JPH07501791A

JPH07501791A - トリアゾロキノキサリン−１，４−ジオンならびにその製造方法および用途

Info

Publication number: JPH07501791A
Application number: JP5505705A
Authority: JP
Inventors: ヤコブセン・ポウル; ニールセン・フレミング・エルメルンド
Original assignee: ノボ・ノルディスク・アクティーゼルスカブ
Priority date: 1991-09-20
Filing date: 1992-09-09
Publication date: 1995-02-23
Also published as: NZ244398A; NO940989D0; US5504085A; FI106719B; FI941287A; TW210341B; NO302368B1; AU663523B2; ZA927172B; CA2119579A1; EP0633885A1; AU2660092A; DK162491D0; IL103160A0; WO1993006103A1; FI941287A0; IL103160A; NO940989L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】トリアゾロキノキサリン−１，４−ジオンならびにその製造方法および用途本発明は、治療上活性なヘテロ環式化合物、その製造方法、それを含む薬学的組成物、およびそれで治療する方法に関する。

Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸および他の多数の密接に関連したアミノ酸は、一般に、中枢神経系（ＣＮＳ）中のニューロンを活性化する能力を有している。生化学、電気生理学および薬理学の研究は、このことを実証し、そして酸性アミノ酸が、哺乳動物のＣＮＳ中の大多数の興奮性ニューロンのための伝達物質であることを証明した。

グルタミン酸が媒介する神経伝達との相互作用は、神経学および精神医学上の疾患の治療における有用なアプローチと考えられている。従って、興奮性アミノ酸の既知のアンタゴニストは、強い穏和安定性（ａｎｘｉｏｌｙＬｉｃ）　（ＳＬｅｐｈｅｎｓら、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　９０．１４３−１４７゜１９８５）、抗てんがん性ＣＣｒｏｕｃｈｅｒら、　５ｃｉｅｎｃｅ　２１６、８９９−９０１．１９８２）および筋弛緩性（Ｔｕｒｓｋｉら、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　５３．３２１−３２６゜１９８５）を示している。

細胞外興奮性アミノ酸の蓄積、続くニューロンの過剰刺激（ｏｖｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）は、神経学上の疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、パーキンソニズム、アルツハイマー病、ハンチングトン病、てんかん、および、脳虚血、無酸素および低血糖状態または頭およびを髄損傷の後に見られる精神および運動動作の欠陥において見られるニューロン変性を説明し得ることが示唆されている（ＭｃＧｅｅｒら。

精神病、筋硬直、嘔吐および痛覚脱失がある。

興奮性アミノ酸はシナプス後部にまたはシナプス前部にある特定の受容体を介してその作用を発揮する。このような受容体は、現在便宜上、電気生理学上およりイネート（ｋａｉｎａｔｅ）受容体。Ｌ−グルタミン酸およびＬ−アスパラギン酸はお性アミノ酸受容体も活性化する。

興奮性アミノ酸受容体は、第一に、次の電気生理学上および神経化学上の知見に基づいて、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイネート受容体に、上述したように分１）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体は、興奮性（ｅｘｃｉｔａｎＬ）ＮＭＤＡのための高い選択性を示している。イボテン酸（ｉｂｏｔｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、Ｌ−ホモシスティン酸、Ｄ−グルタミン酸およびトランス −２，３−ピペリジンジカルボン酸（トランス−２，３−ＰＤＡ）は、これらの受容体上で、強い〜中位のアゴニスト活性を発揮する。最も強いかつ選択的アンタゴニストは、２−アミノ−５−ホスホノカルボン酸のＤ−異性体、例えば２− アミノ−５−ホスホノ−バレリン酸（Ｄ−ＡＰＶ）および３［（±）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロピルー１−ホスホン酸（ＣＰ　Ｐ）であり、中位のアンタゴニスト活性は、長鎖２−アミノジカルボン酸のＤ−異性体（例えばＤ−２−アミノ−アジピン酸）および長鎖ジアミノジカルボン酸（例えばジアミノピメリン酸）によって示される。ＮＭＤＡ−誘発シナプス受容体は、哺乳動物のＣＮＳ中、特に腎髄中で徹底的に調査されており（Ｊ、　Ｄａｖｉｅｓら、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２９７．６２１−６３５．１９７９）、応答は、Ｍｇトによって強（阻害されることが示されている。

２）ＡＭＰＡ受容体は、ＡＭＰＡ　（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル −４−イソオキサゾールプロピオン酸）によって選択的に活性化され、その陣地の強いアゴニストはキスカル酸（ｑｕｉｓｑｕａｌｉｃ　ａｃｉｄ）およびＬ− グルタミン酸である。グルタミン酸ジエチルエステル（ＧＤＥＥ）は、この部位の選択的であるが、しかし非常に弱いアンタゴニストである。ＡＭＰＡ受容体は、Ｍ　ｇ　２−に比較的無感応である。

グルタメート放出は、長い間、脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ）がら生じるニューロン死における主要な役割を果たしていると考えられてきた（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｌｅ、　Ｈ，ら、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ＋ｓ、　４３．１３６９−１３７４．１９８４）。ＮＭＤＡ受容体が引き起こすＣａ”中流入が、虚血性ニューロン細胞喪失における重要なメカニズムであることは周知である。

非ＮＭＤＡ受容体に結合したイオノホアはカルシウムを透過させない。しかしながら、ＣＡＩ領域内の５ｃａｆｆｅｒ副軸索（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌｓ）による興奮は、非ＮＭＤＡ受容体によって加えられ、そしてこの事実は、虚血後の（ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ）期間の出来事にとって重要である。最近の研究は、選択的ＡＭＰＡアンタゴニストは、アレチネズミにおける全虚血の際に、再潅流の数時間後に与えられた場合でそれ故、ＡＭＰＡアンタゴニストは脳虚血の治療において有用である。

３）カイネート受容体。カイニン酸に対する興奮性応答は、ＮＭＤＡ−アンタゴニストによる、また、ＧＤＥＥによる拮抗作用に比較的無感応であり、そしてカイニン酸は、アミノ酸受容体の第３のサブクラスを活性化することが提案されている。カイニン酸の、あるラクトン化誘導体は、選択的アンタゴニストであり（０，Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　２３．１８７− １９１．１９８１）、ジペプチドの２−グルタミル−グリシンはカイネート受容体のための選択性を示すばかりでなく、Ｍｇトはカイニン酸結合の強い阻害剤である。

１種またはそれ以上の異なるタイプの興奮性アミノ酸受容体のためのある物質の親和性は、簡単な結合実験において研究することができる。本質的には、当該方法は、個々の選択された放射能標識化リガンドと、研究すべき個々の特定の物質とを、受容体を含む脳ホモンネートと共にインキュベーションすることを含む。

受容体占有の測定は、ホモジネートに結合した放射能を測定し、非特異的結合を除することによって行なわれる。

ＡＭＰＡ受容体結合は、’Ｈ−ＡＭＰＡを放射性リガンドとして用いることによって研究され得る。

グルタメート受容体相互作用の二次作用に及ぼすグルタミン酸類似体の影響は、試験管内で、鶏の網膜において機能低下（ｄｅｐｒｅｓｓ　１ｏｎ）が広がる現象を用いることによって研究され得る。このような実験は、試験物質の効力（アゴニスト／アンタゴニスト）に関する情報を提供するであろう。このことは、受容体のための当該化合物の親和性に関する情報のみを提供する結合研究と対照的である。

今や、本発明の化合物がＡＭＰＡ受容体のための親和性を有し、このタイプの受容体についてアンタゴニストであり、このことが、当該化合物を、興奮性アミノ酸の過剰活性（ｈｙｐｅｒａｃＬｉｖｉＬｙ）によって引き起こされる多数の徴候の何れを治療する際にも有用にすることが見出された。

米国特許第４．４００．３８２号明細書には、■−オキソーＩＨ，４Ｈ（１゜２．４）　トリアゾロ（４，３−ａ）−キノキサリン−４−オンが、有用な抗アレルギー活性を有すると記載されている。

本発明の化合物は、一般式ＩおよびＩ＋〔式中Ｒ１およびＲ１は独立して水素、Ｃ１−１−アルキル、ハロゲン、Ｎｏｔ　、ＮＨ。

、ＣＮ５ＣＦ、　、ＳＯ２ＮＲ’　Ｒ’　（Ｒ”およびＲ″は独立して水素またはＣＩ−１−アルキルである）またはＣＯＲ’　（Ｒ“はＣｌ−１−アルキルである）であり、モしてＲ１は水素、ＣＩ−、−アルキルまたはＣＦＩである。〕で表されるものおよびそれらの薬学的に容認され得る塩である。

本発明はまた、ａ）式ＩＩ＋〔式中Ｒ’およびＲ１は上で定義した意味を有しそしてＹはハロゲンまたはＣ， −、−アルコキンである。〕で表される化合物と、ホスゲンまたはその反応性等個物とを反応させて式ＩＶ〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＹは上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして式ＩＶで表される化合物を加水分解して式１で表される化合物とするか、またはｂ）式ＩＶで表される化合物を、一般式ＶＲ１−Ｘ　（Ｖ）〔式中Ｒ５は上で定義した意味を有しモしてＸは脱離基である。〕で表される化合物でアルキル化して式Ｖｌ〔式中Ｒ’　、Ｒ’およびＲ１は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして当該化合物を慣用の条件下で加水分解して式１で表される化合物とするか、またはＣ）式Ｖｌ＋〔式中Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物を、ベンジルハロゲン化物でアルキル化して式Ｖｌｌ１〔式中Ｒ１およびＲ１は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして当該化合物とホスゲンまたはその反応性等価物とをＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させて式ＩＸ〔式中Ｒ■およびＲ″は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして式ＩＸで表される化合物と一般式ＸＮ　Ｈｔ　Ｎ　ＨＣＯＯＲ’　（Ｘ　）〔式中Ｒ７はＣ３−、−アルキルである。〕で表される化合物とを反応させて式ＸＩ〔式中Ｒ１、Ｒ１およびＲ７は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして当該化合物を水素化分解して式Ｘｌ＋〔式中Ｒ’　、Ｒ’ およびＲ７は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、次いで熱環化し同時に脱酸素するが、または水性塩基性条件下で塩基性環化し続いて脱酸素して式■で表される化合物とすることにより製造される。

式Ｉ＋で表される化合物は、式ＩＩ＋で表される化合物と一般式Ｘ１ｌｌＲ”　 −Ｃ（ＯＣｔ　Ｈａ　）　ｓ　（Ｘ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　）〔式中Ｒ１は水素またはＣ１−、−アルキルである。〕で表される化合物と、またはトリプルオ酢酸と反応させて式ＸＩＶ〔式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＹは上で定義した意味を有する。

〕で表される化合物とし、そして式ＸＩＶで表される化合物を慣用の条件下で加水分解することによって式■１で表される化合物とすることによって得られる。

本発明の化合物の薬理学的特性は、放射能標識化２−アミノ−３−ヒドロキシ− ５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）をＡＭＰＡタイプの受容体から追い出すその能力を測定することによって説明され得る。当該化合物のアンタゴニスト特性は、鶏の網膜において広がる、キスカル酸によって刺激される機能低下を相殺するその能力によって立証される。

当該化合物の置換活性は、’Ｈ−ＡＭＰＡの特異的結合の５０％の置換を引き起こす濃度（μｇ／ｍｌ）を表すＩＣ，。値をめることによって示され得る。

拮抗作用は、鶏の網膜において広がるキスカル酸によって刺激される機能低下の５０％極大阻害を引き起こす１度を表すＩＣ，。値をめることによって評価される。

’Ｈ−ＡＭＰＡ結合（試験ｌ）トリス−ＭＣＩ　（３０ｍＭ）、ＣａＣ１ｚ　（２，５ｍＭ）およびＫＳＣＮ　（１００ｍＭ）ｐＨ７，１中の解凍したラットの大脳皮質膜ホモジネート５００ μｍを、２５μｌの’Ｈ−ＡＭＰＡ　（５ｎＭ　最終１度）および試験化合物および緩衝剤と共に０℃で３０分間インキュベージジンした。非特異的結合を、Ｌ −グルタミン酸（６００μＭ　最終濃度）と共にインキュベーンジンすることによって測定した。結合反応は、５ｍｌの水冷した緩衝液を加えて止め、次いでワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維に通しそして、各５ｍｌの水冷した緩衝液で２回洗浄した。結合した放射能を、シンチレーション計数によって測定した。ＩＣｇｏを、少なくとも４つの、試験化合物の濃度のヒル分析によってめた。

鶏（生後３〜１０日）を話頭し、眼を摘出しそして赤道面に沿って切開した。

前房および硝子体を除去した後、冬眠の後眼房を、次の組成（ｍＭ）ＮａＣＩ　（１００）、ＫＣＩ　（６，０）、ＣａＣ１，（１，０）、Ｍｇ５Ｏ＋　（１，０）、ＮａＨＣＯｓ　（３０）　、ＮａＨｔ　ＰＯ，（１，０）　、グルコース（２０）の生理的食塩水（Ｐ、Ｓ、Ｓ、　）を含む小さいペトリ皿の中に置いた。

溶液を、１００％Ｏ！で飽和させ、そして２６℃で維持した。

眼を先ず、通常のｐ、ｓ、ｓ、中で１５〜３０分間インキュベーションし、次いでキスカレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）（ｌ　ｕ　ｇ／ｍ　ｌ　）を含むｐ、ｓ、ｓ、に移した。

この「刺激溶液」中で、Ｓ、Ｄ、　’　ｓは、通常網膜の端から同時に始まり、そして容易に眼で観察され得る。Ｓ、　Ｄ、が各眼中で始まるのにかかる時間を測定する。

さらに１５分間、通常のｐ、　ｓ、ｓ、中でインキュベージジンした後、眼を、試験化合物を含む通常のｐ、ｓ、ｓ、に移し、１５分間インキュベージジンする。その後、眼を、同一濃度の試験化合物を含む「刺激溶液」に移す。Ｓ、　Ｄ　が各眼中で始まるのにかかる時間を再度測定する。次いで眼を、通常のｐ、ｓ、ｓ、中に戻し、１５分後、薬物効果からの回復の程度を評価するために、ＳＤ。

が始まるのにかかる時間を再度測定する。

Ｓ、Ｄ、が始まるのにかかる時間が、対照の時間よりも３０秒増大することを、Ｓ、Ｄ　の１００％阻害と考える。それ故、薬物効果は、与えられた用量について得られる最大応答％として表される。従って、試験値は、５０％最大阻害（ＩＣ３゜）を引き起こす試験物質の濃度（μｇ／ｍ　Ｉ　）として引用され得る。

本発明において使用されるいくつかの化合物を試験することによって得られた試験結果は、次の表１から明らかであろう。

本発明の化合物を含む組成の薬学的製剤は、経口または非経口経路によってヒトまたは動物に投与され得る。

本活性化合物またはその薬学的に容認され得る塩のを動量は、通常のファクター、例えば、コンディションの特徴および激しさ、ならびに治療を必要としている哺乳動物の体重に従って決定され得る。

慣用の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない、非経口または腸内適用に適している薬学的に容認され得る有機または無機のキャリヤー物質である。

このようなキャリヤーの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシラート化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースならびにポリビニルピロリドンである。

薬学的製剤は、滅菌され、そして、所望であれば、助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色物質などであって、活性化合物と有害な反応を起こさないものと混合され得る。

ポリヒドロキシル化ひまし油中に溶解した活性成分を含む注射用溶液または懸濁液、好ましくは水溶液は、非経口投与に特に適している。

アンプル剤は、便利な単位剤形である。

タルクおよび／またはキャリヤーまたは結合剤などを含む錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤は、経口投与に特に適している。キャリヤーは好ましくはラクトースおよび／またはデンプンおよび／またはジャガイモデンプンである。

シロップ剤、エリキシル剤などは、甘くした賦形剤が使用され得るかまたは所望される場合に使用され得る。

一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり１０〜２００ｍｇの活性成分を、薬学的に容認され得るキャリヤー中にまたはと共に含む単位用量形で調剤される本発明による化合物の用量は１〜５００ｍｇ／日、例えば、患者、例えばヒトに薬物として投与する時、１回あたり約１００ｍｇである。

慣用の錠剤化技術によって製造され得る典型的な錠剤は次のものを含む・コア・活性成分（遊離化合物またはその塩として）　１００ｍｇコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ■）　１．５ｍｇセルロース、微結晶（Ａｖｉｃｅｌ■）　７０ｍｇ変性セルロースゴム（＾ｃ−Ｄｉ−３ｏｌ＠）　７．　５ｍｇステアリン酸マグネシウム　１ｍｇコーティング：ＨＰＭＣ約　９ｍｇ ”ＭｙｗａｃｅｔＬ＠　９−４０Ｔ　約０．９ｍｇ８フイルムコーテイング用可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリドアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を形成する本発明の遊離化合物は、このような塩の形で使用され得る。このようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、当該化合物を、水酸化物としての、当量または過剰の選択されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と、しばしばそして適当に中性溶剤の存在下に混合することによって反応させることにより先ず形成され、それから当該塩は別の慣用の方法で、例えば蒸発によって、沈澱または回収され得る。本発明の化合物は、当該化合物の、薬学的に容認され得る水溶性のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の形で、そしてそれが薬学的に容認され得る液体または固体のキャリヤーまたは希釈剤と共に存在している薬学的組成物の形で、経口的に、直腸にまたは非経口的に投与されるのがしばしば好ましい。

本発明の化合物は、慣用のアジュバント、キャリヤーまたは希釈剤と共に、薬学的組成物およびその単位用量の形に置かれることができ、そしてこのような形で、固体、例えば錠剤または充填カプセル剤として、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、またはそれらを充填したカプセル剤として、これら全ては経口で使用するために、または、座剤の形で直腸投与のために：または非経口（皮下を含む）使用のために滅菌注射用溶液の形で、使用され得る。このような薬学的組成物およびその単位剤形は、慣用の成分を慣用の割合で、付加的な活性成分または主剤（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）と共にまたはなしで、含み得、そしてこのような単位剤形は、使用され得る意図された一日の用量範囲に相応の、適当な有効なＡＭＰＡ拮抗量拮抗性成分を含み得る。従って、−錠あたりｌ　０ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分または、より特定すれば５０ｍｇの活性成分を含む錠剤が、適当な代表的単位剤形である。

本発明の化合物が、非常に有利な治療計数を示すと共に、高い程度のＡＭＰＡ拮抗活性および低い毒性を有するため、当該化合物は、ＡＭＰＡ受容体状態の変化に敏感な徴候、例えば硬化症、パーキンソニズム、アルツハイマー病、ハンチングトン病、てんかん、虚血、無酸素、低血糖、頭部およびを髄損傷後に見られる欠損、精神病、筋硬直、嘔吐ならびに痛覚脱失症の治療、除去、軽減または改善の必要な対象、例えば動物の生体に、しばしば好ましくはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の形で、薬学的に容認され得るキャリヤーまたは希釈剤と同時に、同時にまたは共に、特にそして好ましくはその薬学的組成物の形で、経口、直腸、または非経口（皮下を含む）経路によって、有効量で投与され得る。

適当な用量範囲は１日あたり１０〜２００ｍｇ、好ましくは１日あたり５０〜１００ｍｇ、そして特に１日あたり７０〜１００ｍｇであって、通常、正確な投与方法、投与する形、投与が向けられている徴候、関係のある対象、および関係のある対象の体重、ならびに担当の医師または獣医師の好みおよび経験による。

このような治療方法は、それを必要とする対象における興奮性神経伝達物質、そして特にＡＭＰＡ受容体の過剰活性によって引き起こされるまたはに関連した徴候の治療として記載され得、それは、当該対象に、神経学的に有効な量の、本発明のＡＭＰＡ拮抗化合物、またはその薬学的に容認され得る塩を投与する工程を開示する。

本発明を次の実施例に関連してさらに詳細に記載する。

例１８−りｏ口［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ａｌキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオントルエン中２０％ホスゲンの溶液（６，３ｍＬ　１２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１５０ｍ１中２．２９ｇ　（ｌｏｍｍｏｌ）の粗製２．６−ジクロのろ過溶液に加え、そしてこの混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。溶剤の蒸発後、残留分を水で洗浄して粗製４．８−ジクロロ［１，２，４］　）リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１（２Ｈ）−オン２３０ｇを得た。粗製中間体を、４０ｍ１の氷酢酸中で１時間還流し、そしてその混合物を乾燥するまで蒸発させて粗製ジオン２．１６ｇを得た。

生成物を、３００ｍ１のエタノール中で還流し、熱時ろ過し、そして固体残留分をＤＭＦ２５ｍｌ中に溶解させた。溶液を、メタノール５０ｍ１で処理し、冷却して、少量の不純物を沈澱させ、そしてろ過した。濾液を水１６０ｍ１で処理して固体を沈澱させ、それを減圧下に１２５℃で乾燥して、０．６６ｇ（２８％）の標題の化合物を得た；融点〉３７５℃分解（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄａ　）：δ７．　２２　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．　３８　（ｄｄ、Ｊｙ−ｓ　＝９Ｈｚ、ＪＴ−１＝２Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ７）　、８．　５１　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−９）、　１１．８８　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　１３．０５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）；ＭＳ　（ｍ／ｅ）：２３８１Ｍ＋２）”、３２％）、２３６（Ｍ”、１００％）、１８０（２０％）、１５４（２２％）、１５２（７４％）。二次収穫物（０’、６５ｇ、２７％）がエタノール性濾液から得られた。

例２Ａ、３−クロロ−２−ヒドラジノ−６−ニトロキノキサリン６、　１　ｇ　（２５ｍｍｏ　＋）の２．３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリンおよび２．７５ｇ　（５５ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。沈澱物を単離し、水、冷エタノールおよびエーテルで洗浄して、粗製生成物５．６７ｇ（９５％）を得た。

８、　７−：トロ［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１゜４　（２Ｈ，５Ｈ）−ジオントルエン中２０％ホスゲン１２．６ｍｌ　（２４ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン３００ｍ１中４．７９ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の粗製３−クロロ−２− ヒドラジノ−６−ニトロキノキサリンの混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。

溶剤の蒸発後、残留分を水で洗浄し、最後に、氷酢酸１００ｍ１中で２時間還流した。冷却した混合物をろ過し、そして沈澱物を酢酸およびエーテルで洗浄して粗製ジオン３．２ｇを得た。次いでそれをＤＭＦ　１４０ｍ　Ｉ中に溶解させ、脱色木炭で処理し、ろ過しそしてメタノール１５０ｍ１を添加した。冷却後、黄色の不純物をろ過により除去した。濾液を水１５０ｍ１で処理して生成物を沈澱させ、それを集めて熱メタノールで処理して、標題の化合物１．４８ｇ（３０％）を得た：融点＞４１２’分解（ＤＳＣ）：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δ８．０３　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−６）、８．１０　（ｄｄ、Ｊｓ −ｅ　＝９Ｈｚ。

Ｊｓ−＊　＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−８）、８．６９　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ −９）、１２．０８（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１３．１３（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）；　ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　２４７　（Ｍ’″、１００％）、１９１（２１％）、１６３（２９％）、１１７（２６％）、９０（２７％）。

次の２つの実施例は、適当な２．３−ジクロロキノキサリンから類似の方法で製造された。２．３−ジクロロキノキサリンは、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の対応するキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンから、過剰の、トルエン９１．９３Ｍホスゲンで例１２Ｂに記載した方法と類似の方法で処理することによって製造された。

例３７−トリフルオロメチル［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン融点〉３７５℃（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：δ７５１（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．５９　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−８）、８．７１　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−９）、１１．９８　（ｓ、ＩＨ，Ｎ）（）、１３．０５（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

Ｃ３゜Ｈ，Ｆ、Ｎ、０１　（２７０）計算値　Ｃ４４，４６Ｈ１，８７Ｎ　２０．７４実測値　Ｃ４４，４７８１，９２Ｎ　２０．６７例４７−シアノ［１，２，４］　）リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン融点〉４００℃（ＤＳＣ）；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：δ７．’５６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．６９　（ｄｄ、Ｊｓ−ａ　＝９Ｈｚ、Ｊ、４　＝２Ｈｚ；　ＩＨ，Ｈ−８）、８．６６　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ− ９）、１２゜０８　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　１３．１０　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）　；ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　２２７　（Ｍ”、５５％）。

例５Ａ、３−クロロ−２−メトキシ−６−ニトロキノキサリン７０ｍ１の無水メタノール中６．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２．３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリンのスラリーを５０℃に加熱し、無水メタノール７０ｍ１中に溶解した０、７ｇ　（３０ｍｍｏｌ）のナトリウムで５時間にわたって滴下して処理した。混合物を５０℃で一晩にわたって攪拌し、冷却しそしてろ過した。

得られる沈澱物を冷エタノールおよび水で洗浄し、最後にシリカゲル上でトルエンでクロマトグラフィーにより分離して標題の化合物３．５ｇ（５８％）を得た：融点１．５５〜１５８℃；　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　＠　）　：δ４．１７（ｓ。

３Ｈ，ＣＨｊ）、８．０５　（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−８）、８．４８　（ｄｄ、Ｊｔ　−＊　＝９Ｈｚ、Ｊｔ−ｉ　＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ７）　、８．　７３　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−５）。

８．３−ヒドラジノ−２−メトキシ−６−ニトロキノキサリンエタノール１５０ｍ１中の３−クロロ−２−メトキシ−６−ニトロキノキサリン３．４ｇ　（１４，２ｍｍｏｌ）およびエタノール１５０ｍ１中のヒドラジン水和物１．６５ｇ　（３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。沈澱物を集めそして水および冷エタノールで洗浄して、粗製生成物３．１３ｇ（９４％）を得た。

Ｃ，８−二トロＮ、２．４］　）シアノｏ［４，３−ａコキノキサリン−１゜４　（２Ｈ，５Ｈ）−ジオントルエン中２０％ホスゲン８．４４ｍ１　（１６ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン３００ｍ１中３−ヒドラジノ−２−メトキン−６−ニトロキノキサリン３．Ｌｏｇ　（１３，２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。

混合物を乾燥するまで蒸発させ、固体残留分を、氷酢酸１００ｍ１およびＩＭ塩酸３２ｍ１の混合物中で２．５時間還流した。冷却した混合物をろ過し、得られる沈澱物を酢酸、水およびエタノールで洗浄して、標題の化合物１．９３ｇ（５９％）を得た；融点〉３９９℃分解（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ。

）・６７、　３６　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−６）、８．２０　（ｄｄ、ＪＴ−１−９Ｈｚ、Ｊｔ−ｅ　＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−７）、９．２９　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ−９）、１２．　３２　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１３．　１９　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ、ＮＨ）；ＭＳ　（ｍ／ｅ）：２４７　（Ｍ’、１００％）、１９１（４６％）、１６３（６１％）、１１７（５６％）、９０（５８％）。

次の例は、２．３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノキサリンから類似の方法で製造された。

」８−トリフルオロメチル［１，２，４］　）リアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン融点〉３５０℃（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　６１．４０　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．６９　（ｄｄ、Ｊ、−、＝９Ｈｚ、Ｊ、−、＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−７）、８．８３　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ− ９）、１２．１１　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１３．１１　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

西１８−クロロ−７−二トロ［１，２，４コ　トリアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン粉末硝酸カリウム（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、濃硫酸２．５ｍｌ中の８ −クロロ［１，２，４］　）リアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＯ’Ｃで添加し、そして室温で２０分間攪拌した。混合物を氷／水（５０ｍｌ）中で冷却（ｑｕｅｎｃｈ）　Ｌ、そして灰色の沈澱物を集め、熱エタノール中に溶解させ、脱色木炭で処理し、熱時ろ過し、そして濃縮して約１０ｍ１にした。０℃で攪拌後、沈澱物を集め、少量の冷エタノールで洗浄しそして減圧下に乾燥させて標題の化合物８゜ｍｇ（３４％）を得り；融点〉４００℃分Ｍｌ（ＤＳＣ）；　’Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）　δ７．８８　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、８．６７　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−９）、１２．１５　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　１３．２０　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）；ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２８３　（（Ｍ＋２）″、３２％）、２８１　（Ｍ”、１００％）。

次の２つの例は、適当な［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンから類似の方法で製造された。

聾盈６−ニトロ−８−トリフルオロメチル［１，２，４］　１−リアゾロ［４，３− ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン融点〉３００℃（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：６８．３８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−７）、９．１８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ−９）、１１、４８（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　１３．４２（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）。

」８−ニトロ−７−トリフルオロメチル［１，２，４］　トリアゾｏ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン融点＞３７５℃分解（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　６７．７０（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、９．１６（ｓ、ｌＨ，Ｈ−９）、１２．４０（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１３．３２　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

西土隻７−クロロ［＋、２．　４］　１−シアノＯ［４，３−ミコキノキサリン−■、４（２８，５Ｈ）−ジオントルエン中２０％ホスゲンの溶液（１，６ｍｌ、３ｍｍｏ　Ｉ）を、無水テトラヒドロフラン４０ｍ１中０．５６ｇ　（２，５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−ヒドラジノ−３−メトキシキノキサリン（Ｒ，Ｓａｒｇｅｓら　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　３３．２２４０　（１９９０）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、固体残留分を、ＩＮ塩酸６ｍｌおよび氷酢酸２０ｍ１の混合物中で２．５時間還流した。混合物を冷却しろ過して白色固体を得た。酢酸、水およびエタノールで洗浄し、減圧下に乾燥して、標題の化合物１７２ｍｇ（２９％）を得た；融点〉３７５℃分解（ＤＳＣ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　・δ７２５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．３０　（ｄｄ、Ｊ、、−９Ｈｚ、Ｊ、−、＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−８）、８．　５１　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−９）、１１゜８７（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　１３．０（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）　；ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　２３８　（（Ｍ＋２）　”、３１％）、２３６　（Ｍ”、１００％）、１８０（３５％）、１５２（７８％）。

例１１７−ニトロ−■−（トリフルオロメチル）［１，２，４］　）リアゾロ［４，３ −ミコキノキサリン−４（５Ｈ）−オン火炎で乾燥させたフラスコ中で窒素下に、０．８２ｇ　（３，４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−ヒドラジノ−６−ニトロキノキサリンを、２．７５ｍ１　（３６ｍｍｏ＋）のトリフルオロ酢酸に攪拌しながら０℃で添加した。次いで混合物を１００℃に４時間加熱し、そして氷／水に注ぎ入れた。赤色沈澱物を集め、そして水で洗浄した。シリカゲル上の酢酸エチルでのクロマトグラフィーにより、純粋な標題の化合物０．２２ｇ（２２％）が得られた；融点〉３４８℃分解（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：δ８．０４　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−９）、８．　２１−８．　２９　（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、１２．　７８　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）；ＭＳ　（ｍ／ｅ）：２９９　（Ｍ’″、１００％）。

例１２Ａ、１−ベンジルオキシ−７−クロロ−８−シアノキノキサリン−２，３（１１５０ｍｌのエタノールおよび１７５ｍ１の０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７，４の混合物中２．０ｇ　（〜８．４ｍｍｏ　ｌ）の７−クロロ−８−シアノ−１−ヒドロキシキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンの溶液に、３．０ｇ（〜１７．４ｍｍｏｌ）のベンジルプロミドを添加した。攪拌を２４℃で２０時間続けた。沈澱物をろ過して、標題の化合物（２，７ｇ；９８％）、融点２２７〜２２９℃を得た。

Ｂ、ｌ−ベンジルオキシ−３，７−ジクロロ−８−シアノキノキサリン−２゜３　（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン５０ｍ１の乾燥したＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中２．０ｇ　（〜６．１ｍｍｏ＋）の１−ベンジルオキシ−７−りクロー８−シアノキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンの溶液に、トルエン９１．９３Ｍホスゲン１３．８ｍｌ　（〜２６．６ｍｍｏ　ｌ）を０℃で添加した。攪拌を２４℃で３時間続けた。

蒸発させた反応混合物を水と共に攪拌して標題の化合物（１，６５ｇ、７９％）、融点１５６〜１５８℃を得た。

Ｃ，１−ペンゾイルオキシ−７−クロロ−８−シアノ−３−（エトキシカルボニルヒドラジノ）−キノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン１００ｍ１のアセトニトリル中１．５ｇ　（〜４．３ｍｍｏ　ｌ）の１−ベンジルオキシ−３，７−ジクロロ−８−シアノキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）　−ジオンの溶液に、エチルカルバザード（ｅｔｈｙｌ　ｃａｒｂａｚａｔｅ）　２．　０　ｇ　（〜１９．　２ｍｍｏりを添加した。反応混合物を３時間還流し、次いで減圧下に蒸発して油状物を得た。溶離液として酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物（０，９ｇ；５２％）、融点！５０°Ｃ分解を得た。

Ｄ、６−ジアツー７−クロロ［１，２，４］　１−シアツｏ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンエタノール１５０ｍ１中０．９ｇ　（〜２．２ｍｍｏｌ）のｌ−ベンジルオキシ−７−クロロ−８−シアノ−３−（エトキシカルボニルヒドラジノ）−キノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンの溶液を、触媒として５％Ｐｄ−Ｃ（０゜１ｇ）を用いることによって、大気圧で水素化した。反応混合物をろ過し、減圧下に蒸発させて、デスベンンル誘導体を得た。粗製生成物を、４０ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、１．６ｇ（〜６．２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。攪拌を１００℃で２０時間続けた。蒸発させた反応混合物をジクロロメタンと共に攪拌して沈澱物を得た。再晶出（Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドーノクロロメタン）により、標題の化合物（０，３８ｇ；５２％）、融点〉３００℃分解が得られた。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＤｓ　）：δ１２．５（２Ｈ，広いシグナル）、８．７　（ＩＨ，ｄ）、７．３５　（ＩＨ，ｄ）。

次の２つの例は、適当なｌ−ヒドロキシキノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）− ジオンから類似の方法で製造された。

例１３７−ジアツー８−トリフルオロメチル［１，２，４］　トリアゾｏ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン融点〉３５０℃（分解）（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：δ７．７６（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、８．９８（ｓ、ＩＨ，Ｈ−９）、１２．８２（ｂｒ、ｓ、２８．２ＮＨ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）：　２２３７ｃｍ”；ＭＳ　（ｍ／ｅ）：２９５　（Ｍ”、１００％）。

Ｃ＋＋Ｈａ　Ｆｓ　Ｎｓ　Ｏ！　（２９５）計算値　Ｃ４４，７６Ｈ１，３７Ｎ　２３．７２実測値　Ｃ４４，６９Ｈ１，３４Ｎ　２３．４７西土エツースルファモイル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］　）リアゾロ［４、３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン融点〉３３０℃、’Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ　）：δ７．　８０　（ｂｒ、ｓ。

２Ｈ，ＮＨｓ）、８．０５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、９．００　（ｓ、ＩＨ，Ｈ −９）１２．３２　（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１３．１８　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例１５Ａ、２．　６．　７−１−ジクロロキノキサリン−３（４Ｈ）−オン無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ１中２．　５ｇ　（〜ｌ　Ｏ，８ｍｍ。

ｌ）の６．７−シクロローキラキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンの溶液に、トルエン９１．９３Ｍホスゲン８．５ｍｌ　（〜１６．３ｍｍｏｌ）を０℃ で添加した。攪拌を２４℃で２０時間続けた。１００ｍ１のＨ，Ｏを添加して沈澱（２，４ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、溶離剤として酢酸エチルを用いることによって精製して、標題の化合物（１，５ｇ；５６％）、融点〉３００°Ｃを得た。

Ｂ、２−（エトキンカルボニルヒドラジノ）−６，７−シクロローキラキサリアセトニトリル２５ｍ１中０．５８ｇ（〜２．３ｍｍｏりの２．　６．　７−トリクロロキノキサリンー３（４Ｈ）−オンの溶液に、０．２７ｇ　（〜２．６ｍｍｏｆ）のエチルカルバザードを添加した。反応混合物を３時間還流した。２４℃ に冷却して、標題の化合物（０，６２ｇ；８４％）を沈澱物として得た。融点〉３００℃分解。

Ｃ，７，８−ジクロロ［＋、２．　４］　トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン０．６ｇ（〜１．９ｍｍｏｌ）の２−（エトキシカルボニルヒドラツノ）−６，７−シアノキノキサリンー３（４Ｈ）−オンおよび２５ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウムの混合物を２４°Ｃで１時間攪拌した。４Ｈ塩酸を添加してｐＨ２にして、標題の化合物（０，３９ｇ；７７％）を沈澱物として得た。融点〉３００℃分解。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ１３．　Ｉ　（ＩＨ，ｓ）、１２．　０　（ＩＨ，ｓ）、８．　６　（ＩＨ，ｓ）、７．　４　（ＩＨ，ｓ）。

例１６７−／アノー８−ニトロ［１，２，４Ｅ　トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン７−シアツ　［１，２，４］　）リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０，５ｇ；２．２ｍｍｏ＋）を硝酸（１００％）１５ｍｌに０℃で除々に添加した。攪拌を０°Ｃで３０分間続け、次いで２４℃で２時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ入れて、標題の化合物（０，３ｇ；５０％）。

融点〉４００℃分解を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）・６１３．４（ＩＨ，ｓ）、１２．５（ＩＨ，ｓ）、９．３５（ＩＨ，ｓ）、７．７５（ＩＨ，ｓ）。

７−ニトロ−１−プロピル［１，２，４］　１−リアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン０．４ｇ　（〜１．７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−ヒドラジノ−６−ニトロキノキサリンおよび４ｍｌのトリエチルオルト−ｎ−ブチラードの混合物を１００ ℃で１時間攪拌した。２５℃に冷却した後、沈澱物をろ過して、トリアゾロ誘導体０．２７ｇを得た。粗製生成物および２ｍｌの氷酢酸の混合物を１時間還流した。２５℃に冷却した後、標題の化合物（０，２２ｇ；４８％）をろ過した。融点３４８℃分解。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：δ１２．　２　（ＩＨ，ｓ）。

８、　３−８．　０　（３Ｈ，ｍ）、３．　３　（２Ｈ，ｍ）、１ｙ９　（２Ｈ，Ｑ）、１゜１　（３Ｈ，ｔ）。

次の２つの例は、適当な２（３）−クロロ−３（２）−ヒトロアジノキノキサリンから類似の方法で製造された。２−クロロ−３−ヒドラジノ−６−トリフルオロメチルキノキサリンおよび３−クロロ−２−ヒドラジノ−６−トリフルオロメチルキノキサリン異性体を、２．３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノキサリンから、ジクロロメタン中ヒドラジン水和物で処理することによって製造し、そしてトルエン／酢酸エチル（３＋　１）を用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって分離した。

五上１１−プロピル−７−トリフルオロメチル［１，２，４］　トリアゾロ［４，３− ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン融点２９２℃（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：６１．Ｉ　Ｏ（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ　）、１．　９３　（ｓｉｘＬｅＬ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２）、　３．３４　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｔ　）　、　７．　６０−７．　７２　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−６＋Ｈ−８）、８．　２０　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−９）、１２．　２（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例１９１−プロピル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］　）リアゾロ［４，３− ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン融点３１８℃（ＤＳＣ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：　６１．０９　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｊ）　、１．　９１　（ｓｉｘｔｅｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｚ）、３．３８　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｔ　）、７．５６　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−６）、７．８５　（ｄｄ、Ｊ、−＊　＝９Ｈｚ、Ｊｔ−＊　＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−７）、８．　１０　（ｄ、、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−９＞、１２．　３２　（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）。

西且旦Ａ、８−アミノ−７−トリフルオロメチル［１，２，４コ　トリアゾロ［４，３ −ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン１５０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび２５０ｍ１のエタノール中の８−ニトロ−７−トリフルオロメチル［１，２，４］　）リアゾロ［４，３−ａコキノキサリン−１，４− （２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５，２４ｇ、１６．６ｍｍｏｆ）の溶液を５０大気圧かつ室温で３時間う不一ニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）の存在下に水素化した。

触媒をろ過によって除去し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、水およびエタノールを用いて粉砕させて４．３８ｇ（９２％）の標題の化合物、融点＞３００’Ｃを得た。　ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄｓ　）：δ５．　７５　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ，ＮＨｔ）、７．　２４　（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）、８．１２　（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）、１１．５０　（ｂｒ。

ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１２．９２　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

８、　８−シアノ−７−トリフルオロメチル［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン濃塩酸６０ｍ１中８−アミノ−７−トリフルオロメチル［１，２，４］　）リアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１゜４　（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１，２２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍ１中の亜硝酸ナトリウム（３００ｍｇ。

４．３ｍｍｏｌ）で０℃でジアゾ化した。溶液を０℃で４０分間攪拌した後、水７００ｍ１中の炭酸水素ナトリウム（６４ｇ）およびテトランアノニソヶラート（３ｇ）の溶液を添加した。攪拌を室温で９０分間、その後５０”Ｃで２０分間続けた。冷却した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物、融点＞４００℃（ＤＳＣ）３７０ｍｇ　（２９ＸＩＬが得らｔした；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ７．　７０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、８．　９８　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−９）、１２８５　（ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ，２ＮＨ）　；　ＩＲ（ＫＢｒ）　：２２３８ｃｍ−’。

西主工８−スルファモイル−７−トリフルオロメチル［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン３５ｍ１の１塩酸および１０ｍ１の酢酸中の８−アミノ−７−トリフルオロメチル［１，２，４：ｌ　トリアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６２７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水３ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（１６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）でｏ’ｃでジアゾ化した。混合物を０℃で１時間攪拌し、そして塩化第二銅５０ｍｇを含む酢酸１０ｍ１中の二酸化硫黄の飽和溶液中に注ぎ入れた。混合物を２時間攪拌し、そして１００ｇの氷上に注いだ。ろ過により粗製８−クロロスルホニル−７−トリフルオロメチル［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ミコキノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンを単離し、乾熾し、次いでテトラヒドロフラン５０ｍ１中に溶解させた。アンモニアガスを、１０分間溶液を通して泡立たせ、そして混合物を室温で１時間攪拌した。沈澱物をろ過し、そして４Ｍ塩酸で処理して、２００ｍｇ（２６％）の標１％ｉ　（７）　化合物、８点＞３５０℃（ＤＳＣ）を得た；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）、δ７．６９（ｓ、ＩＨ，Ｈ６）、７．７７（ｓ、２Ｈ，ＮＨｙ）、９．３５　（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−９）、約１２．６　（ｖｅｒｙ　ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ，２ＮＨ）　；　ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３４９　（Ｍ”、１００％）：Ｃ０゜Ｈ，Ｆ、Ｎ、０１　Ｓ　（３４９）計算値　Ｃ３４，３９Ｈ１，７３Ｎ　２０．０５　Ｓ　９．１８実測値　Ｃ３４，１７Ｈ１，７６Ｎ　１９．６ＯＳ　９．１５補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年３月１７日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＩおよびＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６−アルキルである）またはＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１−６−アルキルである）であり；そしてＲ３は水素、Ｃ１−６−アルキルまたはＣＦ３である。〕で表されるキノキサリン化合物、およびその薬学的に容認され得る塩（但し、次の化合物［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンは含まれない。）。
２．８−クロロ−７−ニトロ［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン、７−シアノ−８−トリフルオロメチル［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンである、請求項１記載の化合物。
３．活性成分として、請求項１もしくは２記載の化合物、またはその薬学的に容認され得る塩、および薬学的に容認され得るキャリヤーまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
４．活性成分として請求項１もしくは２記載の化合物、またはその薬学的に容認され得る化合物、および薬学的に容認され得るキャリヤーまたは希釈剤を含む、興奮性神経伝達物質の過剰活性に関連した徴候の治療に使用するのに適当な薬学的組成物。
５．約１０〜２００ｍｇの活性化合物を含む用量単位の形にある、請求項３または４記載の薬学的組成物。
６．興奮性神経伝達物質の過剰活性に関連した徴候の治療を必要とする対象における、その治療方法であって、神経学的に有効なＡＭＰＡ拮抗量の、式ＩまたはＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６−アルキルである）またはＣＯＲ■（Ｒ６はＣ１−６−アルキルである）でありそしてＲ３は水素、Ｃ１−６−アルキルまたはＣＦ３である。〕で表される化合物、およびその薬学的に容認され得る塩を、当該対象に投与する工程を包含する、前記方法。
７．徴候が脳虚血に関連している、請求項６記載の方法。
８．徴候がパーキンソニズムに関連している、請求項６記載の方法。
９．式ＩおよびＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６−アルキルである）またはＣＯＲ６（Ｒ６はＣ１−６−アルキルである）でありそしてＲ３は水素、Ｃ１−６−アルキルまたはＣＦ３である。〕で表されるキノキサリン化合物、およびその薬学的に容認され得る塩を、興奮性神経伝達物質の過剰活性に関連した徴候を治療するための薬学的組成物を製造するために使用する方法。
１０．ａ）式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有しそしてＹはハロゲンまたはＣ１−６−アルコキシである。〕で表される化合物と、ホスゲンまたはその反応性等価物とを反応させて式ＩＶ▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＹは上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして式ＩＶで表される化合物を加水分解して式Ｉで表される化合物とするか、またはｂ）式ＩＶで表される化合物を、一般式ＶＲ３−Ｘ〔式中Ｒ３は上で定義した意味を有しそしてＸは脱離基である。〕で表される化合物でアルキル化して式ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意味を有する。〕で表さむれる化合物とし、そして当該化合物を慣用の条件下で加水分解して式Ｉで表される化合物とするか、またはｃ）式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物を、ベンジルハロゲン化物でアルキル化して式ＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）〔式中Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして当該化合物とホスゲンまたはその反応性等価物とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させて式ＩＸ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）〔式中Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして式ＩＸで表される化合物と一般式ＸＮＨ２ＮＨＣＯＯＲ７〔式中Ｒ７はＣｙ−■アルキルである。〕で表される化合物とを反応させて式ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして当該化合物を水素化分解して式ＸＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）〔式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして熱環化し同時に脱酸素するか、または水性塩基性条件下で環化し続いて脱酸素して式Ｉで表される化合物とすること、および、式ＩＩＩで表される化合物を、一般式ＸＩＩＩＲ■−Ｃ（ＯＣ２Ｈ５）■（ＸＩＩＩ）〔式中Ｒ■は水素またはＣ１ −■−アルキルである。〕で表される化合物と、またはトリフルオ酢酸と反応させて式ＸＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは上で定義した意味を有する。〕で表される化合物とし、そして式ＸＩＶで表される化合物を慣用の条件下で加水分解することによって式ＩＩで表される化合物とすることを包含する、請求項１記載の式ＩおよびＩＩで表される化合物の製造方法。