PT87063B

PT87063B - Processo de preparacao de compostos heterociclicosdi-hidroxiquinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87063B
Application number: PT87063A
Authority: PT
Inventors: Flemming Elmelund Nielsen; Tage Honore; Poul Jacobsen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1987-03-23
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1992-07-31
Also published as: NO881264L; ES2037753T3; KR880011125A; US4912108A; NZ223776A; DK146787D0; EP0283959A1; NO174549B; IE60002B1; GR3003910T3; IL85328A; US4889855A; IE880439L; FI92582B; CA1315789C; KR960003324B1; AU1326088A; PH23979A; ZA881139B; ATE71090T1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA de presente invento refere-se a um processo de preparação compostos heterocíclicos terapeuticamente activos, das composições farmacêuticas que os contêm e um método de tratamento.

pelo invento têm a

Os compostos heterocíclicos preparados fórmula geral I

(I) onde -A- , juntamente com os dois átomos com 1 e 2, é escolhido entre de carbono assinalados

são, independentemente uns geneo, CN, NH₂, N0₂, SO^H, SO₂NH₂ ou CONHg 0 processo de preparação dos compostos compreende:

dos outros, H, haloacima mencionados

a) fazer reagir um composto de fórmula II

(II) onde -A- , 1 e 2 têm os significados acima definidos, com oxalato ou um seu derivado reactivo, para formar um composto de fórmula I, ou *

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-5b) submeter a refluxo um composto de fórmula III

(III) e é alonde -A-, 1 e 2, tem os significados acima definidos quilo inferior, num ácido mineral, para formar um composto de fórmula-I, ou

c) nitrar um composto de fórmula

IV

de carbono assinalados com 1 e 2, é escolhido entre (IV)

como acima, para formar definidos

um é hidrogénio e os outros sSo composto de fórmula I, ou

d) reduzir um composto de fórmula

(V)

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onde -Á-, juntamente com os dois átomos de carbono assinalados com 1 e 2, é escolhido entre

3 pnde pelo menos um entre R , R e R é nitro e finidos como acima, para formar um composto de 12 3 lo menos um, entre R , R , e R , é amino, ou os outros são defórmula I onde pee) fazer reagir um composto de fórmula VI

(VI) onde -A-, juntamente com os dois com 1 e 2, é escolhido entre átomos de carbono assinalados

3 + onde pelo menos um, entre R , R e R , é e os outros são definidos como acima, com tetracianoniquelato de potássio para formar um composto de fórmula I, onde pelo menos um, entre R^3-, R²e R^, é CN.

ácido L-glutâmico, o ácido L-aspartico e vários outros ami noácidos afins, tem em comum a capacidade de activar os neurónios

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no sistema nervoso central (SNC). Estudos bioquímicos, electrofisiológicos e farmacológicos provaram isto na prática e demonstraram que os aminoácidos acídicos são transmissores para a gran de maioria de neurónios excitatórios, no SNC de mamíferos.

A interacção com a neurotransmissão mediada pelo ácido glutâmico é considerada como um passo útil no tratamento de doenças do foro neurológico e psiquiátrico. Assim, os antagonistas já conhecidos dos aminoácidos excitatórios tem revelado fortes propriedades antiepilépticas e relaxantes musculares (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) θ L. Turski et al., Neurosci. Lett. 5j5, 321-6 (1985) ).

Tem-se sugerido que a acumulação de aminoácidos neurotóxicos e excitatórios extracelular, seguida de hiperestimulação dos neurónios, pode explicar as degenerescências neuronais observadas em doenças neurológicas como a coreia de Huntingtons, o Parkinsonismo, a epilepsia, a demência senil, as deficiências da actividade mental e motora, verificadas após estados de isquémia do cérebro, anóxia e hipoglicémia (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) e R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984).

Os aminoácidos excitatórios exercem a sua acção via receptores específicos localizados post-ou pré-sinapticamente. Actualmente estes receptores estão, por conveniência, subdivididos em três grupos baseados na evidência electrofisiológica e neuroquímica: 1 os receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), 2 os receptores quisqualato e 3 os receptores cainato. 0 ácido L-glutâmico e o ácido L-aspartico provavelmente, activam todos os tipos de receptores de aminoácidos excitatórios referidos e possivelmente ainda outros tipos.

As consequências da interacção dos aminoácidos excitatórios com os receptores postsinápticos são um aumento dos niveis de cGMP intracelular (G.A.Póster et al., Life Sei. 27, 215-21 (1980) ) e uma abertura dos canais de Na⁺ (a. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 3250-54 (1981) ). 0 influxo de Na⁺ nos neurónios vai despolarizar as membranas neuronais, iniciar um potencial de acção e por último conduzir a uma libertação de substâncias trans

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-8missoras dos terminais nervosos. 0 efeito dos compostos de ensaio sobre as mencionadas respostas secundárias à interacção do receptor pode ser avaliado em sistemas simples in vitro.

A referida classificação dos receptores de aminoácidos excitatórios em receptores NMDA, quisqualato e cainato baseia-se principalmente nas seguintes descobertas electrofisiológicas e neuroquímicas.

1) N-metil-D-aspartato (NMDA). Estes receptores mostram elevada selectividade para o NMDA excitante. 0 ácido iboténico, ácido L-homocisteico, ácido D-glutâmico e ácido trans-2,3-piperidina-dicarboxilico (trans-2,3-PDA) exercem uma actividade agonista sobre estes receptores de forte a moderada. Os antagonistas mais potentes e selectivos são os isómeros D dos ácidos 2-ami no-5-fosfono-carboxilicos, p. ex., o ácido 2-amino-5-fosfono-valérico (D-APV) e o ácido 2-amino-7-fosfono-heptanoico (D-APH), enquanto os isómeros D-dos ácidos 2-amino-dicarboxilicos de cadeia longa (p.ex., o ácido D-2-amino-adípico) e dos ácidos diami nodicarboxilicos de cadeia longa (p. ex., o ácido diaminopimélico) mostram actividade antagonista moderada. As respostas sinápticas induzidas por NMDA tem sido intensivamente investigadas no SNO dos mamíferos, especialmente na espinal medula (J. Davies et al., J. Physiol. 297. 621-35 (1979) e têm-se mostrado fortemente inibidas pelo Mg²⁺.

E bem sabido que os antagonistas de NMDA têm actividade anticonvulsiva contra convulsões de origem diversa (Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984)) e que a força das substâncias nos ensaios de convulsões está bem correlacionada com a capacidade dos compostos bloquearem as respostas de NMDA em experiências electrofisiológicas in vitro e in vivo (Watkins et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21, 165-204 (1981)).

Os antagonistas de NMDA são portanto úteis como anticonvulsivos, especialmente como anti-epilepticos.

2) Quisqualato. Estes receptores são activados selectivamente pelo ácido quisquálico, sendo outros potentes agonistas o

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-9AMPA (ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) e o ácido L-glutâmico. 0 dietil-éster do ácido glutâmico (GDEE) é um antagonista selectivo mas muito fraco deste centro. Os recejo 2+ tores quisqualato são relativamente insensíveis ao Mg .

É bem sabido que existe (Christie et al., J. Neurochem.

45, 477-82 (1985) ) uma projecção de aminoácidos excitatórios desde córtex pré-frontal para o nucleus accumbens (uma parte especial do prosencéfalo com neurónios de dopamina). E também sabido que o glutamato modula a transmissão dopaminérgica no corpo riado (Rudolph et al., Neurochem. mt. 5., 479-86 (1985) ) bem como a hiperactividade ligada ao estímulo de pré-sinaptico do sis tema dopamina com AMPA no nucleus accumbens (Arnt. Life Sei. 28, 1597-1605 (1981) ).

Os antagonistas de quisqualato são portanto úteis como um novo tipo de neurolépticos.

5) Cainato. As respostas excitatórias, destes receptores, ao ácido caínico são relativamente insensíveis ao antagonismo por antagonistas de NMDA e por GDEE, e têm-se proposto que o ácido caínico activa uma terceira subclasse de receptores de aminoácido acídico. Certos derivados lactonados do ácido caínico são an tagonistas selectivos (0. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 25, 187-91 (1981) ) e o dipéptido 3-glutamil-glicina mostra também alguma selectividade para os receptores de cainato. 0 Ca^⁺, mas não o Mg ⁺, é um forte inibidor das ligações do ácido caínico.

A afinidade de uma substância para um ou mais dos diferentes tipos de receptores de aminoácidos excitatórios pode ser estudada em experiências de ligações simples. 0 método envolve essencialmente a incubação de um ligando radio-marcado particularmente escolhido e a substância específica particular a ser investigada, com um homogeneizado de cérebro que contenha o receptor. Mede-se a ocupação do receptor determinando a radioactividade li gada ao homogeneizado e subtraindo-lhe as ligações não específicas.

A influência dos análogos do ácido glutâmico nos efeitos se, cundários das interaeçães do receptor de glutanato, por exemplo

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-10na formação de c-GMP e no efluxo de Na⁺, pode ser estudada in vitro usando fatias de cérebro. Estas experiencias fornecem informações sobre as eficácias (agonista/antagonista) das substâncias em ensaio. Isto contrasta com os estudos das ligações que apenas fornecem informações sobre as afinidades dos compostos em relação ao receptor.

Descobriu-se agora que os compostos heterocíclicos preparados pelo invento tem afinidade para os receptores de glutamato e são antagonistas em relação a estes tipos de receptores, o que os torna úteis no tratamento de quaisquer dos numerosos sintomas devidos à hiperactividade dos aminoácidos excitatórios.

A actividade de ligação aos receptores de quisqualato dos compostos preparados por este invento pode ser ilustrada pela de. terminação da sua capacidade para deslocarem o ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazolopropiônico (ΑΚΡΑ), marcado radioctivamente, dos receptores do tipo quisqualato.

As propriedades antagonistas ao quisqualato dos compostos preparados pelo invento demonstra-se pela sua capacidade de antagonizarem o efluxo de Na⁺, estimulado pelo ácido quisquálico, de fatias do corpo estriado do rato.

As propriedades antagonistas ao NMDA dos compostos preparados pelo invento podem ser ilustradas pela determinação da sua capacidade de antagonizarem a libertação de Ή-GABA, estimulada pelo NMDA, de culturas de neurénios de córtex de ratinhos.

A actividade de deslocação dos compostos pode constatar-se determinando o valor ICc_n que representa a concentração G«g/ml) que provoca uma deslocação de 50% da ligação específica do ^H-AMPA.

antagonismo ao quisqualato mede-se determinando o valor EC^q que representa a concentração que reduz em 50% a intensidade de efluxo de sódio estimulado pelo ácido quisquálico.

A actividade antagonista ao NMDA dos compostos pode constatar-se determinando o valor ΙΟ^θ que representa a concentração (/<g/mL) que inibe 50% da libertação de H-GABA induzida pelo NMDA.

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-11sz

Ligação a H-AMPA (Ensaio 1)

500 Ml de homogeneizado de membrana cortical de cérebro de rato descongelado, em Tris-HCl (30 mM), CaCl₂ (2,5 mM) e KSCN (100 mM), a pH 7,1, foram incubados a 0°C durante 30 min. com •z

Λ1 de ^H-AMPA (concentração final de 5 nM), com o composto do ensaio e com tampão. A ligação não específica foi determinada por incubação com ácido L-glutâmico (concentração final de 600 ΛΜ). A reacção de ligação foi terminada pela adição de 5 ml de tampão arrefecido a gelo, seguida de filtração por filtros de fi bra de vidro Whatman GF/C e de lavagem (2x5 ml) com tampão arrefecido com gelo. A radioactividade ligada foi medida por contagem de cintilador. A ΙΟ^θ foi determinada por análise Hill de, pelo menos, quatro concentrações do composto em ensaio. Antagonismo à libertação de ^Na* induzida pelo ácido quisquáli co (Ensaio 2)

Fatias do corpo estriado do rato foram pré-incubadas com

Na durante 30 min.. Depois do período de carga do Na , as fatias foram sucessivamente passadas, em cada minuto, por uma série de tubos, contendo cada um 1,5 ml de uma solução fisiológica não-radioactiva, saturada com 0₂, com a ajuda de uma manga em forma de cesto. 0 ácido quisquálico (2 /Ug/ml) estava presente nos últimos 5 tubos e o composto a ensaiar estava presente nos mesmos 5 tubos mais 3 tubos anteriores a estes. A quantidade de radioactivadade em cada tubo lavado, bem como a deixada nas fatias no fim da experiência, foi medida por um cintilador. Os valores ΕΟ^θ foram calculados por análise Hill de pelo menos três con centrações diferentes do composto em ensaio e representam a concentração do composto em ensaio que reduz a intensidade de efluxo de iões Na até 50% da intensidade de efluxo sem o composto em ensaio.

Inibição de ^H-GABA, estimulada pelo NMDA, libertada por intemeurónios de córtex cerebral de ratinho em cultura (Ensaio 3)

Realizaram-se experiências de libertação usando o modelo des crito por Drejer et al., (Life Sei. 38, 2077 (1986)). A inter

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-12neurÓnios de córtex cerebral cultivados em placas de petri (30 mm) juntaram-se 100 >ug/ml de 3-vinil-GABA, uma hora antes da experiência com vista a inibir a degradação do GABA nos neurénios. 30 •z min. antes da experiência juntaram-se 5 ^Ci de 'Ή-GABA a cada cul tura e depois deste período de pré-carga lavaram-se as células duas vezes com um soro salino tamponado com HEPES (ácido Ν-2-hidroxietilpiperazina-N’-2-etano-sulfónico) (HBS-HEPES buffered saline) contendo 10 mM de HEPES, 135 mM de NaCl, 5 wM de K01, 0,6 mM de MgSO^, 1,0 mM de CaC^ e 6 mM de D-glucose; pH 7; colo, cado num sistema de superfusão. Este sistema consiste numa bomba peristáltica fornecendo continuamente meio de superfusão termostatado a 37°C desde um reservatório para o topo de uma placa de Petri ligeiramente inclinada, A monocamada de células no fun do da placa é coberta com um bocado de rede de nylon para facili tar a dispersão do meio sobre a camada de células, 0 meio é recolhido continuamente pela parte inferior da placa e é enviado para um colector de fracções. De início faz-se as células serem superfusadas com HBS durante 15 min. (caudal 2 ml/min.). Estimulam-se as células durante 30 s em cada 4 min. por mudança do meio de superfusão, de HBS para um meio correspondente contendo NMDA e antagonistas, de acordo com o esquema seguinte:

Estímulo n2 1; 3 3/g/ml de NMDA

Estímulo η^δ 2: 3 >g/ml de NMDA + 0,3 Ztg/ml de antagonista Estímulo η^δ 3; 3 /g/ml de NMDA + 3^g/ml de antagonista

As substancias de ensaio são dissolvidas em água ou em etanol a 48%. A concentração final de etanol no ensaio não deve ex ceder 0,1%.

A libertação de ^H-GABA na presença de NMDA (libertação estimulada em cpm) é corrigida pela média de base de libertação (cpm) antes e depois do estímulo.

A libertação estimulada na presença de antagonistas é expres. sa em relação à libertação estimulada apenas por NMDA e o valor IC^q do antagonista (concentração em X4g/ml de substancia de ensaio que inibe 50% da libertação de ^H-GABA induzida pelo NMDA)

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704 ptOO é calculado quer a partir de uma curva de resposta à dosagem quer a partir da fórmula:

ΙΟ^θ =(concentração de substancia de ensaio aplicada) x---i---/ig/ml ( f°_l) ^Cx onde C é a libertação estimulada em ensaios de controlo e C é o x a libertação estimulada no ensaio de avaliação (o cálculo presume interacção normal massa-acção). Antes do cálculo de ΙΟ^θ deve obter-se uma inibição de 25 a 75% do estímulo pelo NMDA.

Os resultados obtidos ensaiando alguns compostos preparados pelo presente invento estão indicados no Quadro 1 seguinte;

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-14Quadro 1

Ensaio 1 Ensaio 2

IC^Q/Ug/ml EO_5O>g/ml

2,8

Ensaio 3

IC₅O^g/ml

0,39

0,3

0,97

0,092

0,25

1,5

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704 ptOO invento será agora descrito em maior pormenor através dos seguintes exemplos.

Exemplo 1

2,5-di-hidroxi-6-nitropirido Cquinoxalina

Uma solução de 500 mg (2,55 mmol) de 2,5-di-hidroxipirido /2,5-f_J7 quinoxalina em 25 ml de ácido sulfúrico (95-97%), foi arrefecida por gelo e juntaram-se-lhe 258 mg (2,55 mmol) de nitrato de potássio. Continuou-se a agitar a 0°C durante 1/2 h. e depois a 25°C durante 4 h. Verteu-se a mistura reagente sobre 100 ml de água gelada. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com água. 0 produto em bruto foi recristalizado (dimetilformamida-água) obtendo-se 425 mg (70%) de 2,5-dihidroxi-6nitropirido /~2,5-f_7 quinoxalina pura, p.f. >500°C. RMN (DM SO-d₆): 15,7 (2H,s largo), 9,0 (lH,d), 8,8 (lH,d), 7,86 (lH,s), 7,6 (lH,d duplo).

Exemplo 2

7-bromo-2,5-di-hidroxibenzo quinoxalina

Uma mistura de 1,0 g (4,2 mmol) de l,2-diamino-5-bromonafta leno e 1,2 g (9,5 mmol) de ácido oxálico dihidratado em 20 ml de ácido clorídrico 4N, foi submetida a refluxo durante 2,5 h. Depois de arrefecer até 25°C, separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com água. Dissolveu-se o produto em bruto em 200 ml de hidróxido de sódio 2N e reprecipitou-se com ácido clorídrico 4N (até pH 1-2) obtendo-se 820 mg (67%) de 7-bromo-2,3di-hidroxibenzeno /f__7-quinoxalina pura, p.f. >500°C, RMN (DMSO-dg): 8,6 (lH,d), 7,8 (lH,d), 7,7 (lH,d), 7,4 (lH,d), 7,5 (lH,d).

Exemplo 5

a. 1,2-dietoxalalilamino-4-bromonaftaleno

Uma solução de 10,0 g (57,5 mmol) de l-amino-4-bromo-2-nitrona ftaleno em 700 ml de acetato de etilo foi hidrogenada à pressão atmosférica usando Ra-Ni (lOg) como catalisador. Depois de cessar a tomada de hidrogèneo separou-se o catalisador por filtra-

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ção. Ao filtrado juntaram-se 20 ml (154 mmol) de trietilamina e depois, gota a gota, uma solução de 15 ml (155 mmol) de etiloxalilcloreto em 50 ml de tetra-hidrofurano. A agitação continuou a 25°C durante lhe depois a 100°C durante 15 min. A mistura reagente foi filtrada e evaporada obtendo-se um óleo. Agitou-se o produto em bruto com etanol obtendo-se 15,1 g (75%) de 1,2-die toxalilamino-4-bromo-naftaleno sob a forma de cristais brancos, p.f. 164,5°C. ¹H RMN (DMSO-dg): 10,7 (lH,s), 10,5 (lH,s), 8,2 (lH,s), 8,2-7,3 (4H,m), 4,5 (4H,q duplo), 1,4 (6H,t duplo).

b. 6-bromo-2,5-di-hidroxibenzo ί~ΐ7 quinoxalina

Uma mistura de 2,0 g (4,6 mmol) de l,2-dietoxalilamino-4bromonaftaleno em 50 ml de ácido clorídrico 2N e 25 ml de ácido acético foi submetida a refluxo durante 1,5 h. Depois de arrefecer até 25°C separou-se o precipitado por filtração. 0 produ to em bruto foi recristalizado (dimetilformamida-água) obtendo-se 1,2 g (90%) de 6-bromo-2,3-di-hidroxibenzo /fJ7 quinoxalina pura, p.f. >300°C. ¹H RMH (MSO-dg): 8,8 (lH,m), 8,3 7,87 (lH.s), 7,7 (2H.ni).

Exemplo 4

Ácido 2,5-di-hidroxi-benzo /f 7 quinoxalina-7-sulfónico

Uma mistura de 0,5 g (2,1 mmol) de ácido 1,2-diaminonaftaleno-5-sulfónico e 0,75 g (5,8 mmol) de ácido oxálico di-hidratado em 25 ml de ácido clorídrico 4N foi submetida a refluxo du rante 4 h. Depois de arrefecer até 25°C, separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com 5 ml de ácido clorídrico 4N e com 5 ml de água arrefecida com gelo. Dissolveu-se o produto em bruto em 15 ml de hidróxido de sódio 4N e depois reprecipitou-se com ácido clorídrico 4N, obtendo-se 0,55 g (57%) de ácido 2,5-di-hidroxi-benzo /~f_7 quinoxalina-7-sulfónico, p.f. >500°G. I.V. (KBr): 5450 (m), 1690 (s), 1190 (s), 1055 (s), 1020 (s) cm^-1. ^ΧΗ RMN (DMSO-d₆): 12,2 (2H,s), 8,7 (lH,d), 8,6 (lH,d), 8,0 (lH,d), 7,5 (lH,t), 7,4 (lH,d).

Exemplo 5

6-bromo-2,5-di-hidroxi-9-nitrobenzo YXL quinoxalina e ξ>Ί 369

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6-bromo-2,3-di-hidroxi-10-nitrobenzo Z*fJ7 quinoxalina

Uma solução de 3 g (10,3 mmol) de 6-bromo-2,3-di-hidroxiben zo quinoxalina em 50 ml de ácido sulfúrico (96-98%) foi ar refecida c/gelo e juntou-se-lhe 1,1 g (10,9 mmol) de nitrato de potássio. Continuou-se a agitar a 0°C durante 30 min e depois a 25°C durante 3 h. Verteu-se a mistura reagente sobre 300 ml de água gelada obtendo-se ca. 3 g de um produto em bruto. Por recristalização (dimetilformamida-metanol) obteve-se 1,65 g do com posto A. Ao licor-mãe juntou-se água obtendo-se 1,2 g de um pre cipitado (composto B). 0 composto A foi recristalizado (dimetil formamida-metanol) obtendo-se 1,5 g (43%) de 6-bromo-2,3-di-hidro xi-9-nitrobenzo /”f_7 quinoxalina pura, p.f. >300°C. RMN (DMSO-d₆): 12,0 (2H,s), 8,5 (lH,s), 8,4 (lH,d), 8,0 (lH,d duplo), 5,3 (lH,s). 0 composto B foi recristalizado (dimetilformamida-água) obtendo-se 0,8 g (24%) de 6-bromo-2,3-di-hidroxi-10-nitro-benzo /“f_7 quinoxalina pura, p.f. >300°C. RMN (DMSO-dg): 12,6 (1H, s largo), 12,2 (lH,s largo), 8,3 (lH,t), 7,9 (lH,d), 7,8 (lH,s), 7,6 (lH,d).

Exemplo 6

2,3-di-hidroxi-6,7-dinitrobenzo Cf_7 quinoxalina

Dissolveu-se 2,3-di-hidroxibenzo /~f_7 quinoxalina (1,1 g, 5 mmol) em 25 ml de ácido sulfúrico conc.. Juntou-se então nitrato de potássio em pó (1,0 g, 10 mmol) durante 5 min. sob agitação, em banho de gelo. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e verteu-se depois sobre 100 ml de gelo/água. Isolou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. A mistura em bruto (consistindo em 6,7- e 6,10-dinitro-isómeros) foi fer vida com 100 ml de ácido acético e filtrou-se ainda quente. Re petiu-se este processo com 50 ml de ácido acético. 0 produto quase puro (0,56 g) foi então dissolvido em 15 ml de hidróxido de sódio 2N, filtrou-se e reprecipitou-se com ácido clorídrico

4M, obtendo-se 0,47 g (30%) do composto puro do título, p.f.

>300°0, IV (KBr): 1710 cm^-1, ^XH-RMN (DESO-d^í 7,83 (t,J=8Hz,lH, H-9), 8,26 (s,lH,H-5), 8,33 (d,J=8Hz,lH,H10), 9,03 (d,J=8Hz,H8), 12,3 (s largo, ΙΗ,ΟΗ), 12,5 (s largo, ΙΗ,ΟΗ).

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-18Exemplo 7

a. 1,2-dietoxalilaminonaftaleno

Dissolveu-se 1,2-diaminonaftaleno (9,5 g, 0,06 mol) em 100 ml de tetra-hidrofurano seco. Juntou-se trietilamina seca (16,7 ml; 0,12 mol) e depois uma solução de cloreto de etiloxalilo (13,4 ml; 0,12 mol) em 50 ml de tetra-hidrofurano seco, ao longo de 30 min* sob agitação a 0°C. Depois de uma hora a 0°C, submeteu-se a mistura a refluxo durante uma hora. Depois arrefeceu-se em banho de gelo, separou-se por filtração o cloridrato de trietilamina que se lavou com tetra-hidrofurano seco. Os filtrados orgânicos foram juntos, evaporados à secura e o resíduo foi cristalizado len tamente. 0 produto em bruto foi triturado com água, separado por filtração e lavado com éter obtendo-se 20,0 g (93%) do produto quase puro, p.f. 149,7-151,1°C. Por recristalização em acetato de etilo/ligroína (80-100°C) obtiveram-se 16,7 g (78%) de produto puro, p.f. 149,9- 152,0°C, (CDClj): 1,35 (t,J=7Hz,3H ,

CH^), 1,38 (t,J=7Hz,3H,CH₃), 4,28 (q,J=7Hz,2H,CH₂), 4,37 (q,J=7Hz, 2H,CH₂), 7,17-7,93 (m,6H,ArH), 9,27 (s largo,ΙΗ,ΝΗ), 9,45 (s largo, ΙΗ,ΝΗ).

b. 1,2-dietoxalilamino-4-nitronaftaleno,

Uma solução de 1,2-dietoxalilaminonaftaleno (10,8 g, 0,03 mol) em 150 ml de ácido acético foi tratada, gota a gota, com áci do nitrico (1,24 ml; 0,03 mol, d 1,52) e agitada durante a noite, â temperatura ambiente. Juntou-se então, gota a gota, uma quantidade adicional de ácido nitrico (2,0 ml; d 1,52) e agitou-se a mistura durante 17 h, à temperatura ambiente. Verteu-se a mistu ra sobre 200 ml de gelo/água e o precipitado resultante foi isolado por filtração e lavado com água, uma pequena quantidade de etanol frio e éter, obtendo-se 3,3 g (27%) do produto puro, p.f, 183,0-184,0°C.

c. 2,3-di-hidroxi-6-nitrobenzo Z7f_7 quinoxalina

Uma suspensão de 1,2-dietoxalilamino-4-nitronaftaleno (3,0 g : 7,4 mmol) em 100 ml de ácido clorídrico 4M foi submetida a refluxo durante 3 h, sob agitação. Arrefeceu-se a mistura, iso

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PW/PGY

704 ptOO

-19lou-se o produto por filtração e lavou-se com água, etanol e éter. Produção 1,8 g (94%), p.f. >300°C, IV (KBr); 1710 cm¹, (DMSO-d₆): 7,47-7,83 (m, 2H, ArH), 8,21 (s, lH,H-5), 8,33-8,73 (m, 2H, ArH), 12,25 (s, ΙΗ,ΟΗ), 12,40 (s,lH,0H).

Exemplo 8

6-amino-2,3-di-hidroxibenzo 2XL quinoxalina

Juntou-se, gota a gota, uma solução de cloreto estanoso di-hidratado (3,7 g ; 16 mmol) em 10 ml de ácido clorídrico concen trado, a uma suspensão agitada de 2,3-di-hidroxi-6-nitrobenzo Tfj quinoxalina (1,3 g ; 5 mmol) em 8 ml de ácido clorídrico concentrado. Depois agitou-se a mistura a 6O-7O°C em banho de óleo du rante 2 h. Após arrefecimento em gelo, o precipitado foi recolhido, dissolvido em água fervente (1 1), filtrado enquanto quente e neutralizado até pH 6 com carbonato ácido de sódio sólido. Isolou-se o produto amarelo e recristalizou-se em Dl·®/água, lavou-se com água, etanol e éter e finalmente secou-se a 110°C, obtendo-se 0,90 g (63%) do composto puro do título, p.f. >300°C. IV (KBr): 1690, 1640 e 1605 cm¹,¹H-RMN (DMSO-dg): 5,8 (s largo, 2H,NH₂), 6,63 (s,lH,H-5), 7,2-8,7 (m, 4H, ArH), 11,8 (s, largo, 2H, 20H).

Exemplo 9

6-ciano-2,3-di-hidroxibenzo Tf_7 quinoxalina

Dissolveu-se 6-amino-2,3-di-hidroxibenzo quinoxalina (0,23 g ; 1 mmol) em 1 ml de ácido sulfúrico conc. e juntaram-se, gota a gota, 10 ml de água a 0°C. A esta temperatura a suspensão resultante foi diazotada com nitrito de sódio (90 mg ; 1,3 mmol) em 2 ml de água. Depois de agitar a 0°C durante 30 min, a suspensão diazotada foi ajustada até pH 7 com carbonato ácido de sódio e juntou-se, duma só vez, uma solução de tetracianoniquelato de potássio (0,65 g) em 10 ml de água. Continuou-se a agitar durante lha 0°C e depois aqueceu-se a mistura em banho de vapor durante 30 min. Depois de arrefecer em gelo, ajustou-se o pH a 5 e recolheu-se uma substancia sólida que se lavou com água e etanol. Por recristalização em DMF/água com carvão

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PW/PGY

704 ptOO ;

-20descolorante, seguida de secagem a 110°C, obtiveram-se 80 mg (34%) do composto puro do título, p.f. >300°C, IV (KBr): 2220 (CN), 1700 (C=0) e 1635 cm”¹, ’ή-ΒΜΝ (DMSO-dg): 7,3-8,7 (m,5H, ArH), 12,2 (s largo, 2H, 20H).

Exemplo 10

a. í»2-dietoxalilamino-8-nitronaftaleno

Uma suspensão parcial de 1,2-dietoxalilaminonaftaleno (1,79 g; 5 mmol) em 7 ml de ácido acético e 7 ml de anidrido acético, foi tratada gota a gota com uma solução de ácido nitrico (1,8 ml; 43 mmol; d 1,52) em 7 ml de ácido acético, sob agitação a 0°C. Agitou-se a solução resultante durante 1 1/2 h a 0°C e depois verteu-se a solução sobre 150 ml de gelo/água. 0 precipitado amarelo foi isolado, seco e recristalizado em etanol com carvão descolorante, obtendo-se 0,67 g (33%) do composto desejado, p.f. 173-175°C,¹H-RI^ (CDCl^+DMSO-dg), 1,43 (t,J=7 Hz, 6H,2 CH^), 4,40 (q,J=7Hz, 2H, CH₂), 4,42 (q,J=7Hz, 2H, CH₂), 7,3-8,4 (m, 5H, ArH).

b. 2,3-di-hidroxi-10-nitrobenzo YXL quinoxalina

Submeteu-se a refluxo durante 2 1/2 h sob agitação, uma sus pensão de l,2-dietoxalilamino-8-nitro-na ftaleno (0,40 g; 1 mmol) em 20 ml de ácido clorídrico 4M. Arefeceu-se a mistura, separou-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 0,23 g (88%) do composto do título, p.f. 2>300°C, IV (KBr): 1700 (0=0), 1635 cm”¹, ^-RMN (DMSO-d₆): 7,45-8,40 (m,5H,ArH), ca. 10,5-13,0 (s largo, 1H, OH), 12,5 (s largo, 1H, OH).

Exemplo 11

2.3- di-hidroxi-6,10-dinitrobenzo Zf_7 quinoxalina

Juntou-se ao longo de alguns minutos nitrato de potássio fi nainente pulverizado (81 mg; 0,8 mmol) a uma solução agitada de

2.3- di-hidroxi-10-nitrobenzo quinoxalina (0,21 g; 0,8 mmol) em 3 ml de ácido sulfúrico conc. a 0°C. Depois de agitada duran te a noite, à temperatura ambiente, a solução foi vertida sobre 50 ml de gelo/água. 0 precipitado amarelo foi isolado, lavado com água, seco e recristalizado em etanol a 96%, obtendo-se 0,12 g

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704 ptOO

(50%) do composto dinitrado, p.f. >300°C, IV (KBr): 1700 cm (C=0), ^H-RMN (DMSO-dg): 7,72 (t,J=8 Hz, 1H, H-8), 8,10 (dd, J_?_₈=8Hz, J_?_₉=1Hz, 1H, H-7), 8,25 (s,lH,H-5), 8,55 (dd,J^₈= 8Hz, 1θ_γ= 1Hz, lH,H-9), 12,9 (s largo, 1H, OH, sô se distingue um protão permutável)

Exemplo 12

a. 2-etoxalilamino-l-nitronaftaleno

Dissolveram-se l-nitro-2-naftilamina (18,8 g; 0,1 mmol) e trietilamina seca (14,0 ml; 0,1 mol) em 100 ml de tetra-hidrofu rano seco. Juntou-se, gota a gota, sob agitação, a 0°G, uma so. lução de cloreto de etiloxalilo (11,2 ml; 0,1 mol) em 50 ml de tetrahidrofurano seco. A agitação continuou durante 2 h à temperatura ambiente e depois à temperatura de refluxo durante 1 1/2 h. Nesta altura a mistura era constituída por amina por rea gir e por produto diacilado. Juntou-se portanto gota a gota a 0°C um outro equivalente de etiloxalilcloreto (11,2 ml; 0,1 mol) em 25 ml de tetrahidrofurano seco e trietilamina seca (14,0 ml; 0,1 mol) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Depois de arrefecer em gelo, removeu-se por filtração o cloridrato de trietilamina e evaporou-se o filtrado à secura. 0 resíduo, que foi cristalizado por trituração com 100 ml de eter, deu 51,6 g do produto diacilado em bruto. Contudo, por cristalização em ca 400 ml de etanol obtiveram-se 21,6 g (75%) do produto monoacilado puro, p.f. 159,3-139,6°C, ¹H-RI‘1N (CDC1₅): 1,42 (t,J=7 Hz, 3H,GH), 4,37 (q,J=7 Hz,2H,CH₂), 7,2-8,4 (m,6H,ArH), 10,47 (s largo, ΙΗ,ΝΗ).

b. 2-etoxalilamino-l,8-dinitronaftaleno

Dissolveu-se 2-etoxalilamino-l-nitronaftaleno (11,5 g; 0,04 mol) em 80 ml de ácido sulfúrico (d 1,84), por adição em porções, sob vigorosa agitação em banho de gelo. Juntou-se, gota a gota, durante 1 h, a 0°G, ácido nítrico (1,66 ml; 0,04 mol; d 1,52) em 20 ml de ácido sulfúrico (d 1,84) e agitou-se a mistura a esta temperatura por mais 1 hora. Verteu-se cuidadosamente a mistura sobre 600 ml de gelo/água sob vigorosa agitação. Recolheu-se uma

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704 ptOO

-22substância sólida amarela que se lavou com água e ferveu com 300 ml de etanol, A suspensão quente foi filtrada e o resíduo não dissolvido foi lavado com 200 ml de éter, produzindo 7,35 g (55%) do composto do título, p.f. 232,7-233,4°C (ácido acético), ^H-RMN (DMS0-d₆): 1,33 (t,J=7Hz,3H,CH₃), 4,34 (q,J=7Hz,2H,CH₂), 7,7-8,6 (m,5H,ArH), 11,12 (s,lH,NH).

c. 10-amino-2,3-di-hidroxibenzo /Tf-7 quinoxalina

Uma solução de 2-etoxalilamino-l,8-dinitronaftaleno (3,33 g; 0,01 mol) em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, foi hidrogenada à pressão atmosférica, na presença de 1 g de 5% de paladio sobre carvão, durante 1 1/2 h. Separou-se o catalizador por filtração, lavou-se com uma pequena quantidade de Ν,Ν-dimetilformamida e os filtrados juntos foram evaporados â secura. Triturou-se o resíduo com 100 ml de etanol, recolheu-se uma substância sólida que se secou a 100°C durante 5 h, obtendo-se 1,83 g (81%) do composto aminado quase puro, p.f. >300°0, IV (KBr): 1685 cnT\ (0=0), (DMSO-d₆): 6,9-8,3 (m,8H,ArH + NH₂+OH), 12,2 (s largo, ΙΗ,ΟΗ).

Exemplo 13

10-ciano-2,3-di-hidroxibenzo Z~f_7 quinoxalina

Dissolveu-se 10-amino-2,3-di-hidroxibenzo Zí_7 quinoxalina (0,46 g; 2 mmol) em 2 ml de ácido sulfúrico concentrado e juntaram-se 10 ml de água, gota a gota, a 0°C. A suspensão resultante foi diazotada, a esta temperatura, com nitrito de sódio (0,15 g; 2,1 mmol) em 4 ml de água. Depois de agitar a 0°C durante 20 min-, juntou-se, gota a gota, durante 10 min uma solução de tetra cianoniquelato de potássio (1,3 g) e carbonato ácido de sódio (3 g) em 30 ml de água, ajustou-se 0 pH até cerca de 7 com 50 ml de car bonato ácido de sódio aquoso, saturado, agitou-se a mistura a 100°C durante lhe repousou durante a noite, à temperatura ambiente. Isolou-se um precipitado escuro que se extraiu com etanol quente (4 x 50 ml). Os extratos juntos foram evaporados até cerca de 20 ml e isolaram-se por filtração 60 mg (13%) do compos369

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704 ptOO f'

-23to cianado, p.f. ^300°C, IV (KBr): 2210 (CN), 1700 (C=0) cm¹.

Exemplo 14

7.8.9.10- tetra-hidro-2,3-di-hidroxibenzo /_ f/7 quinoxalina

Uma suspensão de 5,6-diamino-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (0,32 g; 2 mmol) em 5 ml de ácido clorídrico 4M foi submetida a refluxo com ácido oxálico dihidratado (0,38; 3 mmol) durante 5 h. Após arrefecimento, o precipitado foi isolado por filtração, lavado com água, etanol e éter, obtendo-se 0,31 g (72%) do composto do título; p.f. >300°C; IV (KBr): 1695 cm”¹ (0=0), ‘‘H-RllN (DMSO-d₆)j 1,5-1,9 (m, 4H,2 x CH₂), 2,5-2,8 (m,4H,2 x CH₂), 6,63 (d,J=8Hz, 1H, ArH), 6,83 (d,J=8Hz, 1H, ArH), 10,94 (s largo, 1H, OH), 11,77 (s largo, 1H, OH)

Exemplo 15

7.8.9.10- tetra-hidro-2,3-di-hidroxi-6-nitrobenzo Z”f _7 quinoxalina Dissolveu-se 7,8,9,10-tetra-hidro-2,3-di-hidroxibenzo /”f_7 quinoxalina (0,43 g, 2 mmol) em 5 ml de ácido nítrico (d 1,48), por adição em porções, sob vigorosa agitação em banho de sal/gelo a -10°C. Depois de agitar a esta temperatura durante 2 min, verteu-se a mistura sobre 50 ml de gelo/água. 0 precipitado foi separado por filtração, lavou-se com água, uma pequena quantidade de etanol e éter, nbtendo-se 0,48 g (92%) do composto mononitrado; p.f. >300°C; IV (KBr): 1720 cm¹, (G=0); ¹H-R1‘2I (DMSO-dg):

1,5-1,9 (m, 4H, 2 x 0H₂), 2,5-3,0 (m, 4H, 2 x CH₂), 7,50 (s, 1H, H-5), 11,2 (s largo, 1H, OH), 11,9 (s largo, 1H, OH).

Exemplo 16

6-amino-7,8,9,10-tetra-hidro-2,3-di-hidroxibenzo /*f 7 quinoxalina

Uma solução de 7,8,9,10-tetra-hidro-2,3-di-hidroxi-6-nitrobenzo /7f_7 quinoxalina (1,5 g; 5,7 mmol) em 50 ml de N,N-dimetil formamida foi hidrogenada à pressão atmosférica e temperatura am biente, na presença de 5% de paládio sobre carvão. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado à secura. 0 resíduo foi triturado com água, recolheu-se a substância sólida e lavou-se com água e etanol, obtendo-se 1,2 g (90%) do composto

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-24aminado; p.f. >300°C; ¹H-RMN (DMSO-dg): 1,7-2,0 (m,4H,2xOH₂),

2,5-2,8 (m,4H, 2 x CH₂), 4,97 (s largo, 2H, NH₂), 6,53 (s, 1H, H-5), 10,5 (s largo, 1H, OH), 11,4 (s largo, 1H, OH).

Exemplo 17

6-ciano-7,8,9,10-tetra-hidro-2,3-di-hidroxibenzo Γί.7... quinoxalina

Dissolveu-se 6-amino-7,8,9,10-tetra-hldro-2,3-di-hidroxiben zo ff/ quinoxalina (0,5 g; 2,2 minol) em 2-3 ml de ácido sulfúrico concentrado e juntaram-se 10 ml de água gota a gota a 0°C. A esta temperatura a resultante suspensão foi diazotada com nitri, to de sódio (0,18 g; 2,6 mmol) em 4 ml de água. Depois de agitar a 0°C durante 30 min, a suspensão diazotada foi ajustada até pH7 com carbonato ácido de sódio sólido e juntou-se duma só vez uma solução de tetracianoniquelato de potássio (1,3 g) em 20 ml de água. A agitação continuou por mais lha 0°C e aqueceu.-se a mis, tura em banho de vapor durante 1 h. Após arrefecimento em gelo, a mistura foi ajustada a pH 5-6, isolou-se a parte sólida e lavou-se com agua. Por extracção da substância sólida com etanol quen te obtiveram-se 0,14 g (27%) do desejado composto cianado; p.f. >300°C, IV (KBr); 2220 (CN), 1700 cm’¹ (0=0)^11-^ (DMSO-d₆)=

1,6-1,9 (m, 4H, 2xCH₂), 2,6-2,9 (m, 4H, 2 x CHg), 7,18 (s, 1H, H-5), ca 11,4 (s largo, 2H, 2xOH).

) Eixemplo 18

7,8,9,10-tetra-hidro-2,3-di-hidro-5,6-dinitrobenzo r.ij. quinoxalina

Dissolveu-se 7,8,9,10-tetra-hidro-2,3-di-hidroxibenzo /”f_7 quinoxalina (1,0 g; 4,6 mmol) em 10 ml de ácido nítrico (d 1,48), por adição de pequenas porções, sob agitação vigorosa em banho de gelo a 0°C. Depois de agitar durante 3 h a 0°C, verteu-se a mistura sobre 200 ml de gelo/água e agitou-se por mais uma hora. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com agua, uma pequena quantidade de etanol e éter, e secou-se obtendo-se 1,34 g (95%) do composto dinitrado puro. 0 composto decompõe-se gradualmente acima de 275°C; ¹H-RMN' (DKSO-dg): 1,5-2,0 (m, 4H, 2 x CH₂),

2,4-2,9 (m, 4H, 2 x CH₂), 11,5 (s largo, 2H, 2 x OH).

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704 ptOO

Exemplo 19

a. 7-ciano-l,2,3,4-tetra-hidro-5,6-dinitronaftaleno

Juntou-se nitrito de sódio sólido (0,15 g; 2,2 mmol) a 1,6 ml de ácido sulfúrico concentrado, sob agitação, à temperatura ambiente. Subiu-se a temperatura até 70°G durante cerca de 10 min. e arrefeceu-se a solução resultante até 0°C em banho de gelo. Juntou-se gota a gota sob agitação, mantendo a temperatura abaixo de 40°C, uma solução de 7-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-5,6-dinitronaftaleno (0,47 g; 2 mmol) em 5 ml de ácido acético glacial ) quente. Agitou-se a solução a 0°C durante 30 min.e adicionou-se em porções, com efervescencia vigorosa, uma solução de tetracãario niquelato de potássio (1,2 g) em 100 ml de hidrogeno carbonato de sódio saturado. Depois de agitar por 1 h à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e 0 precipitado lavado com água e seco. Por extracção do produto em bruto num aparelho Soxhlet com ligroína (100-140°C) obtiveram-se 0,18 g (37%) do composto do título; IV(KBr): 2240 cm¹ (CN).

b. 5-carbamoíl-7,8,9,10-tetra-hidro-2,3-di-hidroxibenzo Çij.. quinoxalina

Uma solução de 7-ciano-l,2,3,4-tetra-hidro-5,6-dimitro-naftaleno (0,18 g; 0,73 mmol) em etanol, foi hidrogenada, à tempera ) tura ambiente e à pressão atmosférica, na presença de 100 mg de

5% de paládio sobre carvão. 0 catalisador foi separado por filtração e 0 filtrado evaporado à secura. 0 resíduo sólido foi sus penso em 10 ml de ácido clorídrico 1M, juntou-se ácido oxálico di-hidratado (0,15 g; 1,2 mmol) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 3 h. Após arrefecimento recolheu-se a parte sólida que foi lavada com água, etanol e éter, obtendo-se 80 mg (42%) da amida; p.f. >300°C, IV(KBr): 3360, 3220, 1690, 1650, 1620 cm¹; hS: m/e (intensidade relativa) 259 (M⁺,82), 242 (44), 231 (26), 214 (100).

Exemplo 20

2,3-di-hidroxi-6-sulfamoíl-benzo /~“f J^quinoxalina

Submeteu-se a refluxo, durante 2 h, uma mistura de 1,0 g

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704 ptOO

-26(3,4 mmol) de l,2-diamino-4-sulfamoíl-naftaleno e 1,0 g (7,9 mmol) de ácido oxálico di-hidratado em 20 ml de HG1 2N. Após arrefecimento até temperatura ambiente, separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com água. 0 produto em bruto foi recristalizado em dimetilformamida/água, obtendo-se 0,6 g (50%) do composto do título; p.f. >300°C, ^H-RMN (DMSO-dg): 1,22 (2H,s), 8,7 (2H,m),

8,2 (lH,s), 7,7 (4H,m)

Exemplo 21

a. l-amino-5-ciano-2-nitronaftaleno

A uma solução de 1,6 g (5,9 mmol) de l-amino-5-bromo-2-nitronaftaleno em 50 ml de dimetilformamida, juntou-se 1,1 g (11,8 mmol) de cianeto cuproso. A mistura reagente foi submetida a refluxo durante 5 h e depois verteu-se sobre uma solução de 2,5 ml de etilenodiamina em 80 ml de água. A agitação continuou por mais 15 min, separou-se então o precipitado por filtração e lavou-se com água e acetato de etilo fervente, obtendo-se 1,0 g (80%) de l-amino-5-ciano-2-nitronaftaleno; p.f. 260-262°C, IV (KBr): 2200 cm”·!· (f_unçg₀ nitriío).

b. l,2-diamino-5-cianonaftaleno

Uma solução de 0,7 g (3,3 mmol) de l-amino-5-ciano-2-nitronaftaleno numa mistura de 75 ml de etanol e 75 ml de acetato de etilo, foi hidrogenada à pressão atmosférica usando cerca de 1 g de Ra-Ni como catalisador. A mistura reagente foi filtrada e evaporada no vácuo obtendo-se l,2-diamino-5-cianonaftaleno-sob a forma de cristais amarelos. IV (KBr): 2220 cm (função nitrilo).

c. 2,3-di-hidroxi-7-ciano-benzo jZLZL quinoxalina

Submeteu-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 0,6 g (3,3 mmol) de l,2-diamino-5-cianonaftaleno e 1,4 g de ácido oxálico di-hidratado em 35 ml de ácido clorídrico 0,5N. Depois de arrefecer até 25°C, o precipitado foi separado por filtração e lavado com água. 0 produto em bruto foi recristalizado (dimetil sulfóxido/metanol) obtendo-se 0,35 g (45%) de 2,3-di-hidroxi-7-ciano-benzo Z~f_7 quinoxalina, p.f. >300°C. IV (KBr): 2190 cm”’!' (função nitrilo).

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704 ptOO .✓2'..........F**

-27Exemplo 22

a. l-amino-2-(4-clorofenilazo)-naftaleno-5-sulfonaniida

Uma solução de 5,75 g (45,1 mmol) de 4-cloroanilina numa mis tura de 10 ml de ácido clorídrico concentrado e 50 ml de água, foi arrefecida c/gelo e depois diazotada com 3,17 g (45,1 mmol) de nitrito de sódio em 50 ml de água. Dissolveram-se 10,0 g (45,0 mmol) de 5-aminonaftaleno-l-sulfonamida numa mistura morna de 200 ml de ácido sulfúrico 4N, 300 ml de ácido acético e 200 ml de água. Arrefeceu-se a solução até cerca de 50°C, e juntou-se depois a solução de sal de diazÓnio. Continuou-se a agitar duran te alguns minutos e depois juntou-se uma solução de 180 g de acetato de sódio em 600 ml de água. Ajustou-se o pH até cerca de 5 por adição de hidróxido de sódio 10N. 0 precipitado foi separado por filtração e lavado com água. 0 produto em bruto foi recristalizado em etanol, obtendo-se 11,9 g (74%) de l-amino-2-(4-clorofenilazo)-naftaleno-5-sulfonamida, p.f,258°G.

b. 1,2-diamino-naftaleno-5-sulfonamida

A uma solução de 18,1 g (80 mmol) de cloreto estanoso di-hidratado em 100 ml de ácido clorídrico concentrado juntaram-se 10,0 g (27,7 mmol) de l-amino-2-(4-clorofenilazo)-naftaleno-5-sulfonamida. Agitou-se a mistura a 70°C durante 3 h.. Após arrefecimento até 25°C, verteu-se a mistura sobre 200 ml de gelo/água. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com ácido clorídrico 4N. Agitou-se o produto em bruto com água gelada. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com água gelada e etanol, obtendo-se 6,7 g de 1,2-diamino-naftaleno-5-sulfonamida sob a forma de cloridrato.

c. 2,3-di-hidroxi-7-sulfamoíl-benzo /~f 7 quinoxalina

Uma mistura de 5,0 g (21,0 mmol) de cloridrato de 1,2-diami no-naftaleno-5-sulfonamida e 6,0 g de ácido oxálico di-hidratado em 200 ml de ácido clorídrico 2N, foi submetida a refluxo durante 2,5 h. Após arrefecimento até 25°C, separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com água. 0 produto em bruto foi re cristalizado (dimetilformamida/água) obtendo-se 7,5 g (69%) de

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2,5-di-hidroxi-7-sulfamoíl-benzo Zí_7 quinoxalina, p.f. 420°C, RMN (DMSO-d₆): 12,5 (2H, s largo), 8,9 (lH,d), 8,5 (lH,d), 8,2 (lH,d), 7,7 (4H,m).

Exemplo 25

2.3-di-hidroxi-6-nitro-7-sulfamoíl-benzo /~~f 7 quinoxalina

A uma solução de 1,0 g (5,4 mmol) de 2,5-di-h.idroxi-7-sulfa moíl-benzo /~f_7 quinoxalina em 25 ml de ácido sulfúrico concentrado, juntou-se a 0°C 0,15 ml de ácido nitrico a 100%. Continuou-se a agitar a 0°C durante 50 min e verteu-se a mistura sobre 100 ml de água gelada, obtendo-se um precipitado. 0 produto em bruto foi recristalizado (dimetilformamida/água) obtendo-se 0,7 g (61%) de 2,5-di-hidroxi-6-nitro-7-sulfamoíl-benzo fJ7 quinoxalina, p.f. 560°C. RMN (DMSO-dg): 12,4 (1H, s largo), 12,5 (1H, s largo), 8,7 (lH,d), 8,5 (lH,d), 8,17 (lH,s), 7,9 (lH,t), 7,4 (2H, s largo).

Exemplo 24

6-amino-2,5-di-hidroxi-7-sulfamoíl-benzo quinoxalina

Uma solução de 0,5 g (1,49 mmol) de 2,5-di-hidroxi-6-nitro-7-sulfamoíl-benzo /~f_7 quinoxalina em 75 ml de dimetilformamida foi hidrogenada à pressão atmosférica usando cerca de 1 g de Ra-Ni como catalisador. À mistura reagente filtrada juntaram-se 5 ml de ácido clorídrico IN e depois evaporou-se no vácuo. 0 pr£ duto em bruto foi recristalizado (dimetilformamida/água) obtendo-se 0,2 g (40%) de cloridrato de 6-amino-2,5-di-hidroxi-7-sulfamoíl-benzo /~f_7 quinoxalina. MS: (m/e) 506 (M⁺; 75%). RMN (DM SO-d₆)í 11,8 (2H, s largo), 8,7 (lH,d), 8,2 (lH,d), 7,6 (5H,m), 6,95 (lH,s), 6,1 (2H, s largo).

As preparações ou composições farmacêuticas compreendendo os compostos do invento podem ser administradas ao homem ou a animais, por via oral ou parentérica.

Pode determinar-se a quantidade eficaz do composto activo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, pelos factores usuais tais como a natureza, gravidade do estado e peso, do tra tamento desejado.

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-29Os excipientes convencionais são os veículos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis para aplicação parentérica ou entérica que não reajam de modo prejudicial com os com postos activos.

São exemplos destes veículos a água, soluções salinas, álcoois, polietileno-glicois, óleo de ricino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico,monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, és; teres de ácidos gordos e pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e mis turadas, se se desejar com agentes auxiliares como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes que não reajam de modo prejudicial com os compostos activos.

As suspensões ou soluções injectáveis, de preferencia as so luçÕes aquosas que tenham o composto activo dissolvido èm óleo de ricino poli-hidroxilado, são particularmente adequadas para administração parentérica.

As ampolas são formas convenientes de dosagem unitária.

Os comprimidos, drageias ou cápsulas, contendo talco e/ou um veículo ou ligante ou semelhantes, são particularmente adequados para administração oral. 0 veículo é de preferencia a lac tose e/ou amido de milho e/ou amido de batata.

Um xarope, elixir ou semelhantes podem ser usados nos casos em que se empregue ou deseje um veículo adocicado.

Em geral os compostos preparados pelo invento são fornecidos em formas de dosagem unitária contendo 10-200 mg de ingrediente activo, sozinho ou junto com um veículo farmaceuticamente aceitã vel, por unidade de dosagem.

A dosagem dos compostos preparados pelo invento é de 1 a 500 mg/dia quando administrados a pacientes, p.ex. o homem, como droga.

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-30Um comprimido normal que pode ser preparado pelas técnicas convencionais de fabrico de comprimidos, contem:

Corpo:

Composto activo (como composto livre
ou sal derivado)	100 mg
Dióxido de silício coloidal (Aerosil ®)	1,5 mg
Celulose, microcrist. (Avicel ®)	70 mg
Goma celulósica modificada (Ac-Di-Sol ®)	7,5 mg

Estearato de magnésio mg

Revestimento;

HPMC

Mywacett 9-40 T ® aprox.

aprox.

mg

0,9 mg ♦ Monoglicérido acilado usado como plastificante para o revestimento por filme.

Os compostos livres, preparados pelo presente invento, que formem sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, podem ser usados nessa forma salina. Estes sais de metais alca linos ou de metais alcalino-terrosos formam-se em geral por reac ção do composto di-hidroxiquinoxalínico com uma quantidade equivalente ou em excesso do metal alcalino ou alcalino-terroso esco. lhido sob a forma de hidróxido, frequente e adequadamente por mistura na presença de um solvente neutro, do qual se pode preci. pitar ou recolher o sal por outra via convencional, p.ex.,por evaporação. Prefere-se frequentemente administrar um composto preparado pelo invento sob a forma de um seu sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, solúvel em água e farmaceuti camente aceitável; por via oral, rectal ou parentérica prefere-se na forma de uma composição farmacêutica onde o composto esteja presente juntamente com um diluente ou com um veículo sóli do ou líquido, farmaceuticamente aceitável.

Os compostos preparados pelo invento, juntamente com um

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-31- ' adjuvante, veículo ou diluente convencional, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, existindo nesta forma quer como sólidos, p.ex. comprimidos ou em cápsulas, quer como líquidos, p.ex. soluções, suspensões, emulsões, elixires ou em cápsulas com as mesmas, para uso oral e na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis, para uso parentérico (incluindo 0 uso subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem con ter qualquer quantidade eficaz, adequada, de ingrediente activo antagonista de glutamato em proporção adequada à desejada gama de dosagem diária a empregar. São assim formas de dosagem unitária representativas adequadas os comprimidos contendo cinquenta (50) miligramas de ingrediente activo ou, de modo mais lato, de dez (10) a duzentos (200) miligramas, por comprimido.

Devido à sua elevada actividade antagonista de glutamato e à sua baixa toxicidade, apresentando também um índice terapêutico muito favorável, os compostos preparados pelo invento podem ser administrados a um paciente, por exemplo a um animal vivo que necessite desse tratamento antagonista do glutamato, eliminação, alívio ou melhoria de um estado que seja sensível a uma alteração do estado do receptor de glutamato, p.ex. epilepsia, psicose, demência, convulsões ou rigidez muscular, de preferencia muitas vezes na forma de um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, concorrentemente, simultaneamente ou juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em especial e de preferencia na forma de uma sua composição farmacêutica, quer por via oral, rectal ou parentérica (incluindo a via subcutânea), numa quantidade eficaz. As doses adequadas de dosagem diária vão de 1 a 500 miligramas, de preferência de 10 a 200 miligramas diários e espe. cialmente de 50 a 100 miligramas diários, dependendo como é usual do modo exacto de administração, forma em que são administradas, sintomas aos quais a administração se dirige, o paciente en volvido, 0 peso do corpo do paciente e da preferência e experiên

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cia do médico ou do veterinário. Este método de tratamento pode ser descrito como tratamento de um sintoma provocado ou relacionado com a hiperactivadade dos neurotransmissores excitatórios, num paciente dele necessitado, que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade neurologicamente eficaz de um composto heterocíclico antagonista do glutamato, preparado pe lo invento.

Em conclusão: do que ficou exposto ressalta que 0 presente invento permite preparar novos compostos heterocíclicos, antagonistas do glutamato, neurologicamente eficazes, e os seus derivados, com propriedades vantajosas e não previstas, hem como novas composições farmacêuticas e métodos de tratamento correspondentes, possuindo todos as vantagens e caracteristicas mais espe_ cificamente enumeradas na anterior exposição.

Eútenda-se que 0 invento não se encontra limitado aos pormenores exactos de operação ou às exactas composições, métodos, procedimentos ou arranjos acima descritos, pois que para os peritos na arte são óbvias as modificações e as técnicas equivalen tes, sendo portanto 0 invento apenas limitado ao âmbito global das reivindicações anexas.

Claims

lâ. - Processo de preparação de um assimetricamente substituído de fórmula composto heterocíclico

I (I) onde -A-, com 1 e 2, juntamente com os é escolhido entre dois átomos de carbono assinalados ou onde

12 3

R , R e R são, independentemente uns dos

H, halogéneo, CN, NH₂, N0₂, SO^H, caracterizado por compreender de um composto de fórmula II outros,

SO₂NH₂ ou G0NH₂,

a) a reacção (II) onde -A-, ou com um mula I, ou

b) o seu os significados acima definidos, com oxalato composto de fór2 tem derivado reactivo, para formar um refluxo de um composto de fórmula

III (segue fórmula)

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704 ptOO (III) onde -A-, 1 e 2 têm os significados acima definidos e é alquilo inferior, num ácido mineral, para formar um composto de fórmula I, ou

c) a nitração de um composto de fórmula IV (IV) onde -A-, juntamente com os dois átomos de carbono assinalados com 1 e 2, é escolhido entre é hidrogénio e os outros são como acima se definiram, para formar um composto de fórmula

I, ou

d) a redução de um composto de fórmula V

A (V)

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704 ptOO ,,--./.........-.....«ai*·*

-35onde -A-, juntamente com os dois átomos de carbono assinalados com 1 e 2, é escolhido entre menos um entre R

3 , e R e nitro e os ou onde pelo mo acima se definiram, para formar um composto de 12 3 de pelo menos um entre R , R e R é amino, ou e) a reacção de um composto de fórmula VI outros são cofórmula I, ononde e 2, os (vi)

-A-, juntamente com é escolhido entre átomos de carbono assinalados com 1 ou onde se definiram acima, com tetracianoniquelato de potássio fórmula I, onde pelo menos um entre é e os outros são como para formar um composto de R¹, R² e R⁵, é GN.

reivindicação 1, caracteriza do por o composto preparado ser 2,3-di-hidroxi-6,7-dinitrobenzo CiJ quinoxalina.
2^â. - Processo de acordo com a
3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza

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-36do por o composto preparado ser a 2,3-di-hidroxi-6,10-dinitroben zo Z“f_7 quinoxalina.
4§, _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o composto preparado ser a 6-bromo-2,3-di-hidroxi-10-nitrobenzo quinoxalina.
5§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o composto preparado ser a 2,3-di-hidroxi-6-nitropirido Z~2,3-f__7 quinoxalina.
6§. - Processo de preparação de uma composição farmacêuti ca, caracterizado por compreender a associação, como componente activo, de um composto heterocíclico preparado de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7§. - Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a composição ser processada sob a forma de unidade de dosagem oral, contendo cerca de 10 a 200 mg de composto activo.