FI106719B

FI106719B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dionien ja -4-onien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI106719B
Application number: FI941287A
Authority: FI
Inventors: Poul Jacobsen; Flemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1991-09-20
Filing date: 1994-03-18
Publication date: 2001-03-30
Also published as: NZ244398A; NO940989D0; US5504085A; FI941287A; TW210341B; JPH07501791A; NO302368B1; AU663523B2; ZA927172B; CA2119579A1; EP0633885A1; AU2660092A; DK162491D0; IL103160A0; WO1993006103A1; FI941287A0; IL103160A; NO940989L

Description

, 106719

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [l,2,4]triatso-lo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dionien ja -4-onien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten kaavojen I ja II mukaisten [1,2,4]triat-solo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dionien ja -4-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 . R3 3 \ V\ Äx v px >· px 15 * Ϊ2 ro oo joissa kaavoissa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci.g-alkyyli, halogeeni, N02, NH2, CN, CF3 tai S02NH2, jolloin 2 0 R1 ja R2 eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä; ja R3 on vety kaavassa (I) ja R3 on C^g-alkyyli kaavassa (II) , sillä edellytyksellä, että kaavan I mukainen yhdiste ei ole [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dioni.

L-glutaami- ja· L-asparagiinihapolla ja useilla ' ·· 25 muilla niiden läheisillä aminohapoilla on yhteinen kyky aktivoida hermosoluja keskushermostossa (CNS). Biokemialliset, elektrofysiologiset ja farmakologiset kokeet ovat osoittaneet tämän ja todistaneet, että happamat aminohapot toimivat välittäjinä suurelle enemmistölle eksitatorisia 30 hermosoluja nisäkkäiden CNS:ssä.

* ’ Vuorovaikutus glutamiinihappovälitteisen neuro transmission kanssa katsotaan käyttökelpoiseksi lähtökohdaksi neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoidossa. Täten tunnetut eksitatoristen aminohappojen antagonistit 35 ovat osoittaneet voimakkaita tuskaa lievittäviä ominai- 2 106719 suuksia (Stephens et ai., Psychopharmacology 90, 143 - 147, 1985), kouristuksen vastaisia ominaisuuksia (Croucher et ai., Science 216. 899 - 901, 1982) ja lihaksia elak- soivia ominaisuuksia (Turski et ai., Neurosci. Lett. 53, 5 321 - 326, 1985).

On ehdotettu, että solun ulkopuolisten eksitatoris-ten aminohappojen kasautuminen ja sitä seuraava hermosolujen liikastimuloituminen saattavat selittää hermostollisen rappeutumisen, joka havaitaan neurologisissa sairauksissa 10 kuten liikeratakovettumistaudissa, parkinsonismissa, Al zheimerin taudissa, Huntingtonin taudissa, epilepsiassa ja mentaalisen ja motorisen toimintakyvyn vajaavuuksissa, jotka havaitaan aivoiskemian, anoksian ja hypoglykemian jälkeen tai pään ja selkäytimen vaurioissa (McGeer et ai., 15 Nature 263, 517 - 519, 1976; Simon et ai., Science 226.

850 - 852, 1984; Wieloch, Science 230. 681 - 683, 1985;

Faden et ai., Science 244. 798 - 800, 1989; Turski et ai., Nature 349. 414 - 418, 1991). Muut mahdolliset indikaatiot ovat psykoosit, lihasjännitys, oksentaminen ja analgesia. 20 Eksitatoriset aminohapot toimivat spesifisten re septorien kautta, jotka reseptorit sijaitsevat synapsin jälkeen tai sitä ennen. Tällaiset reseptorit jaetaan nykyään sopivasti kolmeen alaryhmään elektrofysiologisen ja neurokemiallisen osoituksen perusteella: 1 NMDA (N-metyy-' 25 li-D-aspartaatti)-reseptorit, 2 AMPA-reseptorit ja 3 kai- naattireseptorit. L-glutaamihappo ja L-asparagiinihappo aktivoivat luultavasti kaikkia edellä mainittuja eksita-torisia aminohapporeseptorityyppejä ja mahdollisesti myös muita tyyppejä.

30 Edellä mainittu eksitatoristen aminohapporesepto- rien luokittelu NMDA-, AMPA- ja kainaattireseptoreihin perustuu ensisijaisesti seuraaviin elektrofysiologisiin ja neurokemiallisiin havaintoihin.

1) N-metyyli-D-asparataatti (NMDA)-reseptoreilla on 35 suuri selektiivisyys stimuloivaa NMDA:ta kohtaan. Ibotee- 3 106719 nihapolla, L-homokysteiinihapolla, D-glutaamihapolla ja trans-2,3-piperidiinidikarboksyylihapolla (trans-2,3-PDA) on agonistinen vaikutus, joka vaihtelee kohtalaisesta voimakkaaseen, näihin reseptoreihin. Tehokkaimpia ja selek-5 tiivisimpiä antagonisteja ovat 2-amino-5-fosfonokarboksyy- lihappojen D-isomeerit, esim. 2-amino-5-fosfonovaleriaana-happo (D-APV) ja 3-[(±)-2-karboksipiperatsin-4-yyli]-pro-pyyli-l-fosfonihappo (CPP), kun taas pitkäketjuisten 2-aminodikarboksyylihappojen D-isomeereillä (esim. D-2-10 aminoadipiinihapolla) ja pitkäketjuisilla diaminodikarbok- syylihapoilla (esim. diaminopimeliinihapolla) on keskinkertainen antagonistinen aktiivisuus. NMDA-indusoituja synaptisia vasteita on tutkittu laajalti nisäkkäisen CNS:ssä, erityisesti selkäytimessä (J. Davies et ai., 15 J. Physiol. 297. 621 - 635, 1979) ja vasteet ovat osoittautuneet voimakkaasti inhiboituviksi Mg21:n vaikutuksesta.

2) AMPA-reseptorit aktivoituvat selektiivisesti AMPA:11a (2 -amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksat soiipro- pionihappolla), muita tehokkaita agonisteja ovat kiskvaa-20 lihappo ja L-glutaamihappo. Glutaamihapon dietyyliesteri (GDEE) on selektiivinen, mutta hyvin heikko antagonisti tässä paikassa. AMPA-reseptorit ovat suhteellisen epä-herkkiä Mg21:Ile.

Glutamaatin vaputumisella on kauan uskottu olevan • 25 suuri merkitys aivoiskemiasta johtuvassa hermosolujen kuo lemassa (Benveniste, H. et ai., J. Neurochem. 43, 1369 -1374, 1984) . On hyvin tunnettua, että NMDA-reseptorin herättämä Ca21-virta on tärkeä mekanismi iskeemisessä hermosolujen kadossa. Ei-NMDA-reseptoriin kytkeytynyt ionofori 30 ei ole kalsiumin läpäisevä. Kuitenkin ei-NMDA-reseptorit vaikuttavat CAl-alueen Scafferin sivuhaarojen ärsytykseen, ja tämä asia on tärkeä iskeemian jälkeisen kauden tapahtumille. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että selektiivisillä AMPA-antagonisteilla on hermoja suojaavia 35 vaikutuksia kokonnaisiskemiassa gerbiilillä jopa silloin, • 4 106719 kun niitä annettiin useita tunteja perfuusion jälkeen (Sheardown et ai., Science 247. 571 - 574, 1990).

AMPA-antagonistit ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa aivoiskemiaa.

5 3) Kainaattireseptorit. Eksitatoriset vasteet kai- niinihapolle ovat suhteellisen epäherkkiä NMDA-antagonistien ja GDEE:n antagonismille, ja on ehdotettu, että kai-niinihappo aktivoi kolmannen happamien aminohapporesepto-rien alaluokan. Kainiinihapon tietyt laktonisoidut johdan-10 naiset ovat selektiivisiä antagonisteja (O. Goldberg et ai., Neurosci. Lett. 23., 187 - 191, 1981) ja 3-glutamyyli-glysiinidipeptidillä on myös jonkin verran selektiivisyyttä kainaattireseptoreihin. Ca2+, mutta ei Mg2+, on vahva kainiinihappositoutumisen inhibiittori.

15 Aineen affiniteettiä yhtä tai useampaa eksitatoris- ten aminohapporeseptorien erilaista tyyppiä kohtaan voidaan tutkia yksinkertaisilla sitoutumiskokeilla. Olennaisesti menetelmä käsittää tietyn valitun radioleimatun li-gandin ja tietyn spesifisen tutkittavan aineen inkuboinnin 20 reseptoria sisältävän aivohomogenaatin kanssa. Reseptorin varautuminen mitataan määrittämällä homogenaattiin sitoutunut radioaktiivisuus ja vähentämällä ei-spesifinen sitoutuminen .

AMPA-reseptorisitoutumista voidaan tutkia käyttä- • 25 mällä 3H-AMPA:a radioiigandina.

Glutaamihappoanalogien vaikutusta glutamaattiresep-torien vuorovaikutuksien sekundäärisiin vaikutuksiin voidaan tutkia in vitro käyttämällä leviävää painumailmiötä kananpojan verkkokalvolla. Tällaiset kokeet antavat infor-30 maatiota tutkittavien aineiden tehoista (agonisti/anta-gonisti). Tämä eroaa sitoutumiskokeista, jotka antavat informaatiota ainoastaan yhdisteiden affiniteetistä resep-toreiden suhteen.

Nyt on havaittu, että keksinnön mukaisilla yhdis-35 teillä on affiniteetti AMPA-reseptoreita kohtaan ja että 1 5 106719 ne ovat antagonisteja tämän tyyppisten reseptorien yhteydessä, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi minkä tahansa ek-sitatoristen aminohappojen hyperaktiivisuuden aiheuttamien lukuisten indikaatioiden hoidossa.

5 US-patentissa 4 400 382 kuvataan yleisesti muun muassa [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dioniyhdis-teitä, joiden kinoksaliiniryhmän N-atomi on valinnaisesti substituoitu vety-, alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, aryyli-, aralkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyyli-CH2- tai 10 karbalkoksiryhmällä. Kuitenkin vain yksi yhdiste, joka on substituoitu vetyryhmällä, 1-okso-lH,4H-(1,2,4)triatsolo (4, 3-a) -kinoksaliini-4-oni, on kuvattu erityisesti. Yhdisteiden väitetään omaavan allergian vastaista aktiivisuutta erityisesti käytettäväksi astman hoitoon ja paten-15 tissa ei mainita mitään yhdisteiden käyttökelpoisuudesta hermoston sairauksien hoidossa.

Patenttihakemuksessa EP 0 040 401 AI kuvataan yleisesti [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-4-oniyhdisteitä, joiden kinoksaliiniryhmän N-atomi on valinnaisesti substi-20 tuoitu vedyllä, alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, aryyli-, asyyli-, aralkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkyyli-CH2-, al-kanoyyli-, tai karbalkoksiryhmällä. Kuitenkaan mainitussa julkaisussa ei erityisesti esitetä yhtäkään tämän hakemuksen vaatimusten suojapiiriin sisältyvää yhdistettä. Lisäk-·' 25 si yhdisteiden sanotaan osoittavan merkittävää antihyper- tensiivistä aktiivisuutta ja hakemuksessa ei ehdoteta yhdisteille keskushermostoaktiivisuutta.

Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa 30 siten, että “ ’ a) yhdiste, jolla on kaava

E

PÄ

E

6 106719 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni tai C^-alkoksi, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai sen reaktiivisen ekvivalentin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 5 , °v * V“ QJL (iv)

10 R

jossa R1, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan IV mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, tai 15 b) yhdiste, jolla on kaava

R OH

jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan bentsyylihalogenidilla, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava -25 1

, . R

RJ/ (VIII) 30 6 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yh-35 diste saatetaan reagoimaan fosgeenin tai sen reaktiivisen m 9 7 106719 ekvivalentin kanssa N,N-dimetyyliformamidissa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava Κχ: R ox ch2 10 ό jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 NH2NHC00R7 (X) jossa R7 on C^.g-alkyyli, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 20 !

Vv^NJiHHHcW

ÄX, R · °'CH, <XI> ό jossa R1, R2 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste hydrogenolysoidaan, jolloin muodostuu yhdiste, 30 jolla on kaava « ** 7 Χ^,ΝγΝΗΗΗΟΟΟΗ (XII)

R OH

35 β 106719 jossa R1, R2 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste joko syklisoidaan termisesti ja deoksigenoidaan samanaikaisesti tai syklisoidaan vesipitoisissa emäksisissä olosuhteissa ja deoksigenoidaan sitten, jolloin muodos-5 tuu kaavan I mukainen yhdiste, tai c) kaavan III mukaisen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R8-C(OC2H5)3 (XIII) 10 jossa R8 on vety tai C-^g-alkyyli, tai trifluorietikkahapon kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava X Ch is <xiv> jossa R1, R2, R3 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 20 kaavan XIV mukainen yhdiste hydrolysoidaan tavanomaisissa olosuhteissa, jolloin muodostuu kaavan II mukainen yhdiste .

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet voidaan kuvata < 25 määrittämällä niiden kyky korvata radioaktiivisesti lei mattu 2-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipro-pionihappo (AMPA) AMPA-tyypin reseptoreista. Yhdisteiden antagonistiset ominaisuudet osoitetaan niiden kyvyllä an-tagonisoida kiskvaalihapolla stimuloitua leviävää painumaa 30 kananpojan verkkokalvolla.

* Yhdisteiden syrj äytyrnisaktiivisuus voidaan osoittaa määrittämällä IC50-arvo, joka tarkoittaa pitoisuutta (/ug/ml) , joka aiheuttaa 3H-AMPA:n spesifisen sitoutumisen 50 %:isen syrjäytymisen.

35 Antagonismi mitataan määrittämällä IC50-arvo, joka vähentää kisvalaattihappostimuloitua leviävää painumaa kananpojan verkkokalvolla.

106719 3H-AMPA-sitoutuminen (koe 1) 500 μΐ sulatettua rotan aivokuorimembraanihomoge-naattia Tris-HCl:ssä (30 mM) , CaCl2:ssa (2,5 mM) ja KSCN:ssä (100 mM), pH 7,1, inkuboitiin 0 °C:ssa 30 minuut-5 tia yhdessä 25 μ1:η kanssa 3H-AMPA:a (5 nM loppupitoisuus) ja koeyhdisteen ja puskurin kanssa. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin inkuboimalla L-glutamiinihapon kanssa (600 μΜ loppupitoisuus). Sitoutumisreaktio lopetettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää puskuria ja sen jälkeen se suo-10 datettiin Whatman GF/C -lasikuitusuodattimien läpi ja pestiin 2x5 ml:lla jääkylmää puskuria. Sitoutunut radioaktiivisuus mitattiin tuikelaskimella. ICS0 määritettiin Hill-analyysillä ainakin neljälle testiyhdisteen pitoisuudelle .

15 Leviävä painuma (Spreading depression) (koe 2)

Kananpojilta (3 - 10 päivää vanhoilta) leikattiin pää poikki, silmät poistettiin ja leikattiin ekvatoriaa-lisella tasolla. Etumaisen kammion ja lasiaisen poiston jälkeen jokaisen silmän takakammio asetettiin pieneen 20 petrimaljaan, joka sisälsi fysiologista suolaliuosta (P.S.S.), jolla oli seuraava koostumus (mM) NaCl (100), KC1 (6,0), CaCl2 (1,0), MgS04 (1,0), NaHC03 (30), NaH2P04 (1,0), glukoosi (20).

Liuos kyllästettiin 100 %:isella 02:lla ja lämpötila 25 pidettiin 26 °C:ssa.

Aluksi silmiä inkuboitiin normaalissa P.S.S.:ssa 15 - 30 minuuttia ja sitten ne siirrettiin P.S.S.:ään, joka sisälsi kiskvalaattia (1 μg/ml). Tässä "stimulointi-liuoksessa" S.D alkaa spontaanisti tavallisesti verkkokal-30 von reunasta ja se voidaan helposti havaita silmin. Aika, “ * joka kului S.D.:n alkamiseksi, mitattiin jokaiselle sil mälle .

15 lisäminuutin inkuboinnin jälkeen normaalissa P.S.S.:ssä silmät siirrettiin normaaliin P.S.S.:ään, joka 35 sisälsi testattavaa yhdistettä ja niitä inkuboitiin 15 9 10 106719 minuuttia. Tämän jälkeen silmät siirrettiin "stimulointi-liuokseen", joka sisälsi saman pitoisuuden testattavaa yhdistettä. Aika, joka kului S.D.:n alkamiseksi, mitattiin jälleen jokaiselle silmälle. Sitten silmät sijoitettiin 5 takaisin normaaliin P.S.S.:ään ja 15 minuutin kuluttua aika, joka kului S.D.:n alkamiseksi, mitattiin jälleen palautumisasteen määräämiseksi kaikista lääkkeen vaikutuksista .

Yli 30 sekuntin lisäys kontrolliaikaan, joka kului 10 S.D.:n alkamiseksi katsotaan 100 %:iseksi S.D.:n inhibii-tioksi. Tämän vuoksi lääkkeen vaikutukset ilmaistaan prosentteina maksimaalisesta vasteesta, joka saadaan aikaan annetulla annoksella. Koearvo voidaan tämän vuoksi ilmoittaa testattavan aineen pitoisuutena {μg/ml), joka ai-15 heuttaa 50 %:in maksimaalisen inhibiition (IC50) .

Koetulokset, jotka on saatu käyttämällä tiettyjä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ilmenevät seu-raavasta taulukosta 1.

2 0 Taulukko 1

Koe 1 Koe 2

Yhdiste IC50 IC50 esimerkistä ' μ9/χη1 pg/ml ; 25 3 1,3 1,3 4 0,09 0,47 17 0,19 0,30

Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä sisältävät 30 farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa ihmisille tai ’ eläimille oraalisesti tai parenteraalisesti.

Aktiivisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tehokas määrä voidaan määrittää tavallisten tekijöiden, kuten tilan luonteen ja vakavuuden ja 35 hoitoa tarvitsevan nisäkkään painon mukaisesti.

11 106719

Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka sopivat parenteraaliseen ja enteraa-liseen käyttöön ja jotka eivät reagoi vahingollisesti ak-5 tiivisten yhdisteiden kanssa.

Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden suuren AMPA-antagonistisen aktiivisuuden ja niiden vähäisen myrkyllisyyden vuoksi, jotka molemmat ominaisuudet kuvaavat suosituimpia terapeuttisia indeksejä, keksinnön mukaisia 10 yhdisteitä voidaan antaa kohteelle, esim. elävälle eläimen keholle, joka on tällaisen hoidon tarpeessa indikaation, joka on herkkä AMPA-reseptoritilan muutokselle, esim. kovettumistaudin, parkinsonismin, Alzheimerin taudin, Hun-tingtonin taudin, epilepsian, toimintakyvyn vajaavuuksien, 15 jotka havaitaan aivoiskemian jälkeen, anoksian ja hypogly-kemian, pään ja selkäytimen vaurioiden, psykoosien, lihasjännitykseen, oksentamisen ja analgesian poistamiseksi, lieventämiseksi tai parantamiseksi, usein edullisesti niiden alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolan muodossa, 20 rinnakkain, samanaikaisesti tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa, erityisesti ja edullisesti niiden farmaseuttisten koostumusten muodossa joko oraalista, rektaalista tai parenteraalista (käsittäen subkutaanin) reittiä käyttäen tehokkaana määränä.

: 25 Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa- viin esimerkkeihin viitaten.

Esimerkki 1 8-kloori[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4 (2H,5H)-dioni 30 Fosgeenin 20 %:inen liuos tolueenissa (6,3 ml, 12 mmol) lisättiin suodatettuun liuokseen, joka sisälsi 4 2,29 g (10 mmol) raakaa 2,6-dikloori-3-hydratsiinokinoksa-liinia (R. Sarges et ai., J. Med. Chem. 33., 2240 (1990)) 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitet-35 tiin yli yön huoneenlämpötilassa. Liuottimen haihduttami- 12 106719 sen jälkeen jäännös pestiin vedellä, jolloin saatiin 2,30 g raakaa 4,8-dikloori[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksalin-l(2H)-onia. Raakaa välituotetta palautusjäähdytettiin 40 ml:ssa jääetikkaa 1 tunti ja seos haihdutettiin kuiviin, 5 jolloin saatiin 2,16 g raakaa dionia.

Tuotetta palautusjäähdytettiin 300 ml:ssa etanolia, suodatettiin kuumana ja kiinteä jäännös liuotettiin 25 ml:aan DMF:a. Liuosta käsiteltiin 50 ml :11a metanolia, se jäähdytettiin, jolloin pieni määrä epäpuhtauksia saostui 10 ja se suodatettiin. Suodosta käsiteltiin 160 ml :11a vettä kiinteän aineen saostamiseksi, joka kuivattiin tyhjössä 125 °C:ssa, jolloin saatiin 0,66 (28 %) otsikon mukaista yhdistettä, s.p. > 375 °C ha j . (DSC); 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,22 (d, J=9 Hz, 1H, H-6) , 7,38 (dd, J7.6=9 Hz, J7.9=2 Hz, 15 1H, H-7) , 8,51 (d, J=2 Hz, 1H, H-9) , 11,88 (br. s, 1H, NH) , 13,05 (br. s, 1H, NH) ; MS (m/e) : 238 ((M+2)+, 32 %) , 236 (M+, 100 %), 180 (20 %), 154 (22 %), 152 (74 %) . Toinen tuotos (0,65 g, 27 %) saatiin etanolisesta suodoksesta.

Esimerkki 2 20 A. 3-kloori-2-hydratsiino-6-nitrokinoksaliini

Seosta, joka sisälsi 6,1 g (25 mmol) 2,3-dikloori- 6-nitrokinoksaliinia ja 2,75 g (55 mmol) hydratsiinihyd-raattia 150 ml:ssa etanolia sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Sakka eristettiin ja pestiin vedellä, kyl-; 25 mällä etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 5,67 g (95 %) raakaa tuotetta.

B. 7-nitro[l,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini- 1,4(2H,5H)-dioni

Seosta, joka sisälsi 12,6 ml (24 mmol) 20 %:ista 3 0 fosgeenia tolueenissa ja 4,79 g (2 0 mmol) raakaa 3-kloori-2-hydratsiino-6-nitrokinoksaliinia 300 ml:ssa kuivaa tet-rahydrofuraania sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös pestiin vedellä ja lopuksi sitä palautusjäähdytettiin jääetikassa 2 tun-35 tia. Jäähdytetty seos suodatettiin ja sakka pestiin etik- 13 106719 kahapolla ja eetterillä, jolloin saatiin 3,2 g raakaa dio-nia. Se liuotettiin sitten 140 ml:aan DMF:a, sitä käsiteltiin valkaisuhiilellä, se suodatettiin ja siihen lisättiin 150 ml metanolia. Jäähdytyksen jälkeen keltainen epäpuh-5 taus poistettiin suodattamalla. Suodosta käsiteltiin 150 ml :11a vettä tuotteen saostamiseksi, joka kerättiin ja jota käsiteltiin kuumalla metanolilla, jolloin saatiin 1,48 g (30 %) otsikon mukaista yhdistettä; s.p. > 412° haj. (DSC); ^-NMR (DMS0-d6) : 6 8,03 (d, J=2 Hz, 1H, H-6) , 10 8,10 (dd, J8_9=9 Hz, J8.s=2 Hz, 1H, H-8) , 8,69 (d, J=9 Hz, 1H, H-9), 12,08 (br. s, 1H, NH), 13,13 (br. S, 1H, NH); MS (m/e) : 247 (M+, 100 %) , 191 (21 %) , 163 (29 %) , 117 (26 %) , 90 (27 %) .

Seuraavat kaksi esimerkkiä valmistettiin analogi-15 sella tavalla sopivasta 2,3-dikloorikinoksaliinista. 2,3-dikloorikinoksaliinit valmistettiin vastaavista kinoksa-liini-2,3(1H,4H)-dioneista Ν,Ν-dimetyyliformamidissa käsittelemällä 1,93 M fosgeeniylimäärällä tolueenissa samalla tavalla kuin esimerkissä 12 B on kuvattu.

2 0 Esimerkki 3 7-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksa- liini-1,4(2H,5H)-dioni S.p. >'375 °C haj. (DSC); ^-NMR (DMSO-d6) : δ 7,51 (s, 1H, H-6), 7,59 (d, J=9 Hz, 1H, H-8), 8,71 (d, J=9 Hz, : 25 1H, H-9), 11,98 (s, 1H, NH), 13,05 (s, 1H, NH).

C10H5F3N4O2 (270)

Laskettu C 44,46 H 1,87 N 20,74 Havaittu C 44,47 H 1,92 N 20,67

Esimerkki 4 30 7-syano[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4- (2H,5H)-dioni S.p. > 400 °C (DSC); ^-NMR (DMS0-d6) : δ 7,56 (d, J=2 Hz, 1H, H-6), 7,69 (dd, J8_9=9 Hz, J8_6=2 Hz, 1H, H-8), 8,66 (d, J=9 Hz, 1H, H-9), 12,08 (br. s, 1H, NH), 13,10 35 (br. s, 1H, NH) ; MS (m/e): 227 (M+, 55 %) .

• 14 106719

Esimerkki 5 A. 3-kloori-2-metoksi-6-nitrokinoksaliini

Liete, joka sisälsi 6,1 g (25 mmol) 2,3-dikloori-6-nitrokinoksaliinia 70 ml:ssa kuivaa metanolia kuumennet-5 tiin 50 °C:een ja sitä käsiteltiin tipoittain yli 5 tunnin aikana 0,7 g:lla (30 mmol) natriumia, joka oli liuotettu 70 ml:aan kuivaa metanolia. Seosta sekoitettiin yön yli 50 °C:ssa, se jäähdytettiin ja suodatettiin. Muodostunut sakka pestiin kylmällä etanolilla ja vedellä ja lopuksi se 10 kromatografoitiin silikageelillä yhdessä tolueenin kanssa, jolloin saatiin 3,5 g (58 %) otsikon mukaista yhdistettä; s.p. 155 - 158 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) : δ 4,17 (s, 3H, CH3) , 8,05 (d, J=9 Hz, 1H, H-8) , 8,48 (dd, J7.8=9 Hz, J7.5=2 Hz, 1H, H-7) , 8,73 (d, J=2 Hz, 1H, H-5) .

15 B. 3-hydratsiino-2-metoksi-6-nitrokinoksaliini

Seosta, joka sisälsi 3,4 g (14,2 mmol) 3-kloori-2-metoksi-6-nitrokinoksaliinia ja 1,65 g (33 mmol) hydrat-siinihydraattia 150 ml:ssa etanolia sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Sakka kerättiin ja pestiin vedellä 20 ja kylmällä etanolilla, jolloin saatiin 3,13 g (94 %) raakaa tuotetta.

C. 8-nitro[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4- (2H,5H)-dioni

Seosta, joka sisälsi 8,44 ml (16 mmol) 20 %:ista : 25 fosgeenia tolueenissa ja 3,10 g (13,2 mmol) 3-hydratsiino- 2-metoksi-6-nitrokinoksaliinia 300 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin ja kiinteää jäännöstä palautusjäähdytettiin 2,5 tuntia seoksessa, joka sisälsi 100 ml jää-30 etikkaa ja 32 ml IM suolahappoa. Jäähdytetty seos suodatettiin ja muodostunut sakka pestiin etikkahapolla, vedel-lä ja etanolilla, jolloin saatiin 1,93 g (59 %) otsikon mukaista yhdistettä; s.p. > 399 °C haj. (DSC); ^-NMR (DMSO-d6) : δ 7,36 (d, J=9 Hz, 1H, H-6) , 8,20 (dd, J7.6=9 Hz, 35 J7.9=2H, 1H, H-7) , 9,29 (d, J=2 Hz, 1H, H-9) , 12,32 (br. S, 15 106719 1H, NH) , 13,19 (br. s, 1H, NH) : MS (m/e) : 247 (M+, 100 %) , 191 (46 %), 163 (61 %), 117 (56 %), 90 (58 %).

Seuraava esimerkki valmistettiin analogisella tavalla 2,3-dikloori-6-trifluorimetyylikinoksaliinistä.

5 Esimerkki 6 8-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksa-liini-1,4(2H,5H)-dioni S.p. > 350 °C (DSC); ^-NMR (DMSO-d6) : δ 7,40 (d, J=9 Hz, 1H, H-6) , 7,69 (dd, J7.6=9 Hz, J7_9=2 Hz, 1H, H-7) , 10 8,83 (d, J=2 Hz, 1H, H-9), 12,11 (br. s, 1H, NH) , 13,11 (br. s, 1H, NH).

Esimerkki 7 8-kloori-7-nitro[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksalii-ni-1,4(2H,5H)-dioni 15 Jauhettua kaliumnitraattia (90 mg, 0,89 mmol) li sättiin 8-kloori[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-(2H,5H)-dionin (200 mg, 0,84 mmol) liuokseen 2,5 ml:ssa väkevää rikkihappoa 0 °C:ssa ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Seos sammutettiin jää/ve-20 dessä (50 ml) ja harmaa sakka kerättiin, liuotettiin kuumaan etanoliin, käsiteltiin valkaisuhiilella, suodatettiin kuumana ja väkevöitiin noin 10 ml:ksi. Sekoituksen jälkeen 0 °C:ssa sakka kerättiin, pestiin pienellä määrällä kylmää etanolia ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 80 mg ; 25 (34 %) otsikon mukaista yhdistettä; s.p. > 400 °C haj .

(DSC); ’H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,88 (s, 1H, H-6), 8,67 (s, 1H, H-9), 12,15 (br. s, 1H, NH) , 13,20 (br. s, 1H, NH) ; MS

(m/e): 283 ((M+2)+, 32 %) , 281 (M+, 100 %) .

Seuraavat kaksi esimerkkiä valmistettiin analogi-30 sella tavalla sopivasta [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksalii-ni-1,4(2H,5H)-dionista

Ψ v · · V

1« 106719

Esimerkki 8 6- nitro-8-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo[4,3-a]- kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dioni S.p. > 300 °C (DSC); ^-NMR (DMSO-d6) : δ 8,38 (d, 5 J=2 Hz, 1H, H-7), 9,18 (d, J=2 Hz, H-9), 11,48 (br. s, 1H, NH), 13,42 (br. s, 1H, NH).

Esimerkki 9 8-nitro-7-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo[4,3-a]- kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dioni 10 S.p. > 375 °C haj . (DSC); ^-NMR (DMSO-d6) : δ 7,70 (S, 1H, H-6), 9,16 (s, 1H, H-9), 12,40 (s, 1H, NH), 13,32 (s, 1H, NH).

Esimerkki 10 7- kloori[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4- 15 (2H,5H)-dioni

Liuos, joka sisälsi 20 %:ista fosgeenia tolueenissa (1,6 ml, 3 mmol) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,56 g (2,5 mmol) 6-kloori-2-hydratsiino-3-metoksikinoksaliinia (R. Sarges et ai., J. Med. Chem. 33, 2240 (1990)) 40 ml:-20 ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja kiinteää jäännöstä palautusjäähdytettiin 2,5 tuntia seoksessa, joka sisälsi 6 ml IN suolahappoa ja 20 ml jääetik-kaa. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin : 25 valkoista kiinteää ainetta. Pesemällä etikkahapolla, ve dellä ja etanolilla ja kuivaamalla tyhjössä saatiin 172 mg (29 %) otsikon mukaista yhdistettä; s.p. > 375 °C haj. (DSC); XH-NMR (DMSO-ds) : δ 7,25 (d, J=2 Hz, 1H, H-6), 7,30 (dd, Jg_9=9 Hz, Je_6=2 Hz, 1H, H-8) , 8,51 (d, J=9 Hz, 1H, H-30 9), 11,87 (br. s, 1H, NH), 13,0 (br. s, 1H, NH) MS (m/e): 238 ( (M+2) +, 31 %) , 236 (M+, 100 %) , 180 (35 %) , 152 (78 v * » · * %) - lv 106719

Esimerkki 11 (ei keksinnön mukainen) 7-nitro-l-(trifluorimetyyli)[1,2,4]triatsolo-[4,3a]kinoksaliini-4(5H)-oni 0,82 g (3,4 mmol) 3-kloori-2-hydratsiino-6-nitro-5 kinoksaliinia lisättiin 2,75 ml:aan (36 mmol) trifluori-etikkahappoa typpi-ilmakehässä liekillä kuivatussa kolvissa sekoittaen 0 °C:ssa. Sitten seos kuumennettiin 100 °C:een 4 tunniksi ja kaadettiin jää/veteen. Punainen sakka kerättiin ja pestiin vedellä. Kromatorgafoimalla 10 silikageelillä etyyliasetaatin kanssa saatiin 0,22 g (22 %) puhdasta otsikon mukaista yhdistettä; s.p. > 348 °C haj. (DSC); ^-NMR (DMSO-d6) : δ 8,04 (d, J=9 Hz, 1H, H-9) , 8,21 - 8,29 (m, 2H, ArH), 12,78 (br. s, 1H, NH); MS (m/e): 299 (M+, 100 %) .

15 Esimerkki 12 A. l-bentsyylioksi-7-kloori-8-syanokinoksaliini- 2,3(1H,4H)-dioni 2,0 g:aan (~ 8,4 mmol) 7-kloori-8-syano-l-hydrok-sikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionin liuosta seoksessa, joka 20 sisälsi 150 ml-etanolia ja 175 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,4), lisättiin 3,0 g (» 17,4 mmol) bentsyylibromidia. Sekoitusta jatkettiin 20 tuntia 24 °C:ssa. Sakka suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,7 g, 98 %), s.p. 227 - 229 °C.

25 B. l-bentsyylioksi-3,7-dikloori-8-syanokinoksalii- ni-2(1H,4H)-oni

Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g (-6,1 mmol) 1-bent-syylioksi-7-kloori-8-syanokinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 50 ml:ssa kuivattua Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin 30 0 °C:ssa 1,93 M fosgeenia tolueenissa (~ 26,6 mmol). Se koitusta jatkettiin 24 °C:ssa 3 tuntia. Haihdutettua reak-tioseosta sekoitettiin veden kanssa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,65 g; 79 %), s.p. 156 - 158 °C.

• · 106719 C. l-bentsyylioksi-7-kloori-8-syano-3-(etoksikar-bonyylihydratsiino)-kinoksaliini-2(1H,4H)-oni

Liuokseen, joka sisälsi 1,5 g («4,3 mmol) 1-bent-syylioksi-3,7-dikloori-8-syanokinoksaliini-2(1H,4H)-onia 5 100 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin 2,0 g (« 19,2 mmol) etyylikarbatsaattia. Reaktioseosta palautus jäähdytettiin 3 tuntia ja sitten sitä haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Pyiväskromatografiällä etyyliasetaatin ollessa eluenttina saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,9 g; 10 52 %), s.p. 150 °C haj.

D. 8-syano-7-kloori[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksa-liini-1,4(2H,5H)-dioni

Liuosta, joka sisälsi 0,9 g (« 2,2 mmol) 1-bentsyy-lioksi-7-kloori-8-syano-3-(etoksikarbonyylihydratsiino)-15 kinoksaliini-2(1H,4H)-onia 150 ml:ssa etanolia hydrattiin atmosfäärin paineessa käyttämällä 5 % Pd-C:tä (0,1 g) katalyyttinä. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin desbentsyylijohdannainen. Raaka tuote liuotettiin 40 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja se 20 lisättiin 1,6 g:aan (« 6,2 mmol) trifenyylifosfiiniä. Sekoitusta jatkettiin 100 °C:ssa 20 tuntia. Haihdutettu reaktioseos sekoitettiin dikloorimetaaniin, jolloin saatiin sakka. Uudelleenkiteyttämällä (N,N-dimetyyliformami-di-dikloorimetaanista) saatiin otsikon mukaista yhdistettä 25 (0,38; 52 %) , s.p. « 300 °C haj., ^-NMR (DMS0-ds) : δ 1,25 (2H, leveä signaali), 8,7 (1H, d), 7,35 (1H, d).

Seuraavat kaksi esimerkkiä valmistettiin analogisella tavalla sopivasta l-hydroksikinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionista.

30 Esimerkki 13 7-syano-8-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo[4,3-a]-kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dioni S.p. > 350 °C (haj.) (DSC); ^-NMR (DMS0-d6) : δ 7,76 (s, 1H, H-6), 8,98 (s, 1H, H-9), 12,82 (br. s, 2H, 2NH); 35 IR (KBr) : 2237 cm'1,; MS (m/e) : 295 (M+, 100 %) .

(295) • · « 19 106719

Laskettu C 44,76 H 1,37 N 23,72 Havaittu C 44,69 H 1,34 N 23,47

Esimerkki 14 7-sulfamoyyli-8-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo-5 [4,3-a]kinoksaliini-l,4(2H,5H)-dioni S.p. > 330 °C; 1H-NMR (DMSO-ds) : δ 7,80 (br. S, 2H, NH2), 8,05 (s, 1H, H-6), 9,00 (s, 1H, H-9), 12,32 (s, 1H, NH), 13,18 (s, 1H, NH).

Esimerkki 15 10 A. 2,6,7-trikloorikinoksaliini-3(4H)-oni

Liuokseen, joka sisälsi 2,5 g (~ 10,8 mmol) 6,7-dikloori-kinoksaliini-2,3(1H,4H)-dionia 100 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin 0 °C:ssa 8,5 ml 1,93 M fosgeenia tolueenissa (« 16,3 mmol). Sekoitusta jatkettiin 15 24 °C:ssa 20 tuntia. Lisäämällä 100 ml H20:ta saatiin sakka (2,4 g) . Puhdistamalla pylväskromatografisesti käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,5 g; 56 %) , s.p. > 300 °C.

B. 2-(etoksikarbonyylihydratsiino)-6,7-dikloori- 20 kinoksaliini-3(4H)-oni

Liuokseen, joka sisälsi 0,58 g (« 2,3 mmol) 2,6,7-trikloorikinoksaliini-3(4H)-dionia 25 ml:ssa asetonitrii-liä lisättiin 0,27 g («2,6 mmol) etyylikarbatsaattia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Jäähdyttä-25 mällä 24 °C:een saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,62 g; 84 %) sakkana. S.p. > 300 °C haj.

C. 7,8-dikloori[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini- 1,4(2H,5H)-dioni

Seosta, joka sisälsi 0,6 g (~ 1,9 mmol) 2-(etoksi-30 karbonyylihydratsiino)-6,7-dikloorikinoksaliini-3(4H)-onia ja 25 ml IN natriumhydroksidia sekoitettiin 24 °C:ssa 1 tunti. Lisäämällä 4 N:sta vetykloridihappoa, kunnes seoksen pH oli 2, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,39 g; 77 %) sakkana. S.p. > 300 °C haj. 1H-NMR

• · 106719 20 (DMSO-d6) : δ 13,1 (1H, s), 12,0 (1H, s) , 8,6 (1H, s) , 7,4 (1H, s).

Esimerkki 16 7-syano-8-nitro[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-5 1,4(2H,5H)-dioni 7-syano[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4 -(2H,5H)-dionia (0,5 g; 2,2 mmol) lisättiin vähitellen 15 ml:aan typpihappoa (100 %) 0 °C:ssa. Sekoitusta jatkettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten 24 °C:ssa 2 tuntia. 10 Reaktioseos kaadettiin jää/veteen, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,3 g; 50 %), s.p. ~ 400 °C haj. Ή-NMR (DMSO-d6) : δ 13,4 (1H, s), 12,5 (1H, s), 9,35 (1H, s), 7,75 (1H, s).

Esimerkki 17 15 7-nitro-l-propyyli[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksa- liini-4(5H)-oni

Seosta, joka sisälsi 0,4 g 1,7 mmol) 3-kloori-2-hydratsiino-6-nitrokinoksaliinia ja 4 ml trietyyli-orto-n-butyraattia sekoitettiin 100 °C:ssa 1 tunti. Sen jälkeen 20 kun seos oli jäähdytetty 25 °C:een sakka suodatettiin, jolloin saatiin 0,27 g triatsolojohdannaista. Seosta, joka sisälsi raakaa tuotetta ja 2 ml jääetikkaa palautusjäähdytettiin 1 tunti. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty 25 °C:een otsikon mukainen yhdiste (0,22 g; 48 %) suoda-, 25 tettiin. S.p. 348 °C haj . ^-NMR (DMSO-d6) : δ 12,2 (1H, s), 8,3 - 8,0 (3H, m), 3,3 (2H, m), 1,9 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Kaksi seuraavaa esimerkkiä valmistettiin analogisella tavalla sopivasta 2(3)-kloori-3(2)-hydratsiinokinok-saliinista. 2-kloori-3-hydratsiino-6-trifluorimetyyliki-30 noksaliinin ja 3-kloori-2-hydratsiino-6-trifluorimetyyli-kinoksaliinin isomeerit valmistettiin 2,3-dikloori-6-tri-fluorimetyylikinoksaliinista käsittelemällä sitä hydrat-siinihydraatilla dikloorimetäänissä ja ne erotettiin pyl-väskromatografisesti tolueeni/etyyliasetaatilla (3:1).

< « 21 106719

Esimerkki 18 l-propyyli-7-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo- [4,3-a]kinoksaliini-4(5H)-oni S.p. 292 °C (DSC); 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1,10 (t, J=7 5 Hz, 3H, CH3) , 1,93 (sikstetti, J=7 Hz, 2H, CH2) , 3,34 (t, J=7 Hz, 2H, CH2) , 7,60 - 7,72 (m, 2H, H-6 + H-8), 8,20 (d, J=9 Hz, 1H, H-9), 12,2 (br. s, 1H, NH).

Esimerkki 19 l-propyyli-8-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo-10 [4, 3-a]kinoksaliini-4(5H)-oni S.p. 318 °C (DSC); XH-NMR (DMSO-d6) : δ 1,09 (t, J=7

Hz, 3H, CH3) , 1,91 (sikstetti, J=7 Hz, 2H, CH2) , 3,38 (t, J=7 Hz, 2H, CH2) , 7,56 (d, J=9 Hz, 1H, H-6), 7,85 (dd, J7. 6=9 Hz, J7.g=2 Hz, 1H, H-7) , 8,10 (d, J=2 Hz, 1H, H-9), 15 12,32 (br. s, 1H, NH).

Esimerkki 20 8-amino-7-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo[4,3-a]- kinoksaliini-1,4(2B,5H)-dioni

Liuosta, joka sisälsi 8-nitro-7-trifluorimetyyli-20 [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dionia (5,24 g, 16,6 mmol) 150 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 250 ml:ssa etanolia hydrattiin 50 atmosfäärin paineessa huoneenlämpötilassa 3 tuntia Raney-Ni-katalyytin läsnäollessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin 25 Ν,Ν-dimetyyliformamidilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja trituroitiin vedellä ja etanolilla, jolloin saatiin 4,38 g (92 %) otsikon mukaista yhdistettä, s.p. > 300 °C; ^-NMR (DMSO-d6) : δ 5,75 (br. s, 2H, NH2) , 7,24 (s, 1H, ArH) , 8,12 (s, 1H, ArH), 11,50 (br. s, 1H, NH) , 12,92 (br. s, 30 1H, NH).

B. 8-syano-7-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo- [4,3-a]kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dioni

Liuosta, joka sisälsi 8-amino-7-trifluorimetyyli- [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dionia 35 (1,22 g, 4,2 mmol) 60 mlrssa väkevää suolahappoa diatso- 22 106719 toitiin 0 °C:ssa natriumnitriitillä (300 mg, 4,3 mmol) 10 mlrssa vettä. Kun liuosta oli sekoitettu 0 °C:ssa 40 minuuttia siihen lisättiin natriumvetykarbonaatin (64 g) ja kaliumtetrasyanonikkelaatin (3 g) liuos 700 mlrssa vet-5 tä. Sekoitusta jatkettiin 90 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen 50 °C:ssa 20 minuuttia. Jäähdytetty seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Pylväskromatografiällä käyttämällä etyyliasetaattia saatiin 370 mg (29 %) otsikon mukaista yhdistet-10 tä, s.p. > 400 °C; ^-NMR (DMS0-d6) : δ 7,70 (s, 1H, H-6) , 8,98 (s, 1H, H-9), 12,85 (br. s, 2H, 2NH); IR (KBr): 2238 cm'1.

Esimerkki 21 8-sulfamoyyli-7-trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo-15 [4,3-a]kinoksaliini-l,4(2H,5H)-dioni

Liuosta, joka sisälsi 8-amino-7-trifluorimetyyli- [l,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dionia (627 g, 2,2 mmol) 35 mlrssa väkevää suolahappoa ja 10 mlrssa etikkahappoa diatsotoitiin 0 °Crssa natriumnit-20 riitillä (160 mg, 2,3 mmol) 3 mlrssa vettä. Seosta sekoitettiin 0 °Crssa 1 tunti ja se kaadettiin kyllästettyyn rikkidioksidin liuokseen 10 mlrssa etikkahapossa, joka sisälsi 50 mg kuparikloridia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja se kaadettiin 100 g taan jäätä. Raaka 8-sulfamoyyli-7-*25 trifluorimetyyli[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dioni eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja sitten se liuotettiin 50 mlraan tetrahydrofuraania. Ammo-niakkikaasua kuplitettiin liuoksen läpi 10 minuuttia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Sakka 30 suodatettiin ja sitä käsiteltiin 4 M suolahapolla, jolloin saatiin 200 mg (26 %) otsikon mukaista yhdistettä, s.p. > ...... 350 °C (DSC); ^-NMR (DMSO-d6) r δ 7,69 (s, 1H, H-6), 7,77 (s, 2H, NH2) , 9,35 (s, 1H, H-9), noin 12,6 (hyvin br. s, 2H, 2NH) ; MS (m/e) r 349 (M+, 100 %) ; 35 C10H6F3N5O4S (349)

Laskettu C 34,39 H 1,73 N 20,05 S 9,18 . ‘ Havaittu C 34,17 H 1,76 N 19,60 S 9,15

Claims

106719

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen I ja II mukaisten [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksa-5 liini-1,4-dionien ja -4-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi O K3 3 ,1 V* , v- £CC * 'fcCC R Rz 0) 00 15 joissa kaavoissa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, C^.g-alkyyli, halogeeni, N02, NH2, CN, CF3 tai S02NH2/ jolloin R1 ja R2 eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä; ja R3 on vety kaavassa (I) ja R3 on C^g-alkyyli kaavassa (II) , sillä 20 edellytyksellä, että kaavan I mukainen yhdiste ei ole [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dioni, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava 25 r1 V^n nhkh2 R 30 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on - ·· halogeeni tai C^g-alkoksi, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai sen reaktiivisen ekvivalentin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 106719 r1 V"?

5 W^. L/ il JL <iv) * R jossa R1, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan 10 IV mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, tai b) yhdiste, jolla on kaava

15 VrY (VII) jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan 20 bentsyylihalogenidi11a, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava E1 s? ' 25 *2/ ox (VIII) CH, ό 30 ··, jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yh diste saatetaan reagoimaan fosgeenin tai sen reaktiivisen ekvivalentin kanssa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 25 106719 'k%: RV Q (IX) XCH, 6 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 NHjNHCOOR7 (X) jossa R7 on Cx.g-alkyyli, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 20 1 x^n nhnhcoo^ 0>ch2 ό jossa R1, R2 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste hydrogenolysoidaan, jolloin muodostuu yhdiste, 30 jolla on kaava » · · R1 * 7 V- h^NHHHCOOR (XI1) 1 0 K OH 106719 jossa R1, R2 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste joko syklisoidaan termisesti ja deoksigenoidaan samanaikaisesti tai syklisoidaan vesipitoisissa emäksisissä olosuhteissa ja deoksigenoidaan sitten, jolloin muodos-5 tuu kaavan I mukainen yhdiste, tai c) kaavan III mukaisen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Re-C(OC2H5)3 (XIII) 10 jossa R8 on vety tai C^-alkyyli, tai trifluorietikkahapon kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava R1 %=H 15 * Λ (XIV) jax R jossa R1, R2, R3 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 20 kaavan XIV mukainen yhdiste hydrolysoidaan tavanomaisissa olosuhteissa, jolloin muodostuu kaavan II mukainen yhdiste .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-7-25 nitro[1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4 -(2H,5H)-dioni tai 7-syano-8-trifluorimetyyli[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]kinoksaliini-1,4(2H,5H)-dioni. 1 · « ·. 2’ 106719