vzorce IV tvoří meziprodukty obecného vzorce IV-b
-15CZ 279901 B6
a jejich stereochemicky izomerní formy, kde
R4 představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
6
R a R každý jednotlivě, nezávisle, představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu;
R8 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetyloxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje =0, =N-OH, =N-OCH3, =N“NH2 nebo =N-N(CH3)2; a q Ί Π
R a R každý jednotlivě, nezávisle, představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu a nebo zbytek obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje =0, =N-OH, =N“OCH3, =N-NH2 nebo =N-N(CH3)2;
s tou podmínkou, že
R8 má jiný význam, než význam 2-metoxyskupiny, jestliže R4 představuje chlor, R5 představuje 6-chlor, R6, R7 a R9 představují atomy vodíku a R10 představuje atom vodíku nebo 5-metylskupinu.
Meziprodukty obecného vzorce VI je možno účelně připravovat z vhodného derivátu karboxylové kyseliny, v němž má L význam uvedený u obecného vzorce VIII, reakcí s aminem obecného vzorce
HNR1R2 (IX).
-16CZ 279901 B6
R6 R7 \-R3 HNRlR2
TO (VI)
(XIV)
Meziprodukty obecného vzorce VI, v nichž R1 a R2 představují atomy vodíku, je alternativně možno připravovat hydrolýzou meziproduktu obecného vzorce XV postupy, popsanými shora v souvislosti s přípravou sloučeniny obecného vzorce I-b
CN
(XV) hydrolýza
Alternativní metodou pro konverzi meziproduktů obecného vzorce XV na meziprodukty obecného vzorce VI-a je postup, při němž se meziprodukt obecného vzorce XV míchá v alkanolu, jako například metanolu, v přítomnosti ketonu, jako je aceton nebo cyklohexanon obecného vzorce R(C=O)-R a katalytického množství báze, jako je metoxid sodný apod. Takto získané cyklické meziprodukty obecného vzorce XVI, které se mohou přesmyknout na meziprodukty obecného vzorce XVII, se potom hydrolyzují na meziprodukty obecného vzorce VI-a zahříváním ve vodě.
(XVI) (Xvn)
Meziprodukty obecného vzorce XV je přirozeně možno snadno získat z benzaldehydů obecného vzorce XII reakcí s příslušným aminem obecného vzorce R NH2 a kyanidem, jak je to popsáno shora v souvislosti s přípravou meziproduktů obecného vzorce IV-a.
Mnohé z anilinů obecného vzorce XI jsou nové sloučeniny, které byly záměrně připraveny pro použití při způsobu podle vynálezu. Tak například meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-a, kde R8 představuje skupinu vzorce alkyl-C(=O)~, kde alkyl obsahuje 1 až atomů uhlíku, je možno připravit z nitrilu obecného vzorce
XVIII-a nebo karboxylové kyseliny obecného vzorce XVIII-b,
-17CZ 279901 B6
(xvm-a) (xvm-b)
II 0 (XIX)
0 (XX) přes acylchlorid obecného vzorce IX, který se nechá reagovat s organokovovým činidlem, jako alkylmagneziumhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo hořečnatou solí dialkyl-2-C-^.g-alkyl-l, 3-propandiové kyseliny. Touto reakcí se získá esterový derivát kyseliny malonové, který se převede na sloučeninu obecného vzorce XX kyselou hydrolýzou a současnou dekarboxylací. Redukcí nitroskupiny se získá meziprodukt obecného vzorce Xl-a.
Meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-b, kde R8 představuje (cyklopropyl)karbonylskupinu, se mohou připravovat z 2-fluorbenzennitrilu obecného vzorce XXI reakcí s Grignardovým činidlem, odvozeným od cyklopropylbromidu, a následující nukleofilní aromatickou substitucí fluoru a hydrogenolýzou benzylové skupiny.
Aldehydy obecného vzorce XII je možno obecně připravovat z odpovídajících toluenových derivátů obecného vzorce XXII bromací, hydrolýzou a oxidací.
-18CZ 279901 B6
R? (ΧΠ)
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují antiretrovirální vlastnosti, zejména proti viru lidské imunitní nedostatečnosti Human Immunodeficiency Virus (HIV), který je rovněž znám pod označením LAV, HTLV-III, nebo AR V, který je etiologickým činidlem získaného syndromu imunitní nedostatečnosti Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) u lidí. HIV virus přednostně infikuje lidské buňky T-4 a ničí nebo mění jejich normální funkci, zejména při kordinaci imunitního systému. V důsledku toho se u infikovaného pacienta stále snižuje počet buněk T-4, které se navíc chovají abnormálně. Imunologický obranný systém je proto neschopen potlačit infekce a neoplazmy a pacient infikovaný HIV obvykle umírá na příležitostné infekce, jako jsou zápaly plic, nebo na různé druhy rakoviny spíše, než přímým následkem HIV infekce. Jiná onemocnění, spojená s HIV infekcí, zahrnují thrombocytopaenii, Caposiho sarkom a infekce centrálního nervového systému, které jsou charakteristické progresivní demyelinací, která vede k demenci a k takovým symptomům, jako je progresivní dysarthrie, ataxie a dezorientace. HIV infekce je také spojována s periferní neuropatií, progresivní generalizovanou lymfadenopatií (PGL) a ARC (AIDS-related complex). Díky antiretrovirálním vlastnostem, zejména vlastnostem proti HIV, jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli a stereochemicky izomerní formy užitečné při léčení teplokrevných živočichů, infikovaných retroviry, zejména HIV, nebo pro jejich profylaxi. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecné užitečné při léčení teplokrevných živočichů, infikovaných viry, jejichž existence je zprostředkována nebo závisí na enzymu reverzní trankriptáza. Jako choroby, kterým je možno předcházet nebo které je možno léčit pomocí sloučenin podle tohoto vynálezu, je možno uvést zejména choroby, spojené s HIV a jinými patogenními retroviry, které zahrnují AIDS, ARC (AIDS-related complex), progresivní generalizovanou lymfadenopatii (PGL) a chronické choroby CNS, způsobené retroviry, jako je například demence, zprostředkovaná HIV, a roztroušená skleróza.
Kromě toho se zjistilo, že také meziprodukty obecného vzorce IV vykazují antiretrovirální vlastnosti, zejména proti HIV.
Díky farmakologickým vlastnostem, které sloučeniny podle vynálezu vykazují, je možno je zpracovávat na farmaceutické přípravky, vhodné pro terapeutické podávání. Tyto farmaceutické přípravky jsou rovněž považovány za nové a v důsledku toho tvoří další aspekt předloženého vynálezu. Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu je příprava těchto farmaceutických přípravků. Při pří-19CZ 279901 B6 pravě farmaceutických přípravků podle vynálezu se účinné množství účinné přísady smíchá na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tyto farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, zejména pro orální, rektální podávání nebo podávání ve formě parenterálních injekcí. Při přípravě přípravků pro orální podávání se může používat obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě kapalných přípravků pro orální podávání, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry kaolin mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod. v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V přípravě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň jako hlavní součást, přestože je možno přidávat i další přísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztoky je například možno připravovat za použití solného roztoku, roztoku glukózy nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy jako nosiče. Rovněž se mohou připravovat injekční suspenze, kde se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V případě přípravků vhodných pro perkutánní podávání obsahuje nosič obvykle činidlo, zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s vhodnými aditivy.
Shora uvedené farmaceutické přípravy se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávání a umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí oddělená jednotka, vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak, aby se s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotková dávkovači forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotlivých dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky a suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich násobky.
Odborníci v oboru léčení infekcí, způsobených virem HIV, jsou schopni snadno určit účinné množství těchto sloučenin na základě výsledků zkoušek, které jsou uvedeny v tomto popisu. Obecně se za účinné množství považuje množství od 0,01 do 50 mg/kg a zejména od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požadovanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek, rozložených ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky je možno zpracovat na jednotkové dávkovači formy, které například obsahují 1 až 1 000 mg a zejména 5 až 200 mg účinné složky.
Je zřejmé, že tuto účinnou denní dávku je možno snižovat nebo zvyšovat v závislosti na odezvě léčeného subjektu a/nebo v závislosti na hodnocení lékaře, který sloučeniny podle vynálezu předepisuje. Rozmezí denní účinné dávky, uvedené shora, je tedy nutno považovat pouze za orientační vodítko, které nemá vliv na rozsah vynálezu.
-20CZ 279901 B6
Následující příklady blíže objasňují různé apskety tohoto vynálezu. Mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod všemi díly díly hmotnostní.
Příklady provedeni vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
Ke směsi 43,8 dílu 2,6-dichlorbenzaldehydu a 325 dílů kyseliny octové se za míchání přikape 35,3 dílu 2-metoxybenzaminu. Po 15 minutách se přikape roztok 20,3 dílu kyanidu draselného ve 35 dílech vody, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 30 ’C. V míchání se pokračuje 20 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a dvakrát překrystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 35,3 dílu 2-(2,-
6-dichlorfenyl)-2-/(2-metoxyfenyl)amino/acetonitrilu o teplotě tání 117,5 °C (meziprodukt 1).
Příklad 2
K míchané a ledem chlazené směsi 44 dílů 2,6-dichlorbenzaldehydu a 500 dílů kyseliny octové se přidá 27,6 dílu 2-nitrobenzaminu, 50 dílů chloridu zinečnatého a 16,3 dílu kyanidu draselného. V míchání se pokračuje 17 hodin při 60 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do 1 000 dílů vody. Sraženina se odfiltruje a trituruje s 2,2'-oxybispropanem. Produkt se odfiltruje, promyje 2,2'-oxybispropanonem a vysuší, přičemž se získá 45,9 dílu 2-(2,6-dichorfenyl)-2-/(2-nitrofenyl)aminu/acetonitrilu o teplotě tání 194,8 °C (meziprodukt 2).
Přiklad 3
Směs 8,75 dílu 2,6-dichlorbenzaldehydu, 5,4 dílu l-(2-aminofenyl)-l-etanonu a 105 dílů kyseliny octové se půl hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se 3,26 dílu kyanidu draselného a v míchání se 20 hodin pokračuje. Reakční směs se zředí vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 9,1 dílu (71,3 %) (±)-alda-/(2-acetylfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetonitilu o teplotě tání 178,7 °C (meziprodukt 3).
Příklad 4
a) Směs 2 dílů 4-etyl-2-nitrobenzenkarbonitrilu, 31,6 dílu etanolu, 27,8 dílu peroxidu vodíku (30%) a 1,7 ml 6N hydroxidu sodného se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a produkt se třikrát extrahuje dichlormetanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,3 dílu (60,9 %) 4-etyl-2-nitrobenzamidu o teplotě tání 175,0 °C (meziprodukt 4).
-21CZ 279901 B6
b) Ke směsi 29,2 dílu meziproduktu a 4 a 234 dílů kyseliny sírové (75%) se za míchání a zahřívání na 80 °C po částech přidá 53 dílů dusitanu sodného. Vzniklá směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a potom zředí vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá 26 dílů (88,8 %) 4-etyl-2-nitrobenzoové kyseliny o teplotě tání 111,2 °c (meziprodukt 5).
c) Směs 25,5 dílu meziproduktu 5 a 259,2 dílu thionylchloridu se hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se dvakrát společně odpaří s metylbenzenem. Získá se 27,8 dílu (100 %) 4-etyl-2-nitrobenzenkarbonylchloridu (meziprodukt 6).
d) Ke směsi 3,4 dílu hořčíkových hoblin, 2,0 dílu etanolu a 2,2 dílu tetrachlormetanu se přikape 35,5 dílu 1,1'-oxybisetanu. Ke směsi se při teplotě zpětného toku přikape směs 22,4 dílu dietyl-l,3-propandioátu, 11,9 dílu etanolu a 10,7 dílu 1,1’-oxybisetanu a po 3 hodinách roztok 27,8 dílu meziproduktu v 10,7 dílu 1,1'-oxybisetanu. V míchání při teplotě zpětného toku se jednu hodinu pokračuje. Po ochlazení se přikape 91,4 dílu 8% kyseliny sírové. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje metylbenzenem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem ve směsi 84 dílů kyseliny octové, 18,4 dílu kyseliny sírové a 45 dílech vody. Po ochlazení se vzniklá směs zředí vodou a dvakrát extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Spojené extrakty se promyjí 10% hydroxidem sodným a vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 22 dílů (87,6 %) l-(4-etyl-2-nitrofenyl)etanonu (meziprodukt 7).
e) Směs 22 dílů meziproduktu 7, 2 dílů roztoku thiofenu v metanolu o koncentraci 4 % a 316 dílů metanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při 50 “C v přítomnosti dvou dílů 10% palladiovaného aktivního uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : hexan (80:20) jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a získá se tím 16 dílů (89,1 %) l-(2-amino-4-etylfenyl)etanonu (meziprodukt 8).
f) Směs 5,25 dílu (2,6-dichlorfenyl)metanonu, 4,08 dílu meziproduktu 8 a 105 dílů kyseliny octové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 1,96 dílu kyanidu draselného a v míchání se 20 hodin pokračuje. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje dichlormetanem. Extrakt se promyje 10% hydroxidem sodným a vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetan : hexan (80:20) jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 4,28 dílu (49,3 %) (±)-alfa-/(2-acetyl-5-etylfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetonitrilu o teplotě tání 111,3 ’C (meziprodukt 9).
-22CZ 279901 B6
Příklad 5
a) K roztoku 117 dílů (4-trifluormetylfenyl)metanonu ve 136 dílech metanolu se po částech přidá 13,1 dílu tetrahydroboritanu sodného pod atmosférou dusíku a za chlazení ledem. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, reakční směs se vlije do vody, která byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (20%). Produkt se extrahuje 2,2'-oxybispropanem (2 x) a spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 130 dílů (100 %) 4-(trifluormetylJbenzenmetanolu (meziprodukt 10).
b) Směs 125 dílů meziproduktu 10 a 821 dílů l-metyl-2-pyrrolidinonu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti 3 dílů 10% palladiovaného aktivního uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se předestiluje (1 χ 105 Pa, 90 až 100 °C), přičemž se získá 75 dílů (66,0 %) 1-trifluormetyl-4-metylbenzenu (meziprodukt 11).
c) Směs 29,4 dílu meziproduktu 11 a 4,1 dílu chloridu antimonitého se 6 hodin míchá při 60 'C za současného probublávání chlorem. Reakční smě se zředí 50 díly vody a dalších 15 minut míchá při 60 °C. Produkt se extrahuje 2,2'-oxybispropanem, extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme do hexanu a směs se přefiltruje a odpaří. Zbytek se předestiluje (1,3 χ 103 Pa, 100 až 105 °C), přičemž se získá 29 dílů (61,1 %) 1,3,4-trichlor”5-trifluormetyl-2-metylbenzenu (meziprodukt 12).
d) Směs 29 dílů meziproduktu 12, 30 dílů N-bromsukcinimidu, 2,5 dílu benzoylperoxidu a 795 dílů tetrachlormetanu se 6 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se promyje vodou (2 x), vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se povaří v hexanu a vzniklá směs se přefiltruje a odpaří. Získá se 40 dílů (100 %) 2-broinmetyl-l,3-4-trichlor-5-trifluormetylbenzenu (meziprodukt 13).
e) Směs 40 dílů meziproduktu 13, 600 dílů vody a 27,6 dílu uhli- čitanu draselného se 21 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a překrystaluje z hexanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 15 dílů (48,8 %) 2,3,6-trichlor-4-trifluormetylbenzenmetanolu (meziprodukt 14) .
f) Ke směsi 80 dílů vody, 79,12 dílu koncentrované kyseliny síro- vé a 1 dílu benzyltrietylamoniumchloridu se za míchání přidá
6,6 dílu dvojchromanu draselného a potom se přikape roztok 15 dílů meziproduktu 14 ve 160 dílech dichlormetanu. Směs se dále 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 400 díly vody a produkt se dvakrát extrahuje dichlormetanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 16 dílů (100 %) /2,3,6-trichlor-4-(trifluormetyl) fenyl/metanonu (meziprodukt
15).
-23CZ 279901 B6
g) Směs 4,1 dílu l-(2-aminofenyl)etanonu, 11 dílů meziproduktu a 105 dílů kyseliny octové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se 2,6 dílu kyanidu draselného a v míchání při teplotě místnosti se 18 hodin pokračuje. Reakční směs se vlije do 500 dílů vody. Produkt se extrahuje dichlormetanem (2 x) a spojené extrakty se promyjí uhličitanem sodným (5%) vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 16 dílů (100 %) 2,3,6-trichlor-4-(trifluormetyl)-alfa-((2-(metylkarbonyl)feny)amino)benzenacetonitrilu (meziprodukt 16).
Příklad 6
a) K míchané směsi 10 dílů hořčíku a 72 dílů tetrahydrofuranu se po částech přidá 50 dílů bromcyklopropanu, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Potom se ke směsi při teplotě zpětného toku přidá roztok 50 dílů 2-fluorbenzenkarbonitrilu v 72 dílech tetrahydrofuranu. V míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje až do skončení reakce. Reakční směs se ochladí ledem (0 až 5 °C) a rozloží směsí ledu, vody a kyseliny octové. Produkt se extrahuje trichlormetanem (3 x) a spojené extrakty se promyjí vodou (2 x), vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se předestiluje (1,33 Pa, 78 až 105 °C) (2 x), přičemž se získá 19,8 dílu (29,4 %) cyklopropyl (2-fluorfenyl)metanonu o teplotě varu 100 až 103 eC (1,3 Pa) (meziprodukt 17).
b) K roztoku 50 dílů meziproduktu 17, 34,5 dílu benzenmetanaminu a 218 dílů metylbenzenu se přidá 45 dílů uhličitanu sodného. Vzniklá směs se 5 dnů míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se přefiltruje a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje v metanolu, přičemž se získá 32 dílů (41,6 %) cyklopropyl (2-((fenylmetyl)amino)fenyl)metanonu (meziprodukt 18).
c) Směs 23 dílů meziproduktu 18 a 223 dílů tetrahydrofuranu se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 3 dílů 10% palladiovaného aktivního uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan : dietyléter (90 : 10) jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 14,1 dílu (95,6 %) (2-aminofenyl)cyklopropylmetanonu (meziprodukt 19).
d) K míchanému roztoku 5 dílů meziproduktu 19 ve 105 dílech kyse- liny octové se přidá 6,5 dílu (2,6-dichlorfenyl)metanonu a po 1,5 hodině 2,4 dílu kyanidu draselného. Výsledná směs se 41 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do vody. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi metanolu a acetonitrilu. Získá se 8,5 dílu (79,4 %) (±)-2,6-dichlor-alfa-((2-(cyklopropylkarbonyl)fenyl)amino)benzenacetonitrilu o teplotě tání 144,1 °C (meziprodukt 20).
-24CZ 279901 B6
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 7
Ke 200 dílům směsi koncentrované kyseliny sírové a vody (objemově 10:1) se po částech přidá 28,5 dílu meziproduktu 1. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do 2 000 dílů ledové vody. Sraženina se odfiltruje a rozpustí v trichlormetanu. Roztok se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 17,2 dílu 2-(2,6-dichlorfenyl)-2-/(2-metoxyfenyl)amino/acetamidu o teplotě tání 192 °C (sloučenina 4).
Příklad 8
K míchané a ledovou lázní chlazené koncentrované kyselině sírové (450 dílů) se po částech přidá 44 dílů meziproduktu 2, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 15 ’C. Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se vlije do 1 000 litrů ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, trituruje s 2,2'-oxybispropanem a překrystaluje z kyseliny octové. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 24 dílů 2-(2,6-dichlorfenyl)-2-/(2-nitrofenyl)amino/acetamidu. Zředěním matečného louhu vodou se vysráží druhá frakce produktu. Produkt se odfiltruje, promyje petroléterem a vysuší, přičemž se získá dalších 6,6 dílu 2-(2,6-dichlorfenyl)-2-/(2-nitrofenyl)amino/acetamidu. Celkový výtěžek je 30,6 dílu, teplota tání 182,4 °C (sloučenina 15).
Příklad 9
a) Směs 3 dílu meziproduktu 3 a 50,2 dílu směsi koncentrované ky- seliny sírové a vody (objemově 10:1) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,9 dílu (59,9 %) (±)-alfa-/(2-acetylfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu o teplotě tání 203,9 °C (sloučenina 22).
b) 0,9 dílu sloučeniny 22 se rozštěpí sloupcovou chromatografií na Chiracelu za použití směsi hexan : etanol (80:20) jako elučního činidla. Z požadovaných frakcí se odpaří eiuční činidlo a zbytek se suspenduje ve 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a odpaří, přičemž se získá 0,164 dílu (18,2 %) (-)-alfa-/(2-acetylfenyl)amino/-2,6-dichlorbenzenacetamidu o teplotě tání 168,8°C /α/2θ^ = -64,83° (koncentrace =0,1 % v metanolu) (sloučenina 23).
25CZ 279901 B6
Příklad 10
K míchanému roztoku 2 dílů sloučeniny 22 ve 3,5 dílu 2-propanolu se řidá 0,59 dílu pyridinu a 0,5 dílu monohydrochloridu hydroxylaminu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a potom se nalije do vody. Produkt se extrahuje dichlormetanem a extrakt se 2x promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje v petroléteru a potom překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,2 dílu (56,8 %) (±)-(E)-2,6-dichlor-alfa-((2-(l-(hydroxyimino)etyl)fenyl)amino)benzenacetamidu o teplotě tání 114,8 °c (sloučenina 35).
Příklad 11
K míchanému roztoku 2 dílů sloučeniny 22 ve 3,5 dílu 2-propanolu se přidá 0,59 dílu pyridinu a 0,6 dílu monohydrochloridu metoxyaminu. Směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, potom se ochladí a vzniklá reakční směs se nalije do vody. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 1,2 dílu (54,6 %) (+)-(E)-2,6-dichlor-alfa-((2-(1-(metoxyimino)etyl)fenyl)aminoJbenzenacetamidu o teplotě tání 205,5 °C (sloučenina 36).
Příklad 12
K míchanému roztoku 1,8 dílu sloučeniny 22 a 3,12 dílu 2propanolu se přidá 0,52 dílu pyridinu a 0,32 dílu monohydrátu hydrazinu. Směs se 12 hodin míchá při teplotě zpětného toku a potom se reakční směs extrahuje dichlormetanem. Extrakt se 2x promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetan : metanol (95:5) jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se trituruje v 1,1'-oxybisetanu a překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,6 dílu (32,2 %) (±)-(E)-2,6-dichlor-alfa-((2-(1-hydražinoetyl)fenyl)amino)benzenacetamidu o teplotě tání 175,7 °c (sloučenina 43).
Příklad 13
a) K míchanému a zahřívanému (60 °C) roztoku 120 dílů sloučeniny ve 2 100 dílech kyseliny octové se přidá 252 dílů kyseliny chlorovodíkové. V míchání se 22 hodin pokračuje při 100 “C. Reakční směs se zkoncentruje, sraženina se odfiltruje a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (HPLC, dichlormetan : metanol, 99:1 až 90:10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 48,8 dílu (40,6 %) (±)-2,6-dichlor-alfa-/(2-nitrofenyl)amino/benzenoctové kyseliny (meziprodukt 21).
b) K roztoku 5,1 dílu meziproduktu 21 v 66,8 dílu tetrahydrofuranu se přidá 1,7 dílu Ν,Ν-dietyletanaminu a ke směsi se přikape
1,8 dílu etylchlorformiátu. Směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do 90 dílů koncentrovaného hydro
-26CZ 279901 B6 xidu amonného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do 298 dílů trichlormetanu. Vzniklá směs se přefiltruje, 2x promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 1,8 dílů (35,2 %) 2,6-dichlor-alfa-/(2-nitrofenyl)amino/benzenacetamidu (sloučenina 15).
Příklad 14
a) Míchaným roztokem 5 dílů meziproduktu 20, 2,2 dílu N,N-dietyl- etanaminu a 98 dílů pyridinu se probubiává plynný sirovodík tak dlouho, dokud není reakce ukončena a potom dusík po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nalije do 200 dílů vody a produkt se extrahuje dichlormetanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme do trichlormetanu a vzniklá směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi metanolu a acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 4,3 dílu f81 %) (±)-2,6-dichlor-alfa-((2-(cyklopropylkarbonyl)fenyl)amino)benzenetanthioamidu o teplotě tání 222,0 ’C (sloučenina 58) .
b) K míchanému a chlazenému (0 °C) roztoku 1 dílu sloučeniny 58 v 18,8 dílu Ν,Ν-dimetylformamidu se přidají 4 díly 2N hydroxidu sodného a 1,3 dílu 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 70 °C, přičemž se získá 0,56 dílu (60 %) (±)-2,6-dichlor-alfa-((2-(cyklopropylkarbonyl)fenyl)amino)benzenacetamidu o teplotě tání 196,4 °C (sloučenina 48).
Příklad 15
a) K roztoku 3,7 dílu hydrogenuhličitanu sodného ve 225 dílech vody se přidá 154 dílů 35% vodného roztoku formaldehydu a 102,0 dílu sloučeniny 15. Směs se 5 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku, potom se ochladí a reakční směs se zředí 1 000 díly vody. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, 3x promyje vodou a překrystaluje z metaňolu. Směs se za horka přefiltruje a filtrát se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Vykrysta1ováný produkt se odfiltruje, dvakrát promyje metanolem a za vakua vysuší při 40 ’C. Získá se 76,2 dílu (68,6 %) (±)-2,6-dichlor-N-(hydroxymetyl)-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzenacetamidu o teplotě tání 175,0 °C.
b) Takto získaný derivát se rozštěpí kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze Chiralcel Oj(R). Chromatograf ický systém se odvzdušní etanolem. Eluční činidlo, kterým je etanol, se zahřeje na teplotu přibližně 35 °C a potom čerpá systémem. Racemická sloučenina se rozpustí v minimálním množství etanolu, vzniklý roztok se zahřeje na 30 až 40 ’C a vstříkne do chromatografického systému. Požadovaná frakce se shromáždí (detekce UV 240 nm) a rozpuštědla se odpaří. Získají se tak oddělené enantiomerní deriváty.
-27CZ 279901 B6
c) Suspenze 0,53 dílu získaného zbytku a 4 dílů 4-metyl-2-pentanonu se nejprve 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a potom 18 hodin při 25 °c. Vysrážený produkt se odfiltruje a filtrát se dále míchá při 25 °C. Po odfiltrování se vysrážený produkt spojí s předchozí frakcí a promyje 0,8 dílu 4-metyl-2-pentanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 40 “C. Získá se první frakce, tvořená 0,17 dílu (34,9 %) (-)-
-2,6-dichlor-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzenacetamidu. Filtrát se míchá v ledové lázni a potom odpaří při 40 °C, přičemž se získá druhá frakce, tvořená 0,15 dílu (30,8 %) (-)-2,6-dichlor-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzenacetamidu. Celkový výtěžek činí 0,32 dílu (65,7 %) (-)-2,6-dichlor-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzenacetamidu (tj. 100 %) (sloučenina 25).
Příklad 16
a) K míchanému roztoku 3,37 dílu Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyldiamino- metanu ve 44 dílech metylbenzenu se přikape roztok 2,59 dílu acetylchloridu ve 26 dílech metylbenzenu v průběhu 30 minut při teplotě 20 až 25 ’C a pod atmosférou dusíku. Po ukončení přídavku se reakční směs ještě dále míchá 20 minut. K takto získané směsi se přidá 10,21 dílu sloučeniny 15 a 78 dílů metylbenzenu a vzniklá směs se míchá 5 hodin při 80 °C. Potom se reakční směs nechá zchladnout na 20 eC, vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při 40 C. Získá se 11,66 dílu (97,8 %) N-((dimetylamino)metyl)-2,6-dichlor-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzenacetamidu.
b) Takto získaný derivát se štěpí kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze (Chiralcel ). Chromatograf ický systém se odvzdušní směsí hexanu a etanolu (objemově 80:20). Eluční činidlo, které se skládá ze směsi hexanu a etanolu (objemově 80:20), se zahřeje na teplotu přibližně 35 °C a potom čerpá systémem. Racemická sloučenina se rozpustí v minimálním množství etanolu, vzniklý roztok se zahřeje na 30 až 40 °C a vstříkne do chromatografického systému. Požadované frakce se shromáždí (detekce UV 240 nm) a rozpouštědlo se odpaří. Získají se oddělené enantiomerní deriváty.
c) 0,2 dílu požadované frakce a 8 dílů 4-metyl-2-pentanonu se 5 hodin refluxuje na olejové lázni při 120 °C. Reakční směs se nechá zchladnout na 20 až 25 °C. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje 2,4 dílu 4-metyl-2-pentanonu a za vakua vysuší při 40 °C. Filtrát se odpaří při 50 °C a přečistí sloupcovou chromatografií (HPLC, silikagel, dichlormetan : metanol 99:1 až 90:10). Získá se 0,1 dílu (58,8 %) (-)-2,6-dichlor-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzenacetamidu (výtěžek 82 %) (sloučenina 25).
Příklad 17
a) K míchané směsi 858 dílů dichlormetanu a 72 dílů metanolu, nasycené plynným chlorovodíkem, se přidá 96,66 dílu meziproduktu
2. Reakční směs se 6,5 hodiny míchá při 0 až 5 “C za současného probublávání plynným chlorovodíkem. Po ochlazení na -10 °C
-28CZ 279901 B6 se přidá 240 dílů metanolu a 260 dílů dichlormetanu. Reakční směs se neutralizuje a alkalizuje 365 díly N,N-dietyletanaminu na pH = 9. Po odpaření za vakua při 50 °C se zbytek rozmíchá v 668 dílech tetrahydrofuranu. Sraženina se odfiltruje, promyje tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří za vakua do sucha při 50 ’C. Zbytek se povaří ve 280 dílech 2-propanolu pod atmosférou dusíku. Produkt se nechá vykrystalovat (2 hodiny při 0 až 5 ’C), odfiltruje a promyje 56 díly 2-propanolu, přičemž se získá 70,62 dílu (66,5 %) (±)-0-metyl 2,6-dichlor-alfa((2-nitrofenyl)amino)benzenetanimidátu.
b) Takto získaný derivát se štěpí kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze (Chiralcel 0j(R)). Chromatograf ický systém se odvzdušní etanolem. Eluční činidlo, kterým je etanol, se zahřeje na teplotu přibližně 35 °C a čerpá systémem. Racemická sloučenina se rozpustí v minimálním množství etanolu, vzniklý roztok se zahřeje na 30 až 40 °C a vstříkne do chromatografického systému. Požadované frakce se shromáždí (detekce UV 240 nm) a rozpouštědlo se odpaří. Získají se oddělené enantiomerní deriváty.
c) 0,1 dílu shora uvedeného zbytku se rozpustí v 5,6 dílu dichlormetanu při 20 °C. Roztok se zahřeje na 45 °C a přidá se několik kapek metanolu, nasyceného plynným chlorovodíkem (9,8N). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě zpětného toku (45 až 50 °C) a reakční směs se odpaří do sucha. Získá se 0,085 dílu (85 %) (-)“2,6-dichlor-alfa-/(2-nitrofenyl)amino/benzenacetamidu (výtěžek 84 %) (sloučenina 25).
Příklad 18
a) K míchanému a chlazenému (15 °C) roztoku 350 dílů 2,6-dichlorbenzaldehydu a 1 600 dílů kyseliny octové se přikape roztok
162,8 dílu kyanidu draselného ve vodě v průběhu 30 minut při 15 až 20 °C. Směs se 16 hodin míchá při 20 °C a potom se přidá 1 300 dílů dichlormetanu a 1 000 dílů vody. Oddělená vodná vrstva se třikrát promyje dichlormetanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří při 40 ”C. Získá se 396 dílů 2,6-dichlor-alfa-hydroxybenzenacetonitrilu.
b) 396 dílů shora uvedeného produktu se smíchá s 80 díly metanolu a směs se míchá při 20 °C. Přidá se 800 dílů metanolu, nasyceného amoniakem, a výsledná směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem při teplotě od 40 do 60 °C. Potom se směs za vakua odpaří a zbytek se vyjme do 520 dílů dichlormetanu a 200 dílů vody. Oddělená organická fáze se dvakrát promyje 200 díly vody, vysuší a ochladí se 10 °C. Směs se okyselí 280 díly 2-propanolu, nasyceného chlorovodíkem. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje, vyjme do 390 dílů dichlormetanu a 200 dílů vody a nasytí amoniakem až do pH nad 9. Oddělená organická vrstva se promyje 200 díly vody, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 245 dílů alfa-amino-2,6-dichlorbenzenacetonitrilu.
c) Takto získaný derivát se štěpí kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze (Chiralcel OJ^R^). Chromato
-29CZ 279901 B6 grafický systém se odvzdušní směsí hexanu a etanolu (objemově 80:20). Eluční činidlo, tvořené směsí hexanu a etanolu (objemově 80:20) se čerpá systémem. Racemická sloučenina se rozpustí v minimálním množství etanolu a vzniklý roztok se vstříkne do chromatografického systému. Požadované frakce se shromáždí (detekce UV 240 nm) a rozpouštědlo se odpaří. Získají se oddělené enantiomerní deriváty.
d) Oddělený enantiomerní derivát se rozmíchá v 52 dílech dichlormetanu při teplotě 10 až 15 °C. Přidá se 2-propanol, nasycený chlorovodíkem, a směs se míchá 1 hodinu při 20 °C. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje 26 díly dichlormetanu a vyjme do 260 dílů dichlormetanu a 100 dílů vody. Hodnota pH roztoku se amoniakem upraví nad 9. Oddělená organická fáze se promyje, vysuší a rozpustí ve 280 dílech dichlormetanu. Po ochlazení na 0 °C se přikape 26,8 dílu kyseliny sírové. Směs se 18 hodin míchá při 20 °C a přidá se 100 dílů vody. Na reakční směs se působí hydroxidem amonným při teplotě pod 20 °C. Oddělená vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormetanem. Spojené dichlormetanové vrstvy se promyji vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří při teplotě pod 45 °C, přičemž se získá 8,1 dílu (82,6 %) alfa-amino-2,6-dichlorbenzenacetamidu.
e) Směs 0,092 dílu alfa-amino-2,6-dichlorbenzenacetamidu, 0,032 dílu 2-fluornitrobenzenu a 1 dílu 1,3-dimetyl-2-imidazolidinonu se 6 hodin míchá při 140 °C. Produkt se extrahuje a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří při 100 °C a 133 až 266 Pa. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (HPLC, silikagel, dichlormetan : metanol, 99:1 až 90:10). Získá se 0,12 dílu (-)-2,6-dichlor-alfa-/(2-nitrofenyl)amino/benzenacetamidu (výtěžek 90 %).
Všechny další sloučeniny, uvedené v následující tabulce, se připraví postupy, popsanými v příkldech 7 až 18.
-30CZ 279901 B6
Tabulka 1
Sl. č. R5 R6 co (Z R9 R10 Fyzikální vlastnosti
1 6-C1 H A H H t.t.148,5 °C
2 6-C1 H 3-CH3 H H t.t.163,5 eC
3 6-C1 H 3-C1 H H t.t.147 °C
4 6-C1 H 2-OCH3 H H t.t.192 ’C
5 6-C1 H 3-NO2 H H t.t.230 ’C
6 6-C1 H 3-CH3 4-CH3 H t.t.170,5 °C
7 6-C1 H 4-CH3 H H t.t.148 °C
8 6-C1 H 2-CH3 5-CH3 H t.t.186 C
9 6-C1 H 2-OH 5-CH3 H t.t.197,5 °C
10 6-C1 H 2-OCH3 5-CH3 H t.t.197 C
11 6-C1 3-NO H H H t.t.174,6 °C
12 6-C1 3-NO 2-CH3 H H t.t.174,1 °C
13 6-C1 3-NO 3-C1 H H t.t.77,9 °C
14 4-C1 H 2-C1 6-C1 H t.t<>158,6 ’C
15 6-C1 H 2-NO 2 H H t.t.182,4 eC
16 H H 2-C1 4-C1 H t.t.168 °C
17 6-C1 H 3-C1 5-C1 H t.t.180,9 °C
18 4-C1 H 2-C1 4-NO 2 H tot.198,8 °C
19 6-C1 H 2-C1 H H t.t.166 °C
20 3-C1 6-C1 2-OCH3 H H t.t.198,8 ’C
21 6-C1 H 2-CONH2 H H t.t,258,0 °C
22 6-C1 H 2-COCH3 H H t.t.203,9 °C
31CZ 279901 B6
Tabulka 1 - pokračování
Sl. č. R5 R6 R8 R9 rIO Fyzikální vlastnosti
23 6-Cl H 2-COCH3 H H t.t.168,8 °C
[<x]: 20 D0,l% C :h oH = “64 ,83
24 6-Cl H 2-NO 2 4-CH3 5-CH3 t.t.242,2 °C
25 6-Cl H 2-NO2 H H t.t.193,3 °C
[a]2( ) D0,l% Cl Ϊ oH = ”373 ,74
26 6-Cl H 2-NO 2 5-CH3 H t.t.236,2 °C
27 6-Cl H 2-NO2 3-CH3 5-CH3 t.t.215,1 “C
28 3-C1 6-Cl 2-NO 2 4-CH3 5-CH3 t.t.235,2 °C
29 6-Cl H 2-NO 2 5-CH3 H t.t.224,5 °C
[a]2í ) D0,l% Cl· I oH~ “371' 91°
30 6-Cl H 2-COCH3 5-C1 H t.t.250,2 °C
2-COCH3 5-CH3 H t.t.226,1 °C
32 6-Cl H 2”COCH3 5-F H t.t.215,0 eC
33 6-Cl H 2-OCF3 H H t.t.119,0 °C
34 6-Cl H 2-OCH3 3-CH3 H t.t.199,4 °C
35 6-Cl H 2-C(CH3)=NOH H H t.t.114,8 °C
36 - 6-Cl H -c(ch3)=no-ch. H t.t.205,5 °C
37 3-C1 6-Cl 2-COCH3 5-CH3 H t.t.193,3 •c|
38 6-Cl H 2-COCH3 4-CH3 5-CH3 t.t.215,2 °c|
39 6-Cl H 2-OCH3 β—ΟβΗγΠ 5-CH3 t.t.148,5 °c
40 3-C1 6-Cl 2-COCH3 4-CH3 5-CH3 t.t.203,8 ’C
41 6-Cl H 2-COCH3 5-COCH3 H t.t.235,3 °c
42 6-Cl H 2-C1 5”COCH3 H t.t.216,9 °c|
43 6-Cl H 2-C(CH3)=NNH2 H H t.t.175,7 °c
44 6-Cl H 2-COCH3 5“C2 H5 H t.t.169,2 °c
“32”
Tabulka 1
Fyzikální vlastnosti
5-CH
Sl. č. R5 R6 R8
45 6-C1 H 2-COCH3
46 6-C1 H 2-COCH3
47 6-C1 H 2COCH3
48 6-C1 H 2 “CO—<]
49 4-Br 6-C1 2”COCH3
50 4-CN 6-C1 2-COCH3
51 4-COOH 6-C1 2-COCH3
52 4-COOCH3 6-C1 2“COCH3
53 4-CONH2 6-C1 2COCH3
54 4-COCH3 6-C1 2”COCH3
55 4-CF3 6-C1 2“COCH3
56 4-CH2NH2 6-C1 2“COCH3
t.t.203,6 °C
CH OH “+l5/77
t.t.189,5 °
CH oH —14,34°
t.t.201,6 °C
t.t.196,4 °C
Tabulka 2
Sl. č. R4 R5 R6 R7 R8 X Fyzikální vlastnosti
57 Br Br H H 2-NO2 0 t.t.216,1 °C
58 Cl Cl H H 2-CO--<] S t.t.222,0 °C
59 Cl Cl Cl cf3 2-COCH3 0 t.t.230,0 °C
C. Farmakologický příklad
Příklad 19
Pro in vitro hodnocení činidel, působících proti HIV, se používá rychlého, citlivého a automatizovaného zkušebního postupu. Jako cílové buněčné linie se používá linie T-4 buněk, transformovaných HIV-Ι (MT-4), o níž je známo z dřívější doby (Koyanagi a další, Ing. J. Cancer, 36, 445-451, 1985), že je vysoce susceptibilní a permisivní vůči HIV infekci. Jako konečného bodu se používá inhibice cytopatického efektu, vyvolaného HIV. Prostřednictvím redukce 3-(4,5-dimetylthiazol-2-yl)2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) in sítu se měří životaschopnost buněk infikovaných HIV, tak simulované infikovaných buněk. Tato redukce se sleduje spektrofotometričky. 50% cytotoxická dávka (CD50 v μg/ml) je definována jako koncentrace sloučeniny, která sníží absorbanci simulované infikovaného kontrolního vzorku o 50 %. Procentická ochrana, dosažená zkoušenou sloučeninou u buněk, infikovaných HIV, se vypočítá z následujícího vzorce.
(°dt>hiv “ (°dc)hiv ^odc^mock ” (°Dc)hIV kde (ODt)hjv představuje optickou hustotu, naměřenou při dané koncentraci zkoušené sloučeniny v buňkách, infikovaných HIV, (ODc)hiv představuje optickou hustotu, naměřenou u kontrolních neošetřených buněk, infikovaných HIV,
-34CZ 279901 B6 (°dC^MOCK Představuje optickou hustotu, naměřenou u kontrolních neošetřených a simulované infikovaných buněk,
Všechny hodnoty optické hustoty se stanovují při 540 nm. Dávka, se kterou se dosáhne 50% ochrany podle shora uvedeného vzorce, je definována jako 50% účinná dávka (ED5Q v μ5/ιη1). Poměr CD5Q ku ED50 definuje index selektivity (SI). Všechny sloučeniny, uvedené ve shora uvedené tabulce, vykazují hodnotu indexu selektivity vyšší než 1, tj. účinně inhibují HIV-1 v dávce nižší, než je dávka cytotoxická. Konkrétní hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučenina č. CD50 Ug/ml) ed50 Ug/ml) SI
15 20 0,02 1000
22 35 0,013 2700
23 20 0,0066 3000
24 160 0,077 2100
25 29 0,018 1600
26 >250 0,057 >4400
27 5 0,049 100
28 10 0,07 140
29 5 0,0032 1550
30 200 0,011 18000
“35-

Claims (12)

1. Benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I (I) jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy, kde
R1 a R2, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo
Ί 9 »
R a R dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou tyto zbytky vázány, představují pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperazinylskupinu nebo alkylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
X představuje atom kyslíku nebo síry;
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
4 ζ A
R , R a R°, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonyiskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu;
R4 * * 7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu; a
R8, R9 a R10, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N-0H, =N-OCH3, =N-NH2 nebo =N-N(CH3)2;
-36CZ 279901 B6 s tou podmínkou, že (1) R1 má jiný význam, než význam N-propylskupiny, jestliže R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 a R10 představuje atom vodíku, R8 představuje 4-etoxyskupinu a X představuje atom kyslíku a (2) X má jiný význam, než význam síry, jestliže R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 a R10 představuje atom vodíku a R4 a R5 představují 3,4-dimetoxyskupinu, pro použití jako léčivo.
2. Benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy podle nároku 1, kde každý ze symbolů R1 a R2 nezávisle představuje atom vodíku, a/nebo X představuje atom kyslíku, a/nebo každý ze symbolů R4, R5 a R6 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, a/nebo R7 představuje atom vodíku, a/nebo každý ze symbolů R8, R9 a R10 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetoxyskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pro použití jako léčivo.
3. Benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy podle nároku 2, kde každý ze symbolů R1 a R2 nezávisle představuje atom vodíku, a/nebo R3 představuje atom vodíku, a/nebo každý ze symbolů R4, R5 a R6 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, metoxyskupinu nebo nitroskupinu, a/nebo každý ze symbolů R8, R9 a R10 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, metylskupinu, metoxyskupinu, nitroskupinu, trifluormetoxyskupinu nebo metyikarbonylskupinu, pro použití jako léčivo.
4. Benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy podle nároku 1, kde
R1 a R2, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou tyt© zbytky vázány, představují pyrrolidinylskupinu, pípěridinylskupinu, morfolinylskupinu, piperazinylskupinu nebo alkylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
X představuje atom kyslíku nebo síry;
-37CZ 279901 B6
R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4, R5 a R6, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
R představuje atom vodíku; a
R8, R9 a R10, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
s tou podmínkou, že (1) R1 má jiný význam, než význam N-propylskupiny, jestliže R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 a R10 představuje atom vodíku, R8 představuje 4-etoxyskupinu a X představuje atom kyslíku a (2) X má jiný význam, než význam síry, jestliže R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 a R10 představuje atom vodíku a R4 a R5 představují 3,4-dimetoxyskupinu, pro použití jako léčivo.
5. Protivirový, zejména protiretrovirový farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou přísadu terapeuticky účinné množství benzenacetamidového derivátu obecného vzorce I podle nároků 1 až 3.
6. Nové benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I-a (I-a) jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo stereochemické izomerní formy, kde
R4 představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu;
R5 a R6, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu,
38CZ 279901 B6 trifluormetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu;
R představuje atom vodíku nebo atom halogenu;
Q
R představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbony1skupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N-0H, =N-OCH3, =N-NH2 nebo =N-N(CH3)2; a Q Ί Π
R a R , každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce alkyl-(C=Y)~, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N-OH, =N-0CH3, =N-NH2 nebo =N»N(CH3)2;
s tou podmínkou, že
R8 má jiný význam, než význam 2-metoxyskupiny, jestliže R4 představuje atom chloru, R5 představuje 6-chlor, R6, R7 a R9 představují atomy vodíku a R10 představuje atom vodíku nebo 5-metyl.
7. Benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I-a a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemícky izomerní formy podle nároku 6, kde R4 představuje halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R^ a R6 představují atomy vodíku, atomy halogenu nebo alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, R představuje atom vodíku nebo atom chloru, R představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormetoxyskupinu, nitroskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R9 a R10 představují atomy vodíku, atomy halogenu nebo alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
8. Benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I-a a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemícky izoměrní formy podle nároku 7, kde R4 představuje atom chloru nebo metylskupinu, R5 představuje atom vodíku, atom chloru nebo metylskupinu, R6 představuje atom vodíku nebo atom chloru, R7 představuje atom vodíku, R8 představuje metoxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, nitroskupinu, nebo metylkarbonylskupinu; R9 představuje atom vodíku, atom chloru nebo fluoru nebo
-39CZ 279901 B6 metylskupinu a R10 představuje atom vodíku.
9. Benzenacetamidové deriváty obecného vzorce I-a a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy podle nároku 6, kde
R4 představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu;
R5 a R6, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
R7 představuje atom vodíku;
R8 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nitroskupinu;
R9 a R10, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
s tou podmínkou, že
R8 má jiný význam, než význam 2-metoxyskupiny, jestliže R4 představuje atom chloru, R5 představuje 6-chlor, R6, R7 a R9 představují atomy vodíku a R10 představuje atom vodíku nebo 5-metyl.
10. Způsob výroby benzenacetamidových derivátů obecného vzorce I-a a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky izomerních forem podle nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že se
a) nitril obecného vzorce IV (IV) kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s koncentrovanou silnou kyselinou, popřípadě v přítomnosti malého množství vody, za vzniku sloučeniny obecného vzorce l-b (X-b)
40CZ 279901 B6 kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo se
b) nitril obecného vzorce IV nechá reagovat se sirovodíkem ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-c (I-c) kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo se
c) thioamid obecného vzorce I-c převede reakcí s oxidačním činidlem na amid obecného vzorce I-b, nebo se
d) meziprodukt obecného vzorce VII (VII) kde W1 představuje reaktivní odstupující skupinu a ostatní obecné symboly mají shora uvedený význam, N-aryluje benzenovým derivátem obecného vzorce VI (VI) kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci a v přítomnosti báze, nebo se
e) karboxylová kyselina nebo její reaktivní derivát obecného vzorce VIII
41CZ 279901 B6 (VIII) kde
L představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, která je popřípadě dále substituována, ΙΗ-imidazolylskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebo fenoxykarbonyloxyskupinu, nebo atom halogenu a ostatní obecné symboly mají shora uvedený význam, amiduje aminem obecného vzorce
R1R2NH (IX), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-e (I-e) kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo se
f) připravují enantiomericky čisté formy sloučenin obecného vzorce I štěpením racemických sloučenin obecného vzorce I kapalinovou chromatografií na chirální stacionární fázi, nebo se
g) připravují enantiomericky čisté formy sloučenin obecného vzorce I-b štěpením racemických derivátů obecného vzorce VIII-c, nebo VlII-d
-42CZ 279901 B6 kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, X představuje skupinu vzorce -CH2OH nebo -CH2N(CH3) a ostatní obecné symboly mají shora uvedený význam, kapalinovou chromatografií na chirální stacionární fázi a převedením takto získaných oddělených enantiomerních derivátů na sloučeniny obecného vzorce I-b;
a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I vzájemně převádějí mezi sebou transformačními reakcemi funkčních skupin, a je-li to žádoucí, převádějí se sloučeniny obecného vzorce I na své terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami zpracováním s kyselinou; nebo se naopak adiční soli s kyselinami převádějí působením alkálií do podoby volných bází, a/nebo se připravují jejich stereochemicky izomerní formy.
11.Meziprodukty obecného vzorce IV-b (IV-b) jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo stereochemické izomerní formy, kde
R4 představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
R5 a R6, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylskupinu nebo hydroxyskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo atom halogenu;
R8 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormetyloxyskupinu, 2,2,2-trifluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 nebo =N-N(CH3)2; a
R9 a R10, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormetoxyskupinu, 2,2,2-tri-43CZ 279901 B6 fluoretoxyskupinu, (trifluormetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropy1)karbonylskupinu, nebo zbytek obecného vzorce alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a =Y představuje skupinu vzorce =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 nebo =N-N(CH3)2;
s tou podmínkou, že
R8 má jiný význam než význam 2-metoxyskupiny, jestliže R4 představuje chlor, R5 představuje 6-chlor, R6, R7 a R9 představují atomy vodíku a R10 představuje atom vodíku nebo 5-metyl, pro výrobu benzenacetamidových derivátů obecného vzorce I-a a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky izomerních forem podle nároku 6.
12.Meziprodukty obecného vzorce IV-b a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky izomerní formy podle nároku 11, kde
R4 představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
R3 a R6, každý jednotlivé, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
R7 představuje atom vodíku;
R8 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu; a
R9 a R10, každý jednotlivě, nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu;
s’ tou. podmínkou, že
R8 má jiný význam, než význam 2-metoxyskupiny, jestliže R4 představuje chlor, R3 představuje 6-chlor, R6, R7 a R9 představují atomy vodíku a R10 představuje atom vodíku nebo 5-metylskupinu.
CS912102A 1990-07-10 1991-07-08 Benzenacetamidové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ279901B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90201857 1990-07-10
EP91200646 1991-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS210291A3 CS210291A3 (en) 1992-02-19
CZ279901B6 true CZ279901B6 (cs) 1995-08-16

Family

ID=26125946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912102A CZ279901B6 (cs) 1990-07-10 1991-07-08 Benzenacetamidové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5556886A (cs)
EP (1) EP0538301B1 (cs)
JP (1) JPH0819068B2 (cs)
KR (1) KR0183446B1 (cs)
CN (2) CN1028990C (cs)
AP (1) AP311A (cs)
AT (1) ATE144765T1 (cs)
AU (1) AU643056B2 (cs)
BG (1) BG61809B1 (cs)
CA (1) CA2084508A1 (cs)
CZ (1) CZ279901B6 (cs)
DE (1) DE69122963T2 (cs)
DK (1) DK0538301T3 (cs)
DZ (1) DZ1514A1 (cs)
ES (1) ES2095942T3 (cs)
FI (1) FI930070A0 (cs)
GR (1) GR3021829T3 (cs)
HR (1) HRP930485A2 (cs)
HU (2) HUT64013A (cs)
IE (1) IE75693B1 (cs)
IL (3) IL98756A (cs)
LT (1) LT3602B (cs)
LV (1) LV10086B (cs)
MA (1) MA22208A1 (cs)
MX (1) MX9100100A (cs)
MY (1) MY108580A (cs)
NO (1) NO303777B1 (cs)
NZ (1) NZ238763A (cs)
OA (1) OA09770A (cs)
PH (1) PH30977A (cs)
PL (1) PL167076B1 (cs)
PT (1) PT98259B (cs)
RO (1) RO112855B1 (cs)
RU (1) RU2087465C1 (cs)
SG (1) SG48829A1 (cs)
SI (1) SI9111204A (cs)
SK (1) SK279639B6 (cs)
TN (1) TNSN91056A1 (cs)
TW (1) TW204337B (cs)
WO (1) WO1992000952A1 (cs)
YU (1) YU120491A (cs)
ZA (1) ZA915334B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT67030A (en) * 1991-12-30 1995-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
ES2090764T3 (es) * 1992-07-06 1996-10-16 American Cyanamid Co Intermedio herbicida o-nitrofenil ciclopropil cetona y un procedimiento para la preparacion del mismo.
WO1994018963A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of reversing resistance of hiv-1 strains to zidovudine
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
GB9403408D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
GB9403449D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
IL112739A0 (en) * 1994-02-23 1995-05-26 Wellcome Found Ayrlthiobenzonitrile compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
JP3555876B2 (ja) * 1997-08-22 2004-08-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
EP1087941B9 (en) * 1998-06-19 2007-11-07 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, Department of Health and Human Services Thiolesters and uses thereof
IL148801A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
US6916956B2 (en) 2000-08-11 2005-07-12 Japan Tobacco, Inc. Calcium receptor antagonist
ATE448196T1 (de) * 2004-04-23 2009-11-15 Hoffmann La Roche Inhibitoren der nicht-nukleosid-inhibitoren der reversen transkriptase
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
CN101500993A (zh) * 2006-06-08 2009-08-05 百时美施贵宝公司 作为凝血因子Ⅶa抑制剂用作抗凝血药的2-氨基羰基苯基氨基-2-苯基乙酰胺
RU2449985C2 (ru) * 2010-03-31 2012-05-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" Способ получения n,n-диметилацетамида
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104000807B (zh) * 2014-05-28 2016-05-18 中山大学 苯基-酰胺类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
CN105367437B (zh) * 2015-10-12 2017-08-01 湖北文理学院 一种2‑芳氨基乙酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1423430A (en) * 1973-03-29 1976-02-04 Wyeth John & Brother Ltd Thioamides
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
CH637828A5 (en) * 1978-11-15 1983-08-31 Koehler Franz Dr Chemie Kg Cytostatics
HUT67030A (en) * 1991-12-30 1995-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them

Also Published As

Publication number Publication date
YU120491A (sh) 1994-06-10
CN1058958A (zh) 1992-02-26
LV10086A (lv) 1994-05-10
ZA915334B (en) 1993-03-31
LTIP848A (en) 1995-02-27
HRP930485A2 (en) 1996-06-30
TNSN91056A1 (fr) 1992-10-25
KR0183446B1 (ko) 1999-05-15
NO930047L (no) 1993-01-07
LV10086B (en) 1995-02-20
PL167076B1 (pl) 1995-07-31
AU643056B2 (en) 1993-11-04
SK279639B6 (sk) 1999-01-11
PL297608A1 (cs) 1992-07-13
DK0538301T3 (da) 1996-11-25
CN1107835A (zh) 1995-09-06
NO930047D0 (no) 1993-01-07
RO112855B1 (ro) 1998-01-30
RU2087465C1 (ru) 1997-08-20
SG48829A1 (en) 1998-05-18
CN1028990C (zh) 1995-06-21
MA22208A1 (fr) 1992-04-01
PT98259A (pt) 1992-04-30
JPH05507931A (ja) 1993-11-11
SK210291A3 (en) 1995-07-11
DZ1514A1 (fr) 2004-09-13
AP311A (en) 1994-02-01
MX9100100A (es) 1992-02-28
TW204337B (cs) 1993-04-21
CA2084508A1 (en) 1992-01-11
IL98756A (en) 1996-06-18
PT98259B (pt) 1998-12-31
FI930070A7 (fi) 1993-01-08
OA09770A (fr) 1993-11-30
CS210291A3 (en) 1992-02-19
DE69122963T2 (de) 1997-03-13
EP0538301A1 (en) 1993-04-28
HU211873A9 (en) 1995-12-28
NZ238763A (en) 1993-10-26
US5684049A (en) 1997-11-04
AU8212091A (en) 1992-02-04
IE912208A1 (en) 1992-01-15
IE75693B1 (en) 1997-09-10
FI930070A0 (fi) 1993-01-08
BG97265A (bg) 1994-03-24
EP0538301B1 (en) 1996-10-30
JPH0819068B2 (ja) 1996-02-28
IL98756A0 (en) 1992-07-15
ES2095942T3 (es) 1997-03-01
BG61809B1 (bg) 1998-06-30
HU9300032D0 (en) 1993-04-28
IL111924A (en) 1996-12-05
GR3021829T3 (en) 1997-02-28
MY108580A (en) 1996-10-31
CN1033142C (zh) 1996-10-30
ATE144765T1 (de) 1996-11-15
DE69122963D1 (de) 1996-12-05
LT3602B (en) 1995-12-27
NO303777B1 (no) 1998-08-31
PH30977A (en) 1997-12-23
US5556886A (en) 1996-09-17
SI9111204A (en) 1995-04-30
AP9100288A0 (en) 1991-07-31
HUT64013A (en) 1993-11-29
IL111924A0 (en) 1995-03-15
WO1992000952A1 (en) 1992-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279901B6 (cs) Benzenacetamidové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
KR20090071632A (ko) 가축 동물에 대한 동화 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 화합물
FI90235B (fi) Menetelmä eläinlääketieteellisesti käyttökelpoisten -aryyli-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriilien valmistamiseksi
US20110021815A1 (en) Halogenated analogues of anti-fibrotic agents
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
AP406A (en) Substituted benzenemethanamine derivatives.
US10100029B2 (en) Combretastatin analogs
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazino-3H-quinazolin-4-ones as analgesic and anti-inflammatory agents
US20080200519A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
KR101569341B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR101620158B1 (ko) 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법
WO2020099645A1 (en) Inhibitors of metallo-beta-lactamases
ALAGARSAMY et al. Sinteza i farmakološka evaluacija 3-cikloheksil-2-supstituiranih hidrazino-3H-kinazolin-4-ona kao analgetika i antiinflamatorika
JPH0645601B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
ZA200209531B (en) 1-Aryl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000708