JPH05502036A - ３，４―ジフルオロアニリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３．４−ジフルオロアニリンの製造方法発明の背景 本発明は３，４−ジフルオロアニリンの新規な製造方法に関する。この化合物は 米国特許第４，８３３．２７０号に述べられているようなキノロン抗菌物質の製 造に有用である。

米国特許第４，１４５，３６４号はパンバーガー転位（Ｂａｍｂｅｒｇｅｒｒｅ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）又はアリールヒドロキシルアミン経路を介してのモノ フルオロアニリンの製造に関する。この特許はアリールヒドロキシルアミン経路 が「対応非フツ素化アニリン並びに対称形のアゾ化合物とアゾキシ化合物が同時 に形成されると言う不利益を被る」こと、及び「かなりのタールが形成されて、 生成物の単離を不可能にする」ことを示唆している。この特許はまた芳香族アジ ドを無水フッ化水素によって処理することによるモノフルオロアニリン及びジフ ルオロアニリンの製造にも関する。

ティ、ジェイ、ブロックストン（Ｔ、Ｊ、Ｂｒｏｘｔｏｎ）等のジエイ、オルグ 、ケム、（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、４２．６４３〜６４９　（１９７７） はアレンジアゾニウム塩の熱分解に対する酸素雰囲気と窒素雰囲気との効果に関 する。

本発明の方法は、芳香族アジドに比べて比較的安定であるヒドロキシルアミンを 用いるという点で、有利である。芳香族アジドは米国特許第４．　１４５．　３ ６４号の方法に出発物質として用いられる。然るに、アジドは安定ではなく、加 熱時又は室温に長時間放置した場合に分解する傾向がある。さらに、ヒドロキシ ルアミンは大抵の場合に結晶であり、必要が生じた場合に便利に精製することが できる。

本発明の方法は有意な量の非フツ素化物質又はタールの形成を生じない。無水条 件と酸素の排除とがこのような好ましくない結果を避けることが判明した。

発明の概要 本発明は１−ヒドロキシルげミソ−３−フルオロベンゼンを酸素の不存在下で無 水フッ化水素と反応させることを含む３．４−フルオロアニリンの製造方法に関 する。この反応を例えば窒素又はアルゴンのような不活性雰囲気下で実施するこ とによって酸素を排除することが好ましい。前記反応のための溶媒は好ましくは ピリジンである。

本発明の１実施態様では、３−フルオロ−１−二トロベンゼンを水素化すること によって１−ヒドロキシルー３−フルオロベンゼンを製造する。水素化は３−フ ルオロ−１−二トロベンゼンを例えばエタノールのようなアルコール溶媒中炭素 担体付き白金の存在下でヒドラジン水和物と反応させることによって実施するこ とが好ましい。

発明の詳細な説明 本発明はまた、新規な化合物３−フルオロ−１−ヒドロキシルアミンにも関する 。

１−ヒドロキシルアミン−３−フルオロベンゼンとフッ化水素との反応は不活性 溶媒中で実施すべきである。適当な溶媒はアセトニトリルとビリノンを含む。

ピリジンが好ましい溶媒である。反応は一般に約ｏ℃〜約５°ｃ１好ましくは約 ２０℃〜２５℃の温度において実施する。この温度は最も好ましくは２５℃であ る。

３−フルオロ−１−二トロベンゼンの水素化はこの化合物を炭素担体付き白金の 存在下でヒドラジンと反応させることによって実施することが好ましい。例えば ギ酸アンモニウムのような他の水素供給源及び例えばラネーニッケルのような他 の水素化触媒を用いることも可能である。水素化反応の適当な溶媒は大抵のアル コールを含む。好ましい溶媒はエタノールである。反応温度は一般に約−２０℃ 〜約５０℃、好ましくは約り℃〜約５℃である。この温度は最も好ましくは０℃ である。

前記反応の圧力は決定的ではない。この反応は一般に約０５〜約２気圧、好まし くは周囲圧力（一般には約１気圧）において実施される。

３．４−ジフルオロアニリンを米国特許第４，８３３，２７０号に述べられてい るように反応させて、ダノフロキサシンを含む種々なキノロン抗生物質の製造に 用いられる１−７りロプロビルー６．７−シフルオロー１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造することができる。この特許で考察され ているように、塩酸を含む３．４−ジフルオロアニリンとヒドロキシルアミンと の水溶液をクロラル水和物と硫酸ナトリウムとの水溶液と還流温度において反応 させ、熱いうちに濾過すると、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒ ドロキシルアミノ）−アセトアミドが得られる。後者の化合物を濃硫酸と加熱し ながら反応させ、次に粉砕氷に加えると、５，６−ジフルオロ−ＩＨ−インドー ル−２，３−ジオンが得られる。このジオンの塩基性水溶液を過酸化水素と加熱 とによって処理し、次に冷却して、酸性化すると、２−アミノ−４，５−ジフル オロ安息香酸が得られる。２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を無水銅の 混合物に０〜５℃において加え、次に希無機酸に加えると、２−クロロ−４゜５ −ジフルオロ安息香酸が得られる。

触媒量のジメチルホルムアミドを含むアセトニトリル中の２−クロロ−４，５− ジフルオロ安息香酸の溶液を不活性雰囲気下で塩化オキサリルを滴圓しながら反 応させると、２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸クロリドが得られ、これ をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルマロン酸の冷溶液に徐々に加え、この溶 液を次に氷水に加え、ｐＨ２，５に酸性化すると、（２−クロロ−４，５−ジフ ルオロベンゾイル）プロパンジオン酸ジエチルエステルが得られる。ｐ−ジオキ サンと水との中のジエチルエステルの溶液を還流加熱し、次に蒸発させ、蒸留す ると、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エチル エステルが得られる。無水酢酸中のエチルエステルとトリエチルオルトホルメー トとの溶液を１５０℃において２時間加熱すると、２−クロロ−α−（エトキシ メチレン）−４，５−ジフルオロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステ ルが得られる。エタノール中の後者のエチルエステルの溶液にシクロプロピルア ミンを加えると、２−クロロ−α−［（シクロプロピルアミノ）メチレン］−４ ，５−ジフルオロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステルが得られ、こ れを不活性雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド中で加熱しながら水素化ナトリ ウムと反応させると、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られる。このようにして製造さ れた酸を（Ｓ、５）−２−メチル−２，５−ジアザピノクロ［２，２，１コヘブ タン及びアミン塩基と反応させることによって、ダノフフキサンンが製造される 。

ダノフラキサシンのようなキノロン抗菌物質（米国特許第４，８６１．７７９号 に開示）とその薬剤学的に受容される酸付加塩は広範スペクトルの細菌感染症の 治療、特にグラム陽性菌株の治療に有用である。

米国特許第４．．８６１．７７９号のキノロン抗菌物質は単独投与することがで きるが、一般には予定投与経路と標準製薬方法とに関して選択される薬剤学的キ ャリヤーとの混合物として投与される。例えば、これらは経口的に、すなわち例 えば澱粉もしくはラクトースのような賦形剤を含むすなわち賦形剤と混合した錠 剤として、又は単独でのもしくは賦形剤と混合したカプセル剤として、又は風味 剤もしくは着色剤を含むエタノール中もしくは懸濁剤として投与することができ る。動物の場合には、これらを動物の飼料又は飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、好 ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で含めることが有利である。これらは非経口 的に、例えば筋肉内に、静脈内に又は皮下に注射することができる。非経口投与 のためには、これらは例えば溶液を等張性にするために充分な塩もしくはグルコ ースのような他の溶質を含みうる無菌水溶液として最も良く用いられる。動物の 場合には、化合物を一日一回投与量として又は三回までの分割投与量として約０ １〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで 筋肉内に又は皮下に投与することができる。

キノロン抗菌物質は細菌性疾患の治療のためにヒトに経口経路もしくは非経口経 路によって投与することができ、−日一回投与量として又は三回までの分割投与 量として約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇＺ日、有利には領　５〜５０ｍｇ／ｋｇ／ 臼の用量レベルで経口投与することができる。筋肉内又は静脈内投与の用量レベ ルは約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．５〜５０＋ｍｇ／ｋｇ／日 である。筋肉内投与は一回投与量又は三回までの分割投与量でありうるが、静脈 内投与は連続ドリップを含むことができる。当業者に自明のことであるように、 治療される対象の体重及び状態と選択された特定の投与経路とに依存して、当然 変化が生じつる。

例１ １−ヒドロキシルアミン−３−フルオロベンゼン３−フルオロ−１−二トロベン ゼン（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）をエタノール４００ｍ１中に溶解して、炭素担 体付き５％白金（２，０ｇ、１０重量％）を加えた。次に混合物を水浴で０℃に 冷却し、ヒドラジン水和物（１３，８ｍｌ、Ｑ２８ｍｍｏｌ）を４５分間にわた って滴加した。さらに３０分間撹拌した後に、反応混合物を珪藻土［セライト（ Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）コに通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留油 状物を水４００ｍ１中に懸濁させ、塩化メチレン３ｘ５００ｍｌによって抽出し た。−緒にした有機溶媒を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させて、７１％収 率て乳白色固体１２．８４ｇを製造した、ｍ、ｐ、５８〜５９℃。分析：ＣｅＨ ６ＮＦとしての計算値：　Ｃ，５６，６９：Ｈ，４，７６；Ｎ、１１．０２；実 測値：Ｃ１５６，７３；Ｈ１４，８０；Ｎ、１１．１４゜プラスチックボトルに ＨＦ−ピリジン７５ｍ１を不活性雰囲気下、０℃において装入し、これに１−ヒ ドロキシシアミン−３−フルオロベンゼン（５，０ｇ。

３９．４ｍｍｏｌ）を細心に加えた。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌し た。反応混合物に飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液２リットルを細心に加えて反応を 停止させ、塩化メチレン５ｘ５００ｍ１部によって抽出した。−緒にした有機溶 媒を飽和Ｃｕ５Ｏ，溶液（３Ｘ）によって洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４） 　、蒸発させて、油状物４．６ｇを９０％収率で製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）：６６．　９５　（ｑ、ＬＨ）、６．５５　（ｍ、ＩＨ）、６．３４　（ｍ、 ＩＨ）、３．６　（幅広、２Ｈ）。

要約書 １−ヒドロキシルアミン−３−フルオロベンゼンを無水フッ化水素と酸素の不存 在下で反応させることを含む３．４−ジフルオロアニリンの製造方法。この化合 物はキノロン抗菌物質の製造の出発物質として有用である。

３−フルオロ−１−ヒドロキシルアミンは３−フルオロ−１−二トロベンゼンの 水素化によって製造される。

国際調査報告 Ｉ″ＩＮ−ｅｌ＾−肯−−”’　ＰＣＴ／ＩＪｓ　９１１０２５４０国際調査報 告 ＩＩ５９１０２５４０ Ｓ＾　４６６０７

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．１−ヒドロキシルアミン−３−フルオロベンゼンを無水フッ化水素と酸素の 不存在下で反応させることを含む３，４−ジフルオロアニリンの製造方法。
2. ２．不活性雰囲気下で反応を実施することによって酸素を排除する請求項１記載 の方法。
3. ３．雰囲気が窒素又はアルゴンである請求項２記載の方法。
4. ４．溶媒がピリジンである請求項１記載の方法。
5. ５．溶媒がピリジンである請求項２記載の方法。
6. ６．溶媒がピリジンである請求項３記載の方法。
7. ７．前記１−ヒドロキシルアミン−３−フルオロベンゼンを３−フルオロ−１− ニトロベンゼンの水素化によって製造する請求項１記載の方法。
8. ８．前記３−フルオロ−１−ニトロベンゼンをヒドラジン水和物と炭素担体付き 白金の存在下で反応させることによって、水素化を達成する請求項７記載の方法 。
9. ９．１−ヒドロキシルアミン−３−フルオロベンゼン。