SI9111204A - Hiv-inhibiting benzenacetamide derivatives - Google Patents

Hiv-inhibiting benzenacetamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
SI9111204A
SI9111204A SI9111204A SI9111204A SI9111204A SI 9111204 A SI9111204 A SI 9111204A SI 9111204 A SI9111204 A SI 9111204A SI 9111204 A SI9111204 A SI 9111204A SI 9111204 A SI9111204 A SI 9111204A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
hydrogen
formula
parts
alkyl
halo
Prior art date
Application number
SI9111204A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Van
Verdonck
Bosmans
Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SI9111204A publication Critical patent/SI9111204A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Predloženi izum se nanaša na spojine za uporabo kot zdravilo s formulo
(D.
na njihove farmacevtsko sprejemljive oblike kislinskih adicijskih soli in njihove stereokemično izomerne oblike, kjer sta
R1 in R2 vsakokrat neodvisno vodik, Cj 6-alkil ali C3 6-cikloalkil; ali
R1 in R2 skupaj z atomom dušika, ki nosi R1 in R2, lahko tvorijo pirolidinilno, piperidinilno, morfolinilno, piperazinilno ali 4-C^-alkilpiperazinilno skupino; XjeOali S;
R3 je vodik ali C 6-alkil; so
R4, R5 in R6 vsak neodvisno vodik, halo, Cj 6-alkil, C^-alkiloksi, nitro, trifluorometil, ciano, aminometil, karboksil, C14-alkiloksikarbonil, C^-alkilkarbonil, aminokarbonil ali hidroksi;
R7 je vodik ali halo; in so
R8, R9 in R10 vsakokrat neodvisno vodik, halo, C* 6-alkiI, C^-alkiloksi, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek C16-alkil-(C=Υ-, kjer = Y predstavlja =0, =NOH, =N-0CH3, =N-NH2ali =N-N(CH3)2;
pod pogojem, da je (1) R1 različen od n-propila, če R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 in R10 predstavljajo vodik, R8 predstavlja 4-etoksi in X predstavlja kisik, in je (2) X različen od žvepla, če R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 in R10 predstavljajo vodik, ter R4 in R5 predstavljata 3,4-dimetoksi.
Spojine s formulo (I), kjer je vsaj eden od R1 in R2 vodik, lahko tudi obstajajo v svoji tavtomerni obliki. Ta oblika, čeprav ni zgoraj eksplicitno navedena, je vključena v obseg predloženega izuma.
V gornjih definicijah izraz halo definira fluoro, kloro, bromo in jodo;
CM-alkil definira ravne in razvejene nasičene ogljikovodične ostanke z 1 do 4 atomi ogljika, kot npr. metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil in
1,1-dimetiletil; C14,-alkil definira CM-alkil in njegove višje homologe s 5 ali 6 atomi ogljika; C3^-cikloalkil definira ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil.
Farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, kot so omenjene zgoraj, obsegajo terapevtsko aktivne netoksične oblike adicijskih soli, kijih lahko tvorijo spojine s formulo (I). Te oblike soli lahko s pridom dobimo z obdelavo bazne oblike spojin s formulo (I) s primernimi kislinami, kot anorganskimi kislinami, npr. halovodikovo kislino, npr. klorovodikovo, bromovodikovo ipd. kislinami, žveplovo kislino, solitrovo kislino, fosforjevo kislino ipd.; ali organskimi kislinami, kot npr. ocetno, propanojsko, hidroksiocetno, 2-hidroksipropanojsko, 2-oksopropanojsko, etandiojsko, propandiojsko, butandiojsko, (Z)-2-butendiojsko, (E)-2-butendiojsko, 2-hidroksibutandiojsko, 2,3-dihidroksibutandiojsko, 2-hidroksi-l,2,3-propan-trikarboksilno, metansulfonsko, entansulfonsko, benzensulfonsko, 4-metilbenzen-sulfonsko, cikloheksansulfamsko, 2-hidroksibenzojsko, 4-amino-2-hidroksibenzojsko ipd. kislinami. Obratno lahko obliko soli pretvorimo z obdelavo z alkalijo v obliko proste baze. Izraz adicijska sol tudi zajema hidrate in topilne adicijske oblike, ki jih lahko tvorijo spojine s formulo (I). Primeri takih oblik so npr. hidrati, alkoholati ipd.
Posebne spojine so tiste spojine s formulo (I), kot je definirano zgoraj, kjer so R4, R5 in R6 vsakokrat neodvisno vodik, halo, C14,-alkil, Cj 6-alkiloksi, nitro ali hidroksi;
R7 je vodik,
R8, R9 in R10 so vsakokrat neodvisno vodik, halo, Cj^-alkil, Cl4S-alkiloksi, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek C16-alkil-C(=Y), kjer =Y predstavlja =0, =NOH, =N0CH3 ali =N-N(CH3)2.
Zanimive spojine za uporabo pri postopku v smislu predloženega izuma so tiste spojine s formulo (I), kjer sta R1 in R2 vsak neodvisno vodik; in/ali je X kisik; in/ali so R4, R5 in R6 vsak neodvisno vodik, halo, Cj 6-alkiloksi ali nitro; in/ali je R7 vodik; in/ali so R8, R9 in R10 vsak neodvisno vodik, halo, Cj 6-alkil, Cl4S-alkiloksi, nitro, trifluorometoksi ali Cj 6-alkilkarbonil.
Bolj zanimive spojine so tiste zanimive spojine, kjer sta R1 in R2 vsak neodvisno vodik; in/ali je R3 vodik; in/ali so R4, R5 in R6 vsak neodvisno vodik, halo, metoksi ali nitro; in/ali so R8, R9 in R10 vsak neodvisno vodik, halo, metil, metoksi, nitro, trifluorometoksi ali metilkarbonil.
Posebno zanimive spojine so tiste zanimive spojine, kjer sta R1 in R2 vodik; R4 predstavlja 2-kloro ali 4-metoksi, pri čemer so R5, R6 in R7 vodik; ali R4 in R5 predstavljata 2,6-dikloro, 2,4-dikloro ali 3,4-dimetoksi, pri čemer sta R6 in R7 vodik; ali R4, R5 in R6 predstavljajo 2,6-dikloro-3-nitro ali 2,3,6-trikloro; pri čemer je R7 vodik; ali R4, R5, R6 in R7 predstavljajo 2,3,6-trikloro-4-trifluorometil; in/ali R8 predstavlja vodik, kloro, metil, metoksi, nitro, trifluorometoksi ali metilkarbonil, pri čemer sta R9 in R10 vodik; ali R8 in R9 predstavljata 2,4-dimetil, 2,5-dimetil, 2,4dikloro, 2,6-dikloro, 3,5-dikloro, 2-hidroksi-5-kloro, 2-metoksi-5-kloro, 2-nitro-5kloro, 2-nitro-5-metil, 2-metoksi-5-metil, 2-metilkarbonil-5-metil, 2-metilkarbonil-5kloro, 2-metilkarbonil-5-fluoro ali 2-kloro-4-nitro, pri čemer je R10 vodik.
Najbolj zanimive spojine v okviru predloženega izuma so tiste, kjer R4 in R5 predstavljata 2,6-dikloro, pri čemer sta R6 in R7 vodik; ali R4, R5 in R6 predstavljajo 2,3,6-trikloro; pri čemer je R7 vodik; R8 predstavlja 2-metoksi, 2-nitro, 2-metilkarbonil, 2-fluoro-metoksi, 3-metil, pri čemer sta R9 in R10 vodik; ali R8 in R9 predstavljata 2-metoksi-5-metil, 2-nitro-5-kloro, 2-nitro-5-metil, 2-metoksi-5-kloro, 2-metilkarbonil-5-metil, 2-metilkarbonil-5-fluoro ali 2-metilkarbonil-5-kloro, pri čemer je R10 vodik.
Prednostne spojine so (-)-o:-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, (-)-a-[(5-metilnitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, (-)-a-[(2-acetilfenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, (-)-a-[(2-acetil-5-metilfenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, a-[(2-acetil-5-klorofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, a-[(5-kloro-2-nitrofenil)aminoj-2,6-diklorobenzenacetamid in a-[(2-acetil-5-fluorofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid.
Dodatna značilnost predloženega izuma zajema dejstva, da smatramo, da so številne spojine s formulo (I) nove in smo jih posebej razvili za uporabo pri postopku v smislu predloženega izuma.
Zanimiva podskupina novih spojin so spojine s formulo
njihove farmacevtsko sprejemljive oblike kislinskih adicijskih soli in sterokemično izomerne oblike, kjer
R4 predstavlja halo, C^-alkil, Cj^-alkiloksi ali nitro;
predstavljata R5 in R6 vsak neodvisno vodik, halo, C^-alkil, C14.-alkiloksi, nitro, trifluorometil, ciano, aminometil, karboksil, CM-alkiloksikarbonil, C^-alkilkarbonil, aminokarbonil ali hidroksi; R7 predstavlja vodik ali halo;
R8 predstavlja Cj 6-alkiloksi, nitro, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek C145-alkil(C=Y)-, kjer =Y predstavlja =0, =N-OH, =N-0CH3, =N-NH2 ali =N-N(CH3)2, in sta R9 in R10 vsak neodvisno vodik, halo, C14,-alkil, Cj 6-alkiloksi, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek Cj 6-alkil-(C=Y)-, kjer =Y predstavlja =0, =NOH, =N-OCH3, =N-NH2 ali =N-N(CH3)2;
pod pogojem, daje R8 različen od 2-metoksi, če je R4 kloro, R5 6-kloro, R6, R7 in R9 vodik in R10 vodik ali 5-metil.
Zanimiva podskupina novih spojin so spojine s formulo (I) ali s formulo (I-a), kjer ima asimetrični atom ogljika, ki nosi amidno skupino, isto absolutno konfiguracijo kot v (-)-a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamidu.
Druga podskupina novih spojin so spojine s formulo (I) ali (I-a), kjer ima asimetrični atom ogljika, ki nosi amidno skupino, obrnjeno absolutno konfiguracijo kot v (-)-a[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamidu.
Posebno zanimive nove spojine so tiste nove spojine, kjer je R4 halo ali Cx 6-alkil; sta R5 in R6 vodik, halo ali C^-alkil; R7 je vodik ali kloro; R8 je C^-alkiloksi, trifluorometoksi, nitro ali C^-alkilkarbonil; R9 in R10 sta vodik, halo ali C^-alkil.
Najbolj zanimive nove spojine so tiste, kjer je R4 kloro ali metil; R5 je vodik, kloro ali metil; R6 je vodik ali kloro; R7 je vodik, R8 je metoksi, trifluorometoksi, nitro ali metilkarbonil; R9 je vodik, kloro, fluoro ali metil; in R10 je vodik.
Prednostne nove spojine so tiste, kjer je R4 kloro; R5 je 6-kloro ali 6-metil; R6 je vodik ali 3-kloro; R7 je vodik; R8 je metoksi, trifluorometoksi, nitro ali metilkarbonil; R9 je vodik, 5-kloro, 5-fluoro ali 5-metil; in R10 je vodik.
Najbolj prednostne spojine so (-)-a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, (-)-a-[(5-metil-2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, (-)-a-[(2-acetilfenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, (-)-a-[(2-acetil-5-metilfenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, a-[(2-acetil-5-klorofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid, a-[(5-kloro-2-nitrofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid in a-[(2-acetil-5-fluorofenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamid.
Spojine s formulo (I) in spojine s formulo (I-a) lahko na splošno pripravimo po nas lednjih znanih postopkih, kot so npr. postopki, opisani v US-4,246,429, in znani alter nativni postopki. Najbolj zanimivi postopki so opisani spodaj podrobneje za spojine i formulo (I).
Očitno je mišljeno, daje s tem vključen podoben postopek za pripravo novih spojin s formulo (I-a).
Spojine s formulo (I) lahko na splošno pripravimo z alkiliranjem ustreznega anilinskega derivata s formulo (II) ali njegove soli z alkilirnim reagentom s formulo (III) po naslednjih znanih N-alkilirnih postopkih.
V formuli (III) in v nadaljevanju W predstavlja reaktivno odhodno skupino, kot npr. halo, npr. kloro, bromo ali jodo, sulfoniloksi skupino, npr. metansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, 4-metilbenzensulfoniloksi, naftalensulfoniloksi in podobne reaktivne odhodne skupine. V formuli (II) R3 predstavlja vodik ali C^-alkil in lahko tudi predstavlja formil (-CHO). Ti formilni derivati so zlasti koristni za pripravo oblik soli intermediatov s formulo (II). V kasneje dobljenih formiliranih končnih proizvodih s formulo (I) lahko formilno skupino nadomestimo z vodikom s hidrolizo ali jo lahko po drugi strani reduciramo v metil po običajnih redukcijskih postopkih.
N-alkilirno reakcijo lahko ugodno izvedemo z mešanjem reaktantov, v danem primeru v topilu, inertnem za reakcijo, kot npr. vodi, aromatskem topilu, npr. benzenu, metilbenzenu, dimetilbenzenu, klorobenzenu, metoksibenzenu ipd.; C^alkanolu, npr. metanolu, etanolu, 1-butanolu ipd.; ketonu, npr. 2-propanonu, 4-metil-2-pentanonu ipd.; estru, npr. etilacetatu, -γ-butirolaktonu ipd.; etru, npr. 1,1’oksibisetanu, tetrahidrofuranu, 1,4-dioksanu ipd.; dipolarnem aprotičnem topilu, npr. Ν,Ν-dimetilformamidu, Ν,Ν-dimetilacetamidu, dimetilsulfoksidu, piridinu, 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonu, l,3-dimetil-2-imidazolidinonu, 1,1,3,37 tetrametilsečnini, l-metil-2-pirolidinonu, nitrobenzenu, acetonitrilu, ipd.; ali zmesi takih topil. V danem primeru lahko dodamo primerno bazo, kot npr. alkalijski ali zemeljskoalkalijski karbonat, hidrogenkarbonat, hidroksid, oksid, karboksilat, alkoksid, hidrid ali amid, npr. natrijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, kalijev karbonat, natrijev hidroksid, kalcijev oksid, natrijev acetat, natrijev metoksid, natrijev hidrid, natrijev amid ipd., ali organsko bazo, kot npr. amin, npr. N,N-dietiletanamin, N-(l-metiletil)-2-propanamin, 4-etilmorfolin, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, piridin ipd., da poberemo kislino, ki se tvori med potekom reakcije. Običajno je ugodno, da pretvorimo formiliran intermediat s formulo (II) najprej v njegovo primerno obliko soli, kot npr. alkalijske, zemeljskoalkalijske soli, s presnovo (II) s primerno bazo, kot je definirano zgoraj, in naknadno uporabo te oblike soli v reakciji z alkilirnim reagentom s formulo (III). Ta alkalijska, zemeljskoalkalijska kovina je lahko npr. natrij, kalij, litij, kalcij ipd. V nekaterih primerih je lahko primeren dodatek jodidne soli, prednostno alkalijskega jodida, ali kronskega etra, npr. 1,4,7,10,13,16heksaoksaciklooktadekana ipd. Mešanje in zvišane temperature povečajo hitrost reakcije; natančneje lahko reakcijo izvedemo pri temperaturi refluksa reakcijske zmesi. Dodatno je lahko ugodno, da vodimo alkiliranje v inertni atmosferi, kot npr. atmosferi argona brez kisika ali atmosferi plinskega dušika.
Po drugi strani lahko alkiliranje izvedemo z uporabo znanih pogojev reakcij katalize faznega transferja. Ti pogoji so mešanje reaktantov z ustrezno bazo in v danem primeru v inertni atmosferi, kot je definirano zgoraj, v prisotnosti primernega katalizatorja faznega transferja, kot npr. trialkilfenilmetilamonijevega, tetraalkilamonijevega, tetraalkilfosfonijevega, tetraarilfosfonijevega halida, hidroksida, hidrogensulfata in podobnih katalizatorjev. Za povečanje hitrosti reakcije so lahko primerne zvišane temperature.
Učinkovita alternativa za prejšnje N-alkilirne reakcije je segrevanje intermediata s formulo (III) v prebitku anilinskega derivata s formulo (II) v odsotnosti topila. Reakcijo izvajamo z mešanjem in segrevanjem zmesi do temperature, ki povzroči popolno raztopitev reagentov.
V vseh prejšnjih in sledečih pripravah lahko reakcijske proizvode izoliramo iz reakcijske zmesi in po potrebi nadalje čistimo po splošno znanih metodologijah.
Spojine s formulo (I), kjer sta R1 in R2 vodik, pri čemer te spojine predstavlja formula (I-b), kjer je X O, in formula (I-c), kjer je X S, lahko pripravimo s presnovo nitrila s formulo (IV) z reagentom H2X (V), namreč vodo ali vodikovim sulfidom, ob primernih pogojih.
Hidrolizo nitrila (IV) v ustrezen amid (I-b), kjer je X O, lahko zlahka izvedemo po znanih postopkih. Prednostno hidrolizo izvedemo pri sobni temperaturi v koncentrirani močni kislini, npr. koncentrirani žveplovi kislini, klorovodikovi kislini, bromovodikovi kislini, mravljinčni kislini, nasičeni s klorovodikovo kislino ipd., v danem primeru v prisotnosti majhne količine vode.
Nitril (IV) lahko s pridom pretvorimo v tioamid (I-c), kjer je X S, z reakcijo z vodikovim sulfidom v primernem topilu, npr. piridinu, mono-, di- ali trimetiliranem piridinu in podobnih topilih, in v prisotnosti primerne baze, kot amina, npr. N,Ndietiletanamina, 1-metilmorfolina, N-(l-metiletil)-l-metiletanamina ipd. To slednjo reakcijo lahko s pridom izvedemo pri sobni temperaturi in v nekaterih primerih celo pri nižjih temperaturah, kot npr. med okoli 0°C in sobno temperaturo. Te tioamidne spojine (I-c) lahko s pridom pretvorimo v ustrezne amide s formulo (I-b) z reakcijo z oksidacijskim reagentom, kot npr. vodikovim peroksidom v vodi, v danem primeru v mešanici z organskim sotopilom, kije inertno za reakcijo.
Spojine s formulo (I), kjer je X O in vsaj eden in morda več izmed R8, R9 in R10 predstavljajo skupine, ki odvzemajo elektrone, kot npr. halo, nitro ali 6-alkiloksi, pri čemer te spojine predstavlja formula (I-d), lahko pripravimo z N-ariliranjem intermediata s formulo (VI) s primernim benzenovim derivatom s formulo (VII).
(Ι-Φ
V formuli (VII) predstavlja V/1 reaktivno odhodno skupino, kot npr. halo, Cj 6alkiloksi, ariloksi, (C^-alkil- ali aril)sulfoniloksi, C e-alkil- ali aril)sulfonil, Cj^alkiltio ali nitro, prednostno fluoro, kloro, nitro, 4-metilbenzensulfoniloksi, metoksi ali metiltio. Arilimo reakcijo lahko s pridom izvedemo po postopkih, opisanih zgoraj za alkilirno reakcijo intermediata (II) z intermediatom (III). Natančneje lahko reaktante mešamo, prednostno pri nekoliko zvišani temperaturi in zlasti pri temperaturi refluksa, v prisotnosti baze, kot je definirano v zgoraj omenjeni alkilirni reakciji, v primernem topilu, kot npr. dipolarnem aprotičnem topilu, npr. N,N-dimetilformamidu, Ν,Ν-dimetilacetamidu, dimetilsulfoksidu, l-metil-2-pirolidinonu, acetonitrilu, piridinu, heksametilfosforjevem triamidu; alkoholu, npr. 1-butanolu; etru, npr. tetrahidrofuranu, Ι,Γ-oksibisetanu, 1,4-dioksanu ipd.; in zmeseh takih topil. V gornji arilimi reakciji lahko prav tako dobro uporabimo pogoje katalize faznega transferja.
Nadalje lahko spojine s formulo (I), kjer je X O, pri čemer te spojine predstavlja formula (I-e), tudi dobimo z amidiranjem ustreznih karboksilnih kislin ali njihovih primernih reaktivnih funkcionalnih derivatov s formulo (VIII). V (VIII) lahko L predstavlja hidroksi, C^-alkiloksi, fenoksi (v danem primeru nadalje substituiran), lH-imidazolil, (C^-alkil- ali fenil)oksikarboniloksi, halo in podobne reaktivne odhodne skupine.
Pripravo amidov s formulo (I-e) lahko s pridom izvedemo z znanimi amidirnimi in transamidirnimi reakcijami. Npr. te amide lahko pripravimo z reakcijo ustrezne karboksilne kisline (L je OH) z aminom (IX) v prisotnosti reagenta, ki je sposoben pospeševanja amidirnih reakcij. Tipični primeri takih reagentov so npr. dicikloheksilkarbodiimid, 2-kloro-l-metilpiridinijev jodid, fosforjev pentoksid, 1,1’karbonilbisflH-imidazolj, l,T-sulfoml-bis[lH-imidazol] in podobni reagenti.
Po drugi strani lahko karboksilne kisline pretvorimo v njihov primeren reaktiven funkcionaln derivat, kot npr. acilhalid, simetričen ali mešan anhidrid, ester, amid, acilazid in podobne derivate, pred reakcijo z aminom HNlVR2. Te reaktivne funkcionalne derivate lahko pripravimo z znanimi metodami, npr. z reakcijo karboksilne kisline s halogenirnim reagentom, kot npr. tionilkloridom, fosforjevim trikloridom, polifosforjevo kislino, fosforilkloridom, oksalilkloridom ipd., ali z reakcijo karboksilne kisline z acilhalidom, kot acetilkloridom, etilkloroformatom ipd. Posebno zanimiva metoda za pripravo amidov, kjer je R3 vodik, obsega reakcijo primernega derivata karboksilne kisline z reagentom, ki tvori karbonat, kot je npr. karbonildiklorid, tri-klorometilkloroformat, l,l’-karbonilbis[lH-imidazol], di(C16alkil)karbonat ipd., pri čemer dobimo ciklični anhidrid š formulo (VUI-a), in naknadno reakcijo cikličnega anhidrida z aminom R1R2NH.
Reaktivne funkcionalne derivate karboksilnih kislin lahko tvorimo in situ ali jih po želji izoliramo in nadalje čistimo pred njihovo reakcijo z aminom HNR^2. Amidiranje reaktivnih funkcionalnih derivatov lahko s pridom izvedemo z mešanjem reaktantov, v danem primeru v primernem topilu, inertnem za reakcijo, kot npr. halogeniranjem ogljikovodikov, npr. diklorometanu, triklorometanu, ipd.; aromatskem ogljikovodiku, npr. benzenu, metilbenzenu ipd.; etru, npr. 1,1’oksibisetanu, tetrahidrofuranu ipd.; ali dipolarnem aprotičnem topilu, npr. N,N11 dimetilformamidu, Ν,Ν-dimetilacetamidu, piridinu ipd. V nekaterih primerih je lahko ugodno, da uporabimo prebitek enega od reagentov kot topilo. Vodo, kislino, alkohol ali amin, ki se lahko sprosti med potekom reakcije, lahko odstranimo iz reakcijske zmesi z znanimi postopki, kot je npr. azeotropska destilacija, kompleksiranje, tvorba soli in podobne metode. V nekaterih primerih je lahko primeren zlasti dodatek primerne baze, kot npr. amina, npr. Ν,Ν-dietiletanamina, 4-etilmorfolina, piridina ali N,N-dimetil-4-piridinamina. Nadalje lahko za povečanje hitrosti reakcije amidirno reakcijo s pridom izvajamo pri nekoliko zvišani temperaturi, zlasti temperaturi refluksa reakcijske zmesi.
Spojine s formulo (I) lahko tudi pretvorimo eno v drugo z znanimi reakcijami pretvorbe funkcionalnih skupin. Npr. spojine, kjer eden izmed R8, R9 ali R10 predstavlja ostanek C16-alkil-C(=Y)-, kjer Y predstavlja =N-OH, = N-OCH3, =N-NH2 ali =NN(CH3)2, lahko pripravimo z znanimi postopki iz ustreznih spojin, kjer Y predstavlja = 0, z reakcijo s hidroksilaminom, O-metilhidroksilaminom, hidrazinom ali di(metil)hidrazinom ali njihovo primerno obliko adicijske soli.
Spojine v smislu predloženega izuma imajo vsaj en asimetričen atom ogljika v svoji strukturi, namreč atom ogljika, ki nosi amidno ali tioamidno skupino. Ta kiralni center in katerikoli drugi kiralni center, ki je lahko prisoten, lahko prikažemo s stereokemičnimi deskriptorji R in S.
Čiste stereokemično izomerne oblike spojin s formulo (I) lahko dobimo z uporabo znanih postopkov. Diastereoizomere lahko ločimo s fizikalnimi metodami, kot je selektivna kristalizacija in kromatografske tehnike, npr. protitočna porazdelitev, tekočinska kromatografija ipd.; in enantiomere lahko ločimo drugega od drugega z znanimi metodami ločenja, npr. s selektivno kristalizacijo njihovih diastereomemih soli s kiralnimi kislinami. Čiste stereokemično izomerne oblike lahko tudi izvedemo iz ustreznih čistih stereokemično izomernih oblik primernih izhodnih snovi pod pogojem, da reakcije potečejo stereospecifično. Prednostno, če želimo specifičen stereoizomer, spojino sintetiziramo s stereospecifičnimi metodami priprave. Pri teh metodah s pridom uporabimo enantiomerno čiste izhodne snovi. Stereokemično izomerne oblike spojin s formulo (I) so očitno mišljene, da so vključene v obseg izuma.
Spojine s formulo (I), kot so pripravljene v zgoraj opisanih postopkih, so na splošno racemne zmesi enantiomerov, kijih lahko ločimo drugega od drugega z znanimi postopki ločenja. Racemne spojine s formulo (I), ki so zadosti bazične, lahko pretvorimo v ustrezne oblike diastereomerne soli z reakcijo s primerno kiralno kislino. Oblike diastereomerne soli nato ločimo, npr. s selektivno ali frakcionirno kristalizacijo, in iz njih sprostimo enantiomere z alkalno ali kislo hidrolizo.
Prednosten način ločenja enantiomernih oblik spojin s formulo (I) zajema tekočinsko kromatografijo ob uporabi kiralne stacionarne faze, kot je primerno derivatizirana celuloza, npr. tri(dimetilkarbamoil)celuloza (Chiracel OD®) in podobne kiralne stacionarne faze.
Kot alternativo zgoraj omenjenemu ločenju spojin s formulo (I) moramo omeniti tudi ločenje racemnih intermediatov. Posebno koristni intermediati za ta namen so amino kisline s formulo
kijih lahko zlahka dobimo iz ustreznih benzen(tio)acetamidnih spojin s formulo (I) s kislinsko ali prednostno alkalno hidrolizo, npr. z obdelavo z vodno raztopino baze, kot natrijevega ali kalijevega hidroksida, v mešanici s primernim organskim topilom, npr. alkanolom, npr. metanolom, etanolom ipd. Tako dobljene amino kisline s formulo (VIII-b) lahko s pridom ločimo s tvorbo ustreznih oblik diastereomernih soli z reakcijo s primerno kiralno bazo, kot je feniletanamin, naftiletanamin, cinkonin in druge alkaloidne baze. Očitno lahko te amino kisline tudi ločimo s tekočinsko kromatografijo ob uporabi primerne kiralne stacionarne faze.
Enantiomerne oblike amino kislin s formulo (VHI-b) pretvorimo v enantiomeme oblike benzen(tio)acetamidnih spojin s formulo (I) po zgoraj opisanih postopkih za pretvorbo intermediatov s formulo (VIII) v spojine s formulo (I).
Drugi zanimivi novi intermediati ali derivati racemnih spojin s formulo (I) za ločenje s tekočinsko kromatografijo so npr. iminoetri s formulo (VIII-c) in derivati s formulo (VIII-d)
(VHI-d)
Nekateri od intermediatov s fromulo (VIII-c) in (VIII-d) so posebno zanimivi zaradi svoje relativno večje topnosti, tako da se lahko naloži več racemnega materiala na kiralno stacionarno fazo. Intermediate s formulo (VIII-c) lahko pripravimo iz nitrilov s formulo (IV) z alkoholizo z alkoholom ROH, kjer R predstavlja C16-alkil ali fenil, v prisotnosti suhe klorovodikove kisline. Po ločenju s tekočinsko kromatografijo pretvorimo ločene enantiomere s formulo (VIII-c) v ustrezne enantiomerne amide s formulo (I-b), s hidrolizo iminoetra v vodnem kislem mediju v karboksilno kislino in nadaljnjo konverzijo, kot je opisana zgoraj.
V intermediatih s formulo (VIII-d) X predstavlja ostanek s formulo -CH2OH ali -CH2N(CH3). Te intermediate lahko zlahka pripravimo iz amidov s formulo (I-b) z reakcijo s formaldehidom ali [(CH3)2N=CH2]+C1' po znanih postopkih. S termolizo ločenih enantiomerov dobimo ustrezne enantiomerne amide s formulo (I-b).
Številni intermediati in izhodne snovi, uporabljene v gornjih pripravah, so znane spojine, ki jih lahko pripravimo po znanih metodologijah za pripravo teh ali podobnih spojin. Nekateri intermediati so manj običajni ali so novi, zato bomo v nadaljevanju podrobneje opisali številne metode priprave.
Intermediate (III), kjer je X O, lahko dobimo iz derivatov a-hidroksibenzenocetne kisline s formulo (X) z reakcijo s halogenirnim reagentom, kot npr. fosforjevim pentakloridom, fosforilkloridom, fosforjevim trikloridom, fosforjevim tribromidom, tionilkloridom ipd., ali z drugim aktivirnim reagentom, kot npr. sulfonilhalidom. Reakcijo lahko izvedemo pri zvišani temperaturi, zlasti temperaturi refluksa reakcijske zmesi, v prebitku halogenirnega reagenta kot topila, ki ga lahko v danem primeru razredčimo s primernim topilom, inertnim za reakcijo, kot aromatskim ogljikovodikom, halogeniranim ogljikovodikom, etrom in podobnimi topili. Tako dobljeni benzenacetilhalid s pridom pretvorimo v želeni benzenacetamid z zlivanjem reakcijske zmesi v vodno ali alkoholno raztopino, ki vsebuje amin s formulo HNR1R2 (IX).
Intermediate s formulo (IV-a) lahko pripravimo z reakcijo ustreznega benzaldehida (XII) z anilinom s formulo (XI) v prisotnosti cianidne soli in primernega topila.
(ΧΠ)
(iv-a)
Kot primere cianidnih soli lahko omenimo alkalijske in zemeljskoalkalijske cianide, npr. natrijev in kalijev cianid. Primerna topila so npr. voda; alkanoli, npr. metanol, etanol, ipd., karboksilne kisline, npr. ocetna kislina, zlasti ledocet, propanojska kislina ipd.; ali zmes takih topil. Reakcijo s pridom izvedemo z mešanjem pri sobni temperaturi in po želji rahlim segrevanjem reaktantov, npr. med 40°C in 60°C, zlasti pri okoli 50°C. V nekaterih primerih je ugodno, da izvedemo reakcijo v prisotnosti kovinske soli, kot npr. brezvodnega cinkovega klorida ipd., v nevodnem topilu, zlasti ledoctu, kot je opisano v Chem. Ber., 98, 3902 (1965).
Alternativno lahko intermediate s formulo (IV-a) tudi pripravimo s pretvorbo N-arilbenzamida (XIII) v imidoilklorid (XIV) s halogenimim reagentom z reakcijo imidoilhalida s cianidno soljo in redukcijo tako dobljenega a-iminonitrila (XV).
Imidoilhalid lahko pripravimo z reakcijo (XIII) s halogenimim reagentom, kot npr. fosforjevim pentakloridom, fosforil kloridom, fosforjevim trikloridom, fosforjevim tribromidom, tionilkloridom ipd., v primernem topilu, kot npr. halogeniranem ogljikovodiku, npr. diklorometanu, triklorometanu; etru, npr. tetrahidrofuranu, 1,1’oksibisetanu, 1,4-dioksanu ipd.; ali zmesi takih topil, ali v prebitku halogenimega reagenta, v danem primeru v zmesi z enim ali več od citiranih topil.
Substitucijsko reakcijo halo s ciano lahko izvedemo v topilu, inertnem za reakcijo, s cianidno soljo, kot je opisano zgoraj pri pripravi (IV-a) iz aldehida (XII). Prednostno substitucijo izvedemo ob pogojih katalize faznega transferja v dvofaznem topilnem sistemu, kot je opisano v Synthesis 1978, str. 894. Tako dobljeni intermediat (XV) nato reduciramo v (IV-a) v prisotnosti primernega redukcijskega sredstva, kot npr. natrijevega borohidrida, litijevega borohidrida, natrijevega cianoborohidrida, litijevega aluminijevega hidrida in podobnih redukcijskih sredstev.
Smatramo, da so številni intermediati s formulo (P/) novi. Zanimiva podskupina novih intermediatov s formulo (IV) so intermediati s formulo
in njihova stereokemična izomerna oblika, kjer
R4 predstavlja halo, C^-alkil, C^-alkiloksi, nitro ali hidroksi;
R5 in R6 vsak neodvisno predstavljata vodik, halo, C^-alkil, C^-alkiloksi, nitro, trifluorometil, dano, aminometil, karboksil, C^-alkiloksikarbonil, C14-alkilkarbonil, aminokarbonil ali hidroksi; R7 predstavlja vodik ali halo;
R8 predstavlja Cx 6-alkiloksi, nitro, trifluorometiloksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek C^-alkil(C=Y)-, kjer =Y predstavlja =0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH2 ali =1^((¾ in sta
R9 in R10 vsak neodvisno vodik, halo, Cj 6-alkil, C^-alkiloksi, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek 0^-81^1-(0=Y), kjer =Y predstavlja =0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH2ali =N-N(CH3)2;
pod pogojem daje R8 različen od 2-metoksi, če je R4 kloro, R5 6-kloro, so R6, R7 in R9 vodik in R10 vodik ali 5-metil.
Intermediate s formulo (VI) lahko s pridom pripravimo iz ustreznega derivata karboksilne kisline, kjer je L, kot je definirano v (VIII), z reakcijo z aminom HNR]R2 (IX).
jWv,
XH (XIV) ln2
HNR R (IX) (VI)
Po drugi strani lahko intermediate (VI), kjer sta R1 in R2 vodik, pripravimo s hidrolizo intermediata (XV) s postopki, opisanimi zgoraj za pripravo spojine (I-b).
Alternativna metoda za pretvorbo intermediatov s formulo (XV) v intermediate s formulo (Vl-a) obsega mešanje intermediata s formulo (XV) v alkanolu, kot metanolu, v prisotnosti ketona, kot acetona ali cikloheksanona (R(C=O)-R, in katalitske količine baze, kot natrijevega metoksida ipd. Tako dobljen ciklični intermediat (XVI), ki se lahko premesti v intermediat s formulo (XVII), nato hidroliziramo v intermediat s formulo (Vl-a) s segrevanjem v vodi.
<™) (XVH)
Očitno lahko intermediate s formulo (XV) zlahka dobimo iz benzaldehidov s formulo (XII) z reakcijo s primernim aminom R3-NH2 in cianidom, kot je opisano zgoraj za pripravo intermediatov (IV-a).
Številni anilini s formulo (XI) so novi in smo jih posebej pripravili za uporabo pri predloženem izumu. Npr. intermediate s formulo (XI-a), kjer R8 predstavlja C alkil-C(=O)-, lahko pripravimo iz nitrila (XVIII-a) ali karboksilne kisline s formulo (XVIII-b),
I t (xvm-a) (xvm-b) 0 (xix)
C^_g-alkil-MgX
preko aciklorida (XIX), ki ga presnovimo z organokovinskim reagentom, kot Cj 6alkilmagnezijevim halidom ali dialkil-2-C1 6-alkil-l,3-propandioatno magnezijevo soljo.
Iz slednje dobimo derivat malonske kisline, ki ga pretvorimo v (XX) s kislinsko hidrolizo in istočasno z dekarboksilacijo. Z redukcijo nitro skupine dobimo intermediat (XI-a).
Intermediate s formulo (XI-b), kjer R8 predstavlja (ciklopropil)karbonil, lahko pripravimo iz 2-fluorobenzennitrila (XXI) z reakcijo z Grignardovim reagentom, izvedenim iz ciklopropanbromida nato pa z nukleofilno aromatsko substitucijo fluoro in hidrogenolizo benzilne skupine.
F
Aldehide s formulo (XII) lahko na splošno pripravimo iz ustreznih derivatov toluena iz derivatov (XXII) z bromiranjem, hidrolizo in oksidacijo.
(XXH)
R7
R?
Spojine s formulo (I) kažejo protiretrovirusne lastnosti, zlasti proti HIV (Human Immunodeficiency Virus), znanemu tudi kot LAV, HTLV-III ali AR V, ki je etiološki agens AIDS-a (Acquired Immune Deficiency Syndrome) pri ljudeh. HIV virus okuži prednostno človeške T-4 celice in jih uniči oz. spremeni njihovo normalno funkcijo, zlasti koordinacijo imunskega sistema. Posledica tega je, da ima okuženi bolnik vedno manj celic T-4, ki se poleg tega obnašajo abnormalno. Zato je imunološki obrambni sistem nesposoben, da bi se upiral infekcijam in neoplazmam, in s HIV okužena oseba umre običajno prej zaradi oportunističnih okužb, kot je pljučnica, ali zaradi raka. Druga stanja, povezana z okužbo s HIV, vključujejo trombocitopenijo, Kaposijev sarkom in okužbe osrednjega živčnega sistema, za katere je značilna progresivna demielinacija, ki ima za posledico demenco in simptome, kot so progresivna disartrija, ataksija in dezorientacija. Okužbo s HIV so nadalje povezovali s periferno nevropatijo, progresivno generalizirano limfadenopatijo (PGL) in ARC (AIDS-related complex).
Zaradi svojih protiretrovirusnih lastnosti, zlasti lastnosti proti HIV, so spojine s formulo (I) njihove farmacevtsko sprejemljive soli in njihove stereokemijsko izomeme oblike uporabne pri zdravljenju posameznikov, inficiranih s HIV, ali za profilakso pri posameznikih. Na splošno so lahko spojine v smislu pričujočega izuma uporabne pri zdravljenju toplokrvnih bitij, okuženih z virusi, katerih obstoj posreduje encim reverzna transkriptaza ali ki so od nje odvisni. Stanja, ki jih lahko preprečimo ali zdravimo s spojinami v smislu pričujočega izuma, zlasti stanja, povezana s HIV in drugimi patogenimi retrovirusi, vključujejo AIDS, ARC (AIDS-related complex), progresivno generalizirano limfadenopatijo (PGL) kot tudi kronične bolezni centralnega živčnega sistema, ki jih povzročajo retrovirusi, kot npr. demenco in multiplo sklerozo, kiju posreduje HIV.
Dodatno smo ugotovili, da tudi intermediati s formulo (IV) kažejo protiretrovirusne lastnosti, zlasti proti HIV.
Glede na njihove farmakološke lastnosti lahko predmetne spojine formuliramo v različne farmacevtske oblike za namene dajanja. Smatramo, da so te farmacevtske oblike ali sestavki novi in torej tvorijo drugi vidik predloženega izuma. Tudi priprava teh sestavkov tvori nadaljnji vidik predloženega izuma. Za pripravo farmacevtskih sestavkov v smislu predloženega izuma kombiniramo učinkovito količino aktivne sestavine v temeljiti zmesi s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Ti farmacevtski sestavki so zaželeno v enotski dozirni obliki, primerni za dajanje oralno, rektalno, perkutano ali s parenteralno injekcijo. Npr. pri pripravi sestavkov v oralni dozirni obliki lahko uporabimo katerekoli od običajnih farmacevtskih medijev, kot npr. vodo, glikole, olje, alkohole ipd., v primeru oralnih tekočih pripravkov, kot suspenzij, sirupov, eliksirjev in raztopin; ali trdne nosilce, kot škrobe, sladkorje, kaolin, maziva, veziva, razpadna sredstva ipd. v primeru praškov, pilul, kapsul in tablet. Zaradi svoje lahkote pri dajanju predstavljajo tablete in kapsule najbolj prednostno oralno dozirno enotsko obliko. Za parenteralne sestavke bo nosilec običajno obsegal sterilno vodo, vsaj velik del, čeprav lahko vključimo druge sestavine, npr. za pospešitev topnosti. Lahko pripravimo npr. injekcijske raztopine, kjer nosilec obsega raztopino slanice, raztopino glukoze ali zmes raztopine slanice in glukoze. Lahko tudi pripravimo injekcijske suspenzije, v tem primeru pa lahko uporabimo primerne tekoče nosilce, suspendirna sredstva ipd.. Pri sestavkih, primernih za perkutano dajanje, nosilec v danem primeru obsega sredstvo za pospešitev penetracije in/ali primerno omočilno sredstvo, v danem primeru kombinirano s primernimi aditivi.
Zlasti je koristno, da formuliramo zgoraj omenjene farmacevtske sestavke v dozirni enotski obliki za olajšanje dajanja in enakomernosti doziranja. Dozirna enotska oblika, kot se tukaj uporablja, se nanaša na fizično diskretne enote, primerne kot enotska doziranja, pri čemer vsaka enota vsebuje predhodno določeno količino aktivne sestavine, preračunane za to, da proizvede želeni terapevtski učinek skupaj z zahtevanim farmacevtskim nosilem. Primeri takih dozirnih enotskih oblik so tablete (vključno vrezane ali preslojene tablete), kapsule, pilule, paketi praškov, oblati, injekcijske raztopine ali suspenzije ipd. ter njihovi oddeljeni mnogokratniki.
Strokovnjaki pri zdravljenju infekcije s HIV lahko zlahka določijo učinkovito dnevno količino iz tukaj navedenih testnih rezultatov. Na splošno je mišljeno, da bi bila učinkovita dnevna količina od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg telesne mase, bolj prednostno od 0,1 do 10 mg/kg telesne mase. Lahko je primerno, da dajemo zahtevano dozo kot 2, 3, 4 ali več pod-doz pri primernih intervalih preko dneva. Te pod-doze lahko formuliramo kot dozirne enotske oblike, npr. ki vsebujejo 1 do 1000 mg, zlasti 5 do 200 mg aktivne sestavine na enotsko dozirno obliko.
Očitno je, da lahko učinkovito dnevno količino znižamo ali zvišamo glede na reakcijo obdelanega subjekta in/ali glede na oceno zdravnika, ki predpisuje spojine v smislu predloženega izuma. Učinkovita dnevna količinska območja, omenjena zgoraj, so zato le smernice in niso mišljena, da bi v kakršnikoli meri omejevala obseg ali uporabo izuma.
Naslednji primeri so mišljeni za ilustracijo in ne za omejevanje obsega predloženega izuma. Če ni drugače navedeno, so vsi deli tukaj masni.
EKSPERIMENTALNI DEL
A. Priprava intermediatov
Primer 1
K mešani zmesi 43,8 delov 2,6-diklorobenzenaldehida in 325 delov ocetne kisline dodamo po kapljicah 35,3 dele 2-metoksibenzamina. Po 15 minutah dodamo po kapljicah raztopino 20,3 delov kalijevega cianida v 35 delih vode, pri čemer vzdržujemo temperaturo pod 30 °C. Mešamo še 20 ur pri sobni temperaturi. Oborino odfiltriramo in prekristaliziramo iz 2-propanola (2x). Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 35,3 dele 2-(2,6-diklorofenil)-2-[(2metoksifenil)amino]acetonitrila; tal. 117,5 °C (interm. 1).
PRIMER 2
K mešani in ohlajeni (kopel ledu) zmesi 44 delov 2,6-diklorobenzaldehida in 500 delov ocetne kisline dodamo 27,6 delov 2-nitrobenzamina, 50 delov cinkovega(II) klorida in 16,3 dele kalijevega cianida. Mešamo še 17 ur pri 50 °C. Po ohlajenju zlijemo reakcijsko zmes v 1000 delov vode. Oborino odfiltriramo in trituriramo z 2,2’-oksibispropanom. Proizvod odfiltriramo, izperemo z 2,2’-oksibispropanom in posušimo, pri čemer dobimo 45,9 delov 2-(2,6-diklorofenil)-2-[(2-nitrofenil)amino]acetonitrila; tal. 194,8 °C (interm. 2).
PRIMER 3
Zmes 8,75 delov 2,6-diklorobenzaldehida, 5,4 delov l-(2-aminofenil)-l-etanona in 105 delov ocetne kisline mešamo pol ure pri sobni temperaturi. Dodamo 3,26 delov kalijevega cianida in mešamo še 20 ur. Reakcijsko zmes razredčimo z vodo. Oborino odfiltriramo, izperemo z vodo in prekristaliziramo iz acetonitrila. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 9,1 del (71,3%) (±)-a-[(2-acetilfenil)amino]2,6-diklorobenzenacetonitrila; tal. 178,7 °C (interm. 3).
PRIMER 4
a) Zmes 2 delov 4-etil-2-nitrobenzenkarbonitrila, 31,6 delov etanola, 27,8 delov vodikovega peroksida (30%) in 1,7 ml 6N natrijevega hidroksida mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes razredčimo z vodo in proizvod ekstrahiramo z diklorometanom (3x). Združene ekstrakte izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek kristaliziramo iz 2,2’-oksibispropana. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 1,3 dele (60,9%) 4-etil-2-nitrobenzamida; tal. 175,0 °C (interm. 4).
b) K mešani in segreti (80 °C) zmesi 29,2 delov intermediata 4 in 234 delov žveplove kisline (75%) dodamo po deležih 53 delov natrijevega nitrita. Vse skupaj mešamo 10 minut pri sobni temperaturi in nato razredčimo z vodo. Oborino odfiltriramo, izperemo z vodo in posušimo, pri čemer dobimo 26 delov (88,8%) 4-etil-2nitrobenzojske kisline; tal. 11,2 °C (interm. 5).
c) Zmes 25,5 delov intermediata 5 in 259,2 delov tionilklorida mešamo 5 ur pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek souparimo z metilbenzenom (2x), pri čemer dobimo 27,8 delov (100%) 4-etil-2-nitrobenzenkarbonilklorida (interm. 6).
d) K mešani zmesi 3,4 delov magnezijevih opilkov, 2,0 delov etanola in 2,2 delov tetraklorometana dodamo po kapljicah 35,5 delov l,l’-oksibisetana. Pri temperaturi refluksa dodamo po kapljicah zmes 22,4 delov dietil-l,3-propandioata, 11,9 delov etanola in 10,7 delov Ι,Γ-oksibisetana ter po 3 urah raztopino 27,8 delov intermediata 6 in 10,7 delov Ι,Γ-oksibisetana. Pri temperaturi refluksa mešamo še 1 uro. Po ohlajenju dodamo po kapljicah 91,4 dele H2SO4 (8%). Organski sloj ločimo in vodni sloj ekstrahiramo z metilbenzenom (2x). Združene organske sloje izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek refluktiramo 2 uri v zmesi 84 delov ocetne kisline, 18,4 delov žveplove kisline in 45 delov vode. Po ohlajenju vse skupaj razredčimo z vodo in ekstrahiramo z 2,2’-oksibispropanom (2x). Združene ekstrakte izperemo z NaOH (10%) in vodo, posušimo, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 22 delov (87,6%) l-(4-etil-2-nitrofenil)etanona (interm. 7).
e) Zmes 22 delov intermediata 7, 2 delov raztopine tiofena v 4%-nem etanolu in 316 delov metanola hidrogeniramo pri normalnem tlaku in 50 °C v prisotnosti 2 delov katalizatorja 10%-nega paladija na oglju. Po navzemu preračunane količine vodika katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CE^Cl^eksan 80:20). Eluent želene frakcije uparimo, pri čemer dobimo 16 delov (89,1%) l-(2-amino-4-etilfenil)etanona (interm. 8).
f) Zmes 5,25 delov (2,6-diklorofenil)metanona, 4,08 delov intermediata 8 in 105 delov ocetne kisline mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Dodamo 1,96 delov kalijevega cianida in mešamo še 20 ur. Reakcijsko zmes zlijemo v vodo in proizvod ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt izperemo z NaOH (10%) in vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CE^Cl^eksan 80:20). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz 2,2’-oksibispropana. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 4,28 delov (49,3%) (±)-a-[(2-acetil-5-etilfenil)-amino]-2,6-diklorobenzenacetonitrila; tal. 111,3 °C (interm. 9).
PRIMER 5
a) K raztopini 117 delov (4-trifluorometilfenil)metanona v 136 delih metanola dodamo po deležih 13,1 del natrijevega tetrahidroborata v atmosferi dušika ob hlajenju na ledu. Po mešanju 18 ur pri sobni temperaturi zlijemo reakcijsko zmes v vodo, kije nakisana s HCI (20%). Proizvod ekstrahiramo z 2,2-’oksibispropanom (2x) ter združene ekstrakte izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 130 delov (100%) 4-(trifluorometil)benzenmetanola (interm. 10).
b) Zmes 125 delov intermediata 10 in 821 delov l-metil-2-pirolidinona hidrogeniramo pri normalnem tlaku in sobni temperaturi v prisotnosti 3 delov katalizatorja 10%-nega paladija na oglju. Po navzemu preračunane količine vodika katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Ostanek destiliramo (1.105 Pa, 90 do 100 °C), pri čemer dobimo 75 delov (66,0%) l-trifluorometil-4-metilbenzena (interm. 11).
c) Zmes 29,4 delov intermediata 11 in 4,1 dela antimonovega triklorida mešamo 6 ur pri 60 °C ob prevajanju mehurčkov klora. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 deli vode in mešamo še 15 minut pri 60 °C. Proizvod ekstrahiramo z 2,2’-oksibispropanom in ekstrakt izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek prevzamemo v heksanu in vse skupaj filtriramo in uparimo. Ostanek destiliramo (1,3.103 Pa, 100 do 105 °C), pri čemer dobimo 29 delov (61,1%) l,3,4-trikloro-5-trifluorometil-2metilbenzena (interm. 12).
d) Zmes 29 delov intermediata 12, 30 delov N-bromosukcinimida, 2,5 delov benzoilperoksida in 795 delov tetraklorometana mešamo 6 ur pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes izperemo z vodo (2x), sušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek kuhamo v heksanu ter vse skupaj filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 40 delov (100%) 2-bromometil-l,3,4-trikloro-5-trifluorometilbenzena (interm. 13).
e) Zmes 40 delov intermediata 13, 600 delov vode in 27,6 delov kalijevega karbonata mešamo 21 ur pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju oborino odfiltriramo in prekristaliziramo iz heksana. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri Čemer dobimo 15 delov (48,8%) 2,3,6-trikloro-4-trifluorometilbenzen-metanola (interm. 14).
f) K mešani zmesi 80 delov vode, 79,12 delov žveplove kisline (konc.) in 1 dela benziltrietilamonijevega klorida dodamo 6,6 delov kalijevega dikromata in po kapljicah raztopino 15 delov intermediata 14 v 160 delih diklorometana. Pri sobni temperaturi mešamo še 4 ure. Reakcijsko zmes razredčimo s 400 deli vode in proizvod ekstrahiramo z diklorometanom (2x). Združene ekstrakte izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 16 delov (100%) [2,3,6-trikloro4-(trifluorometil)fenil]metanona (interm. 15).
g) Zmes 4,1 dela l-(2-aminofenil)etanona, 11 delov intermediata 15 in 105 delov ocetne kisline mešamo 2 uri pri sobni temperturi. Dodamo 2,6 delov kalijevega cianida in mešamo pri sobni temperaturi še 18 ur. Reakcijsko zmes zlijemo v 500 delov vode. Proizvod ekstrahiramo z diklorometanom (2x) ter združene ekstrakte izperemo z Na2CO3 (5%), posušimo, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 16 delov (100%) 2,3,6-trikloro-4-(trifluorornetil)-Q!-[[2-(metilkarbonil)fenil]amino]benzenacetonitrila (interm. 16).
PRIMER 6
a) K mešani zmesi 10 delov magnezija in 72 delov tetrahidrofurana dodamo po deležih 50 delov bromociklopropana, pri čemer vzdržujemo temperaturo pod 10 °C. Pri temperaturi refluksa dodamo raztopino 50 delov 2-fluorobenzenkarbonitrila v 72 delih tetrahidrofurana. Mešamo pri temperaturi refluksa do dokončanja reakcije. Reakcijsko zmes ohladimo na ledu (0 do 5 °C) ter razkrojimo z zmesjo ledu, vode in ocetne kisline. Proizvod ekstrahiramo s triklorometanom (3x) ter združene ekstrakte izperemo z vodo (2x), posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek destiliramo (1,33 Pa; 78 do 105 °C) (2x), pri čemer dobimo 19,8 delov (29,4%) ciklopropil-(2fluorofenil)metanona; vrel. 100 do 103 °C (pri 1,3 Pa) (interm. 17).
b) K raztopini 50 delov intermediata 17, 34,5 delov benzenmetanamina in 218 delov metilbenzena dodamo 45 delov natrijevega karbonata. Vse skupaj mešamo 5 dni pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes filtriramo in organski sloj ločimo, izperemo z vodo in NaCl (nasič.), posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek trituriramo v metanolu, pri čemer dobimo 32 delov (41,6%) ciklopropil-[2[(fenilmetil)amino]fenil]metanona (interm. 18).
c) Zmes 23 delov intermediata 18 in 223 delov tetrahidrofurana hidrogeniramo pri normalnem tlaku in sobni temperaturi v prisotnosti 3 delov katalizatorja 10%-nega paladija na oglju. Po navzemu preračunane količine vodika katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; heksan/(C2H5)2O 90:10). Eluent želene frakcije uparimo, pri čemer dobimo 14,1 del (95,6%) (2-aminofenil)ciklopropilmetanona (interm. 19).
d) K mešani raztopini 5 delov intermediata 19 v 105 delih ocetne kisline dodamo 6,5 delov (2,6-diklorofenil)metanona in po 1,5 urah 2,4 dele kalijevega cianida. Vse skupaj mešamo 41 ur pri sobni temperaturi in nato zlijemo v vodo. Oborino odfiltriramo in prekristaliziramo iz zmesi metanola in acetonitrila, pri čemer dobimo 8,5 delov (79,4%) (±)-2,6-dikloro-a-[[2-(ciklopropilkarbonil)fenil]amino]benzenacetonitrila; tal. 144,1 °C (interm. 20).
B.Priprava končnih spojin
PRIMER 7
K 200 delom zmesi koncentrirane žveplove kisline in vode (10:1 v/v) dodamo po deležih 28,5 delov intermediata (1). Po mešanju 18 ur pri sobni temperaturi zlijemo reakcijsko zmes v 2000 delov ledu-vode. Oborino odfiltriramo in raztopimo v triklorometanu. To raztopino izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek kristaliziramo iz 2-propanola. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 17,2 dela 2-(2,6-diklorofenil)-2-[(2-metoksifenil)amino]acetamida; tal. 192 °C(spoj. 4).
PRIMER 8
K mešani in ohlajeni (kopel ledu) količini 450 delov koncentrirane žveplove kisline dodamo po deležih 44 delov intermediata (2), pri čemer vzdržujemo temperaturo pod 15 °C. Dobljeno raztopino mešamo 3 ure pri sobni temperaturi in jo nato zlijemo v 1000 delov ledu-vode. Oborino odfiltriramo, izperemo z vodo, trituriramo z 2,2’oksibispropanom in prekristaliziramo iz ocetne kisline. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 24 delov 2-(2,6-diklorofenil)-2-[(2nitrofenil)amino]acetamida. Razredčenje matične lužnice z vodo povzroči, da se obori druga frakcija proizvoda. Proizvod odfiltriramo, izperemo s petroletrom in posušimo, pri čemer dobimo še 6,6 delov 2-(2,6-diklorofenil)-2-[(2nitrofenil)amino]acetamida. Celoten dobitek: 30,6 delov; tal. 182,4 °C (spoj. 15).
PRIMER 9
a) Zmes 3 delov intermediata (3) in 50,2 delov zmesi koncentrirane žveplove kisline in vode (10/1 v/v) mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes zlijemo v led-vodo. Oborino odfiltriramo, izperemo z vodo in prekristaliziramo iz acetonitrila. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 1,9 delov (59,9%) (±)-a-[(2acetilfenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamida; tal. 203,9 °C (spoj. 22).
b) 0,9 delov spojine 22 ločimo s kolonsko kromatografijo (Chiracel OD®; heksani/C2H5OH 80:20). Eluent želenih frakcij uparimo in ostanek suspendiramo v 2,2’-oksibispropanu. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 0,164 delov (18,2%) (-)-a-[(2-acetilfenil)amino]-2,6-diklorobenzenacetamida; tal. 168,8 °C; [ajg* = -64,83° (konc. = 0,1% v CH3OH (spoj. 23).
PRIMER 10
K mešani raztopini 2 delov spojine 22 in 3,5 delov 2-propanola dodamo 0,59 delov piridina in 0,5 delov hidroksilaminmonohidroklorida. Po mešanju 2 uri pri temperaturi refluksa zlijemo reakcijsko zmes v vodo, proizvod ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt izperemo z vodo (2x), posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek zaporedoma trituriramo v petroletru in prekristaliziramo iz acetonitrila. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 1,2 dela (56,8%) (±)-(E)-2,6dikloro-a-[[2-[l-(hidroksiimino)etil]fenil]amino]benzenacetamida; tal. 114,8 °C (spoj. 35).
PRIMER 11
K mešani raztopini 2 delov spojine 22 v 3,5 delih 2-propanola dodamo 0,59 delov piridina in 0,6 delov metoksiaminmonohidroklorida. Po mešanju 4,5 ure pri temperaturi refluksa in naknadnem hlajenju zlijemo reakcijsko zmes v vodo. Oborino odfiltriramo, izperemo z vodo in kristaliziramo iz acetonitrila, pri čemer dobimo 1,2 dela (54,6%) (±)-(E)-2,6-dikloro-a-[[2-[l-(metoksiimino)etil]fenil]amino]benzenacetamida; tal. 205,5 °C (spoj. 36).
PRIMER 12
K mešani raztopini 1,8 delov spojine 22 in 3,12 delov 2-propanola dodamo 0,52 delov piridina in 0,32 delov hidrazinmonohidrata. Po mešanju 12 ur pri temperaturi refluksa ekstrahiramo reakcijsko zmes z diklorometanom. Ekstrakt izperemo z vodo (2x), posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH2C12/CH3OH 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek zaporedoma trituriramo v l,l’-oksibisetanu in kristaliziramo iz acetonitrila. Proizvod odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 0,6 delov (32,2%) (±)-(E)-2,6-dikloroa-[[2-[l-(hidrazino)etil]fenil]amino]benzenacetamida; tal. 175,7 °C (spoj. 43).
PRIMER 13
a) K mešani in segreti (60 °C) raztopini 120 delov spojine (15) v 2100 delih ocetne kisline dodamo 252 delov klorovodikove kisline. Mešamo še 22 ur pri 100 °C. Reakcijsko zmes koncentriramo, oborino odfiltriramo in čistimo s kolonsko kromatografijo (HPLC; silikagel; CH^Cl^CHjOH 99:1 -» 90:10). Eluent želene frakcije uparimo, pri čemer dobimo 48,8 delov (40,6%) (±)-2,6-dikloro-n:-[(2nitrofenil)amino]benzenocetne kisline (interm. 21).
b) K raztopini 5,1 dela intermediata 21 v 66,8 delih tetrahidrofurana dodamo 1,7 delov Ν,Ν-dietiletanamina in po kapljicah 1,8 delov etilkloroformata. Po mešanju 20 minut pri sobni temperaturi reakcijsko zmes zlijemo v 90 delov NH4OH (konc.). Topilo uparimo in ostanek prevzamemo v 298 delov triklorometana. Vse skupaj filtriramo, izperemo z vodo (2x), posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek kristaliziramo iz acetonitrila, pri čemer dobimo 1,8 delov (35,2%) 2,6-dikloro-a-[(2nitrofenil)amino]benzenacetamida (spoj.15).
PRIMER 14
a) Skozi mešano raztopino 5 delov intermediata 20 in 2,2 delov Ν,Ν-dietiletanamina in 98 delov piridina prevajamo mehurčke plinskega vodikovega sulfida, dokler reakcija ni končana, in nato plinskega dušika 1 uro. Reakcijsko zmes zlijemo v 200 delov vode in proizvod ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek prevzamemo v triklorometanu ter vse skupaj izperemo s HCl (razr.) in uparimo. Ostanek kristaliziramo iz zmesi metanola in acetonitrila. Proizvod odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri 70 °C, pri čemer dobimo 4,3 dele (81 %) (±)-2,6-dikloro-a-[(2-ciklopropilkarbonil)fenflJamino]benzenetantioamida; tal. 222,0 °C (spoj. 58).
b) K mešani in ohlajeni (0 °C) raztopini 1 dela spojine 58 v 18,8 delih N,Ndimetilformamida dodamo 4 dele 2N raztopine natrijevega hidroksida in 1,3 dele 30%-nega vodikovega peroksida. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi oborino odfiltriramo, izperemo z vodo in kristaliziramo iz acetonitrila. Proizvod odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri 70 °C, pri čemer dobimo 0,56 delov (60%) (±)-2,6-dikloro-a-[(2-ciklopropilkarbonil)fenil]amino]benzenacetamida; tal. 196,4 °C (spoj. 48).
PRIMER 15
a) K raztopini 3,7 delov natrijevega hidrogenkarbonata v 225 delih vode dodamo 154 delov formaldehida (35% aq.) in 102,0 delov spojine (15). Po mešanju 5 ur pri temperaturi refluksa in sledečem hlajenju razredčimo reakcijsko zmes s 1000 deli vode. Vse skupaj mešamo pol ure pri sobni temperaturi. Oborino odfiltriramo, izperemo z vodo (3x) in kristaliziramo iz metanola. Vse skupaj filtriramo, ko je še vroče, in filtrat mešamo 17 ur pri sobni temperaturi. Kristaliziran proizvod odfiltriramo, izperemo z metanolom (2x) in posušimo v vakuumu pri 40 °C, pri čemer dobimo 76,2 dela (68,6%) (±)-2,6-dikloro-N-(hidroksimetil)-a-[(2-nitrofenil)amino]benzenacetamida; tal. 175,0 °C.
b) Tako dobljen derivat ločimo s tekočinsko kromatografijo ob uporabi kiralne stacionarne faze (Chiralcel OJ®). Kromatografski sistem deaeriramo z etanolom. Eluent, ki obstoji iz etanola, segrejemo na temperaturo okoli 35 °C in črpamo skozi sistem. Racemno spojino raztopimo v minimalni količini etanola, segrejemo pri 30-40 °C in injiciramo v kromatografski sistem. Želene frakcije zberemo (UV detekcija 240 nm) in topilo uparimo, pri čemer dobimo ločene enantiomerne derivate.
c) Suspenzijo 0,53 delov dobljenega ostanka in 4 delov 4-metil-2- pentanona mešamo najprej 4 ure pri temperaturi refluksa in nato 18 ur pri 25 °C. Oborjeni proizvod odfiltriramo in filtrat nadalje mešamo pri 25 °C. Po filtraciji združimo oborjeni proizvod s prejšnjo frakcijo in izperemo z 0,8 deli 4-metil-2-pentanona. Proizvod odfiltriramo in sušimo v vakuumu pri 40 °C, pri čemer dobimo prvo frakcijo 0,17 delov (34,9 %) (-)-2,6-dikloro-a-[(2-nitrofenilamino]benzenacetamida. Filtrat mešamo v kopeli ledu in uparimo pri 40°C, pri čemer dobimo drugo frakcijo 0,15 delov (30,8%) (-)32
2,6-dikloro-a-[(2-nitrofenil)amino]benzenacetamida; Celoten dobitek: 0,32 delov (65,7%) (-)-2,6-dikloro-a-[(2-nitrofe- nil)amino]benzenacetamida (spoj. 25) (e.e. = 100%).
PRIMER 16
a) K mešani raztopini 3,37 delov Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametildiaminometana v 44 delih metilbenzena dodajamo po kapljicah raztopino 2,59 delov acetilklorida v 26 delih metilbenzena 30 minut pri 20 do 25 °C v atmosferi dušika. Po tem reakcijsko zmes mešamo še 20 minut. K prejšnji zmesi dodamo 10,21 delov spojine 15 in 78 delov metilbenzena in mešamo 5 ur pri 80 °C. Reakcijsko zmes pustimo ohladiti na 20 °C, oborjeni proizvod odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri 40 °C, pri čemer dobimo 11,66 delov (97,8%) N-[(dimetilamino)metil]-2,6-dikloro-a[(2-nitrofenil)aminojbenzenacetamida.
b) Tako dobljeni derivat ločimo s tekočinsko kromatografijo ob uporabi kiralne stacionarne faze (Chiralcel OJ®). Kromatografski sistem deaeriramo z zmesjo heksana in etanola (80:20; v/v). Eluent, ki obstoji iz zmesi heksana in etanola (80:20; v/v), segrejemo na temperaturo okoli 35 °Cin črpamo skozi sistem. Racemno spojino raztopimo v minimalni količini etanola, segrejemo pri 30 do 40 °C in injiciramo v kromatografski sistem. Želene frakcije zberemo (UV detekcija 240 nm) in topilo uparimo, pri čemer dobimo ločene enantiomerne derivate.
c) 0,2 dela želene frakcije in 8 delov 4-metil-2-pentanona refluktiramo 5 ur v oljni kopeli pri 120 °C. Reakcijsko zmes pustimo ohladiti na 20 do 25 °C. Oborjeni proizvod odfiltriramo, izperemo z 2,4 deli 4-metil-2-pentanona in posušimo v vakuumu pri 40 °C. Filtrat uparimo pri 50 °C in čistimo s kolonsko kromatografijo (HPLC; silikagel; CH^l^/CE^OH 99:1 -* 90:10), pri čemer dobimo 0,1 del (58,8%) (-)-2,6dikloro-a-[(2-nitrofenil)amino]benzenacetamida (spoj. 25) (e.e. = 82%).
PRIMER 17
a) K mešani zmesi 585 delov diklorometana in 72 delov metanola, nasičeni s plinastim hidrokloridom, dodamo 96,66 delov intermediata 2. Reakcijsko zmes mešamo 6,5 ur pri 0 do 5 °C, medtem kojo prevajamo v mehurčkih skozi plinasto klorovodikovo kislino. Po ohlajenju na -10 °C dodamo 240 delov metanola in 260 delov diklorometana. Reakcijsko zmes nevtraliziramo in naalkalimo s 365 deli N,Ndietiletanamina na pH 9. Po uparjenju v vakuumu pri 50 °C ostanek mešamo v 668 delih tetrahidrofurana. Oborino odfiltriramo, izperemo s tetrahidrofuranom in filtrat uparimo do suhega v vakuumu pri 50 °C. Ostanek kuhamo v 280 delih 2-propanola v atmosferi dušika. Pustimo, da proizvod kristalizira (2 uri, 0 do 5 °C), odfiltriramo in izperemo s 56 deli 2-propanola, pri čemer dobimo 70,62 delov (66,5%) (±)-O-metil2.6- dikloro-a-[(2-nitrofenil)amino]benzenetanimidata.
b) Tako dobljeni derivat ločimo s tekočinsko kromatografijo ob uporabi kiralne stacionarne faze (Chiralcel OJ®). Kromatografski sistem deaeriramo z etanolom. Eluent, ki obstoji iz etanola, segrejemo na temperaturo okoli 35 °C in črpamo skozi sistem. Racemno spojino raztopimo v minimalni količini etanola, segrejemo pri 30 do 40 °C in injiciramo v kromatografski sistem. Želene frakcije zberemo (UV detekcija 240 nm) in topilo uparimo, pri čemer dobimo ločene enantiomeme derivate.
c) 0,1 del gornjega ostanka raztopimo v 5,6 delih diklorometna pri 20 °C. Vse skupaj segrejemo na 45 °C in dodamo nekaj kapljic metanola, nasičenega s plinasto klorovodikovo kislino (9,8 N). Po mešanju 2 uri pri temperaturi refluksa (45 do 50 °C) reakcijsko zmes uparimo do suhega, pri čemer dobimo 0,085 delov (85%) (-)2.6- dikloro-a-[(2-nitrofenil)amino]benzenacetamida (spoj. 25) (e.e. = 84%).
PRIMER 18
a) K mešani in ohlajeni (15 °C) raztopini 350 delov 2,6-diklorobenzaldehida in 1600 delov ocetne kisline dodajamo 30 minut po kapljicah raztopino 162,8 delov kalijevega cianida v vodi pri 15 do 20 °C. Po mešanju 16 ur pri 20 °C dodamo 1300 delov diklorometana in 1000 delov vode. Odločeni vodni sloj izperemo trikrat z diklorometanom. Združene organske sloje izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo pri 40 °C, pri čemer dobimo 396 delov 2,6-dikloro-cthidroksibenzenacetonitrila.
b) 396 delov gornjega proizvoda združimo z 80 deli metanola in mešamo pri 20 °C. Dodamo 800 delov metanola, nasičenega z amoniakom, in vse skupaj refluktiramo 4 ure (40 °C -* 60 °C). Po uparjenju v vakuumu ostanek prevzamemo v 520 delih diklorometana in 200 delih vode. Odločeni organski sloj izperemo dvakrat z 200 deli vode, posušimo in ohladimo na 10 °C. Vse skupaj nakisamo z 280 deli 2-propanola, nasičenega s klorovodikovo kislino. Kristalizirani proizvod odfiltriramo, prevzamemo v 390 delih diklorometana in 200 delih vode ter nasitimo z amoniakom na pH > 9. Odločeni organski sloj izperemo z 200 deli vode, posušimo, filtriramo in uparimo, pri Čemer dobimo 245 delov a-amino-2,6-diklorobenzenacetonitrila.
c) Tako dobljeni derivat ločimo s tekočinsko kromatografijo ob uporabi kiralne stacionarne faze (Chiralcel OJ®). Kromatografski sistem deaeriramo z zmesjo heksana in etanola (80:20; vfv). Eluent, ki obstoji iz zmesi heksana in etanola (80:20; v/v), črpamo skozi sistem. Racemno spojino raztopimo v minimalni količini etanola in injiciramo v kromatografski sistem. Želene frakcije zberemo (UV detekcija 240 nm) in topilo uparimo, pri čemer dobimo ločene enantiomerne derivate.
d) Ločeni enantiomerni derivat mešamo v 52 delih diklorometana pri 10 do 15 °C. Dodamo 2-propanol, nasičen s klorovodikovo kislino, in po mešanju 1 uro pri 20 °C oborjeni proizvod odfiltriramo, izperemo s 26 deli diklorometana ter prevzamemo v 260 delih diklorometana in 100 delih vode. Raztopino obdelamo z amoniakom do pH > 9. Odločeni organski sloj izperemo, posušimo in raztopimo v 280 delih diklorometana. Po ohlajenju na 0 °C dodamo po kapljicah 26,8 delov žveplove kisline. Vse skupaj mešamo 18 ur pri 20 °C in dodamo 100 delov vode. Reakcijsko zmes obdelamo z amonijevim hidroksidom pri < 20 °C. Odločeni vodni sloj ekstrahiramo dvakrat z diklorometanom. Združene diklorometanske sloje izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo pri < 45 °C, pri čemer dobimo 8,1 del (82,6%) a-amino-2,6-diklorobenzenacetamida.
e) Zmes 0,092 delov a-amino-2,6-diklorobenzenacetamida, 0,032 dela
2-fluoronitrobenzena in 1 dela l,3-dimetil-2-imidazolidinona mešamo 6 ur pri 140 °C. Proizvod ekstrahiramo in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo pri 100 °C in 133266 Pa. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo (HPLC; silikagel; CH2C12/CH3OH 99:1 90:10), pri čemer dobimo 0,12 delov (-)-2,6-dikloro-a-[(2nitrofenil)amino]benzenacetamida (e.e. = 90%).
Vse druge spojine v naslednji tabeli smo pripravili po postopkih, opisanih v primerih 7 do 18.
Tabela 1
Spoj. st. R5 R6 R8 R9 RlO Fizikalni podatki
1 6-Cl H H H H Tal. 148.5°C
2 6-Cl H 3-CH3 H H Tal. 163.5°C
3 6-Cl H 3-C1 H H Tal.147°C
4 6-Cl H 2-OCH3 H H Tal.192°C
5 6-Cl H 3-NC^ H H Tal.230°C
6 6-Cl H 3-CH3 4-CH3 H Tal. 170.5°C
7 6-Cl H 4-CH3 H H Tal.i48°C
8 6-Cl H 2-CH3 5-CH3 H Tal. 186°C
9 6-Cl H 2-OH 5-CH3 H Tal. 197.5°C
10 6-Cl H 2-OCH3 5-CH3 H Tal.197°C
11 6-Cl 3-NO2 H H H Tal. 174.6°C
12 6-Cl 3-NO2 2-CH3 H H Tal. 174.1°C
13 6-Cl 3-NO2 3-G1 H H ·' Tal.77.9°C
14 4-C1 H 2-C1 6-Cl H Tal. 158.6°C
15 6-Cl H 2-NO2 H H Tal. 182.4°C
16 H H 2-C1 4-C1 H Tal.l68°C
17 6-Cl H 3-C1 5-d H Tal. 180.9°C
18 4-C1 H 2-C1 4-NC^ H Tal. 198.8°C
19 6-Cl H 2-C1 H H Tal.l66°C
nadaljevanje
20 3-C1 6-Cl 2-OCH3 H H Tal· 198.8°C
21 6-Cl H 2-CONH2 H H Tal.258.0°C
22 6-Cl H 2-COCH3 H H Tal.203.9°C
23 6-Cl H 2-COCH3 H H Tal. 168.8°C
0.1% CH3OH = -64.83°
24 6-Cl H 2-NO2 4-CH3 5-CH3 Tal.242.2°C
25 6-Cl H 2-NO2 H H Tal. 193.3°C
tabo.i%CH3OH = -373.74°
26 6-Cl H 2-NO2 5-CH3 H Tal.236.2°C
27 6-Cl H 2-NO2 3-CH3 5-CH3 Tal.215.1°C
28 3-C1 6-Cl 2-NO2 4-CH3 5-CH3 Tal.235.2°C
29 6-Cl H 2-NO2 5-CH3 H Tal.224,5°C
tabo.l%CH30H = -371.91°
30 6-Cl H 2-COCH3 5-a H Tal.250.2°C
31 6-Cl H 2-COCH3 5-CH3 H Tal. 226.1°C
32 6-Cl H 2-COCH3 5-F H Tal. 215.0’C
33 6-Cl H 2-OCF3 H H Tal. 119.0’C
34 6-Cl H 2-OCH3 3-CH3 H Tal. 199.4'C
35 6-Cl H 2-C(CH3)=NOH H H Tal. 114.8’C
36 6-Cl H 2-C(CH3)=NO-CH3 H H Tal.205.5°C
37 3-C1 6-Cl 2-COCH3 5-CH3 H Tal. 193.3°C
38 6-Cl H 2-COCH3 4-CH3 5-CH3 Tal.215.2°C
39 6-Cl H 2-OCH3 3-C3H7n 5-CH3 Tal. 148.5°C
40 3-C1 6-Cl 2-COCH3 4-CH3 5-CH3 Tal.203.8°C
41 6-Cl H 2-COCH3 5-COCH3 - H Tal.235.3°C
42 6-Cl H 2-Cl 5-COCH3 H Tal.216.9°C
43 6-Cl H 2-C(CH3)=NNH2 H H Tal. 175.1°C
44 6-Cl H 2-COCH3 5-C2H5 H Tal. 169.2°C
nadaljevanje
45 6-C1 H 2-COCH3 5-CH3 H Tal.203.6°C r l20 taJD 0.951 V CH3OH = +15.77°
46 6-C1 H 2-COCH3 5-CH3 H Tal. 189.5°C r i20 laJD 1.046 V CH3OH = -14.34°
47 6-C1 H 2-COCH3 3-OCH3 H Tal. 201.6°C
48 6-C1 H 2 — CO-<] H H Tal. 196.4°C
49 4-Br 6-C1 2-COCH3 H H
50 4-CN 6-C1 2-COCH3 H H
51 4-COOH 6-C1 2-COCH3 H H
52 4-COOCH3 6-C1 2-COCH3 H H
53 4-CONH2 6-C1 2-COCH3 H H
54 4-COCH3 6-C1 2-COCH3 H H
55 4-CF3 6-C1 2-COCH3 H H
56 4-CH2NH2 6-C1 2-COCH3 H H
R6
Spoj. št. R4 RS r6 r7 R8 Y X Fizikalni podatki
57 Br Br H H 2-NO2 0 Tal.216.1°C
58 G a H H 2 -CO-<^j s Tal.222.0°C
59 a a a cf3 2-COCH3 0 Tai-230.9°C
C. Farmakološki primer
PRIMER 19
Za oceno in vitro anti-HIV sredstev smo uporabili hiter, občutljiv in avtomatiziran testni postopek. Kot ciljna celična linija je rabila s HIV-1 transformirana celična linija T4, MT-4, za katero seje že prej (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) izkazalo, da je zelo občutljiva in dovzetna za okužbe s HIV. Kot končno točko smo uporabili preprečitev citopatičnega učinka, induciranega s HIV. Sposobnost za razvoj tako s HIV okuženih celic kot tudi navidezno okuženih celic smo določili spektrofotometrično preko redukcije 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijevega bromida (MTT) in situ. 50 %-no citotoksično dozo (CD50 v /xg/ml) smo definirali kot koncentracijo spojine, ki zmanjša absorbanco navidezno okuženega kontrolnega vzorca s 50 %. Odstotek zaščite, dosežen s spojino v celicah, okuženih s HIV, smo izračunali po tejle formuli:
(θ^τ)Ηΐν (O^c)hiv izraženo v %, (ODc)Mock ' (ODc)hiv pri čemer je (ODT)HIV optična gostota, izmerjena pri dani koncentraciji testne spojine v celicah, okuženih s HIV, (ODC)H[V je optična gostota, izmerjena v kontrolnih, neobdelanih, s HIV okuženih celicah, (ODc)mock je optična gostota, izmerjena za kontrolne, neobdelane, navidezno okužene celice, pri čemer smo vse vrednosti optične gostote določili pri 540 nm. Dozo, ki doseže 50 %-no zaščito v skladu z gornjo formulo, smo definirali kot 50 %-no učinkovito dozo (ED50 v μg/ml). Razmerje med CD50 in ED50 smo definirali kot indeks selektivnosti (SI).
Pokazalo se je, da imajo vse spojine iz zgornje tabele selektivnostni indeks večji kot 1, t.j. inhibirajo HIV-1 efektivno pri dozah pod citotoksično dozo. Posamezne vrednosti so navedene v spodnji tabeli.
Spoj. št.. CD50 (pg/ml) ED50 (gg/ml) SI
15 20 0.02 -1000
22 35 0.013 -2700
23 20 0.0066 -3000
24 160- 0.077 -2100
25 29 0.018 -1600
26 >250 0.057 >4400
27 5 0.049 -100
28 10 0.07 -140
29 5 0.0032 -1550
30 200 0.011 -18000
Za
Janssen Pharraaceutica N.V.
UJUSLJ

Claims (10)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina za uporabo kot zdravilo s formulo
    RlR2N (I), njena farmacevtsko sprejemljiva oblika kislinske adicijske soli ali stereokemično izomerna oblika, kjer so
    R1 in R2 vsakokrat neodvisno vodik, Cj^-alkil ali C^-cikloalkil; ali
    R1 in R2 skupaj z atomom dušika, ki nosi R1 in R2, lahko tvorijo pirolidinilno, piperidinilno, morfolinilno, piperazinilno ali 4-C^-alkilpiperazinilno skupino;
    Xje O ali S;
    R3 je vodik ali Cj^-alkil; so
    R4, R5 in R6 vsak neodvisno vodik, halo, Cj^-alkil, Cl4S-alkiloksi, nitro, trifluorometil, ciano, aminometil, karboksil, CM-alkiloksikarbonil, C^-alkilkarbonil, aminokarbonil ali hidroksi;
    R7 je vodik ali halo; in so
    R8, R9 in R10 vsakokrat neodvisno vodik, halo, C^-alkil, C^-alkiloksi, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek Clg.-alkil-(C=Y-, kjer = Y predstavlja =0, =NOH, =N-0CH3, =N-NH2ali =N-N(CH3)2;
    pod pogojem, da je (1) R1 različen od n-propila, če R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 in R10 predstavljajo vodik, R8 predstavlja 4-etoksi in X predstavlja kisik, in je (2) X različen od žvepla, če R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 in R10 predstavljajo vodik, ter R4 in R5 predstavljata 3,4-dimetoksi.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, kjer sta R1 in R2 vsak neodvisno vodik; in/ali je X kisik; in/ali so R4, R5 in R6 vsak neodvisno vodik, halo, C^-alkiloksi ali nitro; in/ali je R7 vodik; in/ali so R8, R9 in R10 vsak neodvisno vodik, halo, C^-alkil, Cj ^-alkiloksi, nitro, trifluorometoksi ali C^-alkilkarbonil.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, kjer sta R1 in R2 vsak neodvisno vodik; in/ali je R3 vodik; in/ali so R4, R5 in R6 vsak neodvisno vodik, halo, metoksi ali nitro; in/ali so R8, R9 in R10 vsak neodvisno vodik, halo, metil, metoksi, nitro, trifluorometoksi ali metilkarbonil.
  4. 4. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in kot aktivno sestavino terapevtsko učinkovito količino spojine, kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1 do 3.
  5. 5. Postopek za pripravo farmacevtskih sestavkov po zahtevku 4, označen s tem, da terapevtsko učinkovito količino spojine, kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, temeljito pomešamo s farmacevtskim nosilcem.
  6. 6. Spojina s formulo njena farmacevtsko sprejemljiva oblika kislinske adicijske soli ali stereokemično izomerna oblika, kjer
    R4 predstavlja halo, C^-alkil, C^-alkiloksi ali nitro;
    predstavljata R5 in R6 vsak neodvisno vodik, halo, Cj^-alkil, C^-alkiloksi, nitro, trifluorometil, ciano, aminometil, karboksil, C^-alkiloksikarbonil, C^-alkilkarbonil, aminokarbonil ali hidroksi; R7 predstavlja vodik ali halo;
    R8 predstavlja Cj 6-alkiloksi, nitro, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek C^-alkil(C=Y)-, kjer =Y predstavlja =0, =N-0H, =N-0CH3, ali =^(0¾ in sta R9 in R10 vsak neodvisno vodik, halo, C^-alkil, C^-alkiloksi, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek 6-alkil-(C=Y)-, kjer =Y predstavlja =0, =NOH, =N-OCH3, =N-NH2ali =N-N(CH3)2;
    pod pogojem, daje R8 različen od 2-metoksi, če je R4 kloro, R5 6-kloro, R6, R7 in R9 vodik in R10 vodik ali 5-metil.
  7. 7. Spojina po zahtevku 6, kjer je R4 halo ali Cl45-alkil; R5 in R6 sta vodik, halo ali Cj^-alkil; R7 je vodik ali kloro; R8 je C^-alkiloksi, trifluorometoksi, nitro ali C16alkilkarbonil; sta R9 in R10 vodik, halo ali C^-alkil.
  8. 8. Spojina po zahtevku 7, kjer je R4 kloro ali metil; R5 je vodik, kloro ali metil; R6 je vodik ali kloro; R7 je vodik; R8 je metoksi, trifluorometoksi, nitro ali metilkarbonil; R9 je vodik, kloro, fluoro ali metil; in je R10 vodik.
  9. 9. Spojina s formulo
    CN njena farmacevtsko sprejemljiva oblika kislinske adicijske soli ali stereokemično izomerna oblika, kjer
    R4 predstavlja halo, C^-alkil, C^-alkiloksi, nitro ali hidroksi;
    R5 in R6 vsak neodvisno predstavljata vodik, halo, C^-alkil, Cl45-alkiloksi, nitro, trifluorometil, ciano, aminometil, karboksil, CM-alkiloksikarbonil, C^-alkilkarbonil, aminokarbonil ali hidroksi; R7 predstavlja vodik ali halo;
    R8 predstavlja Cj 6-alkiloksi, nitro, trifluorometiloksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek Cj^-alkil(C=Y)-, Iger =Y predstavlja =0, =N-0H, =N-0CH3, =N-NH2 ali =1^1(0¾ in sta
    R9 in R10 vsak neodvisno vodik, halo, C^-alkil, C^-alkiloksi, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, (trifluorometil)karbonil, aminokarbonil, (ciklopropil)karbonil ali ostanek Cx 6-alkil-(C=Y), kjer =Y predstavlja =0, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH2ali =N-N(CH3)2;
    pod pogojem da je R8 različen od 2-metoksi, če je R4 kloro, R5 6-kloro, so R6, R7 in R9 vodik in R10 vodik ali 5-metil.
  10. 10. Postopek za pripravo spojine po kateremkoli od zahtevkov 6 do 8, označen s tem, da
    a) presnovimo nitril s formulo (IV) v koncentrirani močni kislini, v danem primeru v prisotnosti majhne količine vode, pri čemer dobimo spojino s formulo (I-b)
    b) nitril s formulo (IV) presnovimo z vodikovim sulfidom v primernem topilu in v prisotnosti baze, pri čemer dobimo spojino s formulo (I-c)
    c) pretvorimo tioamid s formulo (I-c) v amid s formulo (I-b) z reakcijo z oksidacijskim sredstvom;
    d) N-ariliramo intermediat s formulo (VII) kjer V/1 predstavlja reaktivno odhodno skupino, z benzenskim derivatom s formulo v topilu, innertnem za reakcijo, v prisotnosti baze;
    e) amidiramo karboksilno kislino ali njen reaktivni derivat s formulo (VIII) kjer L predstavlja hidroksi Cj 6-alkiloksi, fenoksi (v danem primeru nadalje substituiran), lH-imidazolil, (C14.-alkil- ali fenil)oksikarboniloksi ali halo, z aminom s formulo R!R2NH (IX), pri čemer dobimo spojino s formulo (I-e);
    f) pripravimo enantiomemo čiste oblike spojin s formulo (I) z ločenjem racemnih spojin s formulo (I) s tekočinsko kromatografijo na kiralni stacionarni fazi;
    g) pripravimo enantiomemo čiste oblike spojin s formulo (I-b) z ločenjem racemnih derivatov s formulo (VIII-c) ali (VHI-d) kjer R predstavlja C^-alkil ali fenil;
    in kjer X predstavlja ostanek s formulo -CH2OH ali -CH2N(CH3);
    s tekočinsko kromatografijo na kiralni stacionarni fazi in pretvorimo dobljene ločene enantiomeme derivate v spojine s formulo (I-b);
    in v danem primeru pretvorimo spojine s formulo (I) drugo v drugo z reakcijami transformacije funkcionalne skupine; in po želji pretvorimo spojine s formulo (I) v terapevtsko aktivno netoksično obliko kislinske adicijske soli z obdelavo s kislino; ali obratno pretvorimo kislinsko sol v prosto bazo z alkalijo; in/ali pripravimo njene stereokemično izomerne oblike.
SI9111204A 1990-07-10 1991-07-08 Hiv-inhibiting benzenacetamide derivatives SI9111204A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90201857 1990-07-10
EP91200646 1991-03-22
YU120491A YU120491A (sh) 1990-07-10 1991-07-08 Benzacetamidni derivati

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9111204A true SI9111204A (en) 1995-04-30

Family

ID=26125946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9111204A SI9111204A (en) 1990-07-10 1991-07-08 Hiv-inhibiting benzenacetamide derivatives

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5684049A (sl)
EP (1) EP0538301B1 (sl)
JP (1) JPH0819068B2 (sl)
KR (1) KR0183446B1 (sl)
CN (2) CN1028990C (sl)
AP (1) AP311A (sl)
AT (1) ATE144765T1 (sl)
AU (1) AU643056B2 (sl)
BG (1) BG61809B1 (sl)
CA (1) CA2084508A1 (sl)
CZ (1) CZ279901B6 (sl)
DE (1) DE69122963T2 (sl)
DK (1) DK0538301T3 (sl)
DZ (1) DZ1514A1 (sl)
ES (1) ES2095942T3 (sl)
FI (1) FI930070A0 (sl)
GR (1) GR3021829T3 (sl)
HR (1) HRP930485A2 (sl)
HU (2) HUT64013A (sl)
IE (1) IE75693B1 (sl)
IL (3) IL98756A (sl)
LT (1) LT3602B (sl)
LV (1) LV10086B (sl)
MA (1) MA22208A1 (sl)
MX (1) MX9100100A (sl)
MY (1) MY108580A (sl)
NO (1) NO303777B1 (sl)
NZ (1) NZ238763A (sl)
OA (1) OA09770A (sl)
PH (1) PH30977A (sl)
PL (1) PL167076B1 (sl)
PT (1) PT98259B (sl)
RO (1) RO112855B1 (sl)
RU (1) RU2087465C1 (sl)
SG (1) SG48829A1 (sl)
SI (1) SI9111204A (sl)
SK (1) SK279639B6 (sl)
TN (1) TNSN91056A1 (sl)
TW (1) TW204337B (sl)
WO (1) WO1992000952A1 (sl)
YU (1) YU120491A (sl)
ZA (1) ZA915334B (sl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2125676A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Marcel August Constant Janssen .alpha.-substituted benzenemethanamine derivatives
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
ATE141254T1 (de) * 1992-07-06 1996-08-15 American Cyanamid Co O-nitrophenyl cyclopropyl keton, herbizides zwischenprodukt und verfahren zu seiner herstellung
WO1994018963A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of reversing resistance of hiv-1 strains to zidovudine
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
GB9403408D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
GB9403449D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
IL112739A0 (en) * 1994-02-23 1995-05-26 Wellcome Found Ayrlthiobenzonitrile compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
JP2002518370A (ja) * 1998-06-19 2002-06-25 アメリカ合衆国 チオールエステルおよびその使用
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
JP4713026B2 (ja) * 2000-08-11 2011-06-29 日本たばこ産業株式会社 カルシウム受容体拮抗薬
US6916956B2 (en) 2000-08-11 2005-07-12 Japan Tobacco, Inc. Calcium receptor antagonist
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
WO2005102989A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2007146719A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenylacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
RU2449985C2 (ru) * 2010-03-31 2012-05-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Российский научный центр "Прикладная химия" Способ получения n,n-диметилацетамида
CN102675212B (zh) * 2012-05-09 2014-11-05 昆明理工大学 N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途
CN104000807B (zh) * 2014-05-28 2016-05-18 中山大学 苯基-酰胺类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
CN105367437B (zh) * 2015-10-12 2017-08-01 湖北文理学院 一种2‑芳氨基乙酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1423430A (en) * 1973-03-29 1976-02-04 Wyeth John & Brother Ltd Thioamides
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
CH637828A5 (en) * 1978-11-15 1983-08-31 Koehler Franz Dr Chemie Kg Cytostatics
CA2125676A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Marcel August Constant Janssen .alpha.-substituted benzenemethanamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK279639B6 (sk) 1999-01-11
NO930047D0 (no) 1993-01-07
DE69122963D1 (de) 1996-12-05
DE69122963T2 (de) 1997-03-13
US5556886A (en) 1996-09-17
FI930070A (fi) 1993-01-08
ES2095942T3 (es) 1997-03-01
PT98259A (pt) 1992-04-30
EP0538301A1 (en) 1993-04-28
EP0538301B1 (en) 1996-10-30
SK210291A3 (en) 1995-07-11
DK0538301T3 (da) 1996-11-25
CS210291A3 (en) 1992-02-19
NO930047L (no) 1993-01-07
HU9300032D0 (en) 1993-04-28
ZA915334B (en) 1993-03-31
RO112855B1 (ro) 1998-01-30
NZ238763A (en) 1993-10-26
ATE144765T1 (de) 1996-11-15
AU643056B2 (en) 1993-11-04
IL98756A (en) 1996-06-18
PL297608A1 (sl) 1992-07-13
US5684049A (en) 1997-11-04
MY108580A (en) 1996-10-31
PL167076B1 (pl) 1995-07-31
AP9100288A0 (en) 1991-07-31
BG61809B1 (bg) 1998-06-30
IL98756A0 (en) 1992-07-15
YU120491A (sh) 1994-06-10
LV10086B (en) 1995-02-20
PT98259B (pt) 1998-12-31
CZ279901B6 (cs) 1995-08-16
RU2087465C1 (ru) 1997-08-20
IE75693B1 (en) 1997-09-10
CN1028990C (zh) 1995-06-21
PH30977A (en) 1997-12-23
AU8212091A (en) 1992-02-04
GR3021829T3 (en) 1997-02-28
MX9100100A (es) 1992-02-28
IL111924A (en) 1996-12-05
KR0183446B1 (ko) 1999-05-15
HU211873A9 (en) 1995-12-28
JPH05507931A (ja) 1993-11-11
OA09770A (fr) 1993-11-30
LT3602B (en) 1995-12-27
CA2084508A1 (en) 1992-01-11
LV10086A (lv) 1994-05-10
CN1058958A (zh) 1992-02-26
WO1992000952A1 (en) 1992-01-23
DZ1514A1 (fr) 2004-09-13
IE912208A1 (en) 1992-01-15
TW204337B (sl) 1993-04-21
MA22208A1 (fr) 1992-04-01
TNSN91056A1 (fr) 1992-10-25
HRP930485A2 (en) 1996-06-30
JPH0819068B2 (ja) 1996-02-28
LTIP848A (en) 1995-02-27
SG48829A1 (en) 1998-05-18
BG97265A (bg) 1994-03-24
HUT64013A (en) 1993-11-29
IL111924A0 (en) 1995-03-15
CN1107835A (zh) 1995-09-06
FI930070A0 (fi) 1993-01-08
NO303777B1 (no) 1998-08-31
CN1033142C (zh) 1996-10-30
AP311A (en) 1994-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9111204A (en) Hiv-inhibiting benzenacetamide derivatives
JP4141501B2 (ja) 新規の６位置換フェナントリジン
JP2002534508A (ja) Ｐｅｄ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
EA001205B1 (ru) Новые фенантридины
EP1752444A1 (fr) Nouvelle forme cristalline IV de l&#39;Agomelatine, son procédé de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JP2002534506A (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
AP406A (en) Substituted benzenemethanamine derivatives.
EP0012866B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
CA2158167A1 (en) Novel imidazoloquinoxalinones, their preparation and use
JPH05502036A (ja) ３，４―ジフルオロアニリンの製造方法
JPH0225430A (ja) 芳香族ニトロ基の還元方法
Jebur et al. Synthesis, Characterizations of some new 6-flouro-2-amino benzothiazole derivatives and Study their biological activity
JPS61143339A (ja) アニリン類とその製造方法
US4745219A (en) Chemical intermediates and a process for their preparation
US9073900B2 (en) Dihydroquinone derivatives of piperidine and piperazine
Parmar et al. Synthesis and spectral studies of 1, N-acetyl-3-aryl-5-(1’, N-phenyl-3’-omethoxyphenyl-pyrazole-4’-yl)-pyrazoline derivatives and their expected biological activity
Andrews et al. Aromatic amides. VI. Proton magnetic resonance spectra of some 2-substituted 1, 3-phenylenediamines and their N, N'-diacyl derivatives