PT92717B

PT92717B - Processo de preparacao de compostos de heterociclicos derivados da quinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92717B
Application number: PT92717A
Authority: PT
Inventors: Flemming Elmelund Nielsen; Tage Honore; Poul Jacobsen; Lars Naerum
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1995-12-29
Also published as: DE68916626T2; PT92717A; DE68916626D1; EP0374534B1; CA2004077A1; AU4687489A; DK716188D0; IE893750L; ZA899470B; US5081123A; IL92464A0; IL92464A; ES2057076T3; JPH02221264A; NO895196D0; IE65171B1; FI896236A0; ATE108182T1; AU624885B2; NO178662B

Description

MEMÓRIA descritiva

O presente invento refere-se a compostos heterocíclicos teraDeuticamente activos, ao processo para os preparar bem como a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso em tratamentos .

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O ãcido L-glutâmico, o ãcido L-aspãrtico e alguns outros aminoácidos deste tipo têm em comum a capacidade de activar neurónios no sistema nervoso central (SNC). Estudos bioquímicos, electrofisiolõgicos e farmacológicos provaram isto e demonstraram que os aminoãcidos acídicos são transmissores para a grande maioria de neurónios excitadores no SNC dos mamíferos.

A interacção com a neurotransmissão mediada pelo ãcido glutãmico é considerada uma boa via no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. É assim que antagonistas, já conhecidos, dc aminoãcidos excitadores têm mostrado fortes propriedades anti-epilépticas e relaxantes musculares (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) and L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985).

Tem sido sugerido que a acumulação de aminoãcidos excitadores c neurotõxicos, extracelulares, seguida de hiperestimulação dos neurónios, pode explicar as'degenerescências neurónicas observadas em doenças neurológicas como a coreia Huntington, o Parkinsonismo, a epilepsia, a demência senil e nas deficiências do comporta mento metal e motor apos estados de isquémia cerebral, anoxia e hipoglicémia (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) e R. Simon ct al., Science, 226, 850-2 (1984).

Os aminoãcidos excitadores exercem a sua acção via receptores específicos localizados post- ou prê-sinapticamente . Actualmente estes receptores por conveniência encontram-se subdividos em três grupos baseados nas propriedades electrofisiolõgicas e neuroquímicas: 1 os receptores de NMDA(N-meti1-D-aspartato), 2 os receptores de quisqualato e 3 os receptores de cainato. O ãcido L-glutâmico e o ãcido L-aspãrtico provavelmente activam todos os

- 4 70 320

7Q9ptlQ tipos acima referidos de receptores de aminoácidos excitadores e possivelmente ainda outros tipos.

O efeito da interacção dos aminoácidos excitadores com os receptores post-sinapse é um aumento dos níveis de cGMP intracelular (G.A. Foster et al. , Life Sei. 27, 215-21 (1980)) e uma abertura dos canais de Na⁺ (A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 3250-54 (1981)) . O influxo de Na⁺ nos neurónios vai despolarizar as membranas neuronais, iniciar uma acção potencial e por fim conduz à libertação de substância transmissora do terminal do nervo. Os efeitesdos compostos de ensaio sobre as acima mencionadas respostas secundárias â interacção dos receptores pode ser verificado em sistemas simples in vitro.

A acima referida classificação de receptores de aminoácidos excitadores em receptores de NMDA, quisqualato e cainato baseia-se principalmente nas seguintes características electrofisiológicas e neuroquímicas.

- Os receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) mostram elevada selectividade em relação ao NMDA excitante. O ácido iboténico, o ãcido L-homocisteico, o ãcido D-glutâmico e o ãcido trans-2,3-piperidino-dicarboxílico, (trans-2,3-PDA), exercem uma actividade agonista entre forte e moderada, sobre estes receptores. Os antagonistas mais potentes e selectivos são os isómeros

D dos ãcidos 2-amino-5-fosfonocarboxílicos, p. ex., o ãcido 2-amino-5-fosfono-valérico, (D-APV), e o ãcido 2-amino-7-fosfono-heptanoico, (D-APH), enquanto que os isómeros D dos ácidos 2-amino-dicarboxílicos de cadeia longa (p. ex., o ãcido D-2-amino-adípico) e os ãcidos diamino-dicarboxílicos de cadeia longa (p. ex., o ãcido diaminopimélico) apresentam uma actividade antagonista moderada. As respostas sinãpticas induzidas pelo NMDA tem sido amplamente investigadas no SNC dos mamíferos, especialmente na medula espinal (J. Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979))e as 2 + respostas tem mostrado ser fortemente inibidas pelo Mg

- Qs receptores de quisqualato são activados selectivamente pelo ácido quisquálico, havendo outros agonistas fortes como o AMPA (ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolopropióni70 320

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- ⁵ co) e o ãcido L-glutâmico. O éster dietílico do ãcido glutâmico (GDEE) é um antagonista deste local, selectivo mas muito fraco.

Os receptores de quisqualato sao relativamente insensíveis ao Mg

É bem sabido (Christie et al., J. Neurochem. 45, 477-82 (1985)) que existe uma projecção de aminoãcidos excitadores do córtex pré-frontal para o nucleus accumbens ( uma parte especial de prosencéfalo com neurónios de dopamina). Sabe-se além disso que o glutamato modula a transmissão dopaminérgica no striatum (Rudolph et al. , Neurochem. int. 5, 479-86 (1983)), bem como a hiperactividade relacionada com o estímulo de pré-sinapse do sistema de dopamina com o AMPA no nucleus accumbens (Arnt. Life Sei., 28, 1597-1603 (1981)).

Os antagonistas de quisqualato sao portanto uteis como um novo tipo de neurolépticos.

- Receptores de cainato. As respostas excitadoras ao ãcido caínico são relativamente insensíveis ao antagonismo pelos antagonistas ao NMDA e pelo GDEE, e tem-se sugerido que o ãcido caínico activa uma terceira sub-classe de receptores de aminoãcidos acídicos. Certos derivados lactonados do ãcido caínico são antagonistas selectivos (O. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23,

187-91 (1981)) e o dipéptido 3-glutamil-glicina mostra também al2+ guma selectividade em relaçao aos receptores de cainato. O Ca , ~ 2+ - ~ mas nao o Mg , e um forte inibidor de ligaçao do acido caínico.

A afinidade de uma substância para um ou mais dos diferentes tipos de receptores de aminoãcidos excitadores, pode ser estudada por meio de experiências de ligação simples. Essencialmente , o método envolve a incubação de um ligando radio-marcado particularmente escolhido e da substância particular específica a ser investigada, com um homogeneizado de cérebro que contenha o receptor. A medida do grau de ocupação do receptor faz-se por determinação da radioactividade ligada ao homogeneizado e subtração da ligação não específica.

A ligação ao receptor de quisqualato pode ser estudada 3 usando H-AMPA como radio-ligando.

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- 6 A influência de análogos do ãcido glutâmico sobre os efeitos secundários das interacções dos receptores de glutamato, pode ser estudada in vitro usando fatias de cérebro. Estas experiências fornecem informação sobre as eficácias (agonistas/antagonistas) das substâncias de ensaio. Isto contrasta com os estudos de ligação que apenas dão informação sobre as afinidades dos compostos para com o receptor.

Verificou-se agora que os compostos heterociclicos preparados pelo invento têm afinidade para com os receptores de quisqualato e são antagonistas quanto a este tipo de receptores o que os torna úteis no tratamento de qualquer dos numerosos estados provocados pela hiperactividade dos aminoácidos excitadores e, mais especificamente, como neurolépticos.

Alguns compostos preparados pelo presente invento mostram também actividade do receptor de glicina.

Os compostos heterociclicos preparados pelo invento têm a fórmula geral I

onde r! é hidroxilo, alcõxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, cicloalquilalcõxilo, cicloalcoxilo ou aciloxilo;

6

R e R formam juntos um outro anel fundido que estã substituído 7 8 ~ com hidrogénio, halogéneo ou CN, e R e R sao, independentemente um do outro, hidrogénio, NC^, halogéneo, CN, δΟ^ΝΕΉ', SO_oR', CF^ ou OR', onde R' é hidrogénio ou alquilo em C^-C^ ou

R e R formam juntos um outro anel fundido que está substituído com hidrogénio, halogéneo ou CN, e R^ e R^, independentemente um do outro, são hidrogénio, NC>2, halogéneo, CN, SC^R' , CF

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709pti0 . >

- Ί ou OR' onde R' é hidrogénio ou alquilo C^-C4.

O processo do invento para preparar os compostos acima mencionados compreende:

a) reduzir um composto de fórmula II

onde r5, R^, R? e R& têm os significados acima estabelecidos, e, opcionalmente, fazer reagir o produto assim formado com um composto de fórmula III

R¹-X III onde R¹ tem o significado acima estabelecido e X é um grupo de substituição, para formar um composto de fórmula I.

*****

As propriedades farmacológicas dos compostos preparados pelo presente invento podem ser ilustradas determinando a sua capacidade de deslocar o ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolopropiõnico (AMPA), marcado radioactivamente, dos receptores do tipo quisqualato. As propriedades de antagonismo dos compostos são demonstradas pela sua capacidade de antagonizar o efluxo de

- H-GABA estimulado pelo acido quisqualico, de culturas de neuronios corticais de ratos.

A actividade de deslocamento dos compostos pode ser revelada pela determinação do valor ICç-θ que representa a concentração (qg/ml) que provoca o deslocamento de 50% da ligação específica do ^H-AMPA.

antagonismo mede-se determinando o valor EC^q que representa a concentração que reduz em 50% a taxa de efluxo de ^H70 320

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- 8 -GABA estimulado pelo ácido quisquálico.

Ligaçao de H-AMPA

500 /il de homogeneizado descongelado de membrana cortical cerebral de rato em Tris-HCl (30 mM) , CaCl₂ (2,5 mil) e KSCN (100 mM) , a pH 7,1, foram incubados a 0°C durante 30 minutos com 2 5 /tl de ^H-AMPA (concentração final 5 nll) , com o composto de ensaio e o tampão. A ligação não específica foi determinada por incubação com ãcido L-glutâmico (concentração final 600 /xi-l) . A reacção de ligação terminou pela adição de 5 ml de tampão gelado se guida de filtração por filtros de fibra de vidro Whatman GF/C e lavagem com 2 x 5 ml de tampão gelado. A radioactividade da parte ligada foi medida por contagem por cintilação. A ICç-θ foi determinada por análise de Hill de pelo menos quatro concentrações do composto de ensaio.

Culturas de células

Cõrtices cerebrais de embriões de ratinhos com 16 dias de idade foram cortados em cubos de 0,4 x 0,4 mm. Dissociou-se o tecido por tripsinização branda (0,1% p/v tripsina, 37°C, 15 minu tos) e inoculou-se em seguida em placas de Petri de 3 cm revestidas com poli-L-lisina contendo DMEM ligeiramente modificado (24,5 mM de KCl, 30 mM de glucose) suplementado com p-aminobenzoato (7 /tM) , insulina (100 mU/1) e 10% (v/v) de soro de cavalo. Mantêm-se as células em cultura durante 5-7 dias, com adição do agente anti micótico citosina-arabinõsido (40 /tM) a partir do dia 2 in vitro , para evitar a proliferação' glial. Para mais detalhes e referências ver Drejer et al., (Exp. Brain Res. 4 7, 259 (1982)).

Experiências de libertação

Realizaram-se experiências de libertação usando o modelo descrito por Drejer et al (Life Sei. 3 8, 2077 (1986)). Juntam-se interneurões de córtex cerebral cultivados em placas de Petri (30 mm) a 100 /tM de gama-vinil-GABA, uma hora antes da expe·

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- 9 709ptl0 riência, a fim de inibir a degradaçao de GABA nos neurónios. 30 3 minutos antes da experiencia, juntam-se 5 /iCi de H-GABA a cada cultura e, após este período de pré-adição, a monocamada de células no fundo da placa é coberta com um bocado de rede de nylon para proteger as células contra danos mecânicos e para facilitar a dispersão do meio sobre a camada de células. O meio previamente adicionado é retirado e colocam-se as placas de Petri num sistema de superfusão. Este sistema consiste numa bomba peristáltica gue fornece continuamente o meio de superfusão, termostatizado a 37°C (solução salina tamponada com HEPES (HBS: HEPES bufferea saline) : 10 mM de HEPES, 135 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 0,6 mM de MgSO^, 1,0 mM de CaCl₂ e 6 mM de D-glucose; pH 7,4), de um reservatório para o topo de uma placa de Petri ligeiramente inclinada. O meio é recolhido continuamente pela parte mais baixa da placa e enviado para um colector de fracções. Inicialmente, as células são submetidas a superfusão com HBS durante 15 minutos (caudal 2 ml/min.). As células são estimuladas durante 30 s em cada 4 min. mudando o meio de superfusão de HBS para um meio correspondente contendo quisqualato e o composto de ensaio. A libertação de 3

H-GABA na presença de quisqualato ( libertação estimulada, em cpm) é corrigida em relação a libertação basal média (cpm) antes e depois do estímulo.

Os resultados de ensaio obtidos na verificação de alguns compostos utilizados no presente invento aparecem no Quadro 1 seguinte.

QUADRO 1
Composto do	^IC50	K . 1
exemplo	ug/ml	ug/ml
lb	0,61	0,12
2c	0,39	0,1
4b	0,23	0,16
5b	0,49	0,14

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As preparações farmacêuticas contendo compostos do invento podem ser administradas ao Homem ou a animais, por via oral ou parentérica, bem como as composições dos mesmos.

Uma quantidade efectiva do composto activo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser determinad de acordo com os factores usuais, como a natureza e gravidade do estado e peso do mamífero necessitado de tratamento.

São excipientes convencionais as substâncias de veículos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, adequados para aplicação parentérica ou entérica que não reajam nocivamente com os compostos activos.

São exemplos destes veículos a ãgua, soluções salinas, álcoois, polietilenoglícois, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ãcido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos e pentaeritrol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona .

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se necessário, com agentes auxiliares como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes , sais para influenciar a pressão osmõtica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam nocivamente com os compostos activos.

As soluçoes ou suspensões injectáveis, de preferência as soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado, são particularmente adequadas ã administração parentérica.

As ampolas são formas de dosagem unitária conveniente.

Os comprimidos, drageias ou capsulas contendo talco e/ou um veículo ligante ou semelhantes, são particularmente adequados â administração oral. De preferência o veículo é lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata.

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Xaropes, elixires ou semelhantes, podem ser usados nos casos em que pode ser utilizado, ou em que ê pretendido, um veiculo adoçante.

Geralmente os compostos preparados por este invento são fornecidos sob a forma de dosagem unitãria contendo 50-200 mg de ingrediente activo sozinho ou juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitãvel, por unidade de dosagem.

A dosagem dos compostos preparados pelo invento é de 1-500 mg/dia, p.ex., cerca de 100 mg por dose, quando administrada a pacientes, p.ex., o Homem, como medicamento.

Um comprimido normal que pode ser preparado por técnicas convencionais de fabrico de comprimidos, contêm:

Núcleo:

Composto activo Ccomo composto livre ou sal derivado)

Diõxido de silício coloidal (Aerosil' Celulose, microcristalina (Avicel ®)

Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol®) Estearato de magnésio

0 mg

1.5 mg 70 mg

7.5 mg 1 mg

Revestimento:

HPMC *Mywacett 9-40T aprox. aprox.

mg 0,9 mg * Monoglicérido acilado usado como plastificante to tipo película.

para revestimenOs compostos de quinoxalina livres, do presente invento, que formam sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos podem ser utilizados sob essas formas de sal. Esses sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos são vulgarmente formados fazendo reagir o composto de quinoxalina com uma quantidade equivalente ou com um excesso do metal alcalino ou metal alcalino-ter- 12 70 320

7Q9ptlO roso escolhido como hidróxido, frequente e adequadamente por mistura na presença de um solvente neutro, do qual o sal pode ser precipitado ou recuperado por qualquer outro meio convencional, p.ex., por evaporação. A administração de um composto do invento faz-se muitas vezes de preferência sob a forma de um seu sal de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, solúvel em ãgua, farmaceuticamente aceitãvel e por via oral, rectal ou parentérica sob a forma de uma composição farmacêutica onde esteja presente com um veículo ou diluente, sólido ou líquido, farmaceuticamente aceitãvel .

Os compostos preparados pelo invento, juntos a um adjuvante, veículo ou diluente convencional, podem ser colocados sob a forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem, e nessa forma podem ser utilizados sob forma sólida como comprimidos ou cápsulas de encher, ou sob forma líquida como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, ou sob forma de supositórios para administração rectal, ou sob forma de soluções estéreis injectãveis para uso parentêrico (incluindo o uso subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e as suas formas de dosagem unitária podem conter in gredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e essas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade efectiva adequada, neuroléptica, especialmente antagonista de quisqualato, de ingrediente activo proporcional â pretendida zona de dosagem diãria a utilizar. Os comprimidos que contêm cinquenta (50) miligramas de ingrediente activo ou, mais amplamente, de dez (10) a duzentos (200) miligramas por comprimido, são; assim formas de dosagem unitária representativas adequadas.

Devido ao seu elevado grau de actividade neuroléptica, em particular antagonista ao quisqualato, e â sua baixa toxicidade, apresentando um índice terapêutico extremamente favorável, os compostos preparados pelo invento podem ser administrados a um paciente, p.ex., um animal vivo, necessitado deste tratamento neuroléptico, eliminação, alívio ou melhoria de um estado que seja sensível a uma mudança do estado do receptor de quisqualato, mui70 320

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- 13 tas vezes de preferência sob a forma de um seu sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, concorrentemente, simultaneamente ou juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, especialmente e de preferência sob a forma de uma sua composição farmacêutica, quer por via oral, rectal ou parentérica (incluindo subcutânea) numa quantidade efectiva. As zonas de dosagem adequadas sao de 50 a 200 mg por dia, de preferência de 50 a 100 mg por dia, e especialmente de 70 a 100 mg por dia, dependendo, como é usual, do modo exacto de administração, da forma em que é administrada, do estado para o qual a administração é dirigida, do paciente envolvido e do peso do paciente, e da preferência e experiência do médico ou do veterinário. Este método de tratamento pode ser descrito como tratamento de um estado provoca do ou relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores ex citadores, e em particular os receptores de quisqualato, num paciente dele necessitado, que compreende a administração ao referi do sujeito de uma quantidade neurológica ou neurolepticamente efectiva de um composto de quinoxalina antagonista de quisqualato preparado pelo invento.

O invento será agora descrito com maior detalhe nos seguintes exemplos.

EXEMPLO 1

a. 4-bromo-l-etoxalilamino-2-nitronaftaleno

A uma solução de 4,0 g (15,0 mmole) de 4-bromo-2-nitro-1-naftilamina e 4,0 ml (29,1 mmole) de trietilamina seca em 200 ml de tetra-hidrofurano seco, juntou-se uma solução de 3,8 ml (34,2 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 30 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura reagente a 25°C durante 24 horas e depois filtrou-se e evaporou-se no vácuo. O resíduo foi recristalizado (etanol/ãgua) obtendo-se 4,5 g (82%) de 4-bromo-l-etoxalilamino-2-nitronaftaleno. P.f. 190 - 1°C.

b. 4-hidroxi-benzolfJquinoxalina-2,3(IH,4H)-diona

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- 14 Α uma solução de 0,5 g (1,36 mmole) de 4-bromo-l-etoxalilamino-2-nitronaftaleno em 30 ml de tetra-hidrofurano, juntaram-se 10 ml de dimetilformamida e 0,7 ml de amónia 25% aquosa. A mistura foi hidrogenada â pressão atmosférica usando 50 mg de 5% Pd/C como catalisador. Separou-se por filtração o produto precipitado e lavou-se com tetra-hidrofurano. O bolo de filtração. foi lavado várias vezes com hidróxido de potássio a 5% aquoso. A acidificação do filtrado com ácido clorídrico 4 N e recristalização (dimetilformamida/ãgua) do produto precipitado deram, 0,2 g (65%) de 4-hidroxi-benzo (fjquinoxalina-2,3(IH,4H)-diona. P.f. 270°C decomp. ¹H-RMN

m) . MS (m/e)

EXEMPLO 2

a. 4-ciano-l-etoxalilaminonaftaleno (DMSO-d 228 (M

12,1 (IH, s largo), 8,6 (IH, m), 7,7 (5H, 90%) .

A uma solução de 6,73 g (40,0 mmole) de 4-ciano-l-naftilamina e 11,2 ml (80 mmole) de trietilamina seca em 200 ml de tetra-hidrofurano seco, juntou-se, a 0°C, uma solução de 8,9 ml (80 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 40 ml de tetra-hidrofura— no seco. Continuou-se a agitar a 25°C durante 1 hora, filtrou-se depois a mistura e evaporou-se no vácuo. Agitou-se o resíduo com etanol obtendo-se 10,0 g (94%) de 4-ciano-l-etoxalilamino-naftaleno. P.f. 163,8°C.

b. 4-ciano-1-etoxalilamino-2-nitronaftaleno

A uma solução de 4,2. g (15,7 mmole) de 4-ciano-l-etoxalilamino-naftaleno em 125 ml de ácido acético glacial adicionaram-se 125 ml de anidrido acético. A 15°C juntou-se gota a gota uma solução de 12 ml de ãcido nítrico a 100% em 60 ml de ácido acético glacial. Continuou-se a agitar a 25°C durante 24 horas e depois a 50°C durante 1,5 horas. Verteu-se a mistura reagente sobre 500 ml de água gelada obtendo-se 3,5 g (72%). P.f. 178,0°C.

c. 6-ciano-4-hidroxi-benzof f] quinoxalina-2,3(IH,4H)-diona

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- 15 A uma solução de 0,5 g (1,59 mmole) de 4-ciano-l-etoxalilamino-2-nitronaftaleno em 30 ml de tetra-hidrofurano juntaram-se 10 ml de dimetilformamida e 0,7 ml de amónia 25% aquosa. Hidrogenou-se a mistura ã pressão atmosférica usando 100 mg de 5% Pd/C como catalisador. Separou-se por filtração o produto precipitado e lavou-se com tetra-hidrofurano. O bolo'de filtração foi lavado várias vezes com hidróxido de potássio a 5% em ãgua. A acidificação do filtrado com ãcido clorídrico 4 N deu 0,2 g (50%) de

6-ciano-4-hidroxi-benzo [ fJ quinoxalina-2,3(ΙΗ,4H)-diona. P.f. 275°

C decomp. IV (KBr): 3420 (m, largo), 330-2800 (m), 2220 (m), 1760 (s), 1585 (m) , 1530 (m), 1370 (m) cm¹.

EXEMPLO 3

a. 6-bromo-2-etoxalilamino-1-ni tronaftaleno

A uma solução de 1,0 g (3,75 ml) de 6-bromo-l-nitro-2-naftilamina e 0,8 ml (.5,81 mmole) de trietilamina seca em 100 ml de tetra-hidrofurano seco, juntou-se uma solução de 0,7 ml (6,27 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 25 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura reagente a 25°C durante 24 horas, depois filtrou-se e evaporou-se no vácuo. O resíduo foi recristalizado (etanol) obtendo-se 1,2 g (87%) de 6-bromo-2-etoxalilamino-l-nitronaftaleno. P.f. 175,5°C.

b. 1-hidroxi-benzo ff]quinoxalina-2,3(ΙΗ,4H)-diona

A uma solução de 0,5 g (1,36 mmole) de 6-bromo-2-etoxalilamino-l-nítronaftaleno em 30 ml de tetra-hidrofurano juntaram-se 10 ml de dimetilformamida e 0,7 ml de amónia 25% aquosa. A mis tura foi hidrogenada ã pressão atmosférica usando 100 mg de 5% Pd/ /C como catalisador. Separou-se por filtração o produto precipitado e lavou-se com tetra-hidrofurano. O bolo de filtração foi lavado vãrias vezes com hidróxido de potássio a 5% em ãgua. A acidificação do filtrado com ãcido clorídrico 4 N deu 0,15 g (50%) de 1-hidroxi-benzo ^f Jquinoxalina-2,3 (.ΙΗ, 4H) -diona. P.f. 220°C decomp. ¹H-R14N (DMSO-dg) : 12,3 (ÍH, s largo), 9,2 (ÍH, m) , 7,5 (5H, m) .

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- 16 709ptl0

EXEMPLO 4

a. 5-etoxalilamino-6-nitroquinolina

A uma solução de 1,3 g (6,9 mmole) de 5-amino-6-nitroquinolina e 3,0 ml (21 mmole) de trietilamina seca em 100 ml de tetra-hidrofurano seco, juntou-se uma solução de 2,5 ml (22,3 mmole) de cloreto de etiloxalilo . A mistura reagente foi agitada a 80°C durante 1,5 horas. Depois de arrefecer até 25°C evaporou-se a mistura no vácuo e agitou-se o resíduo com ãgua, obtendo-se

1,9 g (96%) de 5-etoxalilamino-6-nitroquinolina. P.f. 180,7°C.

b. 4-hidroxipirido f3,2-f) quinoxalino-2,3(ΙΗ,4H)-diona

1,85 g (6,4 mmole) de 5-etoxalilamino-6-nitroquinolina em 100 ml de tetra-hidrofurano /dimetilformamida/amónia 25% aquosa (30:10:0,7) foram hidrogenados â pressão atmosférica usando 200 mg de 5% Pd/C como catalisador. Separou-se por filtração o precipitado e lavou-se com tetra-hidrofurano. O resíduo no filtro foi lavado várias vezes com hidróxido de potássio 1 N aquoso. A acidificação do filtrado com ácido clorídrico concentrado deu 0,78 g de produto em bruto. O produto em bruto foi reoristalizado (dimetilformamida/ãgua) obtendo-se 0,58 g (34%) de 4-hidroxipirido(3,2-fjquinoxalina-2,3(1H-4H)-diona, cloridrato. P.f. decomp. ¹H-RMN (DMSO-dg): 12,5 (ÍH, s largo), 9,2-7,4 (5H, m). MS (m/e):

229 (M⁺, 100%) , 184 (60%) .

EXEMPLO 5

a. 5-etoxalilamlno-l,2,3,4-tetra-hidro-6-nitronaftaleno

Uma solução de cloreto de etiloxalilo (1,3 ml, 11,6 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 5-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-6-nitronaftaleno (2,2 g; 11,4 mmole) e trietilamina seca (1,6 ml; 11,6 mmole) em 50 ml de tetra-hidrofurano seco sob agitação a 0°C. Depois agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 30 minutos. Juntou-se gota a gota ã mistura um equivalente adicional de trietilamina seca

320

- 17 709ptl0 e de cloreto de etiloxalilo. Após 1 hora ã temperatura de refluxo, arrefeceu-se a mistura sobre gelo e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado à secura e recristalizou-se o resíduo em etanol obtendo-se

2,9 g (87%) do composto puro do título. P.f. 121 - 122°C; ¹H-RMN (CDC1₃): 1,47 (t, J = Hz, 3H, CHp , 1,66-2,02 (m, 4H, 2CH₂), 2,57-3,05 (m, 4H, 2CH₂) , 4,47 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 7,23 (d, J = 9 Hz, ÍH, ArH), 7,88 (d, J = 9 Hz, ÍH, ArH), 9,77 (s largo, ÍH, NH).

b. 7,8,9,10-tetra-hidro-4-hrdroxibenzo ffj quinoxalina-2,3(ΙΗ,4H)-diona

Uma solução de hidróxido de amónio a 25% em água (0,7 ml) foi adicionada a uma solução de 5-etoxalilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-6-nitronaftaleno (0,30 g; 1 mmole) numa mistura de 10 ml de N,N-dimetilformamida e 30 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi hidrogenada â pressão atmosférica e ã temperatura ambiente na presença de 5% de platina sobre carvão, até que todo o material inicial tivesse desaparecido. A mistura foi filtrada e o filtrado foi abandonado. Lavou-se então o filtro com hidróxido de potãssio a 5%, aquoso, e acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico 4 N. O precipitado branco foi isolado por filtração e lavado com água e etanol obtendo-se 0,11 g (46%) do composto do título. P.f. >225°C dec. ¹H-RMN (DMSO-d,): 1,57-1,90 (m, 4H, 2CH„),

Ό 2

2,50-2,93 (m, 4H, 2CH₂), 6,95 (d, J = 9 Hz, ÍH, ArH), 7,30 (d, J = = 9 Hz, ÍH, ArH); apr. 11,1 (s muito largo, ÍH, NH); IV (KBr):

1670 cm”¹; MS (m/e): 232 (M⁺, 87%).

EXEMPLO 6

a. 4-bromo-1-etoxalilamino-2-nitronaftaleno

Juntou-se uma solução de cloreto de etiloxalilo (1,1 ml;

9,8 mmole) em 15 ml de tetra-hidrofurano seco, gota a gota, a uma solução de l-amino-4-bromo-2-nitronaftaleno (0,9 g; 3,2 mmole) e trietilamina seca (1-37 ml; 9,8 mmole) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco, sob agitação, a 0°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora ã temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado ã secura e ferveu-se o resíduo oleoso em 25 ml de etanol a 96% du70 320

709ptl0

- 18 rante 15 minutos. Depois de arrefecer sobre gelo isolou-se por filtração o produto sólido e lavou-se com uma pequena quantidade de etanol frio, obtendo-se 0,9 g (74%) do composto do título. P.f. 191 - 192°C; ¹H-RMN (CDCI^): 1,4 (t, J = 7 Hz, 3H, CH-j), 4,40 (q,

J = 7 Hz, 2H, CH₂), 7,43-8,33 (m, 5H, ArH), 10,0 (s largo, IH, NH).

b. 6-bromo-4-hidroxibenzo[f]quinoxalina-2,3(IH,4H)-diona

Uma solução de 4-bromo-l-etoxalilamino-2-nitronaftaleno (0,20 g; 0,5 mmole) em 20 ml de N,N-dimetilformamida foi hidrogenada ã temperatura ambiente e ã pressão atmosférica na presença de uma pequena quantidade de Ni-Raney. Depois de se completar a tomada de hidrogénio filtrou-se a mistura. Evaporou-se o filtrado à secura e tríturou-se o resíduo em ãgua e etanol quente, obtendo-se 100 mg (62%) do composto do título. P.f^»200°C dec.; IV (KBr): 1690 cm^-1; MS (m/e): 306 (M⁺, 2%), 308 ((M+2)⁺, 2%).

EXEMPLO 7

a. 5-bromo-8-etoxalilaminoquinolina

A uma solução de 2,5 g (17,4 mmole) de 8-aminoquinolina em 60 ml de tetra-hidrofurano seco, juntaram-se 2,8 ml (20,0 mmole) de trietilamina seca e arrefeceu-se a mistura reagente até Ó°C. Juntaram-se gota a gota 2,2 ml (19,7 mmole) de cloreto de etil oxalilo em 20 ml de tetra-hidrofurano seco e agitou-se a mistura reagente a 25°C durante 1 hora. Evaporou-se no vácuo a mistura reagente e agitou-se o resíduo com ãgua. Separou-se por filtração o precipitado (4,0 g).

Dissolveu-se o precipitado em 100 ml de dimetilformamida seca e juntaram-se 3,5 g (19,7 mmole) de N-bromosuccinimida. Agitou-se a mistura reagente a 25°C durante 18 horas e a 100°C durante 1 hora. Evaporou-se no vácuo a mistura reagente e agitou-se o resíduo com ãgua. O precipitado foi separado por filtração obtendo-se 5,0 g (89%) de 5-bromo-8-etoxalilaminoquinolina. P.f. 152°C.

- 19 70 320

7Q9ptl0

b. 5-bromo-8-etoxalilamino-7-nitroquinolina

Arrefeceram-se até 0°C 10 ml de ãcido nítrico a 100% e juntaram-se gradualmente 1,0 g (3,1 mmole) de 5-bromo-8-etoxalilaminoquinolina. Agitou-se a mistura reagente a 25°C durante 1/2 hora e depois verteu-se sobre 150 ml de ãgua gelada. Separou-se por filtração o precipitado, lavou-se com ãgua e etanol obtendo-se 1,0 g (88%) de 5-bromo-8-etoxalilamino-7-nitroquinolina. P.f. 213 - 215°C.

c. 6-bromo-4-hidroxi-pirido [2,3-fjquinoxalina-2,3(ΙΗ,4H)-diona

0,5 g (1,4 mmole) de 5-bromo-8-etoxalilamino-7-nitroqui nolina em 30 ml de etanol foram hidrogenados ã pressão atmosférica usando 100 mg de 5% Pt/c como catalisador. Filtrou-se a mistura reagente e evaporou-se no vãcuo o filtrado. Agitou-se o resíduo com ãgua e separou-se por filtração o precipitado. Lavou-se o produto em bruto com etanol obtendo-se 0,3 g (72%) de 6-bromo-4-hidroxi-pirido ^2,3-f]quinoxalina-2,3(ΙΗ,4H)-diona. P.f. decomp. MS m/z: 307 (M⁺, 20%), 291 (70%), 156 (100%), 128 (70%).

d. 4-hidroxipirido ^2,3-fjquinoxalina-2,3(ΙΗ,4H)-diona

0,3 g (1,0 mmole) de 6-bromo-4-hidroxipirido[2,3-fjquinoxalina-2,3(ΙΗ,4H)-diona em 20 ml de dimetilformamida foram hidrogenados â pressão atmosférica usando 300 mg 5% Pd/c como catalisador. Filtrou-se a mistura reagente e o filtrado foi evaporado no vácuo. Agitou-se o resíduo com etanol e o precipitado foi separado por filtração obtendo-se 0,2 g (90%) de 4-hidroxipirido(2,3-fJquinoxalina-2,3(ΙΗ,4H)-diona. P.f. decomp. MS m/z: 229 (M⁺25%), 212 (100%), 185 (45%).

EXEMPLO 8

a. anidrido 3-etoxalilamino-l,8-naftalenodicarboxílico

A uma solução de anidrido 3-amino-l,8-naftalenodicarboxílico (2,13 g; 10 mmole) e trietilamina seca (1,53 ml; 11 mmole)

320

709ptl0

- 20 em 90 ml de N,N-dimetilformamida seca, juntou-se, gota a gota, a 50°C, sob agitação, uma solução de cloreto de etiloxalilo (1,23 ml; 11 mmole) em 10 ml de N,N-dimetilforamida seca. Continuou-se a agitar durante 30 minutos â temperatura ambiente e depois durante 1,5 horas a 0°C. Filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado sucessivamente com ãgua, etanol e éter, obtendo-se 2,40 g (77%) do composto do título, puro. P.f. 275 - 276°C; ^H-RMN (DMSO-d_g): 1,35 (t, J = 7Hz, 3H, CHg), 4,33 (q,J = 7Hz, 2H, CH ), 7,73 (t,J = 8Hz, ÍH, H-6), 8,20-8,83 (m, 4H, ArH), 11,33 (s, ÍH, NH).

b. anidrido 3-etoxalilamino-4-nltro-l,8-naftalenodicarboxilico

Juntou-se nitrato de potássio em põ (0,51 g; 5 mmole) a uma solução agitada de anidrido 3-etoxalilamino-l,8-naftalenodicarboxílico (1,57 g; 5 mmole) em 15 ml de ãcido sulfúrico conc. a 0°C. A agitação continuou durante 2 horas â mesma temperatura, depois verteu-se a mistura reagente sobre 150 ml de ãgua gelada. 0 produto sólido amarelo separado foi isolado por filtração e lavado com ãgua, etanol e éter. Por trituração com uma pequena quantidade de acetato de etilo obtiveram-se 1,38 g (77%) do composto do título. P.f. 221 - 222°C; ¹H-RMN (CDCl_n + DMSO-dh: 1,43 (t,J =

6 = 7Hz, 3H, CH ), 4,37 (q,J = 7Hz, 2H, CH ), 7,70-8,60 (m, 3H, ArH), 8,82 (s, ÍH, H-2), 11,3 (s largo, ÍH, NH) .

c. ll-hidroxi-4H,6H-f 2 jbenzopirano f4,5-gfj quinoxalina-4,6,9,10(8H,11H)-tetrona

Uma solução de anidrido 3-etoxalilamino-l,8-naftalenodicarboxílico (0,63 g; 1,75 mmole) em 50 ml de etanol e 25 ml de N,N-dimetilformamida foi hidrogenada ã temperatura ambiente e ã pressão atmosférica sobre 5% de platina sobre carvão, até que se completasse a tomada teórica de hidrogénio. 0 catalisador foi removido por filtração e evaporou-se o filtrado ã secura. Triturou-se o resíduo com etanol, obtendo-se o produto em bruto que foi dissolvido em 10 ml de hidróxido de potássio 1 N, tratou-se com carvão vegetal descolorante, filtrou-se e reprecipitou-se com ácido clorídrico 4 M obtendo-se 100 mg (19%) do composto do título. P.f. 276°C decomp. (DSC); IV (KBr): 1770, 1705, 1668 cm’¹; ¹H-RMN (DMSO70 320

709ptl0

- 21 -άθ): 7,5-9,6 (m, 4H, ArH), 12,6 Cs largo, ÍH, NH ou OH, apenas se notou um protão permutável); MS m/e: 293 CM⁺, 7%).

EXEMPLO 9

a. 1,2,3,4-tetra-hidro-8-nitro-5-naftaleno-sulfonamida

Uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-8-nitro-5-naftilamina (4,4 g; 25 mmole) numa mistura de 90 ml de ãcido acético e 100 ml de ácido clorídrico 4 M foi diazotada com uma solução de nitrito de sódio (1,74 g; 25 mmole) em 50 ml de ãgua, sob agitação a 0°C. A agitação continuou por 1 hora a esta temperatura. Entretanto preparou-se uma solução saturada de dióxido de enxofre em 90 ml de ãcido acético. Juntou-se então uma solução de cloreto cúprico (0,55 g; 4 mmole) em 20 ml de ãgua, e a seguir uma solução de sal de diazõnio, sob agitação a 0°C. Após 1 hora a esta temperatura juntaram-se 50 ml de ãgua gelada, isolou-se por filtração o produto sólido e lavou-se com ãgua, obtendo-se 4,1 g de cloreto de 1,2,3,4-tetra-hidro-8-nitro-5-naftaleno-sulfonilo em bruto. Sem maior purificação foi dissolvido em 50 ml de tetra-hidrofurano seco e fez-se borbulhar amoníaco pela solução durante 30 minutos, agitando ã temperatura ambiente. A mistura foi evaporada â secura, o resíduo sólido foi triturado em ãgua, separado por filtração e lavado com ãgua e etanol obtendo-se 3,3 g (52%) do composto do título. P.f. 203 - 206°C; ¹H-RMN (DMSO-dg): 1,57-1,95 (m, 4H, 2CH₂), 2,62-3,33 (m, 4H, 2CH₂), 7,53 (s, 2H, NH ), 7,65 (d,J = 9Hz, ÍH, ArH), 7,85 (d,J = 9Hz, ÍH, ArH).

b. 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-5-naftaleno-sulfonamida

Uma suspensão de 1,2,3,4-tetra-hidro-8-nitro-5-naftaleno-sulfonamida (3,1 g; 12 mmole) em 150 ml de etanol foi hidrogenada â temperatura ambiente e ã pressão atmosférica sobre Ni-Raney Após a absorção teórica filtrou-se a mistura reagente e concentrou -se à secura, obtendo-se 2,6 g (95%) do composto do título. P.f. 216 - 219°C (etanol); ¹H-RMN (DMSO-d_g): 1,50-1,93 (m, 4H, 2CH_₂) , 2,17-2,57 (m, 2H, CH ), 2,83-3,17 (m, 2H, CH₂), 5,29 (s largo, 2H, NH₂), 6,38 (d,J = 9Hz, ÍH, ArH), 6,75 (s largo, ÍH, SO₂NH₂), 7,35

- 22 70 320

709otl0 (d,J = 9Hz, IH, ArH).

c. 5-etoxalilamino-8-etoxalilamino-sulfonil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Juntou-se trietilamina seca (4,2 ml; 30 mmole) a uma solução de 8-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-5-naftaleno-suifonamida (2,3 g; 10 mmole) em 100 ml de tetra-hidrofurano seco. Juntou-se então, gota a gota, a 0°C, sob agitação, uma solução de cloreto de etiloxalilo (3,4 ml; 30 mmole) em 30 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura durante a noite ã temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado ã secura e agitou-se o resíduo com etanol, obtendo-se 2,5 g (59%) do composto do título. P.f. 160 - 161PC; ¹H-RMN (DMSO): 1,23 (t,J = 7Hz, 3H, CH₃), 1,30 (t,J = 7Hz, 3H, CH ), 1,55-1,92 (m, 4H, 2CH₂), 2,50-2,80 (m, 2H, CH ), 2,92 (m, 2H, CH₂), 4,13 (q,J = 7Hz, 2H, CH₂), 4,25 (q,J = 7Hz, 2H, CH₂), 7,38 (d,J - 9Hz, IH, ArH), 7,77 (d,J = 9Hz, IH, ArH), 9,56 (s muito largo, IH, SO₂NH), 10,3 (s, IH, NH).

d. 5-etoxalilamino-8-etoxálilamino-sulfonil-l,2,3,4-tetra-hidro-6-nitronaftaleno

Juntou-se nitrato de potássio (0,24 g; 2,3 mmole) a uma solução de 5-etoxalilamino-8-etoxalilamino-sulfonil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (1,0 g; 2,3 mmole) em 12 ml de ácido sulfúrico concentrado, sob agitação, a 0°C. A agitação continuou por 2 horas a esta temperatura e depois verteu-se a mistura sobre 75 ml de ãgua gelada. O produto separado foi isolado por sucção e lavou-se repetidamente com ãgua, obtendo-se 0,64 g (58%) do composto do título, suficientemente puro. P.f. 140 -142°C (etanol); ^H-RMN (DMSO-dg): 1,20 (t,J = 7Hz, 3H, CH₃), 1,30 (t,J = 7Hz, 3H, 0Η_β), 1,58-1,90 (m, 4H, 2CH₂), 2,60-2,90 (m, 2H, CH ) , 3,05-3,33 (m, 2H,

CH₂) , 3,95-4,60 (m, 4H, 2CH^), 8,27 (s, IH, ArH), 10,9 (s largo, IH, NH, apenas se notou um só protão permutável).

e.6-etoxalilamino-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-4-hidroxibenzo [ f quinoxalina-2,3(IH,4H)-diona

ΊΟ 320

709ptl0.

- 23 - -’

Uma suspensão de 5-etoxalilamino-8-etoxalilamino-sulfonil-1,2,3,4-tetra-hidro-6-ni.tronaftaleno (0,61 g; 1,3 mmole) em 100 ml de etanol, foi hidrogenada à temperatura ambiente e pressão atmosférica, na presença de 60 mg de 5% de platina sobre carvão. Depois da absorção teórica filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado â secura. O produto em bruto (.0,51 g) foi triturado com 50 ml de ãgua, separado por filtração e depois lavado com ãgua e uma pequena quantidade de etanol frio, obtendo-se 0,28 g (53%) do composto do título. P.f. 267°C dec. (DSC); IV (KBr) 1725 cm¹; ¹H-RMN (DMSO-dg): 1,23 (t,J = 7Hz , 3H, CH.^), 1,57-1,93 (m, 4H, 2CH₂), 2,63-3,20 (m, 4H, 2CH₂), 4,20 (q,J = 7Hz, 2H, CH₂), 7,98 (s, IH, ArH), 11,5 (s largo, IH, NH, notou-se apenas um protão permutável).

f. 7,8,9,10-tetra-hidro-4-hidroxi-6-sulfamoilbenzoffjquinoxalina-2,3 (IH,4H)-diona

Uma suspensão de 6-etoxalilamino-sulfonil-7,8,9,10-tetra-hidro-4-hidroxibenzo f Jquinoxalin'a-2,3 (IH, 4H)-diona (0,20 g;

0,5 mmole) em 7 ml de ácido clorídrico conc. foi aquecida sob refluxo com agitação durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e filtrou-se. O produto isolado, foi lavado com ãgua e seco, obtendo-se 0,14 g (66%) do composto do titulo. P.f. 316°C dec. (DSC); IV (KBr); 1698 cm’¹; ¹H-RMN (DMSO-dg): 1,56-1,93 (m, 4H, 2CH₂), 2,60-3,27 (m, 4H, 2CH₂), 7,37 (s largo, 2H, SO₂NH₂), 7,92 (s, IH, ArH), 11,3 (s largo, IH, NH ou OH), ca. 10,7-12,1 (s muito largo, IH, NH ou OH), MS m/e: 311 (M⁺, 18%).

EXEMPLO 10

a. 8-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-5-metoxi-6-nitronaftaleno

Juntou-se, gota a gota, sob agitação, de -10°a-15°C, uma solução de ácido nítrico a 100% (0,42 ml; 10 mmole) em 2 ml de anidrido acético, a uma solução de 8-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-5-metoxinaftaleno (2,1 g; 10 mmole) em 25 ml de anidrido acético contendo uma gota de ácido sulfúrico conc..Continuou-se a agitar durante 20 minutos à mesma temperatura, depois verteu-se a mistu70 320

709ptl0 z* z

- 24 ra reagente sobre 100 ml de água gelada. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com água e com uma pequena quantidade de etanol frio, obtendo-se 1,48 g (59% ( do composto do título. P.f. 76 -77°C. ¹H-RMN (CDC1₃): 1,60-1,93 (m, 4H, 2CH₂), 2,57 (s, 3H, COCH₃), 2,67-3,13 (m, 4H, 2CH₂), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 7,97 (s, ÍH, H-7) .

b. 8-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-6-nitro-5-naftilamina

Aqueceu-se a 100°C uma solução de 8-acetil-l,2,3,4-tetra -hidro-5-metoxi-6-nitronaftaleno (1,0 g; 4 mmole) em 15 ml de dimetilsulfõxido seco e fez-se passar amoníaco pela solução durante 3 horas. Depois de se ter juntado a solução a 100 ml de ãgua gelada, separou-se por filtração o produto sõlido em bruto e lavou-se com água. Por recristalização em etanol obtiveram-se 0,71 g (75%) do composto do título, puro. P.f. 170 - 172°C; ¹H-RMI4 (DMSO-dg): 1,47-1,93 (m, 4H, 2CH₂), 2,27-2,63 (m, 2H, CH₂), 2,48 (s, 3H, COCH₃), 2,70-3,03 (m, 2H, CH ), 7,50 (s largo, 2H, NH_?) , 8,33 (s, ÍH, H-7).

c. 8-acetil-5-etoxalilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-6-nitronaftaleno

Juntou-se trietilamina seca (0,78 ml; 5,6 mmole) a uma solução de 8-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-6-nitro-5-naftilamina (0,66 g; 2,8 mmole) em 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois juntou-se gota a gota, sob agitação, ã temperatura ambiente, uma solução de cloreto de etiloxalilo (0,64 ml; 5,6 mmole) em 5 ml de tetra-hidrofurano seco. Continuou-se a agitar durante 20 minutos ã mesma temperatura, depois aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas e arrefeceu-se. Filtrou-se a mistura e evaporou-se ã secura o filtrado. 0 resíduo oleoso foi tratado com 25 ml de ãgua durante a noite e o precipitado sõlido foi isolado por filtração e lavado sucessivamente com ãgua, com etanol frio e éter de petróleo, obtendo-se 0,78 g (83%) do composto do título, puro. P.f. 120 - 121°C. ¹H-RMN (CDCL₃): 1,42 (t,J = 7Hz, 3H, CH₂CH₃), 1,60-1,93 (m, 4H, 2CH₂), 2,50-3,17 (m, 4H, 2CH₂), 2,58 (s, 3H, COCH₃), 4,37 (q,J = 7Hz, 2H, CH₂CH₃), 8,00 (s, ÍH, H-7), 9,57 (s largo, ΙΗ, NH).

320

709ptl0

d.

6-acetil-7,8,9,lO-tetra-hidro-4-hldroxibenzo ff jquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Uma solução de 8-acetíl-5-etoxalilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-6-nitronaftaleno (0,67g; 2 mmole) em 100 ml de etanol, foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica sobre 50 mg de 5% de platina sobre carvão, durante 1 hora. Juntaram-se então 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida para dissolver o precipitado sólido e retirou-se, por filtração, o catalisador. Concentrou-se o filtrado e lavou-se o resíduo com 50 ml de etanol, obtendo-se 0,40 g (73%) do composto do título. P.f. >200°C dec. (DSC); IV (KBr); 1709, 1677 cm¹, ^-RMN (DMSO-dg): 1,43-1,93 (m, 4H, 2CH₂), 2,57 (s, 3H, COCH₃), 2,53-3,07 (m, 4H, 2CH₂), 7,57 (s, 1H, H-7), 11,4 (s muito largo, 2H, OH e NH); MS m/e: 274 (M⁺, 100%).

Em conclusão, da exposição anterior infere-se que o presente invento prepara novos compostos de quinoxalina e os seus sais, antagonistas de quisqualato, neuroiogicamente eficientes, com propriedades vantajosas e imprevisíveis, bem como novas composições farmacêuticas e métodos para o seu uso, possuindo todas as características e vantagens mais especificamente enumeradas anteriormente .

Deve entender-se que o invento não se encontra limitado aos detalhes precisos da operação ou aos exactos processos, composições, procedimentos ou arranjos acima indicados e descritos, pois que são evidentes modificações óbvias e equivalentes para os peritos na arte, estando o invento apenas limitado ao âmbito completo das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES lina de

1 - Processo de preparação de um composto de quinoxafõrmula I onde r! é hidroxilo, alcõxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, cicloalquilalcóxilo, cicloalcoxilo ou aciloxilo;

5 6

R e R formam juntos um outro anel fundido que estã substituído com hidrogénio, halogéneo ou CN, e R^z e R são, independentemente um do outro, hidrogénio, NC>2, halogéneo, CN, SC^NIUR',

SO„R', CF., ou OR', onde R' é hidrogénio ou alquilo em C.-C.; ou z j 7 θ j_ 4

R e R formam juntos um outro anel fundido que estã substituído com hidrogénio, halogéneo ou CN, e R^ e R^ são, independentemente um do outro, hidrogénio, NO₂, halogéneo, CN, SOjiWR¹, SC^R', CF^ ou OR', onde R' é hidrogénio ou alquilo C^C^; caracterizado por compreender a) a redução de um composto de fórmula II

Ronde r5, , 7 e R& têm os significados acima estabelecidos, e

b) opcionalmente, por fazer reagir o produto assim formado com um composto de fórmula III

-X

III

70 320

709ptl0

- 27 onde r! tem o significado acima estabelecido e X é um grupo rejeitãvel, para formar o composto de fórmula I.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por o composto preparado ser a 4-hidroxi-benzo[fjquinoxali no-2,3(IH,4H)-diona.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 6-ciano-4-hidroxi-benzo[f]quinoxalino-2,3(IH,4H)-diona.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 4-hidroxipirido^3,2-fJqui noxalino-2,3(IH,4H)-diona.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a 7,8,9,10-tetra-hidro-4-hidroxibenzo[fJquinoxalino-2,3(IH,4H)-diona.
6 - Processo de preparação de uma composição farmaceu tica caracterizado por compreender a associação de um composto de quinoxalina de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a composi ção estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo cerca de 50-200 mg de ingrediente activo.