JPH05505810A - キノキサリン化合物並びにその製造及び使用 - Google Patents

キノキサリン化合物並びにその製造及び使用

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JPH05505810A JP91506759A JP50675991A JPH05505810A JP H05505810 A JPH05505810 A JP H05505810A JP 91506759 A JP91506759 A JP 91506759A JP 50675991 A JP50675991 A JP 50675991A JP H05505810 A JPH05505810 A JP H05505810A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノキサリン化合物並びにその製造及び使用本発明は治療的に活性な１−カルボ キシアルキルキノキサリン−２．　３　（ＩＨ。
４Ｈ）−ジオン化合物又はその互変異性形態、それを製造する方法、該化合物を 含む薬学的組成物及びそれによる治療の方法に関する。
グルタミン酸仲介神経伝達との相互作用力榊経学及び精神医学疾，叡の治療に有 用な方法と考えられる。例えば、興奮性アミノ酸の既知拮抗物質が有効な抗てん かん及び筋肉弛緩性質を示した〔ジョウンズ（Ａ．　Ｊｏｎｅｓ）　Ｉｔ力Ｎ， 　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．　Ｌｅｔｔ．。
５３、３２１　（１９８５）：ｌ。
細胞外の興奮性及び神経毒性アミノ酸の蓄積、随伴するニューロンの異常１ｉ１ Ｊ激がハンチントン舞踏病、パーキンソン症候群、てんかん、老人性痴呆のよう な神経学疾患にみられるニューロン変性並びに脳虚血、無酸素直及び低血糖の状 態後にみられる精神及び運動性能の不全を説明できることが示唆された〔マギー ア（Ｅ，　Ｇ．　ＭｃＧｅｅｒ）ほか、Ｎａｔｕｒｅ，　２　６　３、５１７（ １９７６）及びサイモン（Ｒ。
Ｓｉｍｏｎ）ほか、Ｓｃｉｅｎｃｅ　、２　２　６、８５０　（１９８４）］。
興奮性アミノ酸は、シノブス後部又はシノブス前部に位置する特異受容体を通し てその作用を及ぼす。そのような受容体は現在便宜に電気生理学及び神経イヒ学 的証拠に基づいて３群：（１）キスクアラート受容体、（２）カイナート受容体 及び（３）ＮＭＤＡ　（Ｎ−メチル−叶アスパルタート）受容体、をこ細分され る。Ｌ−グルタミン酸及びアスパラギン酸はおそらくすべての上記の型の興奮性 アミノ酸受容体及びおそらく他の型も活性化する。
最近、グリシンが培養ニューロン中のＮＭＤＡ受容体作用物質誘発応答を増大テ キルコトカ見イタされた〔ジａ　：ｚソン（Ｊ．　Ｗ．　Ｊｏｈｎｓｏｎ）は力 ｚ，　Ｎａｔｕｒｅ．　３　２　５、５２９　（１９８７））。を髄ニューロン 中のグリシン活性化塩化物コンダクタンスとは対照的に、この応答はストリキニ ンに対し無感応であった〔ボナウス（Ｄ。
Ｗ．　Ｂｏｎｈａｕｓ）ほか、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａ．ｃｏｌ ．、１　４　２、４８９　（１９８７）］。
グリシンはＮＭＤＡ受容体／イオノホア複合体に位置するアロステ１ノ・ンク変 調部位ニ対スル高親和性結合〔キシモト（Ｈ．　Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ）ほか、Ｊ ．　Ｎｅｕｒｏｃｈｅａ。
しくＴ、　Ｈｏｎｏｒｅ’）ほか、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、、ｌ　７２．２３９　（１９８９）　）。
Ｄ−セリン及びＤ−アラニンは二の部位に強い作用物質活性を及ぼし〔モナハン −４，Ｊ、　Ｂ、　Ｍｏｎａｈａｎ）ほか、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅａ、　５３ ．３７０　（１９８９）］、］１−アミノーシクロプロパンカルボキシラートス コルニク（Ｐ、　５ｋｏｌｎｉｃｋ）ほか、ＬｉｆｅＳｃｉ、、４５．１６４７ 　（１９８９）、ナドラー（Ｖ、　Ｎａｄｌｅｒ）ほか、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ 。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１５７．１１５（１９８８）、ドルラス（Ｒ，Ｔｒ ｕｌｌａｓ）ほか、部分作用物質として作用する。
１−アミノーシクロブタンカルボキシラード〔フード（Ｗ、　Ｆ、　Ｈｏｏｄ） ほか、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１６１．２８１　（１ ９８９）］、］−アミノーシクロペンタンカルボキシラート〔スネル（Ｌ、　Ｄ 、　５ｎｅｌｌ）ほか、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｉ　５１．１６５　（１９８８））、３−アミノ−１− ヒドロキシ−２−ピロリドン（ＨＡ−９６６）　［フレッチャー（Ｅ、　Ｊ、　 Ｆｌｅｔｃｈｅｒ）ほか、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｕｎｃｏｌ、、ｌ 　５１．１６１　（１９８８））、５−り０ローインドール−２−カルボキシラ ード〔ヒュエトナ−（Ｊ、　Ｅ、　Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）　、５ｃｉｅｎｃｅ　。
２４３．１６１１　（１９８９））及び６−ジアツー７−ニトロキノキサリンー ２゜３−ジオン（ＣＮＱＸ）［レスター（Ｒ，Ａ、　Ｊ、　Ｌｅｓｔｅｒ）ほか 、Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。
３５．５６５　（１９８９））はすべて弱拮抗物質であるが、７−クロローキヌ レナート〔シルカ−（Ｒ，５ｉｒｃａｒ）ほか、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、５０４ ．３２５　（１９８９）］及び６．７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−キノキサリ ン−２−カルボキシラード〔ケスラー（Ｋ　Ｋｅｓｓｌｅｒ）ほか、Ｂｒａｉｎ 　Ｒｅｓ、、４８９．３７７（１９８９））はグリシン部位におけるグリシンの 非常に強いが、しかし非選択的な拮抗物質である。
さらに、非ＮＭＤＡ受容体拮抗物質として請求された本発明に密接に関連する一 定の化合物が欧州特許公表第３１５９５９号中に開示されている。
我々は今回ＮＭＤＡ受容体関連グリシン部位で有効かつ選択的なグリシン拮抗物 質として作用する一連の１−カルボキシアルキル−キノキサリン−２，３−ジオ ン誘導体を見いだした。
従って本発明は式（Ｉ）。
〔式中、Ｒは水素、枝分れ鎖を含めて（Ｃ＋　””’＝Ｃ５）アルキル、又はア ラルキルを表わし、ｎはＯ〜５の整数であり、Ｒ４は水素又はヒドロキシを表わ し、Ｒ５、Ｒｇ　、Ｒ？及びＲ８は独立に水素、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ 、アリールオキシ、アラルコキシ、枝分れ鎖を含めて（Ｃ，〜Ｃｓ）アルキル又 はアリールを表わし、Ｒ９は水素、低級アルキル又はアリールを表わし；Ｒ”は 水素又はアルキルを表わす〕 の化合物又はその互変異性形態及びそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明はまた上記化合物を製造する方法に関する。この方法には：ｆａ１式（■ ）： （式中、Ｒ５〜Ｒ″は前に示した意味をもつ）の化合物〔化合物（ＩＩ）の製法 はチーズマンはか（Ｇ、　Ｗ、　Ｈ，Ｃｈｅｅｓｅｍｎ　ａｎｄ　Ｒ。
Ｆ、　Ｃｏｏｋｓｏｎ）により［複素環式化合物の化学（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ　ｏｆ　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）」Ｃワイスバー ガーはか（Ａ、　Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ　ａｎｄ　Ｅ、　Ｃ，Ｔａｙｌｏｒ） 編、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｋｅｙ　＆　５ｏｎｓ 、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）、Ｖｏｌ、　３５、ｐ、７８〜１１１　（１９７９）中 に言及されている〕を式（■）：（式中、Ｒ，ｎ、Ｒ’及びＲ”は前記のとおり であるが、しかしＲは水素ではなく、Ｘは脱離基好ましくは臭素又はヨウ素を表 わす）の化合物でアルキル化して式（ＩＶ）　・（式中、Ｒ，ｎ、Ｒ’　、Ｒ’ 　、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”及びＲｌｏは前に示した意味をもつが、しかしＲは水 素ではない） の化合物を形成させる。
化合物（ＩＶ）を酢酸中で水性過酸化水素で酸化して式（Ｖ）　・（式中、Ｒ， ｎ、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒｇ、Ｒ’及びＲｌＧは前に示した意味をもつが 、しかしＲは水素ではない） の化合物を生成させる〔類似の型の反応に対し例えばチーズマン（Ｇ、　Ｈ，Ｗ 。
Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ）、Ｊ、　Ｃｈｅｕ　Ｓｏｃ、、　ｌ　２４６　（１９６１ ）参照〕。
化合物（Ｖ）を加水分解するか又は式（ＩＶ）の化合物を水ｔ＆ｏｔ／Ｎａｏｎ 混合物と反応させ、鉱酸好ましくは塩酸で沈殿させてＲ及びＲ４が水素であり、 ｎ、Ｒ５、Ｒ１１，Ｒ？　、Ｒｇ　、Ｒ１及びＲ’°が前記ノドおリテある式（ ■）ノ化合物を生成させる。
（ｂ）式（ｖ■）： （式中、Ｒ，ｎ、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’及びＲ”は前に示した 意味をもつが、しかしＲ５、Ｒ１１、Ｒ？及びＲ１はＮＯ□ではない）の化合物 〔化合物（ｖ■）の製法は例えば米国特許第３．９９９．３７８号参照〕を適当 な溶媒例えばアルコール又はＤＭＦ中でナトリウムエトキシド又は水素化ナトリ ウムを塩基として式（ＩＩＩ）の化合物でアルキル化して式（Ｖｌｌ）：（式中 、Ｒは好ましくはｔ−ブチルであり、ｎ及び’Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ”　 、Ｒ”は式（Ｉ）に対して規定した意味をもつが、しかしＲ５、Ｒ’、Ｒ？及び Ｒ１はＮＯ□ではない） の化合物を生成させる。
式（Ｖｌｌ）＋７）化合物を還元して式（ＶＩＩＩ）　：（式中、Ｒは好ましく はｔ−ブチルであり、ｎ並びにＲ５、Ｒ＠、Ｒ７、Ｒｓ、Ｒ’及びＲ１０は式（ Ｉ）に対して規定した意味をもつが、しかしＲ’　、Ｒ’、Ｒ７及びＲ１はＮＯ ２ではない） の化合物を生成させる。
式（Ｖｌｌｌ）の化合物を反応させてＲが水素を表わす式（Ｉ）の化合物を生成 させる。
＋Ｃｊ式（ＩＸ）・ の化合物を一般に知られた方法〔例えばシェリー・マーチ（Ｊｅｒｒｙ　Ｍａｒ ｃｈ）、「最新の有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ）、３版、マグロ−・ヒル（Ｍｃ　Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ、　Ｎｅｖｔ　Ｙ ｏｒｋ）、１９８５、ｐ、４６８〜７０．４７６〜７９参照〕によりハロゲン化 又はニトロ化してｎ＝ｏであり、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ”が水素であり、Ｒ８、Ｒ ＠　、Ｒ７及びＲ８が独立に水素及びハロゲン、又は独立に水素及びＮｏｖであ る式（１）の化合物を生成させる。
が含まれる。
種々の型の興奮性アミノ酸受容体の１つ又はそれ以上に対する物質の親和性は簡 単な放射能標識配位子結合実験で調べることができる。基本的には該方法は特定 の選択した放射能標識配位子及び調査する個々の特定物質を、受容体を含む脳ホ モジネートとともにインキュベートすることを含む。受容体占有の測定はホモジ ネートに結合した放射能の測定及び非特異的結合の控除によりなされる。
グルタミン酸塩受容体相互作用の二次効果例えばｃ−ＧＭＰ形成及び通路開放に 対するグルタミン酸類似体の影響は試験管内で、脳切片又はホモジネートを用い て研究することができる。そのような実験は試験物質の効能（作用物質／拮抗物 質）に関する情報を与える。
今回、本発明の複素環式化合物がＮＭＤＡ受容体複合体のグリシン部位に対する 親和性をもち、それを興奮性アミノ酸の活動亢進により起こされる多くの疾患剤 例えばてんかん、虚血、不安状態及び痙彎の治療に有用にするこの型の受容体に 関連する拮抗物質であることが見いだされた。
本発明のこれらの化合物のグリシン部位結合活性はグリシン部位から放射能標識 グリシンを置換する能力の測定により示すことができる。
化合物の置換活性は、［’Ｈ］−グリシンの特異結合の５０％の置換を生ずる濃 度（μＭ）を表わすＩＣ５ｏ値の測定により示すことができる。
化合物のグリシン拮抗性質は脳ホモジネートに対する非競合的ＮＭＤＡ拮抗物質 のグリシン増強結合に拮抗するその能力により示される。グリシン拮抗作用は受 容体−拮抗物質複合体の解離定数を表わすに、値（μＭ）の測定により測定され る。
化合物のＮＭＤＡ拮抗性質は培養マウス皮質ニューロンからのＮＭＤＡ刺激［” ＨＩ−ＧＡＢＡ遊離に拮抗するその能力の測定により示される。化合物のＮＭＤ Ａ拮抗活性は、ＮＭＤＡ誘発［”ＨＩ−ＧＡＢＡ遊離の５０％を抑制する濃度（ μＭ）を表わすＩＣ５ｏ値の測定により示すことができる。
皮質膜ホモシネ−Ｈｍ１を［’Ｈ］ＨＩリシン２５μｍ　（最終濃度１０ｎＭ） 及び試験化合物並びに緩衝液とともに０℃で１０分間インキュベートした。非特 異的結合はＤ−セリン（最終濃度１ｍＭ）とともにインキュベートすることによ り測定した。結合反応は４℃で１５．０ＯＯＸ　ｇで遠心分離し、次いでペレッ トを水冷緩衝液３ｍｌで３回洗浄することにより終らせた。結合した放射能はシ ンチレーション計数により測定した。ｒｃ６．は試験化合物の少（とも４濃度の ヒル分析により決定した。
大脳膜ホモジネート１ｍｌを［”ＨＩ　−ＭＫ−８０１２５μｌ　（最終濃度１ ｎＭ）、グルタミン酸２５μｌ　（最終濃度３００ｎＭ）、グリシンの各濃度（ 最終濃度１０；１００　；ｔ、ｏｏｏ　、１０，０００及び１００．０００ｎＭ ）に対するＣ”ＨＩ−グリシン結合検定（試験ｌ）のＩＯ３゜値のＯｌｏ、５． ２及び５倍に相当する濃度の試験化合物とともに２３℃で６０分間インキュベー トした。結合反応は水冷緩衝液５ｍｌの添加、次いでワットマンＧＦ／Ｃガラ久 繊維フィルターを通す急速濾過及び水冷緩衝液による５ｍｌ洗浄により終らせた 。結合した放射能はシンチレーション計数により測定した。Ｋ１値は ｌｏｇＣ線量比（ｄｏｓｉｓ　ｒａｔｉｏｎ）　−１）　＝ｌｏｇ（抑制物質） 　ｌｏｇ（Ｋ＋　）を用いるデータのシルト（Ｓｃｈｉｌｄ）分析により決定し た。
培養マウス大脳皮質介在ニューロンからのＮＭＤＡ刺激［’Ｈ］　−ＧＡＢＡ遊 離の抑制（試験３） 遊離実験はドレン中（Ｄｒｅ４ｅｒ）ほかＣＬ、ｉｆｅ　Ｓｃｉ、、　３８．２ ０７７　（１９８６））により記載されたモデルを用いて行なわれる。ペトリ皿 （３０１ｍ）中で培養した大脳皮質介在ニューロンに、ニューロン中のＧＡＢＡ の分解を抑制するために実験の１時間前に３−ビニル−ＧＡＢＡｌ　００μｇ／ ｍｌを加える。実験の３０分前に５μＣｉ［”ＨＩ−ＧＡＢＡを各培養に加え、 このプレローディング期間後に細胞を、ＨＥＰＥＳｌ　Ｏ蘭、ＮａＣｌ　Ｉ　３ ５ｍＭ、　ＫＣＩ　５ｍＭ、Ｍｇ５Ｏ，０，ａｍ、ＣａＣ１ｔ　１．０−及びＤ −グルコース６蘭を含むＨＥＰＥＳ緩衝塩水（ＨＢＳ）；ｐＨ７で２回洗浄し、 過融解系中に置く。この系はサーモスタット温調３７℃過融解媒質を溜めから少 し傾けたベトリ皿の上部へ連続的に送出する嬬動ポンプからなる。皿の底部の細 胞単層は細胞層上の媒質の分散を促進するためにナイロン網片で覆う。媒質は皿 の低部から連続的に捕集され、フラクションコレクターへ送出される。初めに細 胞はＨＢＳで１５分間過融解される（流量２ｍｌ／分）。次いで細胞は４分毎に ３０秒間、過融解媒質をＨＢＳからＮＭＤＡ及び拮抗物質を含む相当する媒質に 、次の配列： 刺激１　：　ＮＭＤＡ　３　ｔｔ　ｇ／ｍｌ刺激２　：ＮＭＤＡ３ｔｔｇ／ｍｌ ＋拮抗物質０．　ａ　ｕ　ｇ／ｍｌ刺激３　：ＮＭＤＡ３ｕｇ／ｍｌ＋拮抗物質 ３．　Ｏｕ　ｇ／ｍｌにより変えることにより刺激する。
ＮＭＤＡの存在下の［’Ｈ］　−ＧＡＢＡの遊離は刺激の前後の平均基底遊離に 対して補正される。拮抗物質の存在下の刺激遊離はＮＭＤＡ単独による刺激遊離 に関して表わされ、ＩＣ１−値が計算される。
本発明において用いた若干の化合物の試験により得られた試験結果は表１から明 らかであろう。
表１ 化合物　試験ｌ　試験２　試験３ （実施例）　ＩＣ５ｏμＭ　Ｋ＋　ｕＭ　’ｉｃｓｏｕＭ１　０、３５０　０． １６２　０．１６３３　０、５４４　０．１２７　０．５０５４　０、５００　 ０．１１１１１　０．３２８５　０、５５４　０．２１２　０．５０９６　０、 ５２０　３．４０　０．３９４７　２、０００　ＦＪＤ　ｌｌＩＤ ８　２、２００　０．７７０　１．８８２９　５、０００　１．９０　２．８６ １０　８、０００　ＮＤ　２．６２ Ｉｔ　３．０００　０．９００　ＮＤ １２　０、８４９　０．３９０　０．１２７１３　８．０００　ＮＤ　＞３．７ ５ １５　０、５８７　０．　（１４９２，６４１６０、４０９０，１００ＮＤ １９　７．０００　ＮＤ　ＮＤ ２２　０、８５２　ＮＤ　ＮＤ ＮＤ：測定せず 本発明の化合物は、普通のアジュバント、担体又は希釈剤とともに、望むならば その薬学的に許容できる酸付加塩の形態で、薬学的組成物及びその単位投薬量の 形態に置くことができ、そのような形態で固体例えば錠剤又は充填カプセル、あ るいは液体例えば溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤又はそれを充填したカプ セルとして、すべて経口用に、半割の形態で直腸投与用に：あるいは無菌注射溶 液の形態で非経口（皮下を含む）用に使用することができる。そのような薬学的 組成物及びその単位剤形は普通の成分を普通の割合で、追加活性化合物又は成分 とともに又はそれなく含むことができ、そのような単位剤形は使用する意図−日 量範囲に相応する活性成分の適当な有効中枢神経系病気軽減量を含むことができ る。従って１〜２００ミリグラム毎錠剤を含む錠剤が適当な代表的単位剤形であ る。
従って本発明の化合物は製剤学の常法により、ヒトを含む哺乳動物に対する例え ば経口及び非経口投与のための薬学的調整物の配合に使用できる。
普通の添加剤は活性化合物と有害に反応しない非経口又は経口適用に適する薬学 的に許容できる有機又は無機担体物質である。
そのような担体の例は水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール；ポリ ヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステア リン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド 、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース並びにポ リビニルピロリドンである。
薬学的調整物は滅菌し、望むならば活性化合物と有害に反応しない補助剤例えば 滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤及 び（又は）着色物質などと混合することができる。
非経口適用に対し、注射可能溶液は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマ シ油中に溶解した活性化合物をもつ水溶液、が殊に適する。
経口適用に対し、錠剤、糖剤又はタルク及び改は）炭水化物担体又は結合剤など をもつカプセルが殊に適し、担体は好ましくはラクトース並びに改は）コーンス ターチ及び（又は）ジャガイモデンプンである。シロップ、エリキシルなどは加 糖賦形剤を使用できるときに使用できる。一般に、広い範囲に関して、本発明の 化合物は単位投薬量当り薬学的に許容できる担体中に０．０５〜１００■を含む 単位剤形に調剤される。
普通の錠剤化法により製造できる典型的な錠剤は、活性化合物　２．０■ 乳糖　６７、８ｍｇ　Ｐｈ、　Ｂｕｒ。
アビセル（Ａｖｉｃａｌ）　（登録商標）　３１．４［アンバーライト（Ａｍｂ ｅｒｌｉｔｅ）　（登録商標）ＩＲＰ８８　１．０ｍｇステアリン酸マグネシウ ム　０．２５■　Ｐｈ、　Ｅｕｒ。
グリシン拮抗物質としてのその高度の効果に基づいて、本発明の化合物は中枢神 経系病気又は障害の治療に、その軽減、改善又は排除に有効な量を投与すると非 常に有用である。本発明の化合物の重要なＣＮＳ活性には抗痙牽、催眠、対疾患 （ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）及び不安解消活性並びに低毒性か含まれ、同時に最も好 ましい治療指数を与える。従って本発明の化合物は、精神薬学的治療を必要とす る中枢神経系及びいわゆるＮＭＤＡ受容体に関連する指標例えば、殊に痙牽、不 安、てんかん及び虚血の治療、軽減、改善又は排除のためにそれを必要とする患 者例えばヒトを含めて哺乳動物生体に、望むならばその薬学的に許容できる酸付 加塩（例えば臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩、とにかく通常又は普通の方法例 えば溶液中の遊離塩基並びに酸の蒸発乾固で製造される）の形態で、通常併存的 に、同時に、あるいは薬学的に許容できる担体又は希釈剤とともに、殊に、好ま しくはその薬学的組成物の形態で、経口、直腸又は非経口（皮下を含む）経路の いずれかによって、有効精神薬学的中枢神経系病気軽減量例えば抗痙牽及び（又 は）不安解消量、とにか（それらのＮＭＤＡ受容体親和性に基づ（そのような中 枢神経系病気の軽減に有効な量を投与できる。適当な投薬量範囲は１日１〜２０ ０ミリグラムであり、通常、投与の正確な態様、投与される形態、投与が向けら れる指標、本発明は次に以下の実施例に関してさらに詳細に記載され、それらの 実施例は限定すると解されないであろう。
実施例］ ■−カルボキシメチルー６，７〜ジクロロキノキサリン−２，３（ＬＨ，４Ｈ） −ジオン 窒素雰囲気下に、Ｎａ（０゜２５ｇ、ＩＩミリモル）を無水エタノール１００ｍ ｌ中に溶解し、６．７−ジクロロキノキサリンー２（ＩＨ）−オン（２，１５ｇ 、１０ミリモル）　［Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅａ　（１９Ｂ　２）、 ７５４〕を加えた。混合物を３０分間還流し、室温に冷却し、ヨード酢酸エチル （１，４３ｍ１１２ミリモル）を加えた。透明な反応混合物を２時間還流すると その時間中に沈殿が生じた。これを濾過し、無水エタノールで洗浄し、乾燥する と６，７−ジクロロ−１−二トキシカルボニルメチルキノキサリン−２（ＩＨ） −オン２．５６ｇ（８５％）が得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　： 　δ１．２３　（ｔ、　３Ｈ）　、４．２０　（ｑ、　２Ｈ）、５．０８　（ｓ 、　２Ｈ）、８．０５　（ｓ、　ＩＨ）、８．１７　（ｓ、　１．１（）、８． ３８　（ｓ、　ＩＨ）。
上記エステル（１，５ｇ、５ミリモル）を２．５％ＮａＯＨ７０ｍｌ中に懸濁さ せ、３０％Ｈ２０ｔ（１９５ｍ１）を加えた。混合物を７０〜８０°Ｃで５時間 温め、冷却し、濃塩酸で酸性（ｐＨ＝１）にした。沈殿をろ過し、ＤＭＦ−水か ら再結晶すると表題の化合物１．１７ｇ（８１％）が得られた。Ｍ、、ｐ、３１ ７−１９℃。１Ｈ−狸（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ４．９５　（ｓ、　２Ｈ）　 、７．３６　（ｓ、　ＬＨ）、７．７２　（ｓ、　ＩＨ）、１２．１３　（ｓ、 　P．Ｈ）、 １３．３２　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＮ）。
元素分析二計算値（Ｃ＋ｏＨａＣ１ｚＮ２０”ＨｚＯ）：　ｃ、３９．１１　； Ｈ，２，６３、ＣＩ。
２３．０９　；Ｎ、　９．１２％。測定値：Ｃ，３９，１１；Ｈ，２，６９；Ｃ １，２３，２１；Ｎ、　９．０２％。
実施例２ ６−ブロモー１−二トキシカルボニルメチルキノキサリン−２，３−ＵＨ，４Ｈ ）−ジオン 窒素雰囲気下に６−ブロモキノキサリン−２（ＩＨ）−オン（２，０３ｇ、９ミ リモル）　［Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＬ、　２４、（１９８１）、９３）を乾 燥ＤＭＦ２２ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム［０，４４ｇ、１０．８ミリモ ル（６０％鉱油分散体）〕を加えた。２時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（１ ，２５ｍｌ、１１．３ミリモル）を加え、混合物を３，５時間攪拌した。反応混 合物を砕氷上に注ぎ、希塩酸の添加により酸性（ｐＨ＝４．５　）にした。沈殿 をろ過し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物（Ｏ−アルキル化生成物小部分を含 む）をエーテル（１００ｍｌ）ですり砕き、沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、 乾燥すると純６−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチルキノキサリン−２（Ｉ Ｈ）−オン１．９５ｇ（８０％）が得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：　δ１．２２　（ｔ、　３Ｈ）　、４．１ ７　（ｑ、　２Ｈ）、５．０８　（ｓ、　２Ｈ）、７，５６（ｄ、　ＩＨ）　、 ７．８３　（ｄｄ、　ＩＨ）　、８．０９　（ｄｄ、　ＩＨ）　、８．３７　（ ｓ、　ＩＨ）。
上記ｚステル（ｌ、２５ｇ、４ミリモル）を氷酢酸（１６ｍｌ）中で３０％Ｈ２ ０゜（６ｍｌ）と５５℃で２時間反応させた。混合物を冷却し、沈殿をろ過し、 希酢酸から再結晶すると表題の化合物１．０ｇ（７７％）が得られた。Ｋｐ、　 ２１！　２−８３℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ１．２２　（ｔ、　３Ｈ）　、４．１ ７　（ｑ、　２Ｈ）、４．９２　（ｓ、　ＩＨ）、７．３３（ａ　３ｆ（）、１ ２．２４　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。
実施例３ ６−ブロモ−■−カルボキシメチルキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオ ン 実施例２のエステル（０，３３ｇ、１ミリモル）を４％Ｎａ０Ｈ（９ｍｌ）と室 温で３時間反応させた。混合物を水浴中で冷却し、４Ｎ塩酸〕Ｈを１に調整した 。沈殿をろ過し、水で洗浄し、酢酸から再結晶すると表題の化合物０．２１ｇ（ ７０％）が得られた。Ｋｐ、＞３２０℃、　’Ｈ−ＮＷ？　（ＤＭＳＯ−ｄｓ） 　：　４．８６　（ｓ、ＩＩ）、７．２９（ｍ。
３Ｈ）　、１２．２４　（ｓ、　ＬＨ）　、１３．２８　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ ）。
元素分析：計算値（ＣＩｏＨＪｒＮｔ０４”　ＨｔＯ）　：Ｃ，４０，ｌ　６　 ；Ｈ，２，３６；Ｂｒ。
２６．７２　、Ｎ、　９．３６％。測定値　Ｃ，４０，０６；Ｈ，２，３７；Ｂ ｒ、２６．９３　；Ｎ、　９．２２％。
実施例４ ■−カルボキシメチル−６，７−ジフルオロキラキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ ）−ジオン ４．５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（２，１７ｇ、１２．５ミリモル）を エタノール５５ｍ１中に溶解し、１０％パラジウム炭素２５０■を加えた。混合 物を低圧水素化装置を用いて理論量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒を ろ過し、４，５−ジフルオロ−〇−フェニレンジアミンを含むろ液を窒素雰囲気 下に０℃で保持し、次いでグリオキシル耐水和物Ｑ、　２８　ｇ、１３．７ミリ モル）の水（３ｍｌ）中の溶液を加えた。添加が終ると反応温度を２時間の間に 室温に到達させ、水３０ｍ１を加えた。沈殿をろ過し、５０℃で５％ＮａＯＨ溶 液６０ｍ１中に溶解し、次いで活性炭を加えた。混合物をろ過し、ろ液を濃塩酸 の添加により酸性（ｐＨ＝１）にした。ピンク色の沈殿をろ過し、水で洗浄し、 乾燥すると２８４〜８５℃で融解する６、７−ジフルオロキラキサリン−２（Ｉ Ｈ）−オン１．２５　ｇ（５５％）が得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ ）　：　７．２７　（ＩＩＬＩＨ）、７．９５　（ｍ、　ＩＨ）、８．２０　（ ｓ、　ＩＨ）、１２．５５　（ｓ、　ＩＨ）。
６．７−ジフルオロキラキサリン−２（ＩＨ）−オン（］、　１　ｇ、６ミリモ ル）を実施例１の操作に従って反応させると３１５〜１６℃で分解して融解する 表題の化合物が得られた。ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ４．８６　（ ｓ、　２Ｈ）、７．　ＩＳ　（ａ　ＩＩ（）、７．６５（ａ　ＩＨ）、１２．２ ７　（ｓ、　ＩＨ）　、１３．３０　（ｂｒ、ｓ、　ＬＨ）。
元素分析・計算値（Ｃ，０Ｈ６Ｎ２Ｆ２０４−　Ｈ２Ｏ）　：Ｃ，４３，８１； Ｈ，２，９４；Ｎ。
１０．２２％。測定値：Ｃ，４３，８５、Ｈ，２，９４；Ｎ、１０．２２％。
実施例５ １−カルボキシメチル−６，７−シメチルキノキサリンー２．　３　（ＩＨ，４ Ｈ）−ジオン 表題の化合物は６．７−シメチルキノキサリンー２（ＩＨ）−オン［Ｌｉｅｂｉ ｇｓＡｎｎ、　ＣｈｅＩＬ、（１９８２）　７５４）から出発して実施例１に記 載の操作を用いて製造した。Ｍ、ｐ、　３０８〜１０℃（分解）　、　’Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：６２．１９　（ｓ、　３８）、２．２２　（Ｓ、　 ３Ｈ）、４．８４　（Ｓ、　２Ｈ）、６．９６　（ｓ、　ＩＨ）、７．１１　（ ｓ、　ＩＨ）、１２．０５　（Ｓ、　Ｉg）、 １３．１８　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。
元素分析　計算値ＣＣ＋ｔＨ１２Ｎｔ０４・１％　ＨｔＯ）　：　Ｃ，５２，３ ６；Ｈ，５，４９；Ｎ。
１０．１８％。測定値：Ｃ，５２，４５；Ｈ，５，２８；Ｎ、１０．１４％。
実施例６ １−カルボキシメチル−６−クロロキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオ ン 実施例１に記載の操作に従って表題の化合物を６−クロロキノキサリン−２（Ｉ Ｈ）−オン［：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、旦、（１９８５）１４３）から出発 して製造した。ＭＬｐ、３１８−１９℃。　Ｉｔ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） 　：　δ４．８８　（ｓ、２Ｈ）　、７．３０−７．４０　（ｍ、　３Ｈ）、１ ２．２５　（ｓ、　ＩＨ）　、１３．３２　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。
元素分析二計算値（ＣＩｏＨｔＮｔＣＩＯ＜　）　：Ｃ，４７，１７、Ｈ，２， ７７、Ｎ、　１１．００；Ｃ１，１３，９２％。測定値：Ｃ，４７，１２、Ｈ， ２，７９、Ｎ、１０．９６　、ＣＩ。
１３．８９％。
実施例７ ■−カルボキシメチル−６−ニトロキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオ ン ６−二ｔ−ｏキノキサリン−２（ＩＨ）−オンＣＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、 　（１９６１）、１２４６）を、実施例２に記載の操作に従って反応させると１ −エトキシカルボニルメチル−６−ニトロキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ） −ジオンが生じ、それは希酢酸から再結晶した後Ｍ、ｐ、２５２〜５４°を有し た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：　６１．２３　（ｔ、　３Ｈ）　、４． １７　（Ｑ、　２Ｈ）、５．０２　（ｓ、　２Ｈ）、７．５６　（ｄ、　ＩＨ） 、８．００（ｄｄ、　Ｉ）ｆ）、８．０１　（ｄ、　ＩＨ）、１２．４８　（ｓ 、　ＩＨ）。
上記エステル（０，２９ｇ、１ミリモル）を２　Ｍ　ＮａＯＨ１，２５ｍｌ及び 水１０ｍ１中に懸濁させ、０℃で３時間攪拌した。透明な溶液を０℃で維持し、 ４ＭＨＣｌの添加によりｐＨをｌに調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、希酢 酸から再結晶すると表題の化合物０．１３ｇ（５０％）が得られた。Ｍ、ｐ、＞ ３２０°Ｃ０゜＋Ｈ−狸（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ４．９６　（ｓ、　２Ｈ） 　、７．５８　（ｄ、　ＩＨ）、８．０２　（ｄｄ、　ＩＨ）　、８．０６　（ ｄ、@１Ｂ）、 １２．５２　（ｓ、　ＩＨ）　、１３．４２　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。
実施例８ １−［（１〜カルボキシ）ペンチノリキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）　− ジオン キノキサリン−２（ＩＨ）−オン（２，００ｇ、１３．７ミリモル）を窒素下に 乾燥ＤＭＦ４０ｍｌ中に懸濁させた。水素化ナトリウム［０，６６ｇ、１６．４ ミリモル（６０％鉱油分教体）〕を加え、混合物を１時ｒＪＪ＃ｊ！拌した。２ −ブロモヘキサン酸エチル（３，８７ｇ、１６．４ミリモル）を加え、混合物を 室温で２０時間及び７０℃で５．５時間攪拌し、次いで砕氷上に注ぎ、希塩酸に より酸性にした。沈殿した油状物質を酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィー（溶離剤、ヘプタン中の１５％ＴＨＦ）により精製すると ○−アルキル化化合物１、８９　ｇ及びＮ−アルキル化生成物、１−［（１−エ トキシカルボニル）ペンチノリキノキサリン−２（ＩＨ）−オン０．４６　ｇが 得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ０．７８　＜ｔ、　３Ｈ）　、 １．０９　（ｔ、　３）り、１．１５−１．３６　（鳳４Ｈ）　、２．０４−２ ．３２　（ａ　２Ｈ＞、４．０２−４．１８　（ｍ、２Ｈ）　、５．６−５．９ 　（ｍ、　ＩＨ）　、７．４２　（ｔ、　ＩＨ）、７．６７　（ｔ、　ＩＨ）、 ７．U５− ７．８２　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）、７．９０　（ｄ、　ＩＨ）、８．２８　（ ｓ、　ＩＨ）。
上記エステル（０，４０ｇ、１．３９ミリモル）を氷酢酸（５，８ｍ１）中で３ ０％Ｈ２０ｔ　（２，２ｍ１）と５５℃で２００時間反応せた。混合物を砕氷上 に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ　７５ｍ１）で抽出した。有機抽出物を合せて乾燥（ ＮａｔＳＯ４）Ｌ、真空で油状物質に蒸発させ、それを０．５Ｍ　ＮａＯＨ（７ ＋ｏｌ）と室温で４時間反応させた。
溶液をＩＭ　ＨＣＩ　ｒ−ｐＨ２，０に酸性にし、沈殿をろ過し、水、次いでエ ーテルで洗浄すると表題の化合物１６６■が得られた。Ｍ、ｐ、２５３−５５° Ｃ’　ｏ’Ｈ−ＮｌｉｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ０．８０　（ｔ、　３Ｈ ）　、１．０４−１．３６　（ａ　４Ｈ）　、１．９５−２．３０　（囮２Ｈ） 、５．１−５．９　（ａ　Ｉ）ｌ）　、７．２　（＆　３）ｆ）　、７．２−７ ．８　Ｃ＆　１）Ｊ）　、１２．２　（Ｓ、　ＩＨ）、１２．X（ｂｒ。
ｓ、　ＩＨ）。
元素分析：計算値（ＣＩ４Ｈｌ　６Ｎ２０４　）　・Ｃ，６０，８６；Ｈ，５， ８４；Ｎ、１０．１４％。測定値：Ｃ，６０，４６、Ｈ，５，８６；Ｎ、１０． ５６％。
実施例９、ＩＯ及びｌｌ中に記載した化合物はキノキサリン−２（ＩＨ）−オン から出発して、本質的に実施例８に記載したと同様の操作を用いて製造した。
実施例９ ｌ−（（１−カルボキシ）ブチル〕−キノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジ オン （アルキル化反応は２−ブロモペンタン酸エチルをアルキル化剤として、及びジ グリムを溶媒として２時間加熱還流することにより行なった）。Ｍ、ｐ、２７２ −７５℃０゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ０．８３　（ｔ、　３Ｈ ）　、１．０５−１．３８　（ａ　２Ｈ）　、１．９５−２．２０　（ａ　２Ｈ ）　、５．１−５．９　（ｂｒ、ｍ、　１）ｌ）　（プローブを１００℃に加熱 することによりバンドは５．５に三重線として現われる）　、７．１−７．２５ 　（ａ　３Ｈ）、７．２−７．９　（ｂｒ、　ｍ。
ＩＨ）　（プローブを１００℃に加熱することによりバンドは７．２５に鮮明多 重線として現われる）　、１２．２　（ｓ、　ＩＨ）、１２．８５　（ｂｒ、ｓ 、　ＩＨ）。
実施例１０ １’−（１−カルボキシ−１−フェニルメチル）キノキサリン−２，３（ＩＨ， ４Ｈ）−ジオン （アルキル化反応は２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチルをアルキル化剤として 、エタノールを溶媒として、ナトリウムエトキシドを塩基として７２時間加熱還 流することにより行なった）。Ｍ、ｐ、２４２−４４℃。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ、）　：δ６．０４　（ｓ、　ＩＨ）　−７，０−７，５５（ｍ、　９Ｈ ）、１２．２３　（ｓ、　１Ｂ）　、１３．１　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。
実施例１１ １−（（１−カルボキシ）エチル〕キノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオ 〔アルキル化反応は２−ブロモプロピオン酸エチルをアルキル化剤として、ＤＭ ＳＯを溶媒として、炭酸カリウム（２当量）を塩基として、ヨウ化カリウム（０ ，１当量）を触媒として８５℃に４時間加熱することにより行なった〕Ｍ、９． ３０１−３０３℃（分解）。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ１．４７ 　（ｄ、　３Ｈ）　、５．４７（ブロードシグナル、ＩＨ）　、７．１−７．５ 　（ａ　４Ｈ）　、１２．１３　（ｓ、　ＩＨ）　、１２．８　（ｂｒ、ｓ。
ＩＨ）。
実施例１２ １−カルボキシメチル−６，７−ジプロモキノキサリンー２．　３　（ＩＨ，４ Ｈ）−ジオン ｌ−カルボキシメチルキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（０，５０ ｇ、２．２７ミリモル）　（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、　２０　Ｂ、（ １９８１）、８２２）及びＡｇｚＳＯａ　（０，７４４ｇ、２．３８４ミリモル ）を９８％Ｈ！ＳＯ４（２，３ｍ１）中に懸濁させた。臭素（０，２４４ｍｌ、 ４．７７　ミリモル）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでテトラク ロロメタン（２，３０１１）を加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、ろ過 し、ろ液を砕氷（２０ｍｌ）上に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥する と粗生成物０．５７　ｇが得ちれた。精製は粗物質をＬＭ水酸化ナトリウムｌ０ ｍ１中に溶解しくｐＨ＝　１２）　、次いで１Ｍ塩酸［有］Ｈ＝２）で沈殿させ ることにより行なった。Ｍ、ｐ、＞３００（３＋解）。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄａ）　：　δ４．８２（ｓ。
２Ｈ）　、７．４７　（Ｓ、　ＩＨ）、７．７１　（Ｓ、　ＩＨ）、１２．２９ 　（ｓ、　２Ｈ）。
実施例１３ １−カルボキシメチル−４−ヒドロキシ−６−メドキシキノキサリンー２．３（ ＩＨ，４Ｈ）−ジオン ４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１６，８ｇ、　０．１モル）を窒素下にピ リジン３００ｍ１中に溶解し、−１０°Ｃに冷却し、ジメチルアミノピリジン（ １，２２ｇ、０．０１モル）を加えた。混合物を攪拌し、エチルオキサリルクロ リド（２１，４ｇ、０、１５７モル）のテトラヒドロフラン５０ｍ１中の溶液を １５分の期間にわたって加えた。添加が終った後、反応混合物を一２０°Ｃで一 夜保持し、氷水１リツトルに注いだ。分離した固体を捕集し、乾燥するとＮ−（ ４−メトキシ−２−二トロフェニル）オキサミン酸エチル２５．０ｇ（９３％） が得られた。Ｋｐ、１５６−７℃。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　δ１．４ １　（ｔ、　３Ｈ）　、３．８５　（ｓ、　３Ｈ）、４．４２　（Ｑ、　２Ｈ） 、７．２０　（ｄｄ、　２Ｈ）　、７．７０　（ｄ、　ＬＨ）、８．７０　（ｄ 、　ＩＨ）、１１．６　（ｓ、　ＩＨ）。
上に製造されたオキサミン酸エチル（５，３５ｇ、　０．０２モル）をＮ！下に ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、ＮａＨ［０，９６ｇ、０．０２４モル（６０％鉱油 分散体）〕を室温で攪拌下に加えた。１時間後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４，７ ８ｇ、　ｏ、　０２４モル）を加え、室温で３時間攪拌を続けた。反応混合物を 水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させるとＮ−（ｔ− ブトキシカルボニルメチル’）−Ｎ−（４−メトキシ−２−二トロフェニル）オ キサミン酸エチル４．１　ｇ（５５％）が得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ、）　：　δ０．９０　（ｔ、　３Ｈ）　、１．４２　（ｓ、　９Ｈ）、３． ８９　（Ｓ、　３Ｈ）、３．９５　（Ｑ、　２Ｈ）、４．３５　（ｄｄ、　２Ｈ ）　、７．４６　（ｄｄ、　ＩＨ）　、７．６０　（ｄA　ＩＨ）、 ７．７３　（ｄ、　ＩＨ）。
上に製造された化合物１ｇをエタノール１５０ｍ１中に溶解し、窒素雰囲気下に １０％Ｐｄ／Ｃ０，２５ｇを加えた。水素化をパー（ｐａｒｒ）装置中で５０ｐ ｓｉで３時間行なった。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発乾固すると粗１− ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−６−メドキシキノキサリンー ３．４（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（０，５１ｇ）　（５５％）が得られた。’Ｈ− ＮｌｌｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ１．４２　（Ｓ、　９Ｈ）　、３．８６　（ Ｓ、　３Ｈ）、４．９６　（５，２Ｈ）、６．９　（ｄｄ、　Ｈ）　、７．３５ 　（ｄ、　Ｈj、 ７．５４　（ｄ、　Ｈ）　、１１．８　（ｂｒ、ｓ、　Ｈ）。Ｍ、９．２５０℃ （分解）。
上に製造された化合物０．５ｇをジオキサン中のＨＣＩ　（１６ｍｌ、２．５Ｍ ）で室温で２４時間処理した。この時間中に白色固体が分離した。固体をろ過に より捕集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥すると１−カルボキシメチル−４−ヒ ドロキシ−６−メドキシーキノキサリンー３．４　（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（０ ，２２０ｇ）（４０％）が得られた。純度ＨＰＬＣ９８％。　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄａ）：δ３．８２　（ｓ。
３Ｈ）　、４．９６　（ｓ、　２Ｈ）、６．８９　（ｄｄ、　ＩＨ）　、７．　 ＩＩ　（ｄ、　ＩＨ）、７．３３　（ｄ、　ＩＨ）、■２．O （ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）、１３．２８（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。Ｍ、ｐ、＞２７５℃ 。
元素分析：計算値（Ｃ＋＋Ｈ＋。Ｎ２Ｏ３・０．２５ＨｔＯ）　：Ｃ，４８，８ ０、Ｈ，３，９０。
Ｎ、１０．３５％。測定値：Ｃ，４８，９１、Ｈ，３，８ｇ　、Ｎ、１０．０４ ％。
実施例１４ １−〔（１−エトキシカルボニル）ヘキシルクー６−プロモキノキサリンー２゜ ３　（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン 窒素雰囲気下にナトリウム（１，４０ｇ、６１ミリモル）を無水エタノール４０ ０ｍ１中に溶解し、６−ブロモキノキサリン−２（ＩＨ）−オン（１１，９３ｇ 、５３ミリモル）　［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２４、（１９８１）、９ ３）を加えた。混合物を化合物が溶解するまで攪拌し、２−ブロモヘプタン酸エ チル（１２，７１ｍ１．６３．６ミリモル）を加えた。反応混合物を７２時間還 流し、室温に冷却し、次いで砕氷２００ｍ１、ＩＭ塩酸２００ｍ１及びジクロロ メタン５００ｍｌの混合物上に注いだ。
有機相を分離し、ＩＭ塩酸１００ｍ１及び水１００ｍ１で洗浄し、ろ過し、乾燥 し、蒸発させると油状物質が得られ、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィー（溶離剤、ヘプタン中の３％ＴＨＦ）により精製すると１−［（１−エト キシカルボニル）ヘキシルクー６−プロモキノキサリンー２（ＩＨ）−オン３． ６１　ｇが得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ０．７８　（ｔ、　 ３Ｈ）　、１．０９　（ｔ、　３Ｈ）、１．　ｌｌ−１，３５（ａ　６Ｈ）　、 ２．０−２．３　（ｍ、２Ｈ）　、４．０２−４．１８　（＆２Ｈ）　、５．５ ４−５．８６　（ａ　ＩＨ）　、７．５−７．８　（ｂｒ、ａ　ＩＨ）、７．８ ５　（ｄｄ、　ＩＨ）　、８．０９　（ｄ、　ＩＨ）、８．３３　（ｓ、　ＩＨ ）。
上記エステル（３，４３ｇ、９．０ミリモル）を氷酢酸（４０ｍｌ）中で３０％ Ｈ７０゜（１４，９ｍ１）と５５℃で２０時間反応させた。混合物を砕氷（２５ ０ｍ１）上に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ４００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合 せて半飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳＯｔ）　Ｌ 、蒸発乾固し、エーテルでストリップした。生成物を一夜へブタン（２０ｍｌ） ですり砕き、沈殿をろ過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥すると表題の化合物２．８ ６　ｇが得られた。Ｍ−１）、１８７−１９０℃。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄｇ）：δ０．８０　（ａ　３Ｈ）　、１．１　（ｔ、　３Ｈ）　、１．１２− １．４（ｍ、　６Ｈ）　、１．９−２．２５　（ｍ、　２Ｈ）、４．０−４．１ ７　（ｍ、　２Ｈ）、５．２−５．７　（ｍ、　ＩＨ）　、７．３|７．７ （Ｉｎ、３Ｈ）　、１２．２８　（ｓ、　ＩＨ）。
元素分析：計算値（Ｃ＋ｔＨｔ＋ＮｔＯ，Ｂｒ）　：Ｃ，５１，３９；Ｈ，５， ３３；Ｎ、　７．０５；Ｂｒ、２０．１２％。測定値：Ｃ，５１，４９；Ｈ，５ ，４３；Ｎ、　７．０２　；Ｂｒ、　２０．２４％。
実施例１５ １−［（１−カルボキシ）ヘキシルクー６−プロモキノキサリンー２．　３　（ ＩＨ。
４Ｈ）−ジオン 実施例１４のエステル（１，４０ｇ、　３．５２　ミ’）モル）を０．５Ｍ　Ｎ ａＯＨ１９，２１ｍｌ中に懸濁させ、室温で２０時間攪拌した。反応混合物をろ 過し、ＩＭ）ｆｃＩの添加によりｐＨを２に調整した。水浴中で冷却した後、沈 殿をろ過し、水で洗浄すると表！（７）化合物１．２１　ｇカ得うｔＬｔ＝。Ｍ 、ｐ、２６５−２６７℃。’Ｈ−１１１ＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ０．７９　 （ａ　３１（）　、１．０８−１．３７　（ｍ、　６Ｈ）　、１．８７−２．２ ５　（ａ　２Ｈ）　、５．１−５．７（ＩＩＬ、ＩＨ）　、７．２５−７．８　 （ＩＩＬ、３Ｈ）、１２．２５　（ｓ、　ＩＨ）　、１２．５−１３．２　（ｂ ｒ、ｓ、　ＩＨ）B 元素分析、計算値（Ｃ，ｓＨ，ｔＮ、０．Ｂｒ”ｌ／２Ｈ，０）：Ｃ，４７，６ ３；Ｈ，４，８０；Ｎ。
７．４１％。測定値：Ｃ，４７，８０，Ｈ，４，６５，Ｎ、７．５９％。
実施例１６ （ＩＨ，４Ｈ）−ジオン 窒素雰囲気下にナトリウム（０，１４８ｇ、６．４２　ミリモル）を無水エタノ ール５０ｍ１中に溶解し、６．７−ジクロロキノキサリンー２（ＩＨ）−オン（ １，２０ｇ、５．５８ミリモル）　［ＬｉｅｂｆｇｓＡｎｎ、　ＣｈｅＵＬ、（ １９８２）　、７５４）を加えた。
混合物を化合物が溶解するまで攪拌し、２−ブロモヘキサン酸エチル（１，３０ ｍｌ、７、１　ミリモル）を加えた。反応混合物を７２時間還流し、室温に冷却 し、次いで砕氷上に注ぎ、希塩酸により酸性（ｐＨ＝　２　）にした。沈殿した 化合物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離 剤、ヘプタン中の１５％ＴＨＦ）により精製すると１−〔（−エトキシカルボニ ル）ペンチル〕＝６．７−ジクロロキノキサリンー２（ＩＨ）−オン０．２１　 ｇが得られた。
’Ｈ−？ＪＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：６０．７ｇ　（Ｌ、　３Ｈ）　、１．１　 （ｔ、　３Ｈ）　、１．１５−１．３５　（ｍ、　４Ｈ）、２．０−２．２５　 （ｍ、　２Ｈ）、４．０２−４．１８　（ａ　２Ｈ）　、５．５８−５．７５　 （ａ　ＩＨ）　、８．０２−８．３６　iブ ロード、ＬＨ）　、８．１８　（ｓ、ＩＨ）、８．３３　（ｓ、ＩＨ）。
上記エステル（０，１６ｇ、０．４４８ミリモル）を５％ＮａＯＨ３ｍｌ中に懸 濁させ、３０％ＨｚＯｔ（０，１７５ｍ１）を加えた。混合物を攪拌下に５時間 ８０’Ｃで温め、冷却し、５Ｍ塩酸で酸性（ｐＨ＝　１　）にした。沈殿をろ過 し、水で洗浄し、乾燥すると表題の化合物９０■が得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄｓ）：δ０．８１　（ｔ、　３Ｈ）　、１．０３−１．３３　（ｍ、 　４Ｈ）、１．８２−２．２３　（ａ　２Ｈ）　、５．２２−５．５　（ａ　Ｉ Ｈ）、７．３５　（ｓ、　ＩＨ）、７．５|８．２ （ブロード、　ＩＨ）　、１２．３　（Ｓ、　ＩＨ）、１２．６−１３．３　（ ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。
実施例１７ ■−フェニルメチルオキシカルボニルメチル−６，７−ジクロロキノキサリンー ２．３−　（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン 窒素雰囲気下に６，７−ジクロロキノキサリンー２（ＩＨ）−オン（１０，０ｇ 、４６．５ミリモル）　［ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、　Ｃｈｅｍ、、（１９８２） 、７５４：ｌを乾燥ＤＭＦ１３５ｍｌ中に懸濁させ、水素化ナトリウム［２，２ ３ｇ、５５．８ミリモル（６０％鉱油分散体）〕を加えた。２時間攪拌した後、 ブロモ酢酸ベンジル（９，１８ｍｌ、５８．６ミリモル）を加え、混合物を３． ５時間攪拌した。反応混合物を砕氷３００ｇ上に注ぎ、沈殿をろ過し、水で洗浄 し、乾燥した。生成物をエーテル（５００ｍｌ）ですり砕き、沈殿をろ過し、エ ーテルで洗浄し、乾燥すると１−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，７−ジ クロロキノキサリンー２（ＩＨ）−オン１３．３ｇが得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ５．１８　（ｓ、　２Ｈ）　、５．２３　（ｓ、　２Ｈ） 、７．３−７．４３（ａ　５Ｈ）　、８．０５　（ｓ、　ＩＨ）、８．１８　（ ｓ、　ＩＨ）、８．３８　（ｓ、　ＩＨ）。
上記エステル（１２，０ｇ、３３ミリモル）を氷酢酸（３５０ｍｌ）中で３０％ ＨｔＯｔ　（５０ｍ１）と５５℃で２４時間反応させた。混合物を冷却し、氷冷 水６００ｍ１を加えた。沈殿をろ過し、ＤＭＦ−水から再結晶すると表題の化合 物７．１６　ｇが得ちれた。Ｍ、ｐ、２８６−２８９℃。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄｏ）：δ５．０８　（ｓ、２Ｈ）、５．２２　（ｓ、　２Ｈ）、７．２ ８−７．４５　（ａ　６Ｈ）　、７．７５　（ｓ、　ＩＨ）、１２．３５　（ｓ 、　ＩＨ）。
元素分析：計算値（Ｃｌ２Ｏ，２Ｎ２０４Ｃ１ｔ）：　Ｃ，５３，８４；Ｈ，３ ，Ｉ　９　；Ｎ、　７．３９；Ｃ１，１８，７０％。測定値：Ｃ，５３，６５、 Ｈ，３，２６、Ｎ、　７．４４　、ＣＩ、　１８．５２％。
実施例１８ １−ｔ−ブトキシルボニルメチル−６，７−シクロロキノキサリンー２，３（ｌ Ｈ，４Ｈ）−ジオン 表題化合物は本質的に実施例１７に記載したと同様の操作を用いて製造した。
アルキル化反応はブロモ酢酸ｔ−ブチルをアルキル化剤として、エタノールを溶 媒として、ナトリウムエトキシドを塩基として２０時間加熱還流することにより 行なった。Ｋｐ、＞３００℃。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ１．４３ 　（Ｓ、　９Ｈ）　、４．８８　（Ｓ。
２Ｈ）、７．３５　（Ｓ、　ＩＨ）、７．６６　（ｓ、　ＩＨ）、１２．３２　 （Ｓ、　ＩＨ）。
実施例１９ １−カルボキンメチル−７−ニトロキラキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオ ン 窒素雰囲気下に７−ニトロキラキサリン−２（ＩＨ）−オン（３，０６ｇ、１６ ミリモル）　［Ｊ、　ＣｈｅｆｆＬＳｏｃ、、（１９６１）、＋２４６３を乾燥 ＤＭＦ４０ｍｌ中に溶離し、水素化ナトリウム［０，７６８ｇ、１９．２ミリモ ル（６０％鉱油分散体）〕を加えた。１．５時間攪拌後、ブロモ酢酸エチル（２ ，２２ｍｌ、２０ミリモル）を加え、混合物を３時間攪拌した。反応混合物を砕 氷上に注ぎ、希塩酸の添加により酸性（ｐＨ＝４．５　）にした。沈殿をろ過し 、水で洗浄し、風乾した。精製はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶 離剤、ヘプタン中の１−１０％ＴＨＦ）により行なった。速移動画分ＣＲ，＝０ ．６８、ＴＨＦ／ヘプタン（１：　１）：ｌを捕集し、蒸発させると２−エトキ シカルボニルメチルオキシ−７−ニトロ−キノキサリン−２（ＩＨ）−オン０． ７８ｇ（１７％）が得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ’）：　１．２２ 　（ｔ、　３Ｈ）　、４．２０　（ｑ、　２Ｈ）、５．１８　（ｓ、　２Ｈ）、 ８．２８　（ｄ、　ＩＨ）、８．３９（ｄｃｌ、　ＩＨ）、８．４３　（ｄｄ、 　ＩＨ）　、８．９７　（Ｓ、　ＩＨ）。遅移動画分［Ｒ，＝０．６２、ＴＨＦ ／ヘプタン（１：　１）　）を捕集し、蒸発させるとｌ−エトキシカルボニルメ チル−７−ニトロキノキサリン−２（ＩＨ）−オン１．５４ｇ（３５％）が得ら れた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ１．２３　（ｔ、　３０）　、３．３２　 （Ｑ、　２Ｈ）、４．１９　（Ｑ、　２Ｈ）、５．２０　（刀B ２Ｈ）、８．１１　（ｄ、　ＩＨ）、８．１７　（ｄｄ、　ＬＨ）　、８．４０ 　（ｄ、　ＩＨ）、８．５０　（ｓ、　ＩＨ）。
後者の化合物（１，０ｇ、３．６ミリモル）を氷酢酸（１５ｍｌ）中で３０％Ｈ ２０゜（５，４ｍ１）と５６℃で１６時間反応させた。混合物を冷却し、沈殿を ろ過し、水で洗浄し、乾燥すると１−エトキシカルボニルメチル−７−ニトロキ ノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン０．８ｇ（７６％）が得られた。’ Ｈ−ＮｌｉｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ１．２４　（ｔ、　３Ｈ）　、４．２０ 　（Ｑ、　２Ｈ）、５．１０　（Ｓ、　２Ｈ）、７．３６　（ｄ、　ＩＨ）、８ ．１２（рпB ＩＨ）、８．１７　（ｄｄ、　ＩＨ）　、１２．７２　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。
上記エステル（０，４ｇ、１．３６ミリモル）を２Ｍ　ＮａＯＨ（３，９ｍ１） と室温で１時間反応させた。混合物を水浴中で冷却し、４Ｍ塩酸″Ｃ′ｐＨを１ に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥すると表題の化合物０．３４ｇ（ ８８％）が得られた。
Ｍ、ｐ、３０５−３０６°Ｃ０’Ｈ−ＮｌｉｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ５．０ ２　（ｓ、　２Ｈ）　、７．３７　（ｄ、　ＩＨ）、８、１２　（ａ　２Ｈ）、 １２．７０　（ｓ、　ＩＨ）　、１３．４０　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。
元素分析：計算値（ＣＩＯＨ？Ｎ３０６　・Ｈ２Ｏ）：Ｃ，４２，４１；Ｈ，３ ，２０；Ｎ、　１４．８３％。測定値：Ｃ，４２，７１，Ｈ，３，３５；Ｎ、１ ４．６５％。
あるいは１−カルボキシルメチルキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン ［Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　ＣｈｅＩＬ、　２０　Ｂ、（１９８１）、８２２）を無 水酢酸と酢酸の混合物中で過剰の７５％ＨＮＯ，を用いて０℃でニトロ化して表 題の化合物を得ることができる。
実施例２０ １−カルボキシメチル−７−クロロ−４−ヒドロキシキノキサリン−２，３（Ｉ Ｈ，４Ｈ）−ジオン ５−クロロ−２−ニトロアニリン（３，０ｇ、１７ミリモル）及び４−ジメチル アミノピリジン（０，２１ｇ、１．７ミリモル）のピリジン３０ｍ１中の溶液を 一１Ｏ℃で攪拌し、エチルオキサリルクロリド（３，５ｇ、２６ミリモル）のテ トラヒドロフラン１０ｍ１中の溶液を滴加した。添加が終った後、水浴を除き、 攪拌を７時間続けた。反応混合物を砕氷上に注ぎ、沈殿をろ過し、水で洗浄し、 乾燥するとＮ−（３−クロロ−６−二トロフエニル）オキサミン酸エチル４．４ ｇ（９７％）が得られた。随ｐ、１０３−４℃。’Ｈ−１１１ＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄｓ）：δ１．３３　（ｔ、　３Ｈ）　、４．３４（ｑ、　２Ｈ）、７．５２　 （ｄｄ、　ＩＨ）　、８．１９　（ｄ、　ＩＨ）、８．２４　（ｄ、　ＩＨ）、 比４６　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）B 窒素雰囲気下にＮ−（３−クロロ−６−ニトロフェニル）オキサミン酸エチル（ ４，０９ｇ、１５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ３５ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウ ム（０，６７ｇ５１６．８ミリモル）を少しずつ加えた。水素の発生が止んだ後 ブロモ酢酸ｔ−ブチル［３，５ｇ、１８ミリモル（６０％鉱油分散体）〕を加え 、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン（３ ｘ　５０ｍ１）で抽出した。有機抽出物を合せて水で洗浄し、Ｎａ　Ｉ　ＳＯ４ 上で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発せると、　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＩｉｌＳＯ−ｄ ａ）：δ０．９６　（ｔ、　３Ｈ）　、１．４４　（５，９Ｈ）、４．００（ｑ 、　２Ｈ）　、４．４２　（ｄｄ、　２Ｈ）　、７．７８　（ｄ、ＩＨ）、７． ８４　（ｄｄ、　ＩＨ）　、８．２４　（ｄ、ＩＨ）を■ ち、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−クロロ−６−二トロフ エニル）オキサミン酸エチルに帰属されるわずかに黄色の油状物質（４，４ｇ） が残った。
後者の粗油状物質（１，９３ｇ、５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／ＣＯ，１９ｇの エタノール６５ｍ１中の混合物をパー装置を用いて５０ｐｓｉで５時間水素化し た。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空で蒸発させると１−（ｔ−ブトキシカ ルボニルメチル）−７−クロロ−４−ヒドロキシキノキサリン−２，３（ＬＨ， ４Ｈ）−ジオン１．１ｇ（７０％）が得られた。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ：６１．４２　（ｓ、　９Ｈ）、４．８４　（ｓ、　２Ｈ）、７．００−７．７ ２　（ｆｆＬ　３Ｈ）。
上記エステル（１，０８ｇ、３．５ミリモル）をジオキサン８ｍｌ中に溶解し、 ）ＩＣＩのジオキサン中の溶液（８ｍｌ、５Ｍ）を加えた。混合物を２時間還流 するとその時間の間に沈殿が生じた。これをろ過し、１０％ＮａＯＨ溶液中に溶 解し、活性炭で脱色し、塩酸（ｐＨ＝　１　）で再沈殿することにより精製する と表題の化合物０．３７ｇ（３５％）が得られた。Ｍ、ｐ、２８０−８２℃。’ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ４．９５（ｓ、　２Ｈ）　、７．３７　（ｄ ｄ、　ＩＨ）　、７．６０　（ｃ　２Ｈ）、１２．００　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ） 、１３．５５　（ｂｒ、刀B １１（）。
元素分析：計算値（Ｃ，。Ｈ７ＣＩｌ’ｂＯｓ　・２Ｈ２０）　：　Ｃ，３９， １７、Ｈ，３，６１、ＣＩ。
１１．５６；Ｎ、９．１３％。測定値：Ｃ，３９，２９、Ｈ，３，７２；Ｃ１， １１，３０。
Ｎ、　９．０１％。
実施例２１ ■−エトキシカルボニルメチル−６，８−ジクロロキノキサリン−２，３（ＩＨ 。
４Ｈ）−ジオン ２．４−ジクｏｏ−６−ニトｏアニリン（７，７ｇ、３７．２ミリモル）と５ｎ ＣＩｔ（２１，６ｇ、１１１．６ミリモル）との混合物を窒素雰囲気下に機械的 に攪拌した。
塩酸（３８，５ｍ１）を加え、混合物を７５〜８０℃で２時間温めた。混合物を 冷却（水浴）し、５０％水酸化カリウム溶液で中和（ｐＨ＝９）　Ｌ、次いでエ ーテル（３Ｘ　１５０ｍ１）で抽出した。有機抽出物を合せて水酸化ナトリウム ペレット上で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発させると中間体１．　２−ジアミノ −３，５−ジクロロベンゼン６．２ｇが残り、それをメタノール２００ｍ１中に 溶解し、水浴中の冷却下に攪拌した。塩酸（２，９０ｍ１）を加え、次いでグリ オキシル酸−水和物（３，９ｇ、４２．４ミリモル）を加えた。水浴を除き、攪 拌を１６時間続けた。沈殿をろ過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥するとそれぞ れ６．８−ジクロロキノキサリン−２（ＩＨ）−オンと５，７−ジクロロキノキ サリンー２（ＩＨ）−オンの異性体混合物（６：Ｌ　’Ｈ−ＮＭＲ）６．０ｇが 得られた。異性体混合物を２−メトキシ−エタノール（１００ｍ１）から再結晶 すると６．８−ジクロロキノキサリン−２（ＩＨ）−オン３．４ｇが得られた。
延ｐ、２２８−２２９℃。ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ７．８８　（ａ 　２Ｈ）　、８．３０　（ｓ、　ＩＨ）、１２．２０　（Ｓ、ＩＨ）。
窒素雰囲気下にナトリウム（０，１３ｇ、５．６２　ミリモル）を無水エタノー ル２５ｍ１中に溶解し、６．８−ジクロロキノキサリン−２（ＬＨ）−オン（１ ，１０ｇ、５．　ｌ　ｌ　ミリモル）を加えた。混合物を２０分間還流し、ヨー ド酢酸エチル（０，７２９ｍｌ、６．１３　ミＩＪモル）を加えた。反応混合物 を７２時間還流し、室温に冷却し、次いで砕氷上に注ぎ、希塩酸により酸性にし た（ｐＨ＝　２　）。沈殿した化合物をジクロロメタン（４ｘ　ｓ　０ｍ１）で 抽出し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ヘプタン中のｌＯ ％ＴＨＦ）により精製するとｌ−エトキシカルボニルメチル−６，８−ジクロロ キノキサリン−２（ＩＨ）−オンが得られた。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ ）：δ１．２３　（ｔ、　３Ｈ）　、４．２２　（Ｑ、　２Ｈ）、５．２９　（ ｓ、　２Ｈ）、７．９７　（ｄｄ、　２Ｈ）　、８．４５　（ｓ、　ＩＨ）。
上記エステル（７０■、０．２３ミリモル）を氷酢酸（０，９２ｍ１）中で３０ ％ＨｚＯｙ　（０，３４５ｍ１）と５５℃で４．５時間反応させた。混合物を水 浴中で冷却し、ＬＯ（０，４０ｍｌ）を加えた。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾 燥すると表題の化合物３５■（４８％）が得られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− δ６）：６１．２３　（ｔ、　３Ｈ）　、４．２０　（ｑ。
２Ｈ）、５．０２　（ｓ、　２Ｈ）、７．２１　（ｄ、　ＩＨ）、７．４２　（ ｄ、　ＩＨ）、１２．３　（Ｓ、　ＬＨ）。
実施例２２ ■−カルボキシメチル−６，８−ジクロロキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ） −ジオン 実施例２１のエステル（３４■、０．１０７ミリモル）をＴＨＦ　（２，０ｍ１ ）と水（０，５ｍ１）の混合物中で０．１　Ｍ　ＮａＯＨ（３，２ｍ１）と４５ ℃で２６時間反応させた。
溶媒を真空で除去し、残留物を水（１，０ｍ１）中に溶解し、水浴中で冷却し、 ０．５Ｍ塩酸〕Ｈを２．５に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥すると 表題の化合物２０ｍｇ（６５％）カ得うレタ。’Ｈ−ＩＧＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ ）：δ５．０　（ｓ、　２Ｈ）、７．２（ｄ。
ＩＨ）、７．４１　（ｄ、　ＩＨ）、１２．３３　（ｓ、　ＩＨ）　、１３．１ ８　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。
要　約　書 式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素、枝分れ鎖を含めて（Ｃ＋〜ＣＳ）アルキル、又はアラルキル を表わし、ｎはＯ〜５の数を表わし；Ｒ４は水素又はヒドロキシを表わし、Ｒ５ 、Ｒａ　、Ｒ？及びＲ”は独立に水素、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アリー ルオキシ、アラルコキシ、枝分れ鎖を含めて（Ｃ＋〜Ｃｇ）アルキル又はアリー ルを表わし、Ｒ９は水素、低級アルキル又はアリールを表ゎいＲ”は水素又はア ルキルを表わす〕 の新規ｌ−カルボキシアルキルキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン化 合物又はその互変異性形態。該化合物は神経学及び精神医学疾患の治療に有用で ある。
国際調査報告 ｍ＆ｗｓｓ台−ａ、、＋ｌａｍ１ｍ−に■ハ９１１０００７８：二二１　＝’： ：ｈ％７Ｑｅ：、：：ｑ　；＝＝；＝；；１．；：：ｌ：Ｗ；ニア；；ｌ＋：： 、””’ｔｌ°“１１°ゝ°゛゛゛゛−５汲堰Fｇ：ｒｌ　ｗｄ　ゝ ＴＭＩｗｍｉｗｈ〜Ｉ峠１０川Ｉ’ｌｌ　ＩＮ　＋６　Ｍ　ｗａｙ　ｈｍｋｌ＠ τ−−＊　Ｈｒｌｌｃｗ−鴫ｎｗ＠１ｅｋａＮ＄＠１ｍＩｆр浴|１調１１ｄｉ ｍｍｍ＠眠

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  1. 【特許請求の範囲】 １．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒは水素、枝分れ鎖を含めて （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はアラルキルを表わし、ｎは０〜５の整数であり； Ｒ４は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立に水素、 ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、枝分れ鎖を含 めて（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリールを表わし；Ｒ９は水素、低級アルキル 又はアリールを表わし；Ｒ１０は水素又はアルキルを表わす〕 の新規１−カルボキシアルキルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン化 合物又はその互変異性形態及びそれらの薬学的に許容できる塩。 ・Ｒ４が水素であり、ｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。 ・請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８ は前に示した意味をもつ）の化合物を式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ、ｎ、Ｒ９及びＲ１０ は前記のとおりであるがしかしＲは水素ではなく、Ｘは脱離基好ましくは臭素又 はヨウ素を表わす）の化合物でアルキル化して式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表 等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ １０は前に示した意味をもつが、しかしＲは水素ではない） の化合物を形成させ、式（ＩＶ）の化合物を酢酸中で水性過酸化水素で酸化して 式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、 Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前に示した意味をもつが、しかしＲは水素ではない） の化合物を生成させ、式（Ｖ）の化合物を加水分解するか又は式（ＩＶ）の化合 物を水性Ｈ２Ｏ２／ＮａＯＨ混合物と反応させ、鉱酸好ましくは塩酸で沈殿させ てＲ及びＲ４が水素であり、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が前 記のとおりである式（Ｉ）の化合物を生成させる、又は（ｂ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ 、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前に示した意味をもつが、しかしＲ５、Ｒ６、Ｒ７及 びＲ８はＮＯ２ではない）の化合物を適当な溶媒例えばアルコール又はＤＭＦ中 でナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムを塩基として式（ＩＩＩ）の化合 物でアルキル化して式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒは好ましくはｔ−ブチ ルであり、ｎ及びＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は式（Ｉ）に対して規 定した意味をもつが、しかしＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＮＯ２ではない） の化合物を生成させ、式（ＶＩＩ）の化合物を還元して式（ＶＩＩＩ）：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒは好ましくはｔ−ブチルで あり、ｎ並びにＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は式（Ｉ）に対して規 定した意味をもつが、しかしＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＮＯ２ではない） の化合物を生成させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させてＲが水素を表わす式 （Ｉ）の化合物を生成させる、あるいは（ｃ）式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）の化合物をハロゲン化又はニトロ化 してｎ＝０であり、Ｒ４、Ｒ９及びＲ１０が水素であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び Ｒ８が独立に水素及びハロゲン、又は独立に水素及びＮＯ２である式（Ｉ）の化 合物を生成させる、ことを特徴とする方法。 ４．活性成分として請求項１に記載のキノキサリン化合物又はその薬学的に許容 できる塩及び薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物。 ５．約１〜２００ｍｇの活性化合物を含む経口投薬単位の形態の請求項４に記載 の薬学的組成物。 ６．治療の必要な人における中枢神経系病気を治療する方法であって、そのよう な人に、上記病気の軽減に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを 特徴とする方法。 ７．治療の必要な患者における中枢神経系病気を治療する方法であって、前記患 者に、そのような病気の軽減に有効な量の請求項１に記載の化合物を、それが薬 学的に許容できる担体又は希釈剤とともに存在するその薬学的組成物の形態で投 与する段階を含む方法。
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