FI92582C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92582C FI92582C FI880816A FI880816A FI92582C FI 92582 C FI92582 C FI 92582C FI 880816 A FI880816 A FI 880816A FI 880816 A FI880816 A FI 880816A FI 92582 C FI92582 C FI 92582C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- quinoxaline
- compound
- formula
- acid
- dihydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
52582
MenetelmS uusien terapeuttisesti kayttOkelpoisten kinok-saliinijohdannaisten valmistamiseksi
KeksintG koskee uusien kaavan I mukaisten kinoksa-5 liinijohdannaisten valmistusta,
OH
JL /0H
fY
iA*
(O
Πγ^β1 R2 15 jossa -A- yhdessa kahden numeroilla 1 ja 2 merkityn hii-liatomin kanssa muodostaa ryhmån, jonka kaava on pt . “ fix 20 R3 RX3 p3 ja jossa R1, R2 ja R3 ovat itsenaisesti H, halogeeni, CN, NH2, N02, S02NH2 tai CONH2, jolloin vahintaan yksi sym-boleista R1, R2 ja R3 on. halogeeni, CN, NH2, S02NH2 tai . 25 CONH2, tai kaksi symboleista R1, R2 ja R3 on N02, kun A on 30 R3
Nama yhdisteet ovat kayttOkelpoisia eksitatiivis-ten neutransmittereiden yliaktiivisuuden aiheuttamien in-dikaatioiden hoidossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa si-35 ten, etta ?2502 2 a) yhdiste, jonka kaava on nh2 * cyr jossa -A-, 1 ja 2 tarkoittavat samaa kuin edelia, saate-taan reagoimaan oksaalihapon tai sen reaktiivisen johdan-10 naisen kanssa, tai b) yhdistetta, jonka kaava on NHC0C00R4 15 aWTO00R4 (iii> jossa -A-, 1 ja 2 tarkoittavat samaa kuin edelia ja R4 on 20 alempi alkyyli, palautusjaahdyteta&n mineraalihapossa, tai c) yhdiste, jonka kaava on
OH
VOH
GOT (IV) p2
. 30 R
jossa -A- yhdessS kahden numeroilla 1 ja 2 merkityn hii-liatomin kanssa muodostaa ryhnrån ::: «3 6 £ 3 92582 jolloin ainakin yksi symboleista R1, R2 ja R3 on vety ja muut tarkoittavat samaa kuin edelig, nitrataan, tal d) yhdiste, jonka kaava on
OH
kV1 <*x
10 L H
R2 jossa -A- yhdessA kahden numeroilla 1 ja 2 merkityn hii-llatomln kanssa muodostaa ryhmgn r3 R2 r3 20 jolloin ainakin yksi symboleista R1, R2 ja R3 on nitro ja muut tarkoittavat samaa kuin edelig, pelkisteta&n, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi symboleista R1, R2 ja R3 on amlno, tai e) yhdiste, jonka kaava on 25
OH
VOH N
*ΠΠΤ (VI) R2 jossa -A- yhdessfi kahden numeroilla 1 ja 2 merkityn hii-liatomin kanssa muodostaa ryhm&n 35 4 925P2 . tai r3 r3 r3 5 jolloin ainakin yksi symboleista R1, RJ ja R3 on Nj ja muut tarkoittavat samaa kuin edelia, saatetaan reagoimaan kaliumtetrasyanonikkelaatin kanssa, jolloin saadaan kaa-van I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi symboleista 10 R1, R2 ja R3 on CN.
L-glutamiinihapolle, L-asparagiinihapolle ja lu-kuisille muille l&heisesti liittyville aminohapoille on yhteista kyky aktivoida neuroneita keskushermostossa (CNS). Biokemialliset, elektrofysiologiset ja farmakolo-15 giset tutkimukset ovat vahvistaneet t&m&n ja osoittaneet, etta happamat aminohapot ovat vaiittajaaineita suurelle enemmistOlle eksitatiivisia neuroneita nisakkSiden CNSrssa.
Vuorovaikutusta glutamiinihapon vålittSman neuro-20 transmission kanssa pidetaan hyOdyllisenå lMhestymistapa-na neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoidossa.
Siten tunnetut eksitatiivisten aminohappojen antagonistit ovat osoittaneet tehokkaita antiepileptisié ja lihaksia relaksoivia ominaisuuksia (A. Jones et al., Neurose!.
25 Lett. 45, 157 - 61 (1984) ja L. Turski et al. Neurose!. Lett. 53, 321 - 6 (1985).
On ehdotettu, etta solunulkoisten eksitatiivisten ja neurotoksisten aminohappojen akkumuloituminen ja sita seuraava neuronien hyperstimulaatio voidaan selittaa her-30 mosolujen rappeutumisilmiOilia, joita havaitaan neurolo-gisissa sairauksissa kuten Huntingtonin choreassa, Par-kinsonismissa, epilepsiassa, vanhuuden dementiassa seka henkisten ja motoristen suoritusten vajavaisuuksissa, joita esiintyy aivoiskemian, anosian ja hypoglykemian 35 jaikitiloina (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) ja R. Simon et al., Science, 226, 850 - 2 (1984).
s i 2 5 Γ 2
Eksitatiiviset aminohapot saavat aikaan vaikutuksen-sa erityisten postsynaptisesti tai presynaptisesti sijait-sevien reseptoreiden kautta. Tållaiset reseptorit jaetaan nykyisin kaytånnollisesi kolmeen ryhmåan perustuen elektro-5 fysiologiseen ja neurokemialliseen luonteeseen: 1 NMDA- reseptorit (N-metyyli-D-aspartaatti), 2 kiskalaattiresepto-rit ja 3 kainaattireseptorit. L-glutamiinihappo ja L-aspa-ragiinihappo aktivoivat todennakoisesti kaikkia edella mai-nittuja eksitatiivisia aminohapporeseptorityyppejå ja mah-10 dollisesti myos muun tyyppisiå.
Seurauksena eksitatiivisen aminohapon vuorovaikutuk-sesta postsynaptisten reseptoreiden kanssa on solunsisåis-ten cGMP-tasojen nousu (G.A. Foster et al., Life Sci. 27, 215 - 21 (1980)) ja Na -kanavien avautuminen (A. Luini et 15 al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 3250 - 54 (1981)). Na+- sisåånvirtaus hermosoluihin depolarisoi hermosolumembraanit, saa aikaan jånnitevaikutuksen ja johtaa lopulta valittajå-aineen vapautumiseen pååtehermosta. Testattavien yhdistei-den vaikutus edella mainittuihin sekundaarisiin vasteisiin 20 reseptorin vuorovaikutukselle voidaan testata yksinkertai-silla in vitro koejarjestelmillå.
Edella mainittu eksitatiivisten aminohapporesepto-reiden luokittelu NMDA-, kiskalaatti- ja kainaattiresepto-reihin perustuu ensisijassa seuraaviin elektrofysiologisiin 25 ja neurokemiallisiin havaintoihin.
1) N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) reseptoreilla on suuri selektiivisyys eksitantille NMDA. Iboteenihapolla, L-homokysteiinihapolla, D-glutamiinihapolla ja trans-2,3-piperidiinidikarboksyylihapolla (trans-2,3-PDA) on voimak-30 kaasta kohtalaiseen agonistinen vaikutus nåihin resepto-reihin. Antagonisteista tehokkaimpia ja selektiivisimpia ovat 2-amino-5-fosfonokarboksyylihappojen D-isomeerit, esim. 2-amino-5-fosfonovaleriaanahappo (D-APV) ja 2-amino- 7-fosfonoheptaanihappo (D-APH), kun taas pitkåketjuisten 35 2-aminodikarboksyylihappojen D-isomeerit (esim. D-2-amino-adipiinihappo) ja pitkåketjuiset diaminodikarboksyylihapot c : 9 G Γ 9 (esim. diaminodipimeliinihappo) osoittavat kohtalaista antagonistista vaikutusta. NMDArn indusoimia synaptisia vasteita on tutkittu laajalti nisakkåiden keskushermostos-sa, erityisesti selkåytimesså (J. Davies et al., J. Physiol.
5 297, 621 - 35 (1979)), ja Mg2+-ionien on osoitettu estavån voimakkaasti naita vasteita.
On sinansa tunnettua, ettå NMDA-antagonisteilla on antikonvulsiivinen vaikutus vaihtelevaa alkuperåå olevia taudinkohtauksia vastaan (Jones et al., Neurosci. Lett.
10 45, 157 - 61 (1984)), ja etta aineiden tehokkuus taudin- kohtauskokeissa korreloi hyvin yhdisteiden kykyyn salvata NMDA-vasteita in vivo ja in vitro elektrofysiologisissa kokeissa (Watkins et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
21, 165 - 204 (1981)).
15 NMDA-antagonistit ovat siita syystå hyodyllisiå an- tikonvulsiiveina, erityisesti antiepilepteina.
2) Kiskalaatti-resptorit aktivoituvat selektiivisesti kiskaliinihapolla ja muilla tehokkailla agonisteilla, joi- ta ovat AMPA (2-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsoli- 20 propionihappo) ja L-glutamiinihappo. Glutamiinihapon di- etyyliesteri (GDEE) on selektiivinen, mutta hyvin heikko tåmån paikan antagonist!. Kiskalaattireseptorit ovat suh- 2+ teellisen epaherkkiå Mg :lle.
On sinansa tunnettua, etta tapahtuu eksitatiivisen 25 aminohapon heijastuminen etulohkon etuosan kuoresta nucleus accumbensiin (erityinen etuaivojen osa, jossa on dopamii-nineuroneita) (Christie et al., J. Neurochem. 45, 477 - 82 (1985)). Lisåksi on hyvin tunnettua, etta glutamaatti modu-loi dopaminergista transmissiota striatumissa (Rudolf et 30 al., Neurochem. Int. 5, 479 - 86 (1983)) samoin kuin yliak-tiivisuutta, joka liittyy dipamiinisysteemin presynapti-seen arsytykseen AMPA:11a nucleus accumbensissa (Arnt. Life Sci. 28. 1597 - 1603 (1981)).
Kiskalaattiantagonistit ovat siitå syystå hyodylli-35 siå uuden tyyppisinå neurolepteinå.
7 -25 Π2 3) Kainaatti-reseptorit. Eksitatiiviset vasteet kaiinihapolle ovat suhteellisen epåherkkiå NMDA-antagonis- tien ja GDEE:n antagonismille, ja on ehdotettu, ettå kaii- nihappo aktivoi kolmannen alaluokan happamien aminohappo- 5 jen reseptoreista. Tietyt kaiinihapon laktonoidut johdok- set ovat selektiivisiå antagonisteja (0. Goldberg et al.,
Neurosci. Lett. 23. 187 - 91 (1981)) ja myos dipeptidi 3- glutamyyliglysiinilla nayttåa olevan jonkin verran selek- 2 + 2 tiivisyyttå kainaattireseptoreille. Ca , mutta ei Mg , 10 on voimakas kaiinihapon sitoutumisen eståjå.
Aineen affiniteettia yhteen tai useampaan tyyppiin eksit$tiivisia aminohapporeseptoreita voidaan tutkia yk-sinkertaisissa sitoutumiskokeissa. Oleellisesti menetelmå kasittaa tietyn valitun radioaktiivisesti leimatun ligandin 15 ja tietyn erityisen tutkittavan aineen inkuboinnin resepto-reita sisaltavan aivohomogenaatin kanssa. Mittaukset re-septoreiden miehityksestå suoritetaan maårittåmallå homo-genaattiin sitoutunut radioaktiivisuus ja vahentåmålla epå-spesifinen sitoutxminen.
20 Glutamiinihappoanalogien vaikutusta glutamaattire- septorin vuorovaikutusten sekundaarisiin vaikutuksiin, kuten c-GMP-muodostukseen ja Na+-ulosvirtaukseen, voidaan tutkia in vitro kåyttaen aivoviipaleita. Tallaiset kokeet antavat tietoa testattavien aineiden tehokkuuksista (ago-25 nisti/antagonisti). Tamå eroaa sitoutumistutkimuksista, jotka antavat tietoa vain yhdisteiden affiniteetista resep-toriin.
Nyt on todettu, ettå kaavan I mukaisilla yhdisteillå on affiniteetti glutamaattireseptoreihin ja ne ovat antago-30 nisteja tåmån tyyppisten reseptoreiden yhteydesså, mikå tekee niista hybdyllisiS hoidettaessa mitå tahansa eksita-tiivisten aminohappojen yliaktiivisuuden aiheuttamia lukui-sia indikaatioita.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden sitoutumisaktiivisuutta 35 kiskalaattireseptoriin voidaan kuvata måårittåmållå niiden kyky korvata radioaktiivisesti leimattu 2-amino-3-hydroksi- s -25P2 5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) kiskalaatti- tyyppisistå reseptoreista.
Yhdisteiden kiskalaattiantagonistiset ominaisuudet osoitetaan niiden kyvyllå vastavaikuttaa kiskaliinihapolla stimuloituun Na+-ulosvirtaukseen rotan striatumviipaleesta.
5 Yhdisteiden NMDA-antagonistiset ominaisuudet esite- tåån måårittåmålla niiden kyky vastavaikuttaa NMDA:lla 3 stimuloituun H-GABA:n vapautumiseen viljellyista hiiren korteksin neuroneista.
Yhdisteiden korvausaktiivisuus voidaan osoittaa måå-10 rittåmållå IC^Q-arvo, joka tarkoittaa konsentraatiota (^ug/ml) , joka aiheuttaa 50 % korvaamisen 3H-AMPA:n spesi-fisesta sitoutumisesta.
Kiskalaattiantagonismi mitataan måarittamållå EC^q-arvo, joka tarkoittaa konsentraatiota, joka vahentaa 50 % 15 kiskaliinihapon stimuloimaa natriumin ulosvirtausta.
Yhdisteiden NMDA-antagonistinen aktiivisuus voidaan osoittaa mSMrittamalla IC50~arvo, joka tarkoittaa konsentraatiota (yUg/ml), joka estaa 50 % NMDAsn indusoimasta 3H-GABA:n vapautumisesta.
20 ^H-AMPAin sitoutuminen (Koe 1) 500 jul sulatettua rotan aivokuoren membraanihomo-genaattia Tris-HCl:ssa (30 mM), CaCl2:a (2,5 mM) ja KSCN:a (100 mM) pH 7,1 inkuboitiin 0°C:ssa 30 minuuttia 25 ,ul:n 3 kanssa H-AMPA (lopullinen konsentraatio 5 nM) ja testat-25 tavan yhdisteen ja puskurin kanssa. Epåspesifinen sitoutuminen maåritettiin inkuboimalla L-glutamiinihapon kanssa (lopullinen konsentraatio 600 ^uM). Sitoutumisreaktio lope-tettiin lisaamalla 5 ml jaåkylmaa puskuria, ja sen jålkeen . suodattamalla Whatman GF/C-lasivillasuodattimien lapi ja 30 pesemålla 2x5 ml:11a jåakylmåa puskuria. Sitoutunut ra-dioaktiivisuus mitattiin tuikelaskennalla. IC^q maaritet-tiin Hill-analyysillå. vahintaMn neljåsta testattavan yhdisteen konsentraatiosta.
• o 5 P 2 9 ' *_ O L· 22 +
Kiskaliinihapon indusoiman Na -vapautumisen anta- gonismi (Koe 2)_ 22 +
Striatumviipaleita esi-inkuboitiin Na :n kanssa 22 + 30 minuuttia. Na :n latautumisajan jålkeen viipaleet 5 siirrettiin peråkkåin ja joka minuutti putkisarjan lapi, joista jokainen sisalsi 1,5 ml ei-radioaktiivista fysio- logista liuosta, joka oli kyllastetty 02:lla, korin muo- toisen suodatinverkon avulla. Viidesså viimeisesså putkes- sa oli kiskaliinihappoa (2^ul/ral), ja testattavaa yhdis- 10 tetta oli samoissa viidessa putkessa ja lisåksi kolmessa putkessa niitå ennen. Radioaktiivisuuden måårå kussakin liotusputkessa samoin kuin viipaleisiin kokeen lopussa jål- jelle jaånyt radioaktiivisuus mitattiin tuikelaskennalla.
EC^Q-arvot laskettiin Hill-analyysillå våhintåån kolmesta 15 erilaisesta testattavan yhdisteen konsentraatiosta testat- 22 + tavan yhdisteen pitoisuutena, joka alentaa Na -ionien ulosvirtausnopeuden 50 %:iin ulosvirtausnopeudestå silloin, kun testattavaa yhdistettå ei ole låsna.
NMDA:n stimuloiman ^H-GABA:n vapautumisen eståminen 20 viljellyista hiiren aivokuoren interneuroneista (Koe 3) Vapautumiskokeet suoritettiin kåyttåen mallia, jonka ovat esittåneet Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)). Aivokuoren interneuroneihin, joita on viljelty pertrimaljoissa (30 mm), lisåtåån 100 ^ug/'ml 3-vinyyli-25 GABA:a yksi tunti ennen koetta, jotta estettåisiin GABA:n hajaantuminen neuroneissa. 30 minuuttia ennen koetta li- 3 såtåån jokaiseen viljelmåån 5 ^uCi H-GABA:a, 3a tåmån esilatautumisajan kuluttua solut pestiin kahdesti HEPES:a (N-2-hydroksietyylipiperatsiini-N1-2-etaanisulfonihappo) . 30 sisåltåvållå puskuroidulla suolaliuoksella (HBS), joka si sålsi 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 ja 6 mM D-glukoosia, pH 7, ja ne laitettiin alijååhdytyslaitteeseen. Tåmå laite koostuu peritalttises-ta pumpusta, joka jatkuvasti vålittåå termostoitua låmpo-35 tilassa 37°C olevaa alijååhdytysvåliainetta såiliostå hie-. man kallistetun pertrimaljan ylåosaan. Yksisoluinen kerros -οκρο ίο maljan pohjalla peitetåån palalla nailonverkkoa, jotta våliaine jakaantuisi yli koko solukerroksen. Valiainetta keratåån jatkuvasti maljan alemmasta osasta, ja se vali-tetåån fraktionkeråimeen. Aluksi soluja alijååhdytetåån 5 KBS:lla 15 minuuttia (virtausnopeus 2 ml/min). Sitten so-luja stimuloidaan 30 sekuntia joka neljås minuutti vaihta-malla alijååhdytysneste HBS:stå vastaavaan våliaineeseen, joka sisåltåå NMDA:a ja antagonisteja seuraavan kaavion mukaisesti:
10 stimulaatio nro 1: 3^ug/ml NMDA
stimulaatio nro 2: 3^ug/ml NMDA + 0,3 ^ug/ml antagonistia stimulaatio nro 3: 3^ug/ml NMDA + 3 yug/ml antagonistia Testattavat aineet liuotetaan veteen tai 46 % etanoliin. Måårityksesså lopullinen etanolipitoisuus ei saa olla yli 15 0,1 %.
3H-GABA:n vapautuminen NMDA:n låsna ollessa (stimu- loitu vapautuminen cpm) korjataan keskimååråisellå perusva- pautumisella (cpn) ennen ja jålkeen stimulaation.
Stimuloitu vapautuminen antagonistien låsnå ollessa 20 ilmoitetaan suhteessa yksin NMDA:11a stimuloituun vapautu- miseen, ja antagonistin IC^g-arvo lasketaan (konsentraatio (,ug/ml) testattavaa yhdistettå, joka eståå 50 % NMDA:n 3 indusoimasta H-GABA:n vapautumisesta) joko annos-vastekåy-råstå tai kaavasta: 25 IC5q=(kåytetty testattavan yhdisteen konsentraatio) x —- ,ug/ral, jossa Cn on stimuloitu vapautuminen (-C2- - !>
X
vertailumåårityksesså ja C, on simuloitu vapautuminen testi-30 måårityksesså (laskenta olettaa normaalin massan vuorovai-kutuksen). On saavutettava NMDA-stimulaation 25 - 75 % estå-minen ennen IC^Q-arvon laskemista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillå saadut tulokset nåkyvåt seuraavassa taulukossa 1.
η '25C2
Taulukko 1
OH
jV"
5 fffM
R2
Koe 1 Koe 2 Koe 3 -A- R1 R2 R3 IC5oAg/ml EC5C/S/ml I^^g/ml
Qj^ H NO H 0,69 14 0,39 «3 15 H ^ H M 23 H NC>2 7_N02 °/06 2,8 °·3 r3 20 H N°2 10-K02 0^ 85 0,97 Η N02 H 0,17 0 , 092 f*3 ·: 25 {©j^ H Br 10-N02 9,2 0,25 H N02 H 0?61 «3 30 ££ 0CNH2 h H -1·'27 1,8 *3 H CN H 0,36 0/6 na (βΚ H ^21¾ H 0,92 3,8 *3 35 12 i 2 5 C 2
Taulukko 1 (jatkoa)
OH
År 5 aL* R2 10 Koe 1 Koe 2 Koe 3 -A- R1 R2 R3 ICgQ pg/ml Ε%) W/"»1 IC50 w/ml „ fC ND2 N02 H 0,47 0,76 H N02 7-^2^ 0,05 20 H H 7_ΒΓ 14'0 Η H 7-CN 2,1 ·: 25 Η Η 10->30,0
KeksintOS kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viita-ten seuraaviin esimerkkeihin.
30 Esimerkki 1 2,3“dihydroksi-6-nitropyrido(2,3-f)klnoksaliini Liuosta, jossa oli 500 mg (2,35 mmol) 2,3-dihyd-roksipyrido(2,3-f)kinoksaliinia 25 ml:ssa rikkihappoa (95 - 97 %), jaahdytettiin jailia, ja siihen lisattiin 35 238 mg (2,35 mmol) kaliumnitraattia. Sekoitusta jatket- 13 ΐ 25Γ2 tiin 0°C:ssa 1/2 tuntia ja sitten 25°C:ssa nelja tuntia. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan jSåvetta. Saostuma suo-datettiin pois ja pestiin vedelia. Raakatuote uudelleen-kiteytettiin (dimetyyliformamidi-vesiseoksesta), jolloin 5 saatiin 425 mg (70 %) puhdasta 2,3-dihydroksi-6-nitropy-rido(2,3-f)kinoksaliinia, sp. > 300°C. XH-NMR (DMS0-d6): 13,7 (2H, levea s), 9,0 (IH, d), 8,8 (IH, d), 7,86 (IH, s), 7,6 (IH, kaksinkertainen d).
Esimerkkl 2 10 7-bromi-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksallini
Seosta, jossa oli 1,0 g (4,2 mmol) 1,2-diamino-5-brominaftaleenia ja 1,2 g (9,5 mmol) oksaalihappodihyd-raattia 20 ml:ssa 4-M vetykloridihappoa, palautusjåahdy-tettiin 2,5 tuntia. Sen jålkeen, kun se oli jaahdytetty 15 25°C:een, saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedelia.
Raakatuote liuotettiin 200 ml:aan 2-M natriumhydroksidia ja uudelleensaostettiin 4-M vetykloridihapolla (pH-arvoon 1-2 asti), jolloin saatiin 820 mg (67 %) puhdasta 7-bromi-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliinia, sp. > 300°C.
20 ^-NMR (DMS0-d6): 8,6 (IH, d), 7,8 (IH, d), 7,7 (IH, d), 7,4 (IH, d), 7,3 (IH, d).
Esimerkki 3 a. 1,2-dietoksalyyliamino-4-brominaftaleeni Liuosta, jossa oli 10 g (37,5 mmol) l-amino-4-bro-. 25 mi-2-nitronaftaleenia 700 ml:ssa etyyliasetaattia hydrat- tiin atmosfaarin paineessa kayttaen Ra-Ni:a (10 g) kata-lysaattorina. Kun vedynotto oli lakannut, katalysaattori suodatettiin pois. Suodokseen lisattiin 20 ml (154 mmol) trietyyliamiinia ja sitten pisaroittain liuosta, jossa 30 oli 15 ml (135 mmol) etyylioksalyylikloridia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatkettiin 25°C:ssa yksi tunti ja sitten 100°C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin Oljymaista ainetta. Raakatuotetta sekoitettiin etanolin kanssa, jol-35 loin saatiin 13,1 g (73 %) 1,2-dietoksalyyliamino-4-bro- 14 :25 η 2 minaftaleenia valkoisina kiteiné, sp. 164,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 10,7 (1H, s), 10,3 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,2 - 7,3 (4H, m), 4,3 (4H, kaksinkertainen q) 1,4 (6H, kaksin-kertainen t).
5 b. 6-bromi-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliini
Seosta, jossa oli 2,0 g (4,6 mmol) 1,2-dietoksa-lyyli-4-brominaftaleenia ja 50 ml 2-M vetykloridihappoa 25 ml:ssa etikkahappoa, palautusjaahdytettiin 1,5 tuntia. Sen jaikeen, kun seos oli jaahdytetty 25°C:een, saostuma 10 suodatettiin pois. Raakatuote uudelleenkiteytettiin (di-metyyliformamidi-vesiseoksesta), jolloin saatiin 1,2 g (90 %) puhdasta 6-bromi-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksa-liinia, sp. > 300°C. XH-NMR (DMSO-d6): 8,8 (IH, m), 8,3 (IH, m), 7,87 (IH, s), 7,7 (2H, m).
15 Esimerkki 4 6-bromi-2,3-dihydroksi-9-nitrobentso(f)kinoksalii-ni ja 6-bromi-2,3-dihydroksi-10-nitrobentso(f)kinoksalii-ni
Liuosta, jossa oli 3 g (10,3 mmol) 6-bromi-2,3-20 dihydroksibentso(f)kinoksaliinia 50 ml:ssa rikkihappoa (96 - 98 %), jaahdytettiin jaaiia, ja siihen lisattiin ' 1,1 g (10,9 mmol) kaliumnitraattia. Sekoitusta jatkettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sitten 25°C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan jaavetta, jolloin saa- . 25 tiin noin 3 g raakatuotetta. Uudelleenkitetyttaminen (di- • · metyyliformamidimetanoli) antoi 1,65 g yhdistetta A. Ema-liuokseen lisattiin vetta, jolloin saatiin 1,2 g saostu-maan (yhdiste B). Yhdiste A uudelleenkitetytettiin (dime-tyyliformamidi-metanoli), jolloin saatiin 1,5 g (43 %) 30 puhdasta 6-bromi-2,3-dihydroksi-9-nitrobentso(f)kinoksa- liinia, sp > 300°C. ^-NMR (DMSO-d6): 12,0 (2H, s), 8,5 (IH, s), 8,4 (IH, d), 8,0 (IH, kaksinkertainen d), 5,3 (IH, s). Yhdiste B uudelleenkiteytettiin (dimetyyliform-amidi-vesi), jolloin saatiin 0,8 g (24 %) puhdasta 6-bro-35 mi-2,3-dihydroksi-10-nitrobentso(f)kinoksaliinia, sp.
> 300°C. ^-NMR (DMS0-d6): 12,6 (IH, levea s), 12,2 (IH, • * 15 ; 2 5 Γ· 2 levea s), 8,3 (IH, t), 7,9 (IH, d), 7,8 (IH, s), 7,6 (IH, d).
Esimerkki 5 2,3-dlhydroksl-6,7-dinitrobentso(f)kinoksaliini 5 2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliinia (1,1 g, 5 mmol) liuotettiin 25 mlraan vakevaa rikkihappoa. Sitten lisattiin jauhettua kaliumnitraattia (1,0 g, 10 mmol) viiden minuutin aikana sekoittaen jååhauteessa. Seosta sekoitettiin yttn yli huoneen låmpiStilassa, ja sitten se 10 kaadettiin 100 mlraan jaavetta. Saostuma eristettiin, pestiin vedelia ja kuivattiin. Raakaseosta (joka sisålsi 6,7- ja 6,10-dinitroisomeereja) keitettiin 100 ml:11a etikkahappoa, ja se suodatettiin kuumana. Tåmå menettely toistettiin 50 ml:n kanssa etikkahappoa. Melkein puhdas 15 tuote (0,56 g) liuotettiin nyt 15 mlraan 2-M natriumhyd-roksidia, suodatettiin ja uudelleensaostettiin 4-M vety-kloridihapolla, jolloin saatiin 0,47 g (30 %) puhdasta otsikon yhdistettå, sp. > 300°C, IR (KBr): 1710 cm*1, ^-NMR (DMS0-d6): 7,83 (t, J = 8Hz, IH, H - 9), 8,26 (s, 20 IH, H - 5), 8,33 (d, J - 8Hz, IH, H - 10), 9,03 (d, J = 8Hz, H - 8), 12,3 (leveå s, IH, OH), 12,5 (leveå s, IH, OH).
Esimerkki 6 a. 1,2-dletoksalyyliaminonaftaleeni 25 1,2-diaminonaftaleeni (9,5 g, 0,06 mol) liuotet tiin 100 mlraan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisåttiin kui-vaa trietyyliamiinia (16,7 ml, 0,12 mol), ja sitten lisattiin liuosta, jossa oli etyylioksalyylikloridia (13,4 ml, 0,12 mol) 50 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, 30 30 minuutin aikana sekoittaen 0°C:ssa. Kun seos oli ollut yhden tunnin 0°C:ssa, sitå palautusjååhdytettiin yksi tunti. Sitten se jååhdytettiin jååhauteessa, ja trietyy-liamiinihydrokloridi suodatettiin pois ja pestiin kuival-la tetrahydrofuraanilla. Yhdistetty orgaaninen suodos 35 haihdutettiin nyt kuiviin, ja jåånnOs kiteytyi hitaasti.
« 16 - 25'2
Raakatuote hierrettiin veden kanssa, suodatettiin pois ja pestiin eetterillå, jolloin saatiin 20,0 g (93 %) melkein puhdasta tuotetta, sp. 149,7 - 151,1°C. Uudelleenkiteyt-taminen etyyliasetaatti/ligroiinista (80 - 100°C) antoi 5 16,7 g (78 %) puhdasta tuotetta, sp. 149,9 - 152,0°C, 1H-NMR (CDC13): 1,35 (t, J = 7Hz, 3H, CH3), 1,38 (t, J = 7Hz, 3H, CH3), 4,28 (q, J = 7Hz, 2H, CH2), 4,37 (q, J = 7Hz, 2H, CH2), 7,17 - 7,93 (m, 6H, ArH), 9,27 (leveS s, IH, NH), 9,45 (leveS s, IH, NH).
10 b. 1,2-dietoksalyyliamino-4-nitronaftaleeni
Liuosta, jossa oli 1,2-dietoksalyyliaminonaftalee-nia (10,8 g, 0,03 mol) 150 ml:ssa etikkahappoa, kSsltel-tiin pisaroittain typpihapolla (1,24 ml, 0,03 mol, d 1,52), ja sekoitettiin yfin yli huoneen låmpbtilassa.
15 Sitten typpihappoa lisSttiin pisaroittain uusi mfiårS
(2,0 ml, d 1,52), ja seosta sekoitettiin huoneen lSmpOti-lassa 17 tuntia. Seos kaadettiin 200 ml:aan jåavettå, ja saatu saostuma eristettiin suodattamalla ja pestiin ve-delia, pienellS mååraiia kylmaa etanolia ja eetterilia, 20 jolloin saatiin 3,3 g (27 %) puhdasta tuotetta, sp.
183,0 - 184,0°C.
c. 2,3-dihydroksi-6-nitrobentso(f)kinoksaliini Suspensiota, jossa oli 1,2-dietoksalyyliamino-4-nitronaftaleenia (3,0 g, 7,4 mmol) 100 ml:ssa 4-m vety- . 25 kloridihappoa, palautusjsahdytettiin sekoittaen kolme • « tuntia. Seos jSShdytettiin ja tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellS, etanolilla ja eetterillå. Saan-to 1,8 g (94 %), sp. > 300°C, IR (KBr): 1710 cm-1, XH-NMR (DMSO-d6): 7,47 - 7,83 (m, 2H, ArH), 8,21 (s, IH, H - 5), 30 8,33 - 8,73 (m, 2H, ArH), 12,25 (s, 1H, OH), 12,40 (s, 1H, OH).
Esimerkki 7 6-amino-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliini Liuos, jossa oli tina(II)klorididihydraattia 35 (3,7 g, 16 mmol) 10 ml:ssa vSkevSS vetykloridihappoa, li- 17 ί 2582 sattiin pisaroittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,3-dihydroksi-6-nitrobentso(f)kinoksaliinia (1,3 g, 5 mmol) 8 ml:ssa vakevaa vetykloridihappoa. Sitten seosta sekoitettiin 60 - 70°C:ssa Oljyhauteessa kaksi tuntia.
5 jaana jaahdyttamisen jaikeen saostuma kerattiin, liuo-tettiin kiehuvaan veteen (1 1), suodatettiin kuumana ja neutraloitiin pH-arvoon 6 kiinteaiia natriumvetykarbonaa-tilla. Keltainen tuote eristettiin ja uudelleenkiteytet-tiin DMF/vesiseoksesta, pestiin vedellå, etanolilla ja 10 eetterilia ja lopuksi kuivattiin 110°C:ssa, jolloin saa-tiin 0,90 g (63 %) puhdasta otsikon yhdistetta, sp.
> 300eC, IR (KBr): 1690, 1640 ja 1605 cm'1 1H-NMR (DMSO-d6): 5,8 (leveå s, 2H, NH2), 6,63 (s, IH, H - 5), 7,2 - 8,7 (m, 4H, ArH9, 11,8 (levea s, 2H, 20H).
15 Esimerkki 8 6-syano-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliini 6-amino-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliinia (0,23 g, 1 mmol) liuotettiin 1 mlraan vakevaa rikkihap-poa, ja siihen lisattiin 10 ml vetta pisaroittain 20 0°C:ssa. Saatua suspensiota diatsotoitiin tåsså lampbti-lassa natriumnitriililia (90 mg, 1,3 mmol), joka oli 2 ml:ssa vetta. Kun diatsosuspensiota oli sekoitettu 0°C:ssa 30 minuuttia, sen pH saadettiin arvoon 7 natriumve tykarbonaat i 11a, ja lisattiin kerta-annoksena liuosta, , 25 jossa oli kaliumtetrasyanonikkelaattia (0,65 g) 10 mltssa • « vetta, Sekoitusta jatkettiin yhden tunnin ajan 0°C:ssa, ja sitten seosta kuumennettiin hOyryhauteessa 30 minuuttia. jaaiia jaahdytyksen jaikeen seoksen pH saadettiin arvoon 5, ja kiintea aine kerattiin ja pestiin vedelia ja 30 etanolilla. Uudelleenkiteyttåminen DMF/vesiseoksesta kayttaen varia poistavaa hiilta ja sen jaikeen kuivaus 110°C:ssa antoi 80 mg (34 %) puhdasta otsikonyhdistetta, sp. > 300°C, IR (KBr): 2220 (CN), 1700 (C = 0) ja 1635 cm'1, 1H-NMR (DMS0-d6): 7,3 - 8,7 (m, 5H, ArH), 12,2 (le-35 vea s, 2H, 20H).
18 ί 2522
Esimerkki 9 a. 1,2-dietoksalyyliamino-8-nitronaftaleeni
Osittaista suspensiota, jossa oil 1,2-dietoksalyy- liaminonaftaleenia (1,79 g, 5 mmol) 7 ml:ssa etikkahappoa 5 ja 7 mlrssa etikkahappoanhydridia, kåsiteltiin pisaroit-taln liuoksella, jossa oli typpihappoa (1,8 ml, 43 mmol, d 1,52) 7 mlrssa etikkahappoa, sekoittaen 0°C:ssa. Saatua liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 1/2 tuntia, ja sitten se kaadettiin 150 mlraan jaavetta. Keltainen saostuma eris-10 tettiin, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista kSyttSen vSriå poistavaa hiiltS, jolloin saatiin 0,67 g (33 %) vaadittua yhdistetta, sp. 173 - 175°C, 1H-NMR (CDC13 + DMSO-d6): 1,43 (t, J = 7Hz, 6H, 2CH3), 4,40 (q, J = 7Hz, 2H, CH2), 4,42 (q, J = 7Hz, 2H, CH2), 7,3 - 8,4 15 (m, 5H, ArH).
b. 2,3-dihydroksi-10-nitrobentso(f)kinoksaliini
Suspensiota, jossa oli 1,2-dietoksalyyliamino-8- nitronaftaleenia (0,40 g, 1 mmol) 20 mlrssa 4-M vetyklo-ridihappoa, palautusjSåhdytettiin sekoittaen 2 1/2 tun-20 tia. Seos jaahdytettiin ja tuote suodatettiin pois, pes-tiin vedellS, ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,23 g (88 %) otsikon yhdistetta, sp. > 300°C, IR (KBr): 1700 (C = 0), 1635 cm'1, 1H-NMR (DMS0-d6)r 7,45 - 8,40 (m, 5H, ArH), noin 10,5 - 13,0 (levea s, 1H, OH), 12,5 (levea s, 25 1H, OH).
' · ·
Esimerkki 10 2,3-dlhydroksi-6,10-dinitrobentso(f)kinoksalilni
Hienoksi jauhettua kaliumnitraattia (81 mg, 0,8 mmol) lisattiin muutaman minuutin aikana sekoitettuun 30 liuokseen, jossa oli 2,3-dihydroksi-10-nitrobentso(f)ki- noksaliinia (0,21 g, 0,8 mmol) 3 mlrssa vakevaa rikkihap-poa 0°C:ssa. Run liuosta oli sekoitettu yOn yli huoneen lampOtilassa, se kaadettiin 50 mlraan jaavetta. Keltainen saostuma eristettiin, pestiin vedelia, kuivattiin ja 35 uudelleenkiteytettiin 96 % etanolista, jolloin saatiin 19 ί 2 5 R 2 0,12 g (50 %) dinitroyhdistettå sp. > 300°C, IR (KBr): 1700 cm'1 (C = 0), 1H-NMR (DMS0-d6): 7,72 (t, J = 8Hz, IH, H - 8), 8,10 (dd, J7_8 = 8Hz, J7_9 = IH,, IH, H - 7), 8,23 (S, IH, H - 5), 8,55 (dd, J9_8 = 8Hz, J9_7 = 1Hz, IH H -5 9), 12,9 (levea s, IH, OH, vain vaihdettava proton! voi- tiin havaita).
Esimerkki 11 a. 2-etoksalyyliamino-l-nitronaftaleeni 1- nitro-2-naftyyliamiinia (18,8 g, 0,1 mol) ja 10 kuivaa trietyyliamiinia (14,0 ml, 0,1 mol) liuotettiin 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisåttiin pisaroit-tain liuosta, jossa oli etyylioksalyylikloridia (11,2 ml, 0,1 mol) 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoittaen 0°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin huoneen lampOtilassa kaksi 15 tuntia ja sitten refluksoitumislåmpOtilassa 1 1/2 tuntia. Nyt seos sisSlsi reagoimatonta amiinia ja diasyloitua tuotetta. Siksi lisåttiin ekvivalentti lisåa etyylioksalyylikloridia (11,2 ml, 0,1 mol) 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja kuivaa trietyyliamiinia (14,0 ml, 0,1 20 mol) pisaroittain 0°C:ssa, ja seosta palautusjaahdytet- tiin kolme tuntia. Jaaiia jaahdyttamisen jaikeen trietyy-liamiinihydrokloridi poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin. jaannOs, joka kiteytyi hiertamaiia 100 ml:n kanssa eetteria, antoi 31,6 g diasyloitua raaka- . 25 tuotetta. Kuitenkin kiteyttaminen noin 400 ml:sta etano- • · lia antoi 21,6 g (75 %) puhdasta monoasyloitua tuotetta, sp. 139,3 - 139,6°C, "H-NMR (CDC13): 1,42 (t, J = 7Hz, 3H, CH), 4,37 (q, J = 7Hz, 2H, CH2), 7,2 - 8,4 (m, 6H, ArH), 10,47 (levea s, IH, NH).
30 b. 2-etoksalyyliamino-l,8-dinitronaftaleeni 2- etoksalyyliamino-l-nitronaftaleenia (11,5 g, 0,04 mol) liuotettiin 80 ml:aan rikkihappoa (d, 1,84) li-saamålia annoksittain ja voimakkaasti sekoittaen jaahau-teessa. Siihen lisåttiin pisaroittain typpihappoa 35 (1,66 ml, 0,04 mol, d 1,52), joka oli 20 ml:ssa rikkihap- 20 >2582 poa (d 1,84), yhden tunnin aikan 0°C:ssa, ja seosta se-koitettiin tåsså låmpdtilassa vielå tunnin ajan. Seos kaadettiin varovasti 600 ml:aan jååvettå voimakkaasti se-koittaen. Keltainen kiinteå aine keråttiin, pestiin ve-5 dellå, ja sitå keitettiin 300 ml:n kanssa etanolia. Kuuma suspensio suodatettiin, ja liukenematon jåånnos pestiin 200 ml:11a ja eetteriå, jolloin saatiin 7,35 g (55 %) ot-sikon yhdistettfi, sp. 232,7 - 233,4°C (etikkahappo), ‘H-NMR (DMS0-d6): 1,33 (t, J = 7Hz, 3H, CH3), 4,34 (q, J = 10 7Hz, 2H, CH2), 7,7 - 8,6 (m, 5H, ArH), 11,12 (s, IH, NH).
c. 10-amino-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliini Liuosta, jossa oli 2-etoksalyyliamino-l,8-dinitro-naftaleenia (3,33 g, 0,01 mol) 100 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia, hydrattiin ilmakehån paineessa 1 1/2 tuntia 15 niin, ettå låsnå oli 1 g 5 % palladioitua hiiltå. Kataly-saattori suodatettiin pois, pestiin pienellå måårållå N,N-dimetyyliformamidia, ja yhdistetty suodos haihdutet-tiin kuiviin. JåånnOstå hierrettiin 100 ml:n kanssa etanolia, ja kiinteå aine keråttiin, ja sitå kuivattiin 20 100°C:ssa viisi tuntia, jolloin saatiin 1,83 g (81 %) melkein puhdasta aminoyhdistettå, sp. > 300°C, IR (KBr): 1685 cm'1 (C = 0), 1H-NMR (DMS0-d6): 6,9 - 8,3 (m, 8H,
ArH + NH2 + OH), 12,2 (leveå s, IH, OH).
Esimerkki 12 25 10-syano-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliini • « 10-amino-2,3-dihydroksibentso(f)kinoksaliinia (0,46 g, 2 mmol) liuotettiin 2 ml:aan våkevåå rikkihap-poa, 5 ja lisåttiin 10 ml vettå pisaroittain 0°C:ssa.
Saatua suspensiota diatsotoitiin tåsså låmpiitilassa nat-30 riumnitriilillå (0,15 g, 2,1 mmol), joka oli 4 ml:ssa vettå. Kun suspensiota oli sekoitettu 0°C:ssa 20 minuut-tia, siihen lisåttiin pisaroittain 10 minuutin kuluessa liuosta, jossa oli kaliumtetrasyanonikkelaattia (1,3 g) ja natriumvetykarbonaattia (3 g) 30 mltssa vettå, pH såå-35 dettiin noin 7:ksi kyllåisellå natriumvetykarbonaatin ve- « 21 ,25-12 siliuoksella (50 ml), ja seosta sekoitettiin 100°C:ssa yhden tunnin ajan ja sen annettiin olla huoneen lampdti-lassa yon yli. Tumma saostuma erotettiin, ja sita uutet-tiin kuumalla etanolilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutto-5 liuokset haihdutettiin noin 20 ml:ksi, ja 60 mg (13 %) syanoyhdistetta erotettiin suodattamalla, sp. > 300°C, IR (KBr): 2210 (CN), 1700 (C = 0) cm*1.
Esimerkki 13 7.8.9.10- tetrahydro-2,3-dihydroksibentso(f)kinok- 10 saliini
Suspensiota, jossa oli 5,6-diamino-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleenia (0,32 g, 2 mmol) 5 ml:ssa 4-M vetyklori-dihappoa, palautusjaahdytettiin oksaalihappodihydraatin (0,38 g, 3 mmol) kanssa viisi tuntia. Jååhdyttåmisen jai-15 keen saostuma eristettiin suodattamalla, pestiin vedelia ja etanolilla, jolloin saatiin 0,31 g (72 %) otsikon yh-distetta; sp. > 300°C, IR (KBr): 1695 cm'1 (C = O); ^-NMR (DMSO-d6): 1,5 - 1,9 (m, 4H, 2 x CH2), 2,5 - 2,8 (m, 4H, 2 x CH2), 6,63 (d, J = 8Hz, IH, ArH), 6,83 (d, J = 8Hz, 20 IH, ArH), 10,94 (levea s, IH, OH), 11,77 (levea s, IH, OH).
Esimerkki 14 7.8.9.10- tetrahydro-2,3-dlhydroksi-6-nitrobentso- (f)kinoksaliini 25 7,8,9,10-tetrahydro-2,3-dihydroksibentso(f)kinok- saliini (0,43 g, 2 mmol) liuotettiin 5 ml:aan typpihappoa (d, 1,48) lisaamana annoksittain sekoittaen voimakkaasti suola-jaåhauteessa -10°C:ssa. Kahden minuutin sekoituksen jaikeen tåssa lampOtilassa seos kaadettiin 50 ml:aan jaa-30 vetta. Saostuma suodatettiin pois, pestiin vedelia, ja pienelia maåraiia etanolia ja eetteria, jolloin saatiin 0,48 g (92 %) mononitroyhdistetta; sp. > 300°C; IR (KBr): 1720 cm-1 (C = 0); 1H-NMR (DMS0-d6): 1,5 - 1,9 (m, 4H, 2 x CH2), 2,5 - 3,0 (m, 4H, 2 x CH2), 7,50 (s, IH, H - 5), 35 11,2 (levea s, IH, OH), 11,9 (levea s, IH, OH).
22 : 9 c η o > ^ vJ O L·
Esimerkki 15 6-amino-7,8,9,lO-tetrahydro-2,3-dihydroksibentso-(f)kinoksaliini
Liuosta, jossa oli 7,8,9,lO-tetrahydro-2,3-dihyd-5 roksi-6-nitrobentso(f)kinoksaliinia (1,5 g, 5,7 nunol) 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, hydrattiin ilmakehan pai-neessa ja huoneen låmpOtilassa 5 % palladioidun hiilen låsna ollessa. Katalysaattori suodatettiin pois, ja suo-dos haihdutettiin kuiviin. jaanndsta hierrettiin veden 10 kanssa, ja kiinteå aine keråttiin ja pestiin vedelia ja etanolilla, jolloin saatiin 1,2 g (90 %) aminoyhdistettå; sp. > 300°C; ^-NMR (DMS0-d6): 1,7 - 2,0 (m, 4H, 2 x CH2), 2,5 - 2,8 (m, 4H, 2 x CH2), 4,97 (leveS s, 2H, NH2), 6,53 (s, IH, H - 5), 10,5 (leveS s, IH, OH), 11,4 (levea s, 15 IH, OH).
Esimerkki 16 6-syano-7,8,9,10-tetrahydro-2,3-dihydroksibentso-(f)kinoksaliinl 6-amino-7,8,9,10-tetrahydro-2,3-dihydroksibentso-20 (fJkinoksaliinia (0,5 g, 2,2 mmol) liuotettiin 2-3 ml:aan vakevaa rikkihappoa, ja siihen lisattiin pisaroit-tain 10 ml vetta 0°C:ssa. Saatua suspensiota diatsotoi-tiin tassa lamptttilassa natriumnitriitilia (0,18 g, 2,6 mmol), joka oli 4 ml:ssa vetta. Kun diatsosuspensiota oli . 25 sekoitettu 0°C:ssa 30 minuuttia, sen pH saadettiin arvoon 7 kiinteaiia natriumvetykarbonaatilla, ja lisattiin ker-ta-annoksena liuosta, jossa oli kaliumtetrasyanonikke-laattia (1,3 g) 20 ml:ssa vetta. Sekoitusta jatkettiin yksi tuntia ajan 0°C:ssa, ja sitten seosta kuumennettiin 30 hbyryhauteessa yhden tunnin ajan. Jaailå jåahdytyksen jalkeen seoksen pH saadettiin arvoon 5 - 6, ja kiintea aine erotettiin ja pestiin vedelia. Kiintean aineen uut-taminen kuumalla etanolilla antoi 0,14 g (27 %) vaadittua syanoyhdistetta; sp. > 300°C; IR (KBr): 2220 (CN), 1700 35 cm'1 (C = 0); XH-NMR (DMS0-d6): 1,6 - 1,9 (m, 4H, 2 x CH2), « i . 25~2 23 2,6 - 2,9 (m, 4H, 2 x CH2), 7,18 (s, IH, H - 5), noin 11.4 (levea s, 2H, 2 x OH).
Esimerkki 17 7.8.9.10- tetrahydro-2,3-dihydroksi-5,6-dinitro-5 bentso(f)kinoksaliini 7.8.9.10- tetrahydro-2,3-dihydroksibentso(f)kinok-saliini (1,0 g, 4,6 mmol) liuotettiin 10 ml:aan typpihap-poa (d 1,48) lisåSmaiia annoksittain ja sekoittaen voi-makkaasti suola/jaahauteessa 0°C:ssa. Kolmen tunnin se- 10 koituksen jaikeen 0°C:ssa seos kaadettiin 200 mlraan jaa-vetta, ja sekoitettiin tunti lisaa. Saostuma suodatettiin pois, pestiin vedelia, pienelia maaraiia etanolia ja eet-teria ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,34 g (95 %) puh-dasta dinitroyhdistetta. Yhdiste hajoaa asteittain yli 15 275°C:ssa? 1H-NMR (DMS0-d6): 1,5 - 2,0 (m, 4H, 2 x CH2), 2.4 - 2,9 (m, 4H, 2 x CH2), 11,5 (levea s, 2H, 2 x OH).
Esimerkki 18 a. 7-syano-l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dinitronaftalee-ni 20 Kiinteaa natriumnitriittia (0,15 g, 2,2 mmol) li sattiin 1,6 ml:aan vakevaa rikkihappoa sekoittaen huoneen lampOtilassa. LampOtila nostettiin 70°C:een noin 10 mi-nuutiksi, ja saatu liuos jaahdytettiin 0°C:een jaahauteen avulla. Lisattiin pisaroittain liuosta, jossa oli 7-ami-25 no-1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dinitronaftaleenia (0,47 g, 2 mmol) 5 ml:ssa kuumaa jåéetikkaa, sekoittaen ja pitaen lampOtila alle 40°C:ssa. Sitten liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, ja siihen lisattiin liuosta, jossa oli kaliumtetrasyanonikkelaattia (1,2 g) ja 100 ml:ssa 30 kyliaista natriumvetykarbonaattia, annoksittain liuoksen kuohuessa voimakkaasti. Tunnin sekoituksen jaikeen huoneen lampdtilassa, suodos suodatettiin, ja saostuma pestiin vedelia ja kuivattiin. Raakatuotteen uuttaminen lig-roiinilla Soxhlet-laitteessa (100 - 140°C) antoi 0,18 g 35 (37 %) otsikon yhdistetta; IR (KBr): 2240 cm*1 (CN).
24 - 2 5 ~ 2 b. 5-karbamoyyli-7,8,9, lQ-tetrahydro-2,3-dihydrok-sibentso(f)kinoksaliini
Liuosta, jossa oli 7-syano-l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dinitronaftaleenia (0,18 g, 0,73 mmol) etanolissa, hyd-5 rattiin ilmakehån paineessa ja huoneen låmpdtilassa siten, etta lasna oli 100 mg 5 % palladioitua hiilta. Kata-lysaattori suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiintea jaannds suspendoitiin 10 ml:aan 1-M ve-tykloridihappoa, lisattiin oksaalihappodihydraattia 10 (0,15 g, 1,2 mmol), ja seosta palautusjaahdytettiin kolme tuntia. jaahdyttamisen jaikeen kiintea aine kerattiin ja pestiin vedelia, etanolilla ja eetterilia, jolloin saa-tiin 80 mg (42 %) amidia; sp. > 300°C; IR (KBr): 3360, 3220, 1690, 1650, 1620 cm-1; MS: m/e (suhteellinen inten-15 siteetti) 259 (M\ 82), 242 (44), 231 (26), 214 (100).
Eslmerkkl 19 2,3-dihydroksi-6-sulfamoyylibentso(f)kinoksaliini
Seosta, jossa oli 1,0 g (3,4 mmol) 1,2-diamino-4-sulfamoyylinaftaleenia ja 1,0 g (7,9 mmol) oksaalihappo-20 dihydraattia 20 ml:ssa 2-M HCl:a, palautusjaahdytettiin kaksi tuntia. Sen jaikeen, kun seos oli jaahdytetty huoneen lampbtilaan, saostuma suodatettiin dimetyyliformami-di/vesiseoksesta, jolloin saatiin 0,6 g (50 %) otsikon yhdistetta, sp. > 300°C, H-NMR (DMS0-d6): 1,22 (2H, s), 25 8,7 (2H, m), 8,2 (IH, s), 7,7 (4H, m).
»· <
Esimerkki 20 a. l-amino-5-syano-2-nltronaftaleenl
Liuokseen, jossa oli 1,6 g (5,9 mmol) l-amino-5-bromi-2-nitronaftaleenia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, 30 lisattiin 1,1 g (11,8 mmol) kupari(I)syanidia. Reaktio-seosta palautusjaahdytettiin viisi tuntia, ja sitten se kaadettiin liuokseen, jossa oli 2,5 ml etyleenidiamiinia 80 ml:ssa vetta. Sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia, ja sitten saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedelia ja 35 kiehuvalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 1,0 g i 25 ; o r ~ η +□ > £ (80 %) l-amino-5-syano-2-nitronaftaleenia, sp. 260 -262°C. IR (KBr): 2200 cm'1 (nitriiliryhma).
b. 1,2-diamino-5-syanonaftaleeni
Liuosta, jossa oli 0,7 g (3,3 mmol) l-amino-5-sya-5 no-2-nitronaftaleenia etanolin (75 ml) ja etyyliasetaatin (75 ml) seoksessa, hydrattiin atmosfaarin paineessa kayt-taen katalysaattorina noin 1 g Ra-Ni:a. Reaktioseos suo-datettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,2-diamino-5-syanonaftaleenia keltaisina kiteina. IR 10 (KBr): 2220 cm'1 (nitriiliryhma).
c. 2,3-dihydroksi-7-syanobentso[fjkinoksaliini
Seosta, jossa oli 0,6 g (3,3 mmol) 1,2-diamino-5- syanonaftaleenia ja 1,4 g oksaalihappodihydraattia 35 ml:ssa 0,5-M vetykloridihappoa, palautusjåahdytettiin 15 kolme tuntia. Sen jaikeen, kun seos oli jaahdytetty 25°C:een, saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedelia. Raakatuote uudelleenkiteytettiin (dimetyylisulfoksidi/me-tanoli), jolloin saatiin 0,35 g (45 %) 2,3-dihydroksi-7-syanobentso[f]kinoksaliinia, sp. 300°C. IR (KBr): 2190 20 cm'1 (nitriiliryhma).
Esimerkki 21 a. l-amino-2-(4-kloorifenyyliatso)naftaleeni-5-sulfonamidi
Liuosta, jossa oli 5,75 g (45,1 mmol) 4-klooriani-, 25 liinia vakevan vetykloridihapon (10 ml) ja veden (50 ml) seoksessa, jaahdytettiin jåaiia ja sitten diatsotoitiin 3,17 g:11a (45,1 mmol) natriumnitriittia, joka oli 50 ml:ssa vetta. 10,0 g (45,0 mmol) 5-aminonaftaleeni-l-sul-fonamidia liuotettiin lampimaan seokseen, jossa oli 30 200 ml 2-M rikkihappoa, 300 ml etikkahappoa ja 200 ml vetta. Liuos jaahdytettiin noin 50°C:een, ja sitten li-sattiin diatsoniumsuolaliuos. Sekoitusta jatkettiin muu-tama minuutti, ja sitten lisattiin liuos, jossa oli 180 g natriumasetaattia 600 ml:ssa vetta. pH saadettiin arvoon 35 noin 5 lisaamaiia 10-M natriumhydroksidia. Saostunut tuo- 26 /25^2 te suodatettiin pois ja pestiin vedelia. Raakatuote uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 11,9 g (74 %) l-amino-2-(4-kloorifenyyliatso)naftaleeni-5-sul-fonamidia, sp. 258°C.
5 b. 1,2-diaminonaftaleeni-5-sulfonamidi
Liuokseen, jossa oli 18,1 g (80 mmol) tina(II)klo-rididihydraattia 100 ml:ssa vSkevSS vetykloridihappoa, lisSttiin 10,0 g (27,7 mmol) l-amino-2-(4-kloorifenyyliatso )naftaleeni-5-sulfonamidia. Seosta sekoitettiin 10 70°C:ssa kolme tuntia. Sen jSlkeen, kun seos oli jaahdy-tetty 25°C:een, se kaadettiin 200 mlraan jaåvettå. Saos-tuma suodatettiin pois ja pestiin 4-M vetykloridihapolla. Raakatuotetta sekoitettiin jååveden kanssa. Saostuma suodatettiin pois ja pestiin jaavedelia ja etanolilla, jol-15 loin saatiin 6,7 g 1,2-diaminonaftaleeni-5-sulfonamidia hydrokloridisuolana.
c. 2,3-dihydroksi-7-sulfamoyylibentso[f]kinoksa- lilni
Seosta, jossa oli 5,0 g (21,0 mmol) 1,2-diamino-20 naftaleeni-5-sulfonamidin hydrokloridisuolaa ja 6,0 g ok-saalihappodihydraattia 200 ml:ssa 2-M vetykloridihappoa, palautusjaahdytettiin 2,5 tuntia. Sen jalkeen, kun seos oli jaahdytetty 25°C:een, saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedelia. Raakatuote uudelleenkiteytettiin (dime-. 25 tyyliformamidi/vesi), jolloin saatiin 7,5 g (69 %) 2,3- • i dihydroksi-7-sulfamoyylibentso[f]kinoksaliinia, sp.
420°C. NMR (DMS0-d6): 12,3 (2H, levea s), 8,9 (IH, d), 8,5 (IH, d), 8,2 (IH, d), 7,7 (4H, m).
Esimerkki 22 30 2,3-dihydroksi-6-nitro-7-sulfamoyylibentso[f]ki- noksaliini
Liuokseen, jossa oli 1,0 g (3,4 mmol) 2,3-dihyd-roksi-7-sulfamoyylibentso[fJkinoksaliinia 25 ml:ssa vake-vaa rikkihappoa, lisattiin 0,15 ml 100 % typpihappoa 35 0°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, ja ; 25-.2 27 sitten seos kaadettiin 100 ml:aan jSåvettå saostuman ai-kaansaamiseksi. Raakatuote uudelleenkiteytettiin (dime-tyyliformamidi/vesi, jolloin saatiin 0,7 g (61 %) 2,3-di-hydroksi-6-nitro-7-sulfamoyylibentso[f]kinoksaliinia, sp.
5 360°C. NMR (DMS0-d6): 12,4 (IH, leveS s), 12,3 (1H, leveS
s), 8,7 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,17 (1H, s), 7,9 (1H, t), 7,4 (2H, leveS s).
Esimerkkl 23 6-amino-2,3-dihydroksi-7-sulfamoyyllbentsoCf]ki-10 noksaliini
Liuosta, jossa oli 0,5 g (1,49 mmol) 2,3-dihydrok-si-6-nitro-7-sulfamoyylibentso[f]kinoksaliinia 75 ml:ssa dimetyyliformamidia, hydrattiin atmosfSSrin paineessa kSyttåen katalysaattorina noin 1 g Ra-Ni:S. Suodatettuun 15 reaktioseokseen lisattiin 5 ml 1-M vetykloridihappoa, ja sitten se haihdutettiin vakuumissa. Raakatuote uudelleenkiteytettiin (dimetyyliformamidi/vesi), jolloin saatiin 0,2 g (40 %) 6-amino-2,3-dihydroksi-7-sulfamoyylibentso-[£]kinoksaliinia hydrokloridisuolana. MS: (m/e) 306 (M1; 20 75 %). NMR (DMS0-d6): 11,8 (2H, leveé s), 8,7 (1H, d), 8,2 (1H, d), 7,6 (3H, m), 6,93 (1H, s), 6,1 (2H, levea s).
c
Claims (7)
1. MenetelmS uusien terapeuttisesti kayttttkelpois-ten kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden 5 kaava on OH i /OH fv «fC " R2 15 jossa -A- yhdessa kahden numeroilla 1 ja 2 merkltyn hii-liatomin kanssa muodostaa ryhmSn, jonka kaava on R3 R3 r3 ja jossa R1, R2 ja R3 ovat itsenåisesti H, halogeeni, CN, NH2, N02, S02NH2 tai CONH2, jolloin vahintaån yksi sym-25 boleista R1, R2 ja R3 on halogeeni, CN, NH2, S02NH2 tai CONHj, tai kaksi symboleista R1, R2 ja R3 on N02, kun A on R3 tunnettu siita, ettå a) yhdiste, jonka kaava on 4 29 ;2δΗ2 νη2 Λ (II) 5 jossa -Α-, 1 ja 2 tarkoittavat samaa kuin edellå, saate-taan reagoimaan oksaalihapon tai sen reaktiivisen johdan-naisen kanssa, tai 10 b) yhdistettå, jonka kaava on NHCOCOOR* Ad^™< (III) jossa -Α-, 1 ja 2 tarkoittavat samaa kuin edellå ja R4 on alempi alkyyli, palautusjSShdytetaén mineraalihapossa, 20 tai c) yhdiste, jonka kaava on OH -V" 25 0^I)i (iv) R2 30 jossa -A- yhdessd kahden numeroilla 1 ja 2 merkityn hii-liatomin kanssa muodostaa ryhmSn „ . ^ R R3 r3 30 ; 9 c r· 9 ; L jolloin ainakin yksi symbolelsta R1, R2 ja R3 on vety ja muut tarkoittavat samaa kuin edelia, nitrataan, tai d) yhdiste, jonka kaava on OH 5. vOH GqT (v) 10 19 R2 jossa -A- yhdessa kahden numerollla 1 ja 2 merkityn hii-liatomin kanssa muodostaa ryhm&n “ R3 r3 r3 20 jolloin ainakin yksi symbolelsta R1, R2 ja R3 on nitro ja muut tarkoittavat samaa kuin edelia, pelkistetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi symbolelsta R1, R2 ja R3 on amino, tai e) yhdiste, jonka kaava on
25 OH kV" rifV <VI> 30 ^f\l R2 jossa -A- yhdessa kahden numerollla 1 ja 2 merkityn hii-liatomin kanssa muodostaa ryhman i 25-2 31 < pttai
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2,3-dihydroksi- 6,7-dinitrobenso(f)kinoksaliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2,3-dihydroksi- 6,10-dinitrobentso(f)kinoksaliini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 6-bromi~2,3- 20 dihydroksi-lO-nitrobentso(f)kinoksaliini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2,3-dihydroksi- 6-nitropyrido(2,3-f)kinoksaliini.
5. R3 p3 jolloin ainakin yksi symboleista R1, R2 ja R3 on ja muut tarkoittavat samaa kuin edelia, saatetaan reagoimaan kaliumtetrasyanonikkelaatin kanssa, jolloin saadaan kaa- 10 van 1 mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi symboleista R1, R2 ja R3 on CN.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 25 tunnettu siita, etta valmistetaan 2,3-dihydroksi-6-nitro-7-sulfamoyyli-bentso(f)kinoksaliini. ; 25' 2 32
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK146787 | 1987-03-23 | ||
| DK146787A DK146787A (da) | 1987-03-23 | 1987-03-23 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880816A0 FI880816A0 (fi) | 1988-02-22 |
| FI880816A FI880816A (fi) | 1988-09-24 |
| FI92582B FI92582B (fi) | 1994-08-31 |
| FI92582C true FI92582C (fi) | 1994-12-12 |
Family
ID=8105140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880816A FI92582C (fi) | 1987-03-23 | 1988-02-22 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4889855A (fi) |
| EP (1) | EP0283959B1 (fi) |
| KR (1) | KR960003324B1 (fi) |
| AT (1) | ATE71090T1 (fi) |
| AU (1) | AU596737B2 (fi) |
| CA (1) | CA1315789C (fi) |
| DE (1) | DE3867268D1 (fi) |
| DK (1) | DK146787A (fi) |
| ES (1) | ES2037753T3 (fi) |
| FI (1) | FI92582C (fi) |
| GR (1) | GR3003910T3 (fi) |
| IE (1) | IE60002B1 (fi) |
| IL (1) | IL85328A (fi) |
| NO (1) | NO174549C (fi) |
| NZ (1) | NZ223776A (fi) |
| PH (1) | PH23979A (fi) |
| PT (1) | PT87063B (fi) |
| ZA (1) | ZA881139B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4743607A (en) * | 1987-05-29 | 1988-05-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic tricyclic imidazolones |
| NO179551C (no) * | 1987-11-10 | 1996-10-30 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser |
| DK160941C (da) * | 1988-06-28 | 1991-10-21 | Novo Nordisk As | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| DK716188D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK715888D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5308845A (en) * | 1988-12-22 | 1994-05-03 | Novo Nordisk A/S | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
| PT99864B (pt) | 1990-12-21 | 1999-06-30 | Schering Ag | Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo antagonistas de receptor de quisqualato |
| DK73091D0 (da) * | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Novo Nordisk As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| CA2115442C (en) * | 1991-09-09 | 2003-09-23 | Christopher Franklin Bigge | Pharmaceutical preparation containing an uricosuric agent and an excitatory amino acid antagonist |
| DE4217952A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| EP0647137B1 (en) * | 1992-06-22 | 2008-08-13 | The Regents Of The University Of California | Glycine receptor antagonists and the use thereof |
| EP0664807B1 (en) | 1992-10-13 | 1997-09-10 | Warner-Lambert Company | Quinoxalinedione derivatives as eaa antagonists |
| DK12293D0 (da) * | 1993-02-02 | 1993-02-02 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser og deres fremstilling og anvendelse |
| US5843945A (en) * | 1993-05-13 | 1998-12-01 | Neurosearch A/S | AMPA antagonists and a method of treatment |
| JP3439215B2 (ja) * | 1993-05-13 | 2003-08-25 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法 |
| US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| GB9419318D0 (en) * | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4436852A1 (de) * | 1994-10-14 | 1996-04-18 | Basf Ag | Pyrrolyl-tetrahydrobenzochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
| AU4152296A (en) * | 1994-12-07 | 1996-06-26 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkylquinoxalinediones |
| US5721234A (en) * | 1994-12-07 | 1998-02-24 | Warner-Lambert Company | Glutamate receptor antagonists: fused cycloalkylouinoxalinediones |
| ATE204852T1 (de) * | 1995-02-15 | 2001-09-15 | Bearsden Bio Inc | Alkylcarboxy-aminosäure modulatoren für den kainat-rezeptor |
| AU4423496A (en) | 1995-03-14 | 1996-10-02 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate (ampa/kainate) receptor antagonists: n-substituted fused azacycloalkylquinoxalinediones |
| US5719153A (en) * | 1995-08-15 | 1998-02-17 | American Home Products Corporation | 5H,8H-2-oxa-1,3,5,8-tetraaza-cyclopenta b!-naphthalene-6,7-diones |
| AU3571997A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-25 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones |
| FR2752163B1 (fr) * | 1996-08-12 | 1998-10-30 | Pf Medicament | Utilisation de l'efaroxan pour la fabricaton de medicament destine au traitement de la maladie de huntington |
| US5968928A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-19 | Warner-Lambert Company | Excitatory amino acid antagonists: fused-azacyclic quinoxalinediones and immunoassays thereof |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
| WO2023042888A1 (ja) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 国立大学法人 琉球大学 | 認知機能低下、または過体重もしくは肥満症を処置することに用いるための医薬組成物 |
| JPWO2023042887A1 (fi) | 2021-09-15 | 2023-03-23 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3431111A (en) * | 1963-06-10 | 1969-03-04 | Eastman Kodak Co | Cyanine dyes |
| US3772273A (en) * | 1969-01-17 | 1973-11-13 | Allied Chem | Derivatives of quinoxaline |
| US3962440A (en) * | 1973-12-26 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | Quinoxaline compounds as hypnotic agents |
| US4430502A (en) * | 1982-08-13 | 1984-02-07 | The Upjohn Company | Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines |
| FR2583751B1 (fr) * | 1985-06-20 | 1989-10-13 | Panmedica | Nouveaux antibacteriens contenant des derives des acides oxo-4-pyridine carboxyliques et leur procede de preparation |
-
1987
- 1987-03-23 DK DK146787A patent/DK146787A/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-02-05 IL IL85328A patent/IL85328A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 US US07/156,539 patent/US4889855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 IE IE43988A patent/IE60002B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 ZA ZA881139A patent/ZA881139B/xx unknown
- 1988-02-22 FI FI880816A patent/FI92582C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 PH PH36561A patent/PH23979A/en unknown
- 1988-03-07 NZ NZ223776A patent/NZ223776A/xx unknown
- 1988-03-17 CA CA000561757A patent/CA1315789C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 AT AT88104379T patent/ATE71090T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 ES ES198888104379T patent/ES2037753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 EP EP88104379A patent/EP0283959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 DE DE8888104379T patent/DE3867268D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 AU AU13260/88A patent/AU596737B2/en not_active Ceased
- 1988-03-22 KR KR1019880003024A patent/KR960003324B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 NO NO881264A patent/NO174549C/no unknown
- 1988-03-23 PT PT87063A patent/PT87063B/pt active IP Right Grant
-
1989
- 1989-05-03 US US07/347,141 patent/US4912108A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-27 GR GR920400325T patent/GR3003910T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO881264L (no) | 1988-09-26 |
| DE3867268D1 (de) | 1992-02-13 |
| KR960003324B1 (ko) | 1996-03-08 |
| IE60002B1 (en) | 1994-05-18 |
| ZA881139B (en) | 1988-08-15 |
| FI880816A (fi) | 1988-09-24 |
| IE880439L (en) | 1988-09-23 |
| AU1326088A (en) | 1988-09-22 |
| GR3003910T3 (fi) | 1993-03-16 |
| CA1315789C (en) | 1993-04-06 |
| PT87063A (pt) | 1988-04-01 |
| EP0283959A1 (en) | 1988-09-28 |
| DK146787D0 (da) | 1987-03-23 |
| ATE71090T1 (de) | 1992-01-15 |
| NO881264D0 (no) | 1988-03-22 |
| FI92582B (fi) | 1994-08-31 |
| KR880011125A (ko) | 1988-10-26 |
| IL85328A (en) | 1993-06-10 |
| US4889855A (en) | 1989-12-26 |
| DK146787A (da) | 1988-09-24 |
| US4912108A (en) | 1990-03-27 |
| EP0283959B1 (en) | 1992-01-02 |
| NO174549C (no) | 1994-05-25 |
| NZ223776A (en) | 1990-10-26 |
| AU596737B2 (en) | 1990-05-10 |
| PH23979A (en) | 1990-02-09 |
| PT87063B (pt) | 1992-07-31 |
| FI880816A0 (fi) | 1988-02-22 |
| ES2037753T3 (es) | 1993-07-01 |
| NO174549B (no) | 1994-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92582C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI91259B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU624885B2 (en) | Substituted fused quinoxaline -2,3 (1h,4h) diones, their preparation and use | |
| FI100181B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliiniyhdistei den valmistamiseksi | |
| US5061706A (en) | 2,3-quinoxalinediones for use as neuroleptics | |
| FI106719B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dionien ja -4-onien valmistamiseksi | |
| FI88718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6,7-disubstituerade kinoxalinderivat | |
| EP0511152A2 (en) | Quinoxaline compounds, their preparation and use | |
| FI93838C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1H-imidatso- ja pyratsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5308845A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |