SK279639B6 - Benzénacetamidové deriváty na použitie ako liečivá - Google Patents

Benzénacetamidové deriváty na použitie ako liečivá Download PDF

Info

Publication number
SK279639B6
SK279639B6 SK2102-91A SK210291A SK279639B6 SK 279639 B6 SK279639 B6 SK 279639B6 SK 210291 A SK210291 A SK 210291A SK 279639 B6 SK279639 B6 SK 279639B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
nitro
alkoxy
Prior art date
Application number
SK2102-91A
Other languages
English (en)
Other versions
SK210291A3 (en
Inventor
Daele Georges H. P. Van
Marc G. C. Verdonck
Jean-Paul R. M. A. Bosmans
Paul A. J. Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK210291A3 publication Critical patent/SK210291A3/sk
Publication of SK279639B6 publication Critical patent/SK279639B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka známych a nových benzénacetamidových derivátov na použitie ako liečiva a farmaceutických prostriedkov na ich báze, nových benzénacetamidových derivátov, spôsobu ich výroby a medziproduktov na ich výrobu.
Doterajší stav techniky
V US 4 246 429, ktorý zodpovedá EP-A-0 006 713 sú opísané benzénacetamidy a tioamidy so všeobecným vzorcom A
ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri príprave íytofarmaceutických zlúčenín.
V GB-A-1 423 430 sú opísané benzéntioacetamidové zlúčeniny, konkrétne alfa-(fenylamino)-3,4-dimetoxybenzéntioacetamidy so všeobecným vzorcom B
R3
ktoré majú antisekrečnú činnosť.
V Archíve Intemationales de Pharmacodynamie et de
Thérapie, 1966, 164(2), 321 - 330 sú opísané alkoxybenzénacetamidové deriváty, predovšetkým alfa[(4-etoxyfenyl)amino]-N-propylbenzénacetamidy so všeobecným vzorcom C zr3 ktoré majú analgetické vlastnosti.
Podstata vynálezu
S prekvapením sa teraz zistilo, že niektoré z medziproduktov, ktoré sú opísané v citovanom US 4 246 429, účinne inhibujú replikáciu HIV a v dôsledku toho sú užitočné na liečenie pacientov infikovaných HIV. Okrem toho sa zistilo, že niektoré zlúčeniny, ktoré sú týmto látkam štruktúrne podobné, ale ktoré doteraz neboli opísané, inhibujú replikáciu tohto retrovírusu ešte lepšie.
Predmetom vynálezu sú benzénacetamidové deriváty na použitie v lekárstve so všeobecným vzorcom (I)
ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy, kde
R1 a R2 každý jednotlivo, nezávisle, predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo
R1 a R2 spolu, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú tieto zvyšky viazané, predstavujú pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl alebo alkylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
X predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R4, R5 a R6 každý jednotlivo nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylskupmu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylskupinu alebo hydroxyskupinu;
R7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu; a R8, R8 a R10 každý jednotlivo, nezávisle, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom alkyl-(C=Y)‘, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu so vzorcom =0, =N-OH, =N-0CH3, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2; s tou podmienkou, že (1) R1 má iný význam ako význam N-propylskupiny, ak R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 a R10 predstavuje atóm vodíka, R8 predstavuje 4-etoxyskupinu a X predstavuje atóm kyslíka a (2) X má iný význam ako význam síry, R1, ak R2, R3, R6, R7, R8, R9 a R10 predstavuje atóm vodíka a R4 a R5 predstavujú 3,4-dimetoxyskupinu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 predstavuje atóm vodíka, môžu tiež existovať v tautomémej forme. Táto forma, napriek tomu, že nie je explicitne znázornená, tiež patrí do rozsahu tohto vynálezu.
V uvedených definíciách sa pojem halogén používa ako generické označenie pre fluór, chlór, bróm a jód: pod pojmom alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumejú nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl a pod.; pod pojmom alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú skupiny uvedené ako príklady významu alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a ich vyššie homológy obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka; pod pojmom cykloalykl s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Pod pojmom farmaceutický vhodné adičné soli sa rozumejú terapeuticky účinné netoxické adičné soli, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) schopné tvoriť. Tieto soli sa účelne môžu získať reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vo forme bázy s príslušnou kyselinou, ako napríklad anorganickou kyselinou, ako je halogénvodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová,2-hydroxypropánová kyselina, 2-oxopropánová kyselina, etándiová kyselina, propándiová kyselina, butándiová kyselina, (Z)-2-buténdiová kyselina, (E)-2-buténdiová kyselina, 2-hydroxybutándiová kyselina, 2,3-dihydroxybutándiová kyselina, 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylová kyselina, metánsulfónová kyselina, etánsulfónová kyselina, cyklohexánsulfámová kyselina, 2-hydroxybenzoová kyselina, 4-amino-2-hydroxyben2
SK 279639 Β6 zoová kyselina a podobné kyseliny. Naopak soľ je možné pôsobením alkálie previesť na zlúčeninu vo forme voľnej bázy. Pod pojmom soľ sa tiež rozumejú hydráty a solváty, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) schopné tvoriť. Ako príklady týchto foriem je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.
Zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sú veľmi výhodné tie zlúčeniny, v ktorých každý zo symbolov R4, R5 a R6 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo hydroxyskupinu; R7 predstavuje atóm vodíka, každý zo symbolov R8, R9 a R10 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyljkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyljkarbonylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom alkyl-C(=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómami uhlíka a =Y predstavuje skupinu so vzorcom =0, =N0H, =NOCH3 alebo =N-N(CH3)2.
Zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sú zaujímavé tie zlúčeniny, v ktorých každý zo symbolov R1 a R2 nezávisle predstavuje atóm vodíka; a/alebo X predstavuje atóm kyslíka; a/alebo každý zo symbolov R4, R5 a R6 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinu; a/alebo R7 predstavuje atóm vodíka; a/alebo každý zo symbolov R8, R9 a R10 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.
Z týchto zaujímavých zlúčenín sú ešte zaujímavejšie tie zlúčeniny, v ktorých každý zo symbolov R1 a R2 nezávisle predstavuje atóm vodíka; a/alebo R3 predstavuje atóm vodíka; a/alebo každý zo symbolov R4, R5 a R6 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu; a/alebo každý zo symbolov R8, R9 a R10 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, metylskupinu, metoxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo metylkarbonylskupinu.
Zo zaujímavých zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sú veľmi zaujímavé tie zlúčeniny, v ktorých R1 a R2 predstavujú atómy vodíka, R4 predstavuje 2-chlór alebo 4-metoxyskupinu, R5, R6 a R7 predstavujú atómy vodíka alebo R4 a R5 predstavujú 2,6-dichlór, 2,4-dichlór alebo 3,4-dimetoxy, R6 a R7 predstavujú atómy vodíka; alebo R4, R5 a R6 predstavujú 2,6-dichlór-3-nitro alebo 2,3,6-trichlór; R7 predstavuje atóm vodíka; alebo R4, R5, R6 a R7 predstavujú
2.3.6- trichlór~4-trifluórmetyl; a/alebo Rs predstavuje vodík, chlór, metyl, metoxy, nitro, trifluórmetoxy alebo metylkarbonyl, R9 a R10 predstavujú atómy vodíka; alebo R8 a R10 predstavujú atómy vodíka; alebo R8 a R9 predstavujú 2,4-dimetyl, 2,5-dimetyl, 2,4-dichlór, 2,6-dichlór, 3,5-dichlór, 2-hydroxy-5-chlór, 2-metoxy-5-chlór, 2-nitro-5-chlór, 2-nitro-5-metyl, 2-metoxy-5-metyl, 2-metylkarbonyl-5-metyl, 2-metyl-karbonyl-5-chlór, 2-metylkarbonyl-2-fluór alebo 2-chlór-4-nitro-5-fluór a R10 predstavuje atóm vodíka.
Najzaujímavejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých R4 a R5 predstavujú 2,6-dichlór, R6 a R7 predstavujú atóm vodíka; alebo R4, R5 a R6 predstavujú
2.3.6- trichlór; R7 predstavuje vodík; R8 predstavuje 2-metoxy, 2-nitro, 2-metylkarbonyl, 2-trifluórmetoxy, 3-metyl, R9 a R10 predstavujú atómy vodíka; alebo R8 a R9 predstavujú 2-metoxy-5-metyl-, 2-nitro-5-chlór, 2-nitro-5-metyl, 2-metoxy-5-chlór, 2-metylkarbonyl-5-metyl, 2-metylkarobny 1-5-fluór alebo 2-metyl-karbonyl-5-chlór a R10 predstavuje vodík.
Prednostnými zlúčeninami sú: (-)-alfa-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamid, (-)-alfa-[(5-metyl-6-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamid, (-)-alfa-[(2-acetylfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamid, (-)-alfa-[(2-acetyl-5-metylfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamid, (-)-alfa-[(2-acetyl-5-chlórfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamid, (-)-alfa-[(5-chlór-2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamid, (-)-alfa-[(2-acetyl-5-fluórfenyl)amino]-2,6-dichiórbenzénacetamid.
Mnohé zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu sú nové a boli špeciálne vyvinuté na výrobu farmaceutických prípravkov podľa vynálezu.
Zaujímavou skupinou nových zlúčenín tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1-a)
a ich farmaceutické vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy, kde R4 predstavuje halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinu;
R5 a R6 každý jednotlivo, nezávisle, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylskupinu alebo hydroxyskupinu;
R' predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu;
R8 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2-2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu so vzorcom =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2; a R9 a R10 každý jednotlivo, nezávisle, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu so vzorcom =0, =N-0H, =N-OCHj, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2; s tou podmienkou, že
R8 má iný význam ako význam 2-metoxyskupiny, ak R4 predstavuje atóm chlóru, R5 predstavuje 6-chlór, R6, R7 a R9 predstavujú atómy vodíka a R10 predstavuje atóm vodíka alebo 5-metyl.
Zaujímavou podskupinou nových zlúčenín tvoria tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (I-a), v ktorých asymetrický atóm uhlíka nesúci amídovú skupinu, má rovnakú absolútnu konfiguráciu ako v (-)-alfa[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamide.
Inú podskupinu nových zlúčenín tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo (I-a), v ktorých asymetrický atóm uhlíka nesúci amidovú skupinu má obrátenú absolútnu konfiguráciu než v (-)-alfa[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamide.
Veľmi zaujímavými zlúčeninami zo súboru uvedených nových zlúčenín sú tie zlúčeniny, v ktorých R4 predstavuje halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R5 a R6 predstavujú atómy vodíka, atómy halogénu alebo alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, R7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm chlóru, R8 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R9 a R10 predstavujú atómy vodíka, atómy halogénu alebo alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Najzaujímavejšími z nových zlúčenín sú tie zlúčeniny, v ktorých R4 predstavuje atóm chlóru alebo metylskupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru alebo metylskupinu; R6 predstavuje atóm vodíka alebo atóm chlóru; R7 predstavuje atóm vodíka; R8 predstavuje metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo metylkarbonylskupinu; R9 predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru alebo fluóru, alebo metylskupinu a R10 predstavuje atóm vodíka.
Prednostnými novými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, v ktorých R4 predstavuje chlór; R5 predstavuje 6-chlór alebo 6-metyl; R6 predstavuje vodík alebo 3-chlór; R7 predstavuje vodík; R8 predstavuje metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo metylkarbonylskupinu; R9 predstavuje vodík, 5-chlór, 5-fluór alebo 5-metyl; R10 predstavuje vodík.
Z nových zlúčenín sa najväčšia prednosť dáva: (-)-alfa-[(2-nitrofenyl(amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu, (-)-alfa-[((5-metyl-2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu, (-)-alfa-[(2-acetylfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu, (-)-alfa-[(2-acetyl-5-metylfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu, alfa-[(2-acetyl-5-chlórfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu, alfa-[(5-chlór-2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu, alfa-[(2-acetyl-5-fluórfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a) je možné všeobecne pripravovať spôsobmi známymi v tomto odbore, napríklad spôsobmi opísanými v US 4 246 429 a alternatívnymi spôsobmi známymi v tomto odbore. Najzaujímavejšie z týchto postupov sú podrobnejšie opísané ďalej na príklade prípravy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1-a), ktoré sú nové, je prirodzene možné pripravovať podobnými spôsobmi.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je všeobecne možné pripravovať alkyláciou príslušného derivátu anilínu so všeobecným vzorcom (II) alebo jeho soli alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom (III), N-alkylačnými postupmi všeobecne známymi v tomto odbore.
(Π) (Π)
Vo všeobecnom vzorci (III) a ďalších vzorcoch predstavuje W reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód, sulfonyloxyskupinu, napríklad metánsulfonyloxy, trifluórmetánsulfonyloxy, benzénsulfonyloxy, 4-metylbenzénsulfonyloxy, naftalénsulfonyloxyskupinu a podobné reaktívne odstupujúc skupiny. Vo všeobecnom vzorci (II) predstavuje R3 atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo tiež formylskupinu (-CHO). Formylderiváty sú veľmi užitočné pri príprave solí medziproduktov so všeobecným vzorcom (II). Vo formylovaných konečných produktoch so všeobecným vzorcom (I), ktoré sa z formylovaných medziproduktov so všeobecným vzorcom (II) nakoniec získajú, je možné formylskupinu nahradiť vodíkom hydrolýzou alebo je možné ju alternatívne redukovať na metylskupinu pomocou známych konvenčných redukčných postupov.
N-alkylačná reakcia sa môže dobre uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky zmiešajú, prípadne v rozpúšťadle, kde toto rozpúšťadlo zahrnuje rozpúšťadlo, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako je napríklad voda; aromatické rozpúšťadlá, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén, chlórbenzén, metoxybenzén a pod.; alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 1 -butanol a pod.; ketóny, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; estery, napríklad etylacetát, gama-butyrolaktón a pod.; étery, napríklad 1, ľ-oxybisetán, tetrahydrafurán, 1,4-dioxán a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, pyridín, l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyridmidinón, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón, 1,1,3,3-tetrametylmočovina, l-metyl-2-pyrolidinón, nitrobenzén, acetonitril a pod.; alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Na zachytávanie kyseliny vznikajúcej počas reakcie môže byť výhodné pridávať vhodnú bázu, ako napríklad uhličitan, hydrogénuhličitan, hydroxid, oxid, karboxylát, alkoxid, hydrid alebo amid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, oxid vápenatý, octan sodný, metoxid sodný, nátriumhydrid, nátriumamid a pod. alebo organickú bázu, ako napríklad amín, napríklad N,N-dietyletánamín, N-(l-metyletyl)-2-propánamín, 4-etylmorfolín, l,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktán, pyridín a pod. Obvykle je výhodné prevádzať formylovaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (II) najprv na vhodnú soľ, ako napríklad soľ s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín, reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) s vhodnou definovanou bázou, pričom vzniknutá soľ sa použije pri reakcii s alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom (III). Alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín môže byť napríklad sodík, draslík, lítium, vápnik a pod. V niektorých prípadoch môže byť vhodné pridávať jodidovú soľ, prednostne jodid alkalického kovu alebo korunkový éter, napríklad 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekán a pod. Rýchlosť reakcie je možné povzbudiť miešaním a zvýšenou teplotou: reakciu je možné uskutočňovať pri teplote spätného toku reakčnej zmesi. Okrem toho môže byť výhodné uskutočňovať alkyláciu pod inertnou atmosférou, napríklad pod atmosférou argónu alebo dusíka neobsahujúceho kyslík.
Alkylácia sa alternatívne môže uskutočňovať známymi postupmi pri použití katalyzátorov fázového prenosu. Pri týchto postupoch sa reakčné zložky zmiešajú s vhodnou bázou a prípadne pod definovanou inertnou atmosférou za prítomnosti vhodného katalyzátora fázového prenosu, ako sú napríklad trialkylfenylmetylamónium-, tetraalkylamónium-, tetraalkylfosfónium-, tetraarylfosfóniumhalogenid, hydroxid, -hydrogénsulfát a podobné katalyzátory. Rýchlosť reakcie je možné povzbudzovať zvýšenými teplotami.
Účinnou alternatívou pre uvedené N-alkylačné reakcie je zahrievanie medziproduktu so všeobecným vzorcom (III)
SK 279639 Β6 s prebytkom anilínového derivátu so všeobecným vzorcom (II) v neprítomnosti rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje tak, že sa zmes mieša a zahrieva na takú teplotu, pri ktorej sa reakčné zložky úplne rozpustia.
Pri všetkých uvedených a nasledujúcich spôsoboch prípravy sa reakčné produkty môžu izolovať z reakčnej zmesi a prípadne ďalej čistiť pomocou známych spôsobov v tomto odbore.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R1 a R2 znamenajú atóm vodíka, kde tieto zlúčeniny sú ďalej označované vzorcom (I-b), ak X predstavuje kyslík, a vzorcom (I-c), ak X predstavuje síru, je možné pripravovať reakciu nitrilu so všeobecným vzorcom (IV) s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom H2X (V), totiž vodou alebo sírovodíkom pri vhodných podmienkach.
Hydrolýza nitrilu so všeobecným vzorcom (IV) na príslušný amid so všeobecným vzorcom (I-b), kde X predstavuje kyslík, sa môže ľahko uskutočňovať spôsobmi známymi v tomto odbore. Táto hydrolýza sa prednostne uskutočňuje pri teplote miestnosti v koncentrovanej silnej kyseline, napríklad koncentrovanej kyseline sírovej, kyseline chlorovodíkovej, kyseline bromovodíkovej, kyseline mravčej nasýtenej kyselinou chlorovodíkovou a pod., prípadne v prítomnosti malého množstva vody.
Nitril so všeobecným vzorcom (IV) sa môže ľahko previesť na tioamid so všeobecným vzorcom (I-c), kde X predstavuje síru, reakciou so sírovodíkom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad pyridíne, mono-, di- alebo trimetylovanom pyridíne a podobných rozpúšťadlách, a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je amín, napríklad N,N-dietyletánamín, 1-metylmorfolín, N-(l-metyletyl)-l-metyletánamín a pod. Posledná uvedená reakcia sa môže dobre uskutočňovať pri teplote miestnosti a v niektorých prípadoch aj pri nižších teplotách, napríklad pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti. Tioamidové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-c) sa môžu ľahko prevádzať na príslušné amidy so všeobecným vzorcom (I-b) reakciou s oxidačným činidlom, ako napríklad peroxidom vodíka vo vode, prípadne pri spolupoužití pomocného organického rozpúšťadla, ktoré je inertné proti tejto reakcii.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X predstavuje kyslík a aspoň jeden, a prípadne aj viaceré zo symbolov R8, R9 a R10 predstavuje skupiny priťahujúce elektróny, ako je napríklad halogén, nitro alebo alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, kde tieto zlúčeniny sú ďalej označované vzorcom (I-d), je možné pripravovať N-aryláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (VI) príslušným benzénovým derivátom so všeobecným vzorcom (VII)
(VI) (VII)
Vo všeobecnom vzorci (VII) predstavuje W1 reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aroxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo arylsulfonylskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo nitroskupinu, prednostne fluór, chlór, nitro, 4-metylbenzénsulfonyloxy, metoxy alebo metyltioskupinu. Táto arylačná reakcia sa môže ľahko uskutočňovať uvedenými postupmi v súvislosti s alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (II) medziproduktom so všeobecným vzorcom (III). Reakčné zložky sa predovšetkým môžu miešať, napríklad pri trocha zvýšených teplotách a predovšetkým pri teplote spätného toku, v prítomnosti bázy, charakterizovanej pri uvedenej alkylačnej reakcii a vo vhodnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, l-metyl-2-pyrolidinón, acetonitril, pyridín, hexametylfosfortriamid; alkohol, napríklad 1-butanol; etanol, napríklad tetrahydrofurán, l,ľ-oxybisetán, 1,4-dioxán a pod.; a zmesi takýchto rozpúšťadiel. Pri uvedenej arylačnej reakcii sa tiež môže pracovať pri podmienkach katalýzy katalyzátormi fázového prenosu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X predstavuje kyslík, kde tieto zlúčeniny sú ďalej charakterizované vzorcom (I-e), je ďalej tiež možné získať amidáciou príslušných karboxylových kyselín alebo ich vhodných reaktívnych funkčných derivátov so všeobecným vzorcom (VIII). Vo všeobecnom vzorci (VIII) môže L predstavovať hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupinu (ktorá je prípadne ďalej substituovaná), 1H-imidazolylskupinu, (alkyl alebo fenyl)oxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, halogén a podobné reaktívne odstupujúc skupiny.
Príprava amidov so všeobecným vzorcom (I-e) sa môže dobre uskutočňovať pomocou známych amidačných, alebo transamidačných reakcií. Tak napríklad je tieto amidy možné pripravovať reakciou príslušnej karboxylovej kyseliny (1 predstavuje hydroxyskupinu) s amínom so všeobecným vzorcom (IX) v prítomnosti reakčného činidla schopného povzbudzovať amidačné reakcie. Ako typické príklady takýchto reakčných činidiel je možné uviesť dicyklohexylkarbodiimid, 2-chlór-l-metylpyridíniumjodid, oxid fosforečný, l,ľ-karbonylbis(lH-imidazol), l,ľ-sulfonylbis(lH-imidazol) a podobné reakčné činidlá.
Alternatívne je možné tieto karboxylové kyseliny prevádzať na vhodné reaktívne deriváty, ako sú napríklad acylhalogenidy, symetrické alebo zmesové anhydridy, estery, amidy, acylazidy a podobné deriváty, a až potom ich v tejto podobe nechať reagovať s amínom so všeobecným vzorcom HNR'R2. Tieto reaktívne funkčné deriváty sa môžu pripravovať spôsobmi známymi v tomto odbore, napríklad reakciou karboxylovej kyseliny s halogenačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid, chlorid fosforitý, kyselina polyfosforečná, fosforylchlorid, oxalylchlorid a pod., alebo reakciou tejto karboxylovej kyseliny s acylhalogenidom, ako acetylchloridom, etylchlórformiátom a pod. Veľmi zaujímavou metódou prípravy amidov, v ktorých R3 predstavuje atóm vodíka, je reakcia vhodného derivátu karboxylovej kyseliny s reakčným činidlom schopným poskytnúť uhličitan, ako je napríklad dichlorid kyseliny uhličitej, trichlórmetyl chlórformiát, l,l’-karbonylbis(lH-imidazol), dialkylkarbonát s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov a pod., za vzniku cyklického anhydridu so všeobecným vzorcom (VlII-a), ktorý sa po5 tom necháva reagovať s amínom so všeobecným vzorcom (R'R2NH).
Tieto reaktívne funkčné deriváty karboxylových kyselín sa môžu vytvárať in situ alebo, ako je to žiaduce, sa môžu izolovať a ďalej čistiť pred reakciou s amínom so všeobecným vzorcom NHR*R2. Amidácia týchto reaktívnych funkčných derivátov sa môže účelne uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky miešajú, prípadne vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako sú napríklad halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán a pod.; aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, metylbenzén apod.; étery, napríklad l.ľ-oxybisetán, tetrahydrofurán a pod.; alebo dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-diemtylformamid, NN-dimetylacetamid, pyridín a pod. V niektorých prípadoch môže byť vhodné používať ako rozpúšťadlo prebytok jedného z reakčných činidiel. Voda, kyselina, alkohol alebo amín, ktorý sa môže počas reakcie uvoľňovať, sa z reakčnej zmesi môžu odstraňovať pomocou známych postupov, napríklad azeotropickou destiláciou, prevedením do komplexu, tvorbou solí a podobnými metódami. V niektorých prípadoch môže byť predovšetkým vhodné pridať bázu, ako napríklad amín, napríklad Ν,Ν-dietyletánamín, 4-etylmorfolín, pyridín alebo N,N-dimetyl-4-pyridínamín. Okrem toho je možné reakčnú rýchlosť amidačnej reakcie výhodne povzbudiť zvýšenou teplotou, napríklad tak, že sa pracuje pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné vzájomne prevádzať medzi sebou pomocou známych postupov transformácie funkčných skupín. Tak napríklad zlúčeniny, v ktorých jeden zo zvyškov R8, R9 alebo R10 predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom alkyl-C(=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu so vzorcom =NOH, =N-OC3, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2, je možné pripravovať spôsobmi známymi v tomto odbore z príslušných zlúčenín, v ktorých Y predstavuje skupinu =0, reakciou s hydroxylamínom, 0-metylhydroxylamínom, hydrazínom alebo dimetylhydrazínom alebo ich vhodnými adičnými soľami.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú vo svojej štruktúre aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, ktorým je atóm uhlíka nesúci amidovú alebo tioamidovú skupinu. Toto centrum chirality a akékoľvek iné centrum chirality, ktoré je prípadne prítomné, je možné opísať stereochemickými deskriptormi R a S.
Čisté stereochemicky izomérne formy zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné získať pomocou známych postupov. Diastereoizoméry je možné oddeľovať fyzikálnymi metódami, ako je selektívna kryštalizácia, alebo chromatografickými postupmi, napríklad protiprúdovou distribúciou kvapalinovou chromatografiou a pod. Enantioméry je možné od seba oddeľovať metódami známymi v tomto odbore, napríklad selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s chirálnymi kyselinami. Čisté stereochemicky izomérne formy je tiež možné získavať z príslušných čistých stereochemicky izotnérnych foriem príslušných východiskových látok, pri predpoklade, že uskutočňované reakcie prebiehajú stereošpecificky. Ak sa má získať špecifický stereoizomér, prednostne sa požadovaná zlúčenina syntetizuje stereošpecifickými postupmi prípravy. Pri týchto postupoch sa výhodne používajú enantiomericky čisté východiskové látky. Stereochemicky izomérne formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) prirodzene tiež patria do rozsahu tohto vynálezu.
Opísanými postupmi sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) obvykle získajú vo forme racemických zmesí enantiomér, ktoré je možné od seba oddeľovať známymi štiepacími postupmi. Racemické zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktoré sú dostatočne bázické, je možné prevádzať na príslušné diastereomérne soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Vzniknuté díastereomerické soli je potom možné separovať, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou, a enantioméry sa z nich môžu uvoľniť alkalickou alebo kyslou hydrolýzou.
Prednostným spôsobom separácie enantiomérov zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je kvapalinová chromatografia používajúca chirálnu stacionárnu fázu, ktorou je účelne derívatizovaná celulóza, napríklad trifdimetylkarbamoyljcelulóza (Chiracel 0D(R)) a podobné chirálne stacionárne fázy.
Ako alternatívu k uvedenému štiepeniu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je potrebné tiež uviesť štiepenie racemických medziproduktov. Veľmi užitočnými medziproduktmi na tieto ciele sú aminokyseliny so všeobecným vzorcom (VlII-b) cooh r’
ktoré je možné ľahko získať z príslušných benzén(tio)acetamidových zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) kyslou alebo prednostne alkalickou hydrolýzou, napríklad pôsobením vodného roztoku bázy, ako je hydroxid sodný alebo draselný v zmesi s vhodným organickým rozpúšťadlom, ako je napríklad alkanol, napríklad metanol, etanol a pod. Takto získané aminokyseliny so všeobecným vzorcom (VlII-b) sa môžu jednoducho štiepiť vytvorením príslušných diastereomémych soli, ktoré vznikajú reakciou s vhodnou chirálnou bázou, ako napríklad fenyletánamínom, naftyletánamínom, cinchonínom alebo inými bázami typu alkaloidov. Tieto aminokyseliny je prirodzene tiež možné štiepiť kvapalinovou chromatografiou pri použití vhodnej chirálnej stacionárnej fázy.
Enantioméme formy aminokyselín so všeobecným vzorcom (VlII-b) sa prevádzajú na enantioméme formy benzén(tio)acetamidových zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) uvedenými postupmi konverzie medziproduktov so všeobecným vzorcom (VIII) na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I).
Inými zaujímavými novými medziproduktmi alebo derivátmi racemických zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ktoré sú vhodné na štiepenie kvapalinovou chromatografiou, sú napríklad iminoétery so všeobecným vzorcom (VIII-c) a deriváty so všeobecným vzorcom (VlII-d).
H
(VW-d)
Niektoré z medziproduktov so všeobecným vzorcom (VIII-c) a (VlII-d) sú veľmi zaujímavé preto, že majú relatívne vyššiu rozpustnosť, a preto umožňujú uložiť viac ra6
SK 279639 Β6 cemickej látky na chirálnej stacionárnej fáze. Mezdiprodukty so všeobecným vzorcom (VIII-c) je možné pripravovať z nitrilov so všeobecným vzorcom (IV) alkoholýzou alkoholom so všeobecným vzorcom ROH, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, v prítomnosti suchej kyseliny chlorovodíkovej. Po rozštiepení kvapalinovou chromatografiou sa oddelené enantioméry so všeobecným vzorcom (VIII-c) prevedú na príslušné enantioméry so všeobecným vzorcom (VIII-c) prevedú na príslušné enantioméme amidy so všeobecným vzorcom (I-b) hydrolýzou iminoéteru vo vodnom kyslom prostredí na karboxylovú kyselinu a ďalšou konverziou, ktorá je opísaná.
V medziproduktoch so všeobecným vzorcom (VlII-d) predstavuje X skupinu so vzorcom -CH2OH alebo -CH2N(CH3). Tieto medziprodukty je možné ľahko pripravovať z amidov so všeobecným vzorcom (1-b) reakciou s formaldehydom alebo zlúčeninou so vzorcom [(CH3)2N=CH2]+Cľ pomocou známych postupov. Termolýzou oddelených enantiomérov sa získajú príslušné enantioméme amidy so všeobecným vzorcom (I-b).
Mnohé z medziproduktov a východiskových látok používaných pri uvedených preparačných postupoch sú známe zlúčeniny, ktoré je možné pripravovať pomocou známych postupov prípravy týchto alebo podobných zlúčenín. Niektoré medziprodukty sú menej bežné alebo sú nové a niekoľko postupov, ktorými je možné ich získať, je ďalej opísaných podrobnejšie.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III), kde X predstavuje kyslík, je možné získať z derivátov alfa-bydroxybenzénoctovej kyseliny so všeobecným vzorcom (X), reakciou s halogenačným činidlom, ako napríklad chloridom fosforečným, fosforylchloridom, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým, tionylchloridom, alebo iným aktivačným činidlom, ako napríklad sulfonylhalogenidom. Táto reakcia sa môže uskutočňovať pri zvýšenej teplote, predovšetkým pri teplote spätného toku reakčnej zmesi, v prebytku halogenačného činidla, ako rozpúšťadla, ktoré je prípadne možné zriediť vhodným rozpúšťadlom, ktoré je inertné proti reakcii, ako je aromatický uhľovodík, halogénovaný uhľovodík, éter a podobné rozpúšťadlá. Takto získaný benzénacetylhalogenid sa účelne prevádza na požadovaný benzénacetamid tak, že sa reakčná zmes vleje do vodného alebo alkoholického roztoku obsahujúceho amín so všeobecným vzorcom HNR'R2 (IX)
TO
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (IV-a) je možné pripravovať reakciou vhodného benzaldehydu so vzorcom (XII) s anilínom so všeobecným vzorcom (XI) v prítomnosti kyanidovej soli a vhodného rozpúšťadla.
octovú, predovšetkým ľadovú kyselinu octovú, kyselinu propánovú a pod.; alebo zmes takýchto rozpúšťadiel. Táto reakcia sa účelne uskutočňuje pri miešaní pri teplote miestnosti, pričom reakčné zložky sa prípadne mierne zahrievajú, napríklad na teplotu 40 až 60 °C, predovšetkým na teplotu asi 50 °C. V niektorých prípadoch je výhodné uskutočňovať túto reakciu v prítomnosti kovovej soli, napríklad bezvodého chloridu zinočnatého a pod., v nevodnom rozpúšťadle, predovšetkým ľadovej kyseline octovej, ako je to opísané v Chem. Ber., 98, 3 902, (1965).
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (IV-a) sa tiež alternatívne môžu pripravovať prevedením N-arylbenzénamidu so všeobecným vzorcom (XIII) na imidoylchlorid so všeobecným vzorcom (XIV) pôsobením halogenačného činidla, a potom sa vzniknutý imidoylhalogenid nechá reagovať s kyanidovou soľou, a takto získaný alfa-iminonitril so všeobecným vzorcom (XV) sa redukuje.
halogén
(XV)
Tento imidoylhalogenid sa môže pripravovať reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XIII) s halogenačným činidlom, ako napríklad chloridom fosforečným, fosforylchloridom, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým, tionylchloridom a pod., vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, trichlórmctán; éter, napríklad tetrahydrofurán, l,ľ-oxybisetán, 1,4-dioxán a pod.; alebo zmes takýchto rozpúšťadiel; alebo v prebytku halogenačného činidla, prípadne s prísadou jedného alebo viacerých uvedených rozpúšťadiel.
Substitučná reakcia, ktorou sa halogén vymieňa za kyanoskupinu, sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii pri použití kyanidovej soli, ako napríklad soli uvedenej v súvislosti s prípravou zlúčenín so všeobecným vzorcom (IV-a) z aldehydu so všeobecným vzorcom (XII). Táto substitúcia sa prednostne uskutočňuje pri podmienkach katalýzy fázového prenosu v dvojfázovom rozpúšťadlovom systéme spôsobom opísaným v Synthesis 1978, str. 894. Takto získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (XV) sa potom redukuje na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IV-a) v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je napríklad nátriumbórhydrid, lítiumbórhydrid, nátriumkyánbórhydrid, lítiumalumíniumhydrid a podobne redukčné činidlá.
Mnohé z medziproduktov so všeobecným vzorcom (IV) sú považované za nové zlúčeniny. Zaujímavou podskupinou nových medziproduktov so všeobecným vzorcom (IV-b)
Ako príklady kyanidových solí je možné uviesť kyanidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad kyanid sodný a kyanid draselný. Ako vhodné rozpúšťadlá jc možné uviesť napríklad vodu; alkanoly, napríklad metanoi, etanol a pod.; karboxylové kyseliny, napríklad kyselinu a ich stereochemicky izoméme formy, kde
R4 predstavuje halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo hydroxyskupinu;
R5 a R6 každý jednotlivo, nezávisle, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylskupinu alebo hydroxyskupinu;
R7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu;
R8 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetyloxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu so vzorcom =O, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 alebo =N-N-(CH3)2; a R9 a R10 každý jednotlivo, nezávisle, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyl)karbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu so vzorcom =0, =N-0H, =N-OCHj, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2; s tou podmienkou, že
R8 má iný význam ako význam 2-metoxyskupiny, ak R4 predstavuje atóm chlóru, R5 predstavuje 6-chlór, R6, R7 a R9 predstavujú atómy vodíka a R10 predstavuje atóm vodíka alebo 5-metylskupinu.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VI) je možné účelne pripravovať z vhodného derivátu karboxylovej kyseliny, v ktorom má L význam uvedený pri všeobecnom vzorci (VIII), reakciou s amínom so všeobecným vzorcom HNR'R2 (IX).
(XVI) (XVH)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XV) je prirodzene možné ľahko získať z benzaldehydov so všeobecným vzorcom (XII) reakciou s príslušným amínom so všeobecným vzorcom R3NH2 a kyanidom, ako je to opísané v súvislosti s prípravou medziproduktov so všeobecným vzorcom (IV-a).
Mnohé z anilínov so všeobecným vzorcom (XI) sú nové zlúčeniny, ktoré boli zámerne pripravené na použitie pri spôsobe podľa vynálezu. Tak napríklad medziprodukty so vzorcom (ΧΙ-a), kde R8 predstavuje skupinu so vzorcom alkyl-C(=O)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, je možné pripraviť z nitrilu so všeobecným vzorcom (XVIII-a) alebo karboxylovej kyseliny so všeobecným vzorcom (XVIII-b),
MC (XVni-a) (xvm-b)
R10
M ý=S''-R’
Cl-C ° (XJX)
Cj.íalkyl-MgX
R10
pav)
HNR’R1 (IX) <VD
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VI), v ktorých R1 a R2 predstavujú atómy vodíka, je alternatívne možné pripravovať hydrolýzou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XV) postupmi opísanými v súvislosti s prípravou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b).
c,^»ucyi-c Ci^ilkyl-C 0 <»-> ® (XX) cez acylchlorid so všeobecným vzorcom (IX), ktorý sa nechá reagovať s organokovovým činidlom, ako je alkylmagnéziumhalogenid s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo horečnatou soľou dialkyl-2-Ci_6-alkyl-l,3-propándiovej kyseliny. Touto reakciou sa získa esterový derivát kyseliny malónovej, ktorý sa prevedie na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XX) kyslou hydrolýzou a súčasnou dekarboxyláciou. Redukciou nitroskupiny sa získa mcdziprodukt so všeobecným vzorcom (Xl-a).
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (ΧΙ-b), kde R8 predstavuje (cyklopropyl)karbonylskupinu, sa môžu pripravovať z 2-fluórbenzenitrilu so všeobecným vzorcom (XXI) reakciou s Grignardovým činidlom odvodeným od cyklopropylbromídu a následnou nukleofilnou aromatickou substitúciou fluóru a hydrogenolýzou benzylovej skupiny.
HjN.,0
(XV) hydrolýza
R’-ĽMl ‘N-RJ
M· (Vl-a)
Alternatívnou metódou pre konverziu medziproduktov so všeobecným vzorcom (XV) na medziprodukty so všeobecným vzorcom (Vl-a) je postup, pri ktorom sa medziprodukt so všeobecným vzorcom (XV) mieša v alkanole, ako napríklad metanole, v prítomnosti ketónu, ako je acetón alebo cyklohexanón so všeobecným vzorcom R(C=O)-R a katalytického množstva bázy, ako je metoxid sodný a pod. Takto získané cyklické medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVI), ktoré sa môžu prešmyknúť na medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVII), sa potom hydrolyzujú na medziprodukty so všeobecným vzorcom (Vl-a) zahrievaním vo vode.
Q-ch2-nh-Q -- „NhQ
0=<
(XH,)
Aldehydy so všeobecným vzorcom (XII) je možné všeobecne pripravovať z príslušných toluénových derivátov so všeobecným vzorcom (XXII) bromáciou, hydrolýzou a oxidáciou.
SK 279639 Β6
R?
$ Vck3r’
X
C y—CHi-O—C-CH, rsAJ=?
. R’ e
(ΧΧΠ)
r’ (ΧΠ)
R7
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) majú antiretrovírusové vlastnosti, predovšetkým proti vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti Human Immunodeficiency Vírus (HIV), ktorý je takisto známy pod označením LAV, HILV-III alebo ARV, ktorý' je etiologickým činidlom získaného imunodefícientného stavu Acquired Immune Deficiency Syndróme (AIDS) u ľudí. HIV vírus prednostne infikuje ľudské bunky ľ-4 a ničí alebo mení ich normálnu funkciu, predovšetkým pri koordinácii imunitného systému. V dôsledku toho sa u infikovaného pacienta stále znižuje počet buniek T-4, ktoré sa navyše chovajú abnormálne. Imunologický obranný systém je preto neschopný potlačiť infekcie a neoplazmy a pacient infikovaný HIV obvykle umiera na príležitostné infekcie, ako sú zápaly pľúc, alebo na rôzne druhy rakoviny skôr než na priamy následok HIV infekcie. Iné choroby spojené s HIV zahrnujú trombocytopéniu, Caposiho sarkóm a infekcie centrálneho nervového systému, ktoré sú charakteristické progresívnou demyelináciou, ktorá vedie k demencii a k takým symptómom, ako je progresívna dysartria, ataxia a dezorientácia. HIV infekcia je tiež spájaná s periférnou neuropatiou, progresívnou generalizovanou lymfadenopatiou (PGL) a ARC (AIDS-related complex). Vďaka antiretrovírusovým vlastnostiam, predovšetkým vlastnostiam proti HIV, sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich farmaceutický vhodné soli a stereochemicky izoméme formy užitočné pri liečení teplokrvných živočíchov infikovaných retrovírusmi, predovšetkým HIV, alebo pri ich profylaxii. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne užitočné pri liečení teplokrvných živočíchov infikovaných vírusmi, ktorých existencia je sprostredkovaná alebo závisí od enzýmu reverzná transkriptáza. Ako choroby, ktorým je možné predchádzať alebo ktoré je možné liečiť pomocou zlúčenín podľa tohto vynálezu, je možné uviesť predovšetkým choroby spojené s HIV a inými patogénnymi retrovírusmi, ktoré zahrnujú AIDS, ARC (AIDS-related complex), progresívnu generalizovanú lymfadenopatiu (PGL) a chronické choroby CNS spôsobené retrovírusmi, ako je napríklad demencia sprostredkovaná HIV a roztrúsená skleróza.
Okrem toho sa zistilo, že tiež medziprodukty so všeobecným vzorcom (IV) majú antiretrovírusové vlastnosti, predovšetkým proti HIV.
Vďaka farmakologickým vlastnostiam, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú, je možné ich spracúvať na farmaceutické prípravky vhodné na terapeutické podávanie. Tieto farmaceutické prípravky sú takisto považované za nové a v dôsledku toho tvoria ďalší aspekt predloženého vynálezu. Ešte ďalším aspektom tohto vynálezu je príprava týchto farmaceutických prípravkov. Pri príprave farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa účinné množstvo účinnej prísady zmieša na dokonalú zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tieto farmaceutické prípravky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, predovšetkým na orálne, rektálne podávanie alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri príprave prípravkov na orálne podávanie sa môžu používať obvyklé farmaceutické médiá, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade kvapalných prípravkov na orálne podávanie, ako sú suspenzie, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet. Vzhľadom na jednoduchosť podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu. V tomto prípade sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V príprave parenteráinych prípravkov bude nosič obvykle zahrnovať sterilnú vodu, aspoň ako hlavnú súčasť, napriek tomu, že je možné pridávať aj ďalšie prísady, napríklad na zvýšenie rozpustnosti. Injekčné roztoky je napríklad možné pripravovať pri použití soľného roztoku, roztoku glukózy, alebo zmesi roztoku soli a roztoku glukózy ako nosiča. Takisto sa môžu pripravovať injekčné suspenzie, kde v týchto prípadoch sa používajú vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prípade prípravkov vhodných na perkutánne podávanie obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne v zmesi s vhodnými aditívami.
Uvedené farmaceutické prípravky sa výhodne spracúvajú na jednotkové dávkovacie formy, ktoré uľahčujú podávanie a umožňuje dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa v tomto opise a nárokoch rozumie oddelená jednotka vhodná ako jednotka dávkovania, ktorá obsahuje vždy vopred určené množstvo účinnej prísady, ktoré je vypočítané tak, aby sa ním mohol dosiahnuť požadovaný terapeutický účinok. Okrem účinnej prísady obsahuje jednotková dávkovacia forma tiež farmaceutický nosič. Ako príklady jednotlivých dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, prášky, oblátky, injekčné roztoky a suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod., a ich násobky.
Odborníci v odbore liečenia infekcií spôsobených vírusom HIV sú schopní ľahko určiť účinné množstvo týchto zlúčenín na základe výsledkov skúšok, ktoré sú uvedené v tomto opise. Všeobecne sa za účinné množstvo považuje množstvo od 0,01 do 50 mg/kg a predovšetkým od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku vo forme dvoch, troch štyroch alebo viacerých čiastočných dávok rozložených vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto čiastočné dávky je možné spracovať na jednotkové dávkovacie formy, ktorc napríklad obsahujú 1 až 1 000 mg a predovšetkým 5 až 200 mg účinnej zložky.
Je zrejmé, že túto účinnú dávkuje možné znižovať alebo zvyšovať v závislosti od odpovede liečeného subjektu a/alebo v závislosti od hodnotenia lekára, ktorý zlúčeniny podľa vynálezu predpisuje. Rozmedzie dennej uvedenej účinnej dávky je teda nutné považovať len za orientačné vodidlo, ktoré nemá vplyv na rozsah vynálezu.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú rôzne aspekty tohto vynálezu. Majú len ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Ak nie je uvedené niečo iné, rozumejú sa pod všetkými dielmi diely hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad 1
K zmesi 43,8 dielu 2,6-dichlórbenzaldehydu a 325 dielov kysliny octovej sa pri miešaní prikvapká 35,3 dielu 2-metoxybenzamínu. Po 15 minútach sa prikvapká roztok 20,3 dielu kyanidu draselného v 35 dieloch vody, pričom teplota sa udržiava na hodnote nižšej ako 30 °C. V miešaní
SK 279639 Β6 sa pokračuje 20 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a dvakrát prekryštalizuje z 2-propanolu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 35,3 dielu 2-(2,6-dichlórfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)amino]acetonitrilu s teplotou topenia 117,5 °C (medziprodukt 1).
Príklad 2
K miešanej a ľadom chladenej zmesi 44 dielov 2,6-dichlórbenzaldehydu a 500 dielov kyseliny octovej sa pridá 27,6 dielu 2-nitrobenzamínu, 50 dielov chloridu zínočnatého a 16,3 dielu kyanidu draselného. V miešaní sa pokračuje 17 hodín pri 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 1000 dielov vody. Zrazenina sa odfiltruje a trituruje s 2,2’-oxybispropánom. Produkt sa odfiltruje, premyje 2,2’-oxybispropánom a vysuší, pričom sa získa 45,9 dielu 2-(2,6-dichlórfenyl)-2-[(2-nitrofenyl)amínu]acetonitrilu s teplotou topenia 194,8 °C (medziprodukt 2).
Príklad 3
Zmes 8,75 dielu 2,6-dichlórbenzaldehydu, 5,4 dielu 1-(2-aminofenyl)-l-etanolu a 105 dielov kyseliny octovej sa pol hodiny mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 3,26 dielu kyanidu draselného a v miešaní sa 20 hodín pokračuje. Reakčná zmes sa zriedi vodou. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 9,1 dielu (71,3 %) (±)-alfa[(2-acetylfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetonirilu s teplotou topenia 178,7 “C (medziprodukt 3).
Príklad 4
a) Zmes 2 dielov 4-etyl-2-nitrobenzénkarbonitrilu, 31,6 dielu etanolu, 27,8 dielu peroxidu vodíka (30 %) a 1,7 ml 6N hydroxidu sodného sa jednu hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou a produkt sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z 2,2’-oxybispropánu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 1,3 dielu (60,9 %) 4-etyl-2nitrobenzamídu s teplotou topenia 175,0 °C (medziprodukt 4)·
b) K zmesi 29,2 dielu medziproduktu 4 a 234 dielov kyseliny sírovej (75 %) sa pri miešaní a zahrievaní na 80 °C po častiach pridá 53 dielov dusitanu sodného. Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti, a potom sa zriedi vodou. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa 26 dielov (88,8 %) 4-etyl-2-nitrobenzoovej kyseliny s teplotou topenia 111,2 °C (medziprodukt 5).
c) Zmes 25,5 dielu medziproduktu 5 a 259,2 dielu tionylchloridu sa 5 hodín mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa dvakrát spoločne odparí s metylbenzénom. Získa sa 27,8 dielu (100 %) 4-ctyl-2-nitrobenzénkarbonylchloridu (medziprodukt 6).
d) K zmesi 3,4 dielu horčíkových hoblín, 2,0 dielu etanolu a 2,2 dielu tetrachlórmetánu sa prikvapká 35,5 dielu 1,1 ’-oxybisetánu. K zmesi sa pri teplote spätného toku prikvapká zmes 22,4 dielu dietyl-l,3-propándioátu, 11,9 dielu etanolu a 10.7 dielu l,ľ-oxybisetánu a po 3 hodinách roztok 27,8 dielu medziproduktu 6 v 10,7 dielu l,ľ-oxybisetánu. V miešaní pri teplote spätného toku sa jednu hodinu pokračuje. Po ochladení sa prikvapká 91,4 dielu 8 % kyseliny sírovej. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa dvakrát extrahuje metylbenzénom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom v zmesi 84 dielov kyseliny octovej, 18,4 dielu kyseliny sírovej a 45 dielov vody. Po ochladení sa vzniknutá zmes zriedi vodou a dvakrát extrahuje 2,2’-oxybispropánom. Spojené extrakty sa premyjú 10 % hydroxidom sodným a vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Získa sa 22 dielov (87,6 %) ľ(4-etyl-2-nitrofenyl)etanónu (medziprodukt 7).
e) Zmes 22 dielov medziproduktu 7,2 dielov roztoku tiofénu v metanole s koncentráciou 4 % a 316 dielov metanolu sa hydrogenuje pri normálnom tlaku pri 50 °C v prítomnosti dvoch dielov 10 % paládiovaného aktívneho uhlia ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán: hexán (80 : 20) ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a získa sa tým 16 dielov (89,1 %) l-(2-amino-4-etylfenyl)etanónu (medziprodukt 8).
f) Zmes 5,25 dielu (2,6-díchlórfenyl)metanónu, 4,08 dielu medziproduktu 8 a 105 dielov kyseliny octovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridá 1,96 dielov kyanidu draselného a v miešaní sa 20 hodín pokračuje. Reakčná zmes sa naleje do vody a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje 10 % hydroxidom sodným a vodou, vysuší sa, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlóretán : hexán (80 : 20) ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2,2’-oxybispropánu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 4,28 dielu (49,3 %) (±)-alfa-[(2-acetyl-5-etylfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetonitrilu s teplotou topenia 111,3 °C (medziprodukt 9).
Príklad 5
a) K roztoku 117 dielov (4-trifluórmetylfenyl)metanónu v 136 dieloch metanolu sa po častiach pridá 13,1 dielu tetrahydroboritanu sodného pod atmosférou dusíka a pri chladení ľadom. Zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa vleje do vody, ktorá bola okyslená kyselinou chlorovodíkovou (20 %). Produkt sa extrahuje 2,2’-oxybispropánom (2 x) a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa, prefiltrujú a odparia. Získa sa 130 dielov (100 %) 4-(trifluórmetyl)benzénmetanolu (medziprodukt 10).
b) Zmes 125 dielov medziproduktu 10 a 821 dielov 1-metyl-2-pyrolidinónu sa hydrogenuje pri normálnom tlaku pri teplote miestnosti v prítomnosti 3 dielov 10 % paládiového uhlia ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa predestiluje (1 x 105 Pa, 90 až 100 °C), pričom sa získa 75 dielov (66,0 %) 1-trifluórmetyl-4-metylbenzénu (medziprodukt 11).
c) Zmes 29,4 dielu medziproduktu 11 a 4,1 dielu chloridu antímonitého sa 6 hodín mieša pri 60 °C pri súčasnom prebublávaní chlórom. Reakčná zmes sa zriedi 50 dielmi vody a ďalších 15 minút mieša pri 60 °C. Produkt sa extrahuje 2,2’-oxybispropánom, extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa vyberie do hexánu a zmes sa prefíltruje a odparí. Zvyšok sa predestiluje (1,3 x 103 Pa, 100 až 105 °C), pričom sa získa 29 dielov (61,1 %) 1,3,4-trichlór-5-nitrofhiórmetyl-2-metylbenzénu (medziprodukt 12).
d) Zmes 29 dielov medziproduktu 12, 30 dielov N-brómsukcínimidu, 2,5 dielu benzoylperoxidu a 795 dielov tetrachlórmetánu sa 6 hodín mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa premyje vodou (2 x), vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa povarí v hexáne a vzniknutá zmes sa prefíltruje a odparí. Získa sa 40 dielov (100 %) 2-brómmety 1-1,3,4-trichlór-5 -trifluórmetylbenzénu (medziprodukt 13).
e) Zmes 40 dielov medziproduktu 13, 600 dielov vody a 27,6 dielov uhličitanu draselného sa 21 hodín mieša pri teplote spämého toku. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje
SK 279639 Β6 a prekryštalizuje z hexánu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 15 dielov (48,8 %) 2,3,6-trichlór-4-trifluórmetylbenzénmetanolu (medziprodukt 14).
f) K zmesi 80 dielov vody, 79,12 dielu koncentrovanej kyseliny sírovej a 1 dielu benzyltrietylamóniumchloridu sa pri miešaní pridá 6,6 dielu dvojchrómanu draselného, a potom sa prikvapká roztok 15 dielov medziproduktu 14 v 160 dieloch dichlórmetánu. Zmes sa ďalej 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 400 dielmi vody a produkt sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Získa sa 16 dielov (100 %) [2,3,6-trichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metanónu (medziprodukt 15).
g) Zmes 4,1 dielu l-(2-aminofenyl)etanónu, 11 dielov medziproduktu 15 a 105 dielov kyseliny octovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 2,6 dielu kyanidu draselného a v miešaní pri teplote miestnosti sa 18 hodín pokračuje. Reakčná zmes sa vleje do 500 dielov vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2 x) a spojené extrakty sa premyjú uhličitanom sodným (5 %), vysušia, prefiltrujú a odparia. Získa sa 16 dielov (100 %) 2,3,6-trichlór-4-(trifluórmetyl)-alfa-((2-(metylkarbonyl)fenyl)amino)benzénacetonitrilu (medziprodukt 16).
Príklad 6
a) K miešanej zmesi 10 dielov horčíka a 72 dielov tetrahydrofuránu sa po častiach pridá 50 dielov brómeyklopropánu, pričom teplota sa udržiava na hodnote nižšej ako 10 °C. Potom sa k zmesi pri teplote spätného toku pridá roztok 50 dielov 2-fluórbenzénkarbonitrilu v 72 dieloch tetrahydrofuránu. V miešaní pri teplote spätného toku sa pokračuje až do skončenia reakcie. Reakčná zmes sa ochladí ľadom (0 až 5 °C) a rozloží zmesou ľadu, vody a kyseliny octovej. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom (3 x) a spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x), vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa predestiluje (1,33 Pa, 78 až 105 °C) (2 x), pričom sa získa 19,8 dielu (29,4 %) cyklopropyl (2-fluórfenyl)metanónu s teplotou varu 100 až 103 °C (1,3 Pa) (medziprodukt 17).
b) K roztoku 50 dielov medziproduktu 17, 34,5 dielu benzénmetánamínu a 218 dielov metylbenzénu sa pridá 45 dielov uhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa 5 dní mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa prefiltruje a organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa trituruje v metanole, pričom sa získa 32 dielov (41,6 %) cyklopropyl (2-((fenylmetyl)amino)fenyl)metanónu (medziprodukt 18).
c) Zmes 23 dielov medziproduktu 18 a 223 dielov tetrahydrofuránu sa hydrogenuje pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti v prítomnosti 3 dielov 10 % paládiovaného aktívneho uhlia ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexán : dietyléter (90 : 10) ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 14,1 dielu (95,6 %) (2-aminofenyl)cyklopropylmetanónu (medziprodukt 19).
d) K miešanému roztoku 5 dielov medziproduktu 19 v 105 dieloch kyseliny octovej sa pridá 6,5 dielu (2,6-dichlórfenyljmetanónu a po 1,5 hodine 2,4 kyanidu draselného. Výsledná zmes sa 41 hodín mieša pri teplote miestnosti, a potom sa naleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi metanolu a acetonitrilu. Získa sa 8,5 dielu (79,4 %) (±)-2,6-dichlór-alfa-((2-(cyklopropylkarbonyl)fenyl)amino)benzénacetonitrilu s teplotou topenia 144,1 °C (medziprodukt 20).
B. Príprava konečných zlúčenín
Príklad 7
K 200 dielom zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej a vody (objemovo 10 : 1) sa po častiach pridá 28,5 dielu medziproduktu 1. Zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, a potom sa naleje do 2000 dielov ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v trichlórmetáne. Roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 17,2 dielu 2-(2,6-dichlórfenyl)-2-[(2-metoxyfenyl)amino]acetamidu s teplotou topenia 192 °C (zlúčenina 4).
Príklad 8
K miešanému a ľadovému kúpeľu chladenej koncentrovanej kyseliny sírovej (450 dielov) sa po častiach pridá 44 dielov medziproduktu 2, pričom teplota sa udržiava na hodnote nižšej ako 15 °C. Výsledný roztok sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa vleje do 1000 litrov ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, trituruje s 2,2’-oxybispropánom a prekryštalizuje z kyseliny octovej. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 24 dielov 2-(2,6-dichlórfenyl)-2-[(2-nitrofenyl)amino]acetamidu. Zriedením materského lúhu sa vyzráža druhá frakcia produktu. Produkt sa odfiltruje, premyje petroléterom a vysuší, pričom sa získa ďalších 6,6 dielu 2-(2,6-dichlórfenyl)-2-[(2-nitrofenyl)amino]acetamidu. Celkový výťažok je 30,6 dielu, teplota topenia 182, 4 °C (zlúčenina 15).
Príklad 9
a) Zmes 3 dielov medziproduktu 3 a 50,2 dielu zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej a vody (objemovo 10 ; 1) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 1,9 dielu (59, 9 %) (±)-alfa-[(2-acetylfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu s teplotou topenia 203,9 °C (zlúčenina 22).
b) 0,9 dielu zlúčeniny 22 sa rozštiepi stĺpcovou chromatografiou na Chiracele OD(R) pri použití zmesi hexány; etanol (80 : 20) ako elučného činidla. Z požadovaných frakcií sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa suspenduje v 2,2’-oxybispropánu. Produkt sa odfiltruje a odparí, pričom sa získa 0,164 dielu (18,2 %) (-)-alfa-[(2-acetylfenyl)amino]-2,6-dichlórbenzénacetamidu s teplotou topenia 168,8 °C [ct]20D = = -64,83° (koncentrácia = 0,1 % v metanole) (zlúčenina 23).
Príklad 10
K miešanému roztoku 2 dielov zlúčeniny 22 v 3.5 dielu 2-propanolu sa pridá 0,59 dielu pyridínu a 0,5 dielu monohydrochloridu hydroxylamínu. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote spätného toku, a potom sa naleje do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa 2 x premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa trituruje v petroléteri, a potom prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 1,2 dielu (56,8 %) (±)-alfa-((2-( 1 -hydroxyimino)etyl)fenyl)amino)benzénacetamidu s teplotou topenia 114,8 °C (zlúčenina 35).
Príklad 11
K miešanému roztoku 2 dielov zlúčeniny 22 v 3,5 dielu 2-propanolu sa pridá 0,59 dielu pyridínu a 0,6 dielu monohydrochloridu metoxyamínu. Zmes sa 4,5 hodiny mieša pri teplote spätného toku, potom sa ochladí a vzniknutá reakčná zmes sa naleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a prekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 1,2 dielu (54,6 %) (±)-(E)-2,6-dichlór-alfa-((2-(l-(metoxyimino)etyl)fenyl)amino)benzénacetamidu s teplotou topenia 205,5 DC (zlúčenina 36).
Príklad 12
K miešanému roztoku 1,8 dielu zlúčeniny 22 a 3,12 dielu 2-propanolu sa pridá 0,52 dielu pyridínu a 0,32 dielu monohydrátu hydrazínu. Zmes sa 12 hodín mieša pri teplote spätného toku, a potom sa reakčná zmes extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa 2 x premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetán : metanol (95 : 5) ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa trituruje v l,ľ-oxybisetánu a prekryštalizuje z. acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 0,6 dielu (32,2 %) (±)-(E)-2,6-dichlór-alfa-((2-( 1 -liydrazi noetyljfeny l)amino)benzénacetamidu s teplotou topenia 175,7 °C (zlúčenina 43).
Príklad 13
a) K miešanému a zahrievanému (60 °C) roztoku 120 dielov zlúčeniny 15 v 2100 dieloch kyseliny octovej sa pridá 252 dielov kyseliny chlorovodíkovej. V miešaní sa 22 hodín pokračuje pri 100 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje, zrazenina sa odfiltruje a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (HPLC, dichlórmetán : metanol, 99 : 1 až 90 :
; 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 48,8 dielu (40,6 %) (±)-2,6-dichlór-alfa-[(2-nitrofenyljaminojbenzénoctovej kyseliny (medziprodukt 21).
b) K roztoku 5,1 dielu medziproduktu 21 v 66,8 dielu tetrahydrofuránu sa pridá 1,7 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu a k zmesi sa prikvapká 1,8 dielu etylchlórformiátu. Zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti, a potom sa naleje do 90 dielov koncentrovaného hydroxidu amónneho. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie do 298 dielov trichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa prefiltruje, 2 x premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 1,8 dielu (35, 2 %) 2,6-dichlór-alfa-[(2-nitrofenyl)amino]benzénacetamidu (zlúčenina 15).
Príklad 14
a) Miešaným roztokom 5 dielov medziproduktu 20 a 2,2 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu, a 98 dielov pyridínu sa prebubláva plynný sírovodík tak dlho, dokiaľ nie je reakcia ukončená, a potom dusík počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do 200 dielov vody a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa vyberie do trichlórmetánu a vzniknutá zmes sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 70 °C. Získa sa 4,3 dielu (81 %) (±)-2,6-dichlór-alfa-((2-(cyklopropylkarbonyl)fenyl)amino)benzénetántioamidu s teplotou topenia 222,0 °C (zlúčenina 58).
b) K miešanému a chladenému (0 °C) roztoku 1 dielu zlúčeniny 58 v 18,8 dielu Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridajú 4 diely 2N hydroxidu sodného a 1,3 dielu 30 % peroxidu vodíka. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 70 °C, pričom sa získa 0,56 dielu (60 %) (±)-2,6-dichlór-alfa-((2-(cyklopropylkarbonyl)-fenyl)amín)benzénacetamidu s teplotou topenia 196,4 °C (zlúčenina 48).
Príklad 15
a) K roztoku 3,7 dielu hydrogénuhličitanu sodného v 225 dieloch vody sa pridá 154 dielu 35 % vodného roztoku formaldehydu a 102,0 dielu zlúčeniny 15. Zmes sa 5 hodín zahrieva na teplotu spätného toku, potom sa ochladí a reakčná zmes sa zriedi 1000 dielmi vody. Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, 3 x premyje vodou a prekryštalizuje z metanolu. Zmes sa za horúca prefiltruje a filtrát sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, dvakrát premyje metanolom a pri vákuu vysuší pri 40 °C. Získa sa 76,2 diel (68,6 %) (±)-2,6-dichlór-N-(hydroxymetyl)-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzénacetamidu s teplotou topenia 175,0 °C.
b) Takto získaný derivát sa rozštiepi kvapalinovou chromatografiou pri použití chirálnej stacionárnej fázy Chiralcel OJ(R). Chromatografický systém sa odvzdušní etanolom. Elučné činidlo, ktorým je etanol, sa zahreje na teplotu približne 35 °C, a potom čerpá systémom. Racemická zlúčenina sa rozpusti v minimálnom množstve etanolu, vzniknutý roztok sa zahreje na 30 až 40 °C a vstriekne do chromatografického systému. Požadované frakcie sa zhromaždia (detekcia UV 240 nm) a rozpúšťadlá sa odparia. Získajú sa tak oddelené enantioméme deriváty.
c) Suspenzia 0,53 dielu získaného zvyšku a 4 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa najprv 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku, a potom 18 hodín pri 25 °C. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a filtrát sa ďalej mieša pri 25 °C. Po odfiltrovaní sa vyzrážaný produkt spojí s predchádzajúcou frakciou a premyje sa 0,8 dielu 4-metyl-2-pentanónu. Produkt sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 40 °C. Získa sa prvá frakcia tvorená 0,17 dielu (34,9 %) (-)-2,6-dichlór-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzénacetamidu. Filtrát sa mieša v ľadovom kúpeli, a potom odparí pri 40 °C, pričom sa získa druhá frakcia tvorená 0,15 diel (30,8 %) (-)-2,6-dichlór-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzénacetamidu. Celkový výťažok je teda 0,32 dielu (65,7 %) (-)-2,6-dichlór-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzénacetamidu (to znamená 100 %) (zlúčenina 25).
Príklad 16
a) K miešanému roztoku 3,37 dielu Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyldiaminometánu v 44 dieloch metylbenzénu sa prikvapká roztok 2,59 dielu acetylchloridu v 26 dieloch metylbenzénu počas 30 minút pri teplote 20 až 25 °C a pod atmosférou dusíka. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes ešte ďalej mieša 20 minút. K takto získanej zmesi sa pridá 10,21 dielu zlúčeniny 15 a 78 dielov metylbenzénu a vzniknutá zmes sa mieša 5 hodín pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes nechá schladiť na 20 °C, vyzrážaný produkt sa odfiltruje a vysuší pri vákuu pri 40 “C. Získa sa 11,66 dielu (97,8 %) N-((dimetylamino)metyl)-2,6-dichlór-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzénacetamidu.
b) Takto získaný derivát sa štiepi kvapalinovou chromatografiou pri požití chirálnej stacionárnej fázy (Chiralcel OJ(R>). Chromatografický systém sa odvzdušní zmesou hexánu a etanolu (objemovo 80 : 20). Elučné činidlo, ktoré je zložené zo zmesi hexánu a etanolu (objemovo 80 ; 20), sa zahreje na teplotu približne 35 °C, a potom sa čerpá systémom. Racemická zlúčenina sa rozpustí v minimálnom množstve etanolu, vzniknutý roztok sa zahreje na 30 až 40 °C a vstriekne do chromatografického systému. Požadované frakcie sa zhromaždia (detekcia UV 240 nm) a rozpúšťadlo sa odparí. Získajú sa oddelené enantioméme deriváty.
c) 0,2 dielu požadovanej frakcie a 8 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa 5 hodín refluxuje na olejovom kúpeli pri 120 °C. Reakčná zmes sa nechá schladiť na 20 až 25 °C. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje, premyje 2,4 dielu 4-metyl-2-pentanónu a pri vákuu vysuší pri 40 °C. Filtrát sa odparí pri 50 °C a prečistí stĺpcovou chromatografiou (HPLC, silikagél, dichlórmetán : metanol 99 : 1 až 90 : 10). Získa sa 0,1 dielu (58,8 %) (-)-2,6-dichlór-alfa-((2-nitrofenyl)amino)benzénacetamidu (výťažok 82 %) (zlúčenina 25).
Príklad 17
a) K miešanej zmesi 585 dielov dichlórmetánu a 72 dielov metanolu nasýtenej plynným chlorovodíkom sa pridá 96,66 dielu medziproduktu 2. Reakčná zmes sa 6,5 hodiny mieša pri 0 až 5 °C pri súčasnom prebublávaní plynným chlorovodíkom. Po ochladení na -10 °C sa pridá 240 dielov metanolu a 260 dielov dichlórmetánu. Reakčná zmes sa neutralizuje a alkalizuje 365 dielmi Ν,Ν-dietyletánamínu na pH = = 9. Po odparení pri vákuu pri 50 °C sa zvyšok rozmieša v 668 dieloch tetrahydrofuránu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje tetrahydrofuránom a filtrát sa odparí pri vákuu do sucha pri 50 °C. Zvyšok sa povarí v 280 dieloch 2-propanolu pod atmosférou dusíka. Produkt sa nechá vykryštalizovať (2 hodiny pri 0 až 5 °C), odfiltruje a premyje sa 65 dielmi 2-propanolu, pričom sa získa 70,62 dielu (66,5 %) (±)-O-metyl 2,6-dichlór-alfa-((2-nitrofenyl(amino)benzénetánimidátu.
b) Takto získaný derivát sa štiepi kvapalinovou chromatografiou pri použití chirálnej stacionárnej fázy (Chiralccl OJ(R)). Chromatografický systém sa odvzdušní etanolom. Elučné činidlo, ktorým je etanol, sa zahreje na teplotu približne 35 °C, a potom sa čerpá systémom. Racemická zlúčenina sa rozpustí v minimálnom množstve etanolu, vzniknutý roztok sa zahreje na 30 až 40 °C a vstriekne do chromatografického systému. Požadované frakcie sa zhromaždia (detekcia UV 240 nm) a rozpúšťadlo sa odparí. Získajú sa oddelené enantioméme deriváty.
c) 0,1 dielu uvedeného zvyšku sa rozpustí v 5,6 dielu dichlórmetánu pri 20 °C. Roztok sa zahreje na 45 °C a pridá sa niekoľko kvapiek metanolu nasýteného plynným chlorovodíkom (9,8 N). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote spätného toku (45 až 50 °C) a reakčná zmes sa odparí dosucha. Získa sa 0,085 dielu (85 %) (-)-2,6-dichlór-alfa-[(2-nitrofenyl)aminojbenzénacetamidu (výťažok 84 %) (zlúčenina 25).
Príklad 18
a) K miešanému a chladenému (15 °C) roztoku 350 dielov 2,6-dichlórbenzaldehydu a 1600 dielov kyseliny octovej sa prikvapká roztok 162,8 dielu kyanidu draselného vo vode počas 30 minút pri 15 až 20 °C. Zmes sa 16 hodín mieša pri 20 °C, a potom sa pridá 1300 dielov dichlórmetánu a 1000 dielov vody. Oddelená vodná vrstva sa trikrát premyje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia pri 40 °C. Získa sa 396 dielov 2,6-dichlór-alfa-hydroxybenzénacetonitrilu.
b) 396 dielov uvedeného produktu sa zmieša s 80 dielmi metanolu a zmes sa mieša pri 20 °C. Pridá sa 800 dielov metanolu nasýteného amoniakom a výsledná zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom pri teplote od 40 do 60 °C. Potom sa zmes pri vákuu odparí a zvyšok sa vyberie do 520 dielov dichlórmetánu a 20 dielov vody. Oddelená organická fáza sa dvakrát premyje 200 dielmi vody, vysuší a ochladí na 10 °C. Zmes a okyslí 280 dielmi 2-propanolu nasýteného chlorovodíkom. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, vyberie do 390 dielov dichlórmetánu a 200 dielov vody a nasýti amoniakom až do pH nad 9. Oddelená organická vrstva sa premyje 200 dielmi vody, vysuší, prefíltruje a odparí. Získa sa 245 dielov alfa-amino-2,6-dichlórbenzénacetonitrilu.
c) Takto získaný derivát sa štiepi kvapalinovou chromatografiou pri použití chirálnej stacionárnej fázy (Chiralcel OJ(R'). Chromatografický systém sa odvzdušní zmesou hexánu a etanolu (objemovo 80 : 20). Elučné činidlo, ktoré je zložené zo zmesi hexánu a etanolu (objemovo 80 : 20), sa čerpá systémom. Racemická zlúčenina sa rozpustí v minimálnom množstve etanolu a vzniknutý roztok sa vstriekne do chromatografického systému. Požadované frakcie sa zhromaždia (detekcia UV 240 nm) a rozpúšťadlo sa odparí. Získajú sa oddelené enantioméme deriváty.
d) Oddelený enantiomémy derivát sa rozmieša v 52 dieloch dichlórmetánu pri teplote 10 až 15 °C. Pridá sa 2-propanol nasýtený chlorovodíkom a zmes sa mieša 1 hodinu pri 20 °C. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje, premyje 26 dielmi dichlórmetánu a vyberie do 260 dielov dichlórmetánu a 100 dielov vody. Hodnota pH roztoku sa amoniakom upraví nad 9. Oddelená organická fáza sa premyje, vysuší a rozpustí v 280 dieloch dichlórmetánu. Po ochladení nad 0 °C sa prikvapká 26,8 dielu kyseliny sírovej. Zmes sa 18 hodín mieša pri 20 °C a pridá sa 100 dielov vody. Na reakčnú zmes sa pôsobí hydroxidom amónnym pri teplote pod 20 °C. Oddelená vodná fáza sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové vrstvy sa premyjú vodou, vysušia sa, prefiltrujú a odparia pri teplote pod 45 °C, pričom sa získa 8,1 dielu (82,6 %) alfa-amino-2,6-dichlórbenzénacetamidu.
c) Zmes 0,092 dielu alfa-amino-2,6-dichlórbenzénacetamidu, 0,032 dielu 2-fluómitrobenzénu a 1 dielu 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónu sa 6 hodín mieša pri 140 °C. Produkt sa extrahuje a extrakt sa vysuší, prefíltruje a odparí pri 100 °C a 133 až 266 Pa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (HPLC, silikagél, dichlórmetán : metanol, 99 : 1 až 90 : 10). Získa sa 0,12 dielu (-)-2,6-dichlór-alfa-[(2-nitrofenyl)amino]benzénacetamidu (výťažok 90 %).
Všetky ďalšie zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa pripravia postupmi opísanými v príkladoch 7 až 18.
Tabuľka 1
Zl. č- R5 R6 R8 R9 RlO Fyzikálne vlastnosti
1 6-Cl H H H H t .t. 148.5’C
2 6-Cl H 3-CH3 H H t.t. 163,5°C
3 6-Cl H 3-Cl H H 1.1.147“C
4 6-Cl H 2-OCH3 H H t.t. 192’C
5 6-Cl H 3-NO2 H H t.t.230’C
6 6-Cl H 3-CH3 4-CH3 H t.t. 170,5°C
7 6-Cl H 4-CH3 H H t.t. 148°C
8 6-Cl H 2-CH3 5-CH3 H t.t.WC
9 6-a H 2-OH 5-CH3 H t.t. 197,5°C
10 6-Cl H 2-OCH3 5-CH3 H t.t.l97°C
11 6-Cl 3-NO2 H H H t.t. 174.6C
12 6-Cl 3-NO2 2-CH3 H H t.t.l74,l°C
13 6-Cl 3-NO2 3-Cl H H t.t.77,9°C
14 4-C1 H 2-C1 6-a H t.t. 158.6’C
15 6-Cl H 2-NO2 H H t.t. 182,4°C
16 H H 2-C1 4-a H t.t,168°C
17 6-Cl H 3-Cl 5-a H t.t. 180,9^
18 4-Cl H 2-C1 4-NO2 H t.t.l98,8°C
19 6-Cl 1 h 2-C1 H H t.t.l66’C
SK 279639 Β6
Pokračovanie tabuľky 1
Zl. e. R5 r6 Ϊ 8 I 9 R 10 Fyzikálne vlastnosti
20 3-a Wľ 2-OCH3 H H t. t. 198,8’C
21 6-Cl H 2-CONHj K H t t.2sa,o°c
22 6-Cl H 2-COCH3 H H t t. 203,9*0
23 6-a H 2COCH3 H H t í t. 168,8’C “bc.UCHjOH -4We
24 6-a H 2-NO2 4-CH3 j -CH3 t t. 242,2-C
23 6-a H 2-NO2 H H t t. 193,3-C
)do»i*chjoh “ -373.74-
26 6-a H 2-NO2 5-CH3 H t t. 236,2-C
27 sa H 2-NOl 3-CH3 S-CH3I t.215,l-C
28 3-a 6C 2-NO2 4-CH3 5CH3, .t. 235,2-C
29 6-a H 2-MO2 5-CH3 H .t. 224,5’C “Ido.hichjOH -371.91-
30 6-a H 2-COCH3 5-a H .t. 250.2’C
31 6-a H 2-COCH3 5CH3 K 4.226,l-C
32 6-a H 2-COCH3 5-F H .t. 215,0'C
33 6-a H 2-OCF3 H H 1.1. 119,0*C
34 6-Cl H 2-OCH3 3-CH3 H t.t. 199,4'C
35 6-a H 2-C(CH3>NOH H H t.t. 114,8’C
36 β-a H 2-C(CH3Í-NO-CH3 H H t4.205.5-C
37 3-a 6-a 2-COCH3 5-CHj H t.t. 193,3-C
38 6-a H 2-COCH3 4-CH3 5-CHj t.t.21S,2-C
39 6-a H 2-OCH3 3-C3H7n 5-CH3 t.t. 148,5'C
40 3-a 6-a 2-COCH3 4-CH3 5CH3 t.t.«0,8-C
41 6-a H 2-COCH3 5-COCH3 H t4.235.3-C
42 6-Cl H 2-CI 5-COCHj H t.t. 216,9*0
43 6-a H 2-C(CH3)-NNH2 H H t.t.l75,7’C
44 6-a H 2-COCH3 5-C2H5 H t.t. 169,2-C
45 6-Cl H 2-COCH3 5CH3 H t4.203.6-C CHjOH “ *^.77’
46 6-a H 2-COCHj 5-CH3 H t.t. 189,5’C MlH.Mt CHjOH “ -14,34°
47 6-a H 2-COCH3 J-OCH H t.t. 201,6*C
48 6-Cl H 2-CO<] H H t.t. 196,4-C
49 4-Br 6-0 2-COCH3 H 1 K
50 4-CN 6-C 2-COCH3 H H
51 4-COOH 6-C 2-COCH3 H H
52 4-COOCH3 6-C 2-COCH3 H H
53 4-CONH2 6-C 1 2-COCH3 H H
54 4-COCH3 6-C 1 2-COCH3 H H
55 4-CF3 6-C 1 2-COCH3 H H
56 4-CH2NH2 6-C 1 2-COCH3 H H
Tabuľka 2
Zl. č. R4 R5 R6 R7 R» X Fyzikálne •vlasti toshi
57 Br Br H H 2-NOí O t.t. 216.l’C
58 a a H H 2-CO-<] 5 t.t. 222,0”C
59 a a a CFj 2-COCH3 O t.t. 230,9’C
C. Farmakologický príklad
Príklad 19
Na „in vitro“ hodnotenie činidiel pôsobiacich proti HIV sa používa rýchly, citlivý a automatizovaný skúšobný postup. Ako cieľová bunková línia sa používa línia T-4 buniek transformovaných HIV-1 (MT-4), o ktorej sa vie z predchádzajúceho obdobia (Koyanagi a ďalší, Ing. J. Cancer, 36, 445 - 451, 1985), že je vysoko susceptibilná a permisívna proti HIV infekcii. Ako konečný bod sa používa inhibícia cytopatického efektu vyvolaného HIV. Prostredníctvom redukcie 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) „in situ“ sa meria životaschopnosť tak buniek infikovaných HIV, ako aj simulovane infikovaných buniek. Táto redukcia sa sleduje spektrofotometricky. 50 % cytotoxická dávka (CD50 v pg/ml) je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá zníži absorbanciu simulovane infikovanej kontrolnej vzorky o 50 %. Percentná ochrana dosiahnutá skúšanou zlúčeninou pri bunkách infikovaných HIV sa vypočíta z nasledujúceho vzorca.
(ODt M ~ (odc)hiv ,o/, (°dc)mock -(ODcU kde (ODt)Hiv predstavuje optickú hustotu nameranú pri danej koncentrácii skúšanej zlúčeniny v bunkách infikovaných HIV, (ODc)hiv predstavuje optickú hustotu nameranú pri kontrolných neošetrených bunkách infikovaných HIV, (ODc)mock predstavuje optickú hustotu nameranú pri kontrolných neošetrených a simulovane infikovaných bunkách.
Všetky hodnoty optickej hustoty sa stanovujú pri 540 nm. Dávka, s ktorou sa dosiahne 50 % ochrana, podľa uvedeného vzorca, je definovaná ako 50 % účinná dávka (ED50 v pg/ml). Pomer CD50 k ED50 definuje index selektivity (SI).Všetky zlúčeniny uvedené v tabuľke vykazujú hodnotu indexu selektivity vyššiu ako 1, to znamená účinne inhibujú HIV-1 v dávke nižšej ako je dávky cytotoxická. Konkrétne hodnoty sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Zlúčenina č. CD50 (pg/ml) ED50((lg/ml) SI
15 20 0,02 -1000
22 35 0,013 -2700
23 20 0.0066 -3000
24 160 0,077 -2100
25 29 0,018 -1600
26 >250 0,057 £4400
27 5 0,049 -100
28 10 0,07 -140
29 5 0.0032 -1550
30 200 0.011 -18000
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzénacetamidové deriváty všeobecného vzorca (I) ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy, kde
    R1 a R2, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo
    R1 a R2, dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú tieto zvyšky viazané, predstavujú pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperazinylskupinu alebo alkylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    X predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    SK 279639 Β6
    R4, R5 a R6, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylskupinu alebo hydroxyskupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu; a R8, R9 a Rln, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyljkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonyslkupinu alebo skupinu všeobecného vzorca alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu vzorca =0, =N-OH, =N-0CH3, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2;
    s tou podmienkou, že (1) R1 má iný význam než význam N-propylskupiny, ak R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 a R10 predstavuje atóm vodíka, R8 predstavuje 4-etoxyskupinu a X predstavuje atóm kyslíka a (2) X má iný význam než význam síry, ak R1, R2, R3, R6, R7, R9 a R10 predstavuje atóm vodíka a R4 a R5 predstavujú 3,4-dimetoxyskupinu;
  2. 2. Benzénacetamidové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy podľa nároku 1, kde každý zo symbolov R1 a R2 nezávisle predstavuje atóm vodíka; a/alebo X predstavuje atóm kyslíka; a/alebo každý zo symbolov R4, R5 a R6 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinu; a/alebo R7 predstavuje atóm vodíka; a/alebo každý zo symbolov R8, R9 a R10 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; na použitie ako liečivá.
  3. 3. Benzénacetamidové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy podľa nároku 2, kde každý zo symbolov R1 a R2 nezávisle predstavuje atóm vodíka; a/alebo R3 predstavuje atóm vodíka; a/alebo každý zo symbolov R4, R5 a R6 nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu; a/alebo každý zo symbolov R8, R9 a R1(l nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, metylskupinu, metoxyskupinu, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo metylkarbonylskupinu; na použitie ako liečivá.
  4. 4. Benzénacetamidové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy, podľa nároku 1, kde
    R1 a R2, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo
    R1 a R2, dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú tieto zvyšky viazané, predstavujú pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperazinylskupinu alebo alkylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    X predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R4, R5 a R6, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alebo hydroxyskupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka; a
    R8, R9 a R10, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo hydroxyskupinu; s tou podmienkou, že (1) R1 má iný význam než význam N-propylskupiny, ak R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R9 a R10 predstavuje atóm vodíka, R8 predstavuje 4-etoxyskupinu a X predstavuje atóm kyslíka a (2) X má iný význam než význam síry, ak R1, R2, R3, R6, R7, R8 a R9 a R10 predstavuje atóm vodíka a R4 a R5 predstavujú 3,4-dimetoxyskupinu; na použitie ako liečivá.
  5. 5. Protivírusový, najmä protiretrovírusový farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú prísadu terapeuticky účinné množstvo benzénacetamidového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3.
  6. 6. Benzénacetamidové deriváty všeobecného vzorca (I-a) patriaceho do rozsahu všeobecného vzorca (I) definovaného v nároku 1
    HiH ,0 'r' ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izoméme formy, kde R4 predstavuje halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinu;
    R5 a R6, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylskupinu alebo hydroxyskupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu;
    R8 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyljkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu vzorca =0, =N-OH, =N-OCH3, -N-NH2 alebo =N-N(CH3)2; a R9 a R10, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyljkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu vzorca =0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2; s tou podmienkou, že R8 má iný význam ako význam 2-metoxyskupiny, ak R, predstavuje atóm chlóru a R5 predstavuje atóm vodíka alebo 5-metyl.
  7. 7. Benzénacetamidové deriváty všeobecného vzorca (I-a) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy podľa nároku 6, kde R4 predstavuje halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R5 a R6 predstavujú atómy vodíka, atómy halogénu, alebo alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; R7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm chlóru, R8 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R9 a R10 predstavujú atómy vodíka, atómy halogénu, alebo alkylskupiny s l až 6 atómami uhlíka.
  8. 8. Benzénacetamidové deriváty všeobecného vzorca (I-a) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy podľa nároku 7, kde R4 predstavuje atóm chlóru alebo metylskupinu; R5 predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru alebo metylskupinu; R6 predstavuje atóm vodíka, alebo atóm chlóru; R7 predstavuje atóm vodíka; R8 predstavuje metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo metylkarbonylskupinu; R9 predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru alebo fluóru, alebo metylskupinu a R10 predstavuje atóm vodíka.
  9. 9. Benzénacetamidové deriváty všeobecného vzorca (1-a) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy, podľa nároku 6, kde
    R4 predstavuje halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinu;
    R5 a R6, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alebo hydroxyskupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka;
    R8 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nitroskupinu;
    R9 a R10, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo hydroxyskupinu; s tou podmienkou, že
    R8 má iný význam než význam 2-metoxyskupiny, ak R4 predstavuje atóm chlóru, R5 predstavuje 6-chlór, Rs, R7 a R9 predstavujú atómy vodíka a R10 predstavuje atóm vodíka alebo 5-metyl.
  10. 10. Spôsob výroby benzénacetamidových derivátov všeobecného vzorca (I-a) a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a stereochemicky izomémych foriem podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6až8, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) nitril všeobecného vzorca (IV) kde všeobecné symboly majú uvedený význam, nechá reagovať s koncentrovanou silnou kyselinou, prípadne v prítomnosti malého množstva vody, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b) kde jednotlivé všeobecné symboly majú uvedený význam, alebo sa
    b) nitril všeobecného vzorca (IV) nechá reagovať so sírovodíkom vo vhodnom rozpúšťadle a v prítomnosti bázy pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-c) kde jednotlivé všeobecné symboly majú uvedený význam, alebo sa
    c) tioamid všeobecného vzorca (I-c) prevedie reakciou s oxidačným činidlom na amid všeobecného vzorca (I-b), alebo sa
    d) medziprodukt všeobecného vzorca (VII) kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu a ostatné všeobecné symboly majú uvedený význam, N-aryluje benzénovým derivátom všeobecného vzorca (VI) r'r’n .o (VI), kde jednotlivé všeobecné symboly majú uvedený význam, v rozpúšťadle, ktorá je inertné proti reakcii a v prítomnosti bázy, alebo sa
    e) karboxylová kyselina alebo jej reaktívny derivát všeobecného vzorca (VIII) kde
    L predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, ktorá je prípadne ďalej substituovaná, lH-imidazolylskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo fenoxykarbonyloxyskupinu, alebo atóm halogénu a ostatné všeobecné symboly majú uvedený význam, amiduje amínom všeobecného vzorca R’R2^ (IX), pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) kde jednotlivé všeobecné symboly majú uvedený význam, alebo sa
    f) pripravujú enantiomericky čisté formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) štiepením racemických zlúčenín všeobecného vzorca (I) kvapalinovou chromatografiou na chirálnej stacionárnej fáze, alebo sa
    g) pripravujú enantiomericky čisté formy zlúčenín všeobecného vzorca (I-b) štiepením racemických derivátov všeobecného vzorca (VIII-c) alebo (VlII-d) kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, X predstavuje skupinu vzorca -CH2OH alebo -CH2(CH3) a ostatné všeobecné symboly majú uvedený význam, kvapalinovou chromatografiou na chirálnej stacionárnej fáze a prevedením takto získaných oddelených enatiomémych derivátov na zlúčeniny všeobecného vzorca (i-b);
    a prípadne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vzájomne prevádzajú medzi sebou transformačnými reakciami funkčných skupín; a ak je to žiaduce, prevádzajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na svoje terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami spracovaním s kyselinou; alebo sa naopak adičné soli s kyselinami prevádzajú pôsobením alkálií do podoby voľných báz; a/alebo sa pripravujú ich stereochemicky izoméme formy.
  11. 11. Medziprodukty na výrobu benzénacetamidových derivátov všeobecného vzorca (I-a) a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a stereochemicky izomémych foriem podľa nároku 6 všeobecného vzorca (IV-b)
    R8 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo nitroskupinu; a
    R9 a R10, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo hydroxyskupinu; s tou podmienkou, že
    Rs má iný význam než význam 2-metoxyskupiny, ak R4 predstavuje chlór, R5 predstavuje 6-chlór, R6, R7 a R9 predstavujú atómy vodíka a R10 predstavuje atóm vodíka alebo 5-metylskupinu.
    Koniec dokumentu ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo stereochemické izoméme formy, kde R4 predstavuje halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo hydroskupinu;
    R5 a Rs, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminometylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylskupinu alebo hydroxyskupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu;
    R8 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetyloxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyljkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu vzorca =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2; a
    R9 a R10, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, (trifluórmetyljkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, (cyklopropyl)karbonylskupinu alebo zvyšok všeobecného vzorca alkyl-(C=Y)-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a =Y predstavuje skupinu vzorca =0, =N-OH, =N-0CH3, =N-NH2 alebo =N-N(CH3)2; s tou podmienkou, že
    R8 má iný význam než význam 2-metoxyskupiny, ak R4 predstavuje chlór, R5 predstavuje 6-chlór, R6, R7 a R9 predstavujú atómy vodíka a R10 predstavuje atóm vodíka alebo 5-metyl.
  12. 12. medziprodukty všeobecného vzorca (IV-b) a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izoméme formy podľa nároku 11, kde R4 predstavuje halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo hydroxyskupinu;
    R5 a R6, každý jednotlivo, nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo hydroxyskupinu;
    R7 predstavuje atóm vodíka;
SK2102-91A 1990-07-10 1991-07-08 Benzénacetamidové deriváty na použitie ako liečivá SK279639B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90201857 1990-07-10
EP91200646 1991-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK210291A3 SK210291A3 (en) 1995-07-11
SK279639B6 true SK279639B6 (sk) 1999-01-11

Family

ID=26125946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2102-91A SK279639B6 (sk) 1990-07-10 1991-07-08 Benzénacetamidové deriváty na použitie ako liečivá

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5684049A (sk)
EP (1) EP0538301B1 (sk)
JP (1) JPH0819068B2 (sk)
KR (1) KR0183446B1 (sk)
CN (2) CN1028990C (sk)
AP (1) AP311A (sk)
AT (1) ATE144765T1 (sk)
AU (1) AU643056B2 (sk)
BG (1) BG61809B1 (sk)
CA (1) CA2084508A1 (sk)
CZ (1) CZ279901B6 (sk)
DE (1) DE69122963T2 (sk)
DK (1) DK0538301T3 (sk)
DZ (1) DZ1514A1 (sk)
ES (1) ES2095942T3 (sk)
FI (1) FI930070A0 (sk)
GR (1) GR3021829T3 (sk)
HR (1) HRP930485A2 (sk)
HU (2) HUT64013A (sk)
IE (1) IE75693B1 (sk)
IL (3) IL111924A (sk)
LT (1) LT3602B (sk)
LV (1) LV10086B (sk)
MA (1) MA22208A1 (sk)
MX (1) MX9100100A (sk)
MY (1) MY108580A (sk)
NO (1) NO303777B1 (sk)
NZ (1) NZ238763A (sk)
OA (1) OA09770A (sk)
PH (1) PH30977A (sk)
PL (1) PL167076B1 (sk)
PT (1) PT98259B (sk)
RO (1) RO112855B1 (sk)
RU (1) RU2087465C1 (sk)
SG (1) SG48829A1 (sk)
SI (1) SI9111204A (sk)
SK (1) SK279639B6 (sk)
TN (1) TNSN91056A1 (sk)
TW (1) TW204337B (sk)
WO (1) WO1992000952A1 (sk)
YU (1) YU120491A (sk)
ZA (1) ZA915334B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07502524A (ja) * 1991-12-30 1995-03-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ α−置換ベンゼンメタナミン誘導体
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
DK0577945T3 (da) * 1992-07-06 1996-09-02 American Cyanamid Co Herbicidmellemproduktet o-nitrophenyl-cyclopropyl-keton og fremgangsmåde til fremstilling deraf
CA2155829A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 Koenraad Josef Lodewijk Marcel Andries Method of reversing resistance of hiv-1 strains to zidovudine
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
IL112739A0 (en) * 1994-02-23 1995-05-26 Wellcome Found Ayrlthiobenzonitrile compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9403449D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
GB9403408D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
JP2002518370A (ja) * 1998-06-19 2002-06-25 アメリカ合衆国 チオールエステルおよびその使用
PT1225874E (pt) 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composicoes antivirais.
JP4713026B2 (ja) * 2000-08-11 2011-06-29 日本たばこ産業株式会社 カルシウム受容体拮抗薬
ATE411275T1 (de) * 2000-08-11 2008-10-15 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
EP1742908B1 (en) * 2004-04-23 2009-11-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
CN101500993A (zh) * 2006-06-08 2009-08-05 百时美施贵宝公司 作为凝血因子Ⅶa抑制剂用作抗凝血药的2-氨基羰基苯基氨基-2-苯基乙酰胺
RU2449985C2 (ru) * 2010-03-31 2012-05-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" Способ получения n,n-диметилацетамида
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104000807B (zh) * 2014-05-28 2016-05-18 中山大学 苯基-酰胺类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
CN105367437B (zh) * 2015-10-12 2017-08-01 湖北文理学院 一种2‑芳氨基乙酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1423430A (en) * 1973-03-29 1976-02-04 Wyeth John & Brother Ltd Thioamides
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
CH637828A5 (en) * 1978-11-15 1983-08-31 Koehler Franz Dr Chemie Kg Cytostatics
JPH07502524A (ja) * 1991-12-30 1995-03-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ α−置換ベンゼンメタナミン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE69122963D1 (de) 1996-12-05
NO930047L (no) 1993-01-07
DK0538301T3 (da) 1996-11-25
CN1028990C (zh) 1995-06-21
GR3021829T3 (en) 1997-02-28
IL98756A (en) 1996-06-18
CS210291A3 (en) 1992-02-19
CA2084508A1 (en) 1992-01-11
IL111924A (en) 1996-12-05
AU8212091A (en) 1992-02-04
TNSN91056A1 (fr) 1992-10-25
IE75693B1 (en) 1997-09-10
CN1107835A (zh) 1995-09-06
PH30977A (en) 1997-12-23
CN1033142C (zh) 1996-10-30
FI930070A (fi) 1993-01-08
US5556886A (en) 1996-09-17
OA09770A (fr) 1993-11-30
PT98259A (pt) 1992-04-30
NO930047D0 (no) 1993-01-07
US5684049A (en) 1997-11-04
MX9100100A (es) 1992-02-28
ES2095942T3 (es) 1997-03-01
IE912208A1 (en) 1992-01-15
NO303777B1 (no) 1998-08-31
HU211873A9 (en) 1995-12-28
LV10086B (en) 1995-02-20
CZ279901B6 (cs) 1995-08-16
MA22208A1 (fr) 1992-04-01
JPH05507931A (ja) 1993-11-11
PL297608A1 (sk) 1992-07-13
BG97265A (bg) 1994-03-24
LV10086A (lv) 1994-05-10
EP0538301B1 (en) 1996-10-30
IL98756A0 (en) 1992-07-15
HRP930485A2 (en) 1996-06-30
HUT64013A (en) 1993-11-29
IL111924A0 (en) 1995-03-15
ZA915334B (en) 1993-03-31
HU9300032D0 (en) 1993-04-28
DE69122963T2 (de) 1997-03-13
YU120491A (sh) 1994-06-10
CN1058958A (zh) 1992-02-26
PT98259B (pt) 1998-12-31
FI930070A0 (fi) 1993-01-08
LT3602B (en) 1995-12-27
KR0183446B1 (ko) 1999-05-15
DZ1514A1 (fr) 2004-09-13
JPH0819068B2 (ja) 1996-02-28
SG48829A1 (en) 1998-05-18
TW204337B (sk) 1993-04-21
MY108580A (en) 1996-10-31
AP9100288A0 (en) 1991-07-31
SI9111204A (en) 1995-04-30
ATE144765T1 (de) 1996-11-15
LTIP848A (en) 1995-02-27
AP311A (en) 1994-02-01
SK210291A3 (en) 1995-07-11
RO112855B1 (ro) 1998-01-30
NZ238763A (en) 1993-10-26
PL167076B1 (pl) 1995-07-31
WO1992000952A1 (en) 1992-01-23
RU2087465C1 (ru) 1997-08-20
AU643056B2 (en) 1993-11-04
BG61809B1 (bg) 1998-06-30
EP0538301A1 (en) 1993-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279639B6 (sk) Benzénacetamidové deriváty na použitie ako liečivá
EP1670458B1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US4576952A (en) Pyrazolopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory and/or anti-allergic agents
EP0540604A1 (en) Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene b 4? antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions
CZ253399A3 (cs) Ftalazinonové deriváty
SE466655B (sv) Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav
JP2002534508A (ja) Ｐｅｄ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
FI90235C (fi) Menetelmä eläinlääketieteellisesti käyttökelpoisten -aryyli-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriilien valmistamiseksi
US20110021815A1 (en) Halogenated analogues of anti-fibrotic agents
US9884842B2 (en) Combretastatin analogs
EP0924202B1 (en) Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient