JPH02221264A - キノキサリン化合物、その製造方法及びその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なヘテロ環状化合物、これを製造す
る方法、この化合物から成る薬学的調製物及びこれを用
いて治療する方法に関する。

し−グルタミン酸、し−アスパラギン酸及びいくつかの
他の密接に関係するアミノ酸は、中枢神経系（ＣＮＳ）
でノイロンを活性化する能力を通常有する。

生化学、電気生理学及び薬学の研究はこれを実証し、酸
性アミノ酸が咄乳類ＣＮＳに於いて大多数の興奮性ノイ
ロンに対する神経伝達物質であることを証明している。

グルタミン酸との相互作用を仲介する神経伝達は、神経
性及び精神性疾患の治療に有用な手がかりとなると考え
られている。したがって公知の興奮性アミノ酸の拮抗剤
は、有力な抗てんかん性及び筋弛緩性質を示す（Ｊ、ジ
ョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）等。

Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　４５．１５７−６０
１９８４）及びし、タルスキー（Ｔｕｒｓｋｉ）等、　
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　５３＋　３２Ｌ６（
１９８５））。

細胞外興奮性及び神経毒性アミノ酸の蓄積並びにノイロ
ンの過刺戟は、ハンチングトン舞踏病。

パーキノン病、てんかん、老人性痴呆症の様な神経性疾
患に於て観察される神経性変性、及び脳虚血、酸素欠乏
及び低血糖の状態後に観察される精神及び運動動作の欠
乏を解明するかもしれないと提案されている（ＩＩ！、
Ｇ、マッゲール（ＭｃＧｅｅｒ）等。

Ｎａｔｕｒｅ、　２６３　５１７−１９（１９７６）及
び　Ｒ，サイモン（Ｓｉｍｏｎ）等、　５ｃｉｅｎｃｅ
、　　２２６　８５０−２（１９８４））　。

興奮性アミノ酸は、シナラプス後部に又はシナラプス前
部に位置する特異的受容体を経てその作用を発揮する。

この様な受容体は、現在電気生理学的及び神経化学的証
拠に基づく３つのグループに細分されるのが好都合であ
る： 上　ＮＭＤＡ　（Ｎ−メチル−〇−アスパルタート）受
容体。

Ｉ　キスキュラード受容体及び 主　カイナート受容体。

Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸は恐らく興奮
性アミノ酸受容体のすべての上記タイプ及びまた多分他
のタイプを活性化する。

興奮性アミノ酸とシナラプス後部受容体との相互作用の
結果は２細胞内ｃＧＭＰレベルでの増加（Ｇ、Ａ。

ホスター（Ｆｏｓ　ｔｅｒ）等、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉ２
７．２１５−２１（１９８０））及ヒＮａ”−チャンネ
ルの開放である。（Ａ、ルイニ（Ｌｕｉｎｉ）等、　Ｐ
ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　　７Ｂ
＋　３２５０５４（１９８１））。ソイロン中のＮａ”
−流人は神経膜を脱分極化し１作用ポテンシャルを伝授
し１最後に神経末端から伝達物質の放出を生じる。受容
体相互作用に対する上述の第二応答に関するテスト化合
物の効果を、試験管内で簡単に試験することができる。

興奮性アミノ酸受容体をＮ？ｌＤ八、キスキュラート及
びカイナート受容体に上述の一様に分類することは、第
一に次の電気生理学的及び神経化学的知見に基づいてい
る。

ＩＮ−メチル−Ｄ−アスバーートＮＭ口Ａ受容体は。

興奮性ＮＭＤＡに対して高い選択性を示す。イボテニン
酸、Ｌ−ホモシスティン酸、Ｄ−グルタミン酸及びトラ
ンス−２，３−ピペリジンジカルボン酸（トランス−２
，３−ＰＤ＾）は、これらの受容体で作動活性を和らげ
るのに強く働く。最も有力かつ選択的な拮抗剤は２−ア
ミノ−５−ホスホノカルボン酸、たとえば２−アミノ−
５−ホスホノ−バレリン酸（Ｄ−ＡＰＶ）及び２−アミ
ノ−７−ホスホノへブタノン酸（Ｄ−ＡＰＩ）であり、
よって穏やかな拮抗剤活性は長鎖の２−アミノジカルボ
ン酸（たとえばＤ−２−アミノ−アジピン酸）及び長鎖
のジアミノジカルボン酸（たとえばジアミノピメリン酸
）のロー異性体によって示される。

ＮＭＤＡ−誘発されたシナラプス応答は、哺乳類ＣＮＳ
で３特にを髄で広範囲にわたって調べられ（Ｊ、デービ
ス（Ｄａｖｉｅｓ）等、　Ｊ、　Ｐｌｅｙｓｉｏｌ、２
９７　６２１−３５（１９７９））、その応答はＭ　ｇ
　ｔ＋によって強く阻害されることを示している。

２）キスユラート受容体はキスキュアル酸（ｑｕｉｓｑ
ｕａｌｉｃ　ａｃｉｄ）によって選択的に活性化される
。他の効力のある拮抗剤はＡＭＰＡ　（２−アミノ−３
−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロ
ピオン酸）及びＬ−グルタミン酸である。グルタミン酸
ジエチルエステル（ＧＤＢＢ）は選択性であるが。

この部位の極めて弱い拮抗剤である。キスキュラード受
容体はＭｇ２°に対して比較的に非敏感性である。

前頭葉前方皮質から中隔側坐核への興奮性アミノ酸発射
（前脳の特異的部分はドーパミンノイロンを有する。）
があることはよく知られている（クリステイー（Ｃｈｒ
ｉｓｔｉｅ）等、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　４５
＋４７７−８２（１９８５））　、更にグルタミン酸が
線条体中でドーパミン様神経伝達を（ルドルフ（Ｒｕｄ
ｏｌｐｈ）等。

ＮｅｕｒｏｃｈｅＩＩｌ、　ｉｎｔ、　５．４７９−８
６（１９８３））及び中隔側坐核でＡＭＰＡを用いてド
ーパミン系をシナラプス前部で刺戟することと関係する
通油性を調節することもよく知られている（Ａｒｎｔ、
　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　２８．１５９７−１６０３（１
９８１））。

したがってキスキュラード拮抗剤は新しいタイプの神経
弛緩薬として有用である。

工１１ｊ転イＪ二二」−受容体。カイニン酸に対する興
奮性応答は、　ＮＭＤＡ−拮抗剤による及びＧＤＥＢに
よる拮抗に比較的非敏感性であり、カイニン酸は酸性ア
ミノ酸受容体の第三サブクラスを活性化すると考えられ
ている。カイニン酸のあるラクトン化誘導体は選択的拮
抗剤であり　（０，ゴールドバーブ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ
）等、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、　２３．１８７
−９１（１９８１））。

シペプタイド３−グルタミルーグリシンもカイナート受
容体にいくらかの選択性を示す。Ｃａ”　（Ｌ／かしＭ
ｇト　　ではない）はカイニン酸結合の強い阻害剤であ
る。

興奮性アミノ酸受容体の異なるタイプｌ又は数種に関す
る物質の親和性を、簡単な結合実験で調べることができ
る０本質的にその方法は特別な。

選択された放射能標識されたリガンド及び特別な特異的
物質の培養を伴い、受容体を含有する脳ホモジナートを
用いて調べられる。受容体利用率の測定をホモジナート
に対する放射能結合の検査及び非特異的結合のサブトラ
クションによって行われる。

キスキュラード受容体結合を放射リガントとして’Ｈ−
ＡＭ−ＰＡを用いて研究することができる。

グルタマート受容体相互作用の第二効果に関するグルタ
ミン酸同族体の影響を、脳薄片を用いて試験管内で調べ
ることができる。この様な実験は、。

テスト物質の効能（作動／拮抗）について情報を提供す
る。これは受容体に対する化合物の親和性に関する情報
を提供するだけである結合試験との対比する。

本発明者は９本発明のへテロ環状化合物がキスキュラー
ド受容体に対して親和性を有し、これらのタイプの受容
体に関する拮抗剤であり、この親和性が過興奮性アミノ
酸の通油性によって引き起される多くのどんな症状の治
療に於いて上記化合物を有用にし、そして神経弛緩薬と
してより一層特異的にすることを見い出した。

いくつかの本発明の化合物はグリシン受容体活性も示す
。

本発明のへテロ環状化合物は式Ｉ す、Ｒ”は水素又はＣｌ−４アルキ゛ルである。）であ
る。

本発明は上記化合物の製造方法にも関する。この方法は
式■ Ｒ′″ （式中Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シク
ロアルコキシ又はアシルオキシ。

Ｒ５及びＲ６は一緒になって別の融合環を形成し。

これは水素、ハロゲン又はＣＮによって置換されている
　Ｒ’ｌ及びＲ６は独立して水素、　ＮＯｘ、　　ハロ
ゲン、　ＣＮ、　ＳＯ，ＮＲ’Ｒ’、　ＳＯ□Ｒ’、　
ＣＦ３又はＯＲ”であり、Ｒ゛は水素又はＣｌ−４アル
キルであるあるいはＲ７及びＲ＠は一緒になって別の融
合環を形成し。

これは水素、ハロゲン又はＣＮによって置換されている
　Ｒ５及びＲｈは独立して水素、　Ｎｏｔ　、ハロゲン
、　ＣＮ、　Ｓｏ□ＮＲ’ｌｌｌ’、　ＳＯ□Ｒ’、Ｃ
ｈ又はＯＲ’であＳ （式中Ｒ５，Ｒｈ、Ｒ７及びＲ１１は上述の意味を有す
る。）なる化合物を還元し、得られた生成物と式■Ｒ’
　−Ｘ　　　　Ｉ［ （式中Ｒ１は上述の意味を有し、Ｘは離脱基である。）
なる化合物とを反応させ１式Ｉなる化合物となすことか
ら成る。

本発明の化合物の薬学的性質は、放射能標識された２−
アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサ
ゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）がキスキュラードタイ
プ受容体から置き代わるその能力を測定して表わすこと
ができる。化合物のキスキュラード拮抗性質は、ラット
の培養された皮質ノイロンからキスキュアル酸刺戟され
た’１ｌ−ＧＢ八−流出を拮抗するその能力によって示
される。

化合物の置換活性はＩＣ，。値の測定によって分る。

このＩＣ５ｏ値は濃度（μｇ／−）を示し、これが’ｌ
（−ＡＭＰＡの特異的結合の５０％置換生じる。

拮抗は、濃度を表わすＥＣ，。値の測定によって評価さ
れる。この濃度はキスキュアル酸刺戟された、３＋（−
ＧＡＢＡ流出の割合を５０％まで減少させる。

」ヨ■叶」１含（テストｌ） トリス−ＨＣＩ（３０ｍＭ）、　ＣａＣ１ｚ（２，５ｍ
Ｍ）及びに５ＣＮ（１００ａ＋Ｍ）　ｐＨ７、ｌ中のサ
ヴ工’７ト（ｔｈａｗｅｄ）ラットの大脳皮質膜ホモジ
ナート５００μｌを０°Ｃで３０分間。

’Ｈ−ＡＭＰＡ　２５　μｌ　（５ｎＭ最終濃度）及び
−ｒスト化合物及び緩衝液と共に培養する。非特異性結
合をし一グルタミン酸（６００μＨ最終濃度）で培養し
て測定する。結合反応を、氷冷された緩衝液５ｄを加え
。

ワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して濾過
し、氷冷された緩衝液５ｄで２回洗浄して終了する。結
合放射能をシンチレーションカウンターで測定する。Ｉ
Ｃ３゜をヒル分析によってテスト化合物の少なくとも４
つの濃度について測定する。

廠胞旦養 １６日マウス胎児の大脳皮質を１．４Ｘ０．４ａ＋ｍチ
ューブ中で切断する。組織を穏やかな抗トリプシン性破
壊（０，１％−ｔ／ｖｏｌ　　トリプシン、３７°Ｃ，
１５分）によって分裂し１次いでｐ−アミノベンゾアー
ト（７μＭ）、インシュリン（１００ｓ＋Ｕ／　ｉり及
び１０％（ｖｏｌ／νｏｆ）馬血清によって補強された
僅かに変性されたＤＭＥＭ（２４，５ｍＭ　ＫＣｌ、　
３０ｍＭブドウＷ）を含有するポリーＬ−リジンー被覆
された３ｃｍペトリ皿に植え付つける。細胞を５−７日
間培養状態で保ち。

２日目から試験管内で抗有糸分裂剤チトシンアルビノサ
イド（４０μ助を添加してダリア増殖を妨げる。　（詳
細及び参考例はドレン中−（Ｄｒｅｊｅｒ）等（たとえ
ばＢｒａｉｎ　Ｒｅｓ、４７＋　２５９（１９８２）を
参照）。

放門１験 放出実験をドレン中−（Ｄｒｅｊｅｒ）等によって示さ
れたモデルを用いて行う（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、３８．２
０７７（１９８６））ペトリ皿（３０ｍｓ）中で培養さ
れた大脳皮質介在ノイロンに、　実Ｍの１　時間前にＴ
−ビニル−ＧＡＢＡ１００ｐガを加え、ソイロン中のＧ
ＡＢＡの分解を阻止する。実験の３０分前に３Ｈ−ＧＡ
ＢＡ　５μｃｉを夫々の培養液に加え、この予備負荷期
間の後１皿の底の細胞単層を１枚のナイロンメツシュで
覆い、細胞を機械的損害から守り、媒体の細胞層への分
散を促す。予備負荷された媒体を除去し、ペトリ皿を過
融解系中に置く。この系はぜん動ポンプから成り、連続
的に恒温３７℃に保たれた媒体（ＩＩ　Ｅ　Ｐ　Ｅ　Ｓ
　緩衝された生理食塩水（ＨＢＳ）　　：　ＨＥＰｆ！
Ｓ　１０ｍＭ、　Ｎａｃｌ　１３５ｍＭ、にＣ１５ａ＋
Ｍ、Ｍｇ５Ｏｎ　Ｏ，６ｍＭ、　ＣａＣ１ｇ　１．０＋
ｓＭ及びＤ−グルコース６ｍＭ；　ｐＨ７，４）を貯蔵
器から少し傾斜したベトリ皿の上部に放出する。媒体を
連続的に皿のより一層低い部分から集め１分画コレクタ
ーに放出する。初めに細胞をＨＢＳで１５分間過融解す
る（移動率２−７分）。次いで細胞を３０秒間４分毎に
、過融解媒体をＨＢＳからキスキュラード及びテスト化
合物を含有する対応する媒体に変化させることによって
刺激する。キスキュラードの存在下で’ＩＩ−ＧＡＢ＾
の放出（刺激放出ｃｐｓで）を、刺激の前及び後に平均
基本放出（ｃｐｌｌ）に対して修正する。

本発明に於て使用されるいくつかの化合物をテストして
得られる試験結果は、下記表１から明らかである。

ＬＬ− 例の化合物　　ＩＣ５ｏ　　　　　Ｋ直ｄ　　　　　ｄ ｌｂ　　　　　Ｏ，６１０，１２ ２ｃ　　　　　Ｏ，３９０，１ ４ｂ　　　　　Ｏ，２３０，１６ ５ｂ　　　　　Ｏ，４９０，１４ 本発明の化合物から成る薬学的調製物又は組成物をヒト
又は動物に経口又は腸管外適用で投与することができる
。

有効化合物又はその薬学的に容認された塩の有効量を通
常のファクター、たとえば治療を必要とする哺乳類のコ
ンデイションの特徴及びつらさ及び体重に従って決定す
ることができる。

通常の賦形剤は腸管外又は腸管投与に適するこの様な薬
学的に容認された有機又は無機キャリヤー物質である。

この物質は有効物質と有害な反応を行なわない。

この様なキャリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシル化されたヒマ
シ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ケイ酸。

脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリス
リトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース
及びポリビニルピロリドンである。

薬学的調製物を滅菌し、所望の場合には助剤。

たとえば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、
浸透圧を左右する塩、緩衝物質及び（又は）着色質等々
と混合する。これらは有効化合物と有害な反応を行わな
い。

注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化
されたヒマシ油中に溶解された有効化合物を有する水性
溶液が腸管外投与に特に適当である。

アンプルが好都合な単位投薬形である。

タルク及び（又は）キャリヤー又は結合剤等々を有する
錠剤、Ｉ！衣丸又はカプセルが経口投与に特に適する。

そのキャリヤーは乳糖及び（又は）コーンスターチ及び
（又は）ジャガイモでんぷんが好ましい。

甘い賦形剤を使用することができる又は望まれる場合シ
ロップ、エリキシル等々を使用することができる。

一般に本発明の化合物を薬学的に容認されたキャリヤー
中に又はこれと−緒に有効成分５０−２００ｍｇ含有す
る単位投薬形に調合する。

本発明による化合物の投薬量は患者、たとえばヒトに薬
剤として投与する場合、　１−５００ｍｇ／日、たとえ
ば約１００ｍｇ／投薬である。

通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
のものを含有する： 芯； 有効化合物（有利化合物又はその塩として）００ｍｇ コロイダルシリコーンジオキシド （商品名Ａｅｒｏｓｉｌ）　　　１．５Ｉｌ＋ｇ微結晶
セルロース（商品名Ａｖｉｃｅｌ）　　　７０ｍｇ変形
されたセルロースガム （商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）　　７．５ａ＋ｇステア
リン酸ルグネシウム　　　　　　ｌａｇ剤皮： ）ＩＰＭｃ　　　　　　　　　　　　　　　　約９ａ＋
ｇ”　Ｍｙｗａｃｅｔｔ　９−４０Ｔ（商品名）　　　
　　約０．９ｍｇフィルム被覆用可塑剤として使用され
るアシル化されたモノグリセリド アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を形成する本発明
の遊離キノキサリン化合物をその塩の形で使用すること
ができる。この様なアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩は、ジヒドロキシキノキサリン化合物と水酸化物とし
て選択されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属の当量
又は過剰量とを反応させ、しばしば及び適当に中性溶剤
の存在下に混合して通常形成される。この溶剤から塩を
沈殿又は他の通常の方法でたとえば蒸発によって回収す
ることができる。本発明の化合物の投与形態は、しばし
ばその薬学的に容認される水溶性アルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩の形であるのが好ましく、経口、直腸又
は腸管外投与には薬学的に容認された液体又は固形キャ
リヤー又は希釈剤と一緒に存在する薬学的組成物の形で
ある。

本発明の化合物は１通常の補助薬、キャリヤー又は希釈
剤と共に薬学的組成物及びその単位投薬形にすることが
でき、この用な形で固体、たとえば錠剤又は充填された
カプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、エリキシル、又はこれらを充填するカプセル、経口
投与用のすべての刑とし、て、直腸投与用坐剤の形であ
るいは腸管外（皮下を含めて）投与のための滅菌注射用
溶液の形で使用することができる。この様な薬学的組成
物及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付
加的な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含有する
。そしてこの様な単位投薬形は。

適用される予定の一日薬用範囲内で有効成分のいくらか
の適する有効なキスキュラード拮抗量を含有する。した
がって１錠あたり有効成分５０Ｂ、更に多り１０〜２０
０＋＋ｇを含有する錠剤が適する典型的な単位投薬形で
ある。

最も有利な治療指数を示すと共に、その高い度合の神経
弛緩の、特にキスキュラード拮抗活性及びその低い毒性
のゆえに１本発明の化合物をこの欅な神経弛緩治療１次
の様な症状の除去、軽減又は改善を必要とする患者、た
とえば生きている動物体に投与することができる。この
症状はキスキュラード受容体状態に於ける変化に敏感で
ある。

たとえばてんかん、精神病、痴呆５厘れん、又は筋硬直
である。しばしば好ましくは本発明による化合物をその
アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形で９通常開時
に、又は薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共
に、殊に及び好ましくはその薬学的組成物の形で、経口
、直腸又は腸管外（皮下を含む）投与によろうがよるま
いが、有効な量で投与することができる。適する投薬量
の範囲は５Ｏ−２００ｏ＋ｇ／日、特に５Ｏ−１００ｏ
＋ｇ／日、特に７０−１００ｍｇ／日である。これは通
常投与の正確な形式。

投与される形態、投与を指示するための徴候、患者及び
患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基
づく。この様な治療方法は、この治療を必要とする患者
に於て興奮性神経伝達物質。

すなわち特にキスキュラード受容体の通油性によって生
じるまたはこれに関連する症状の処置法として表わされ
る。この治療方法は、当該患者に本発明のキスキュラー
ド拮抗キノキサリン化合物の神経学的又は神経弛緩的に
有効な量を投与する過程から成る。

次に本発明を下記の例に従って詳述する。

例１ ａ、４−プロモーｌ−エトキサグルアミノ−２−ニトロ
ナフタレン 乾燥テトラヒドロフラン２００ｄ中に４−ブロモー２−
ニトロ−１−ナフチルアミン４．Ｏｇ（１５，０＋ｕ＋
ｏｌ）及び乾燥トリエチルアミン４．０ｄ　（２９，１
ａｇｏｆ）を有する溶液に、乾燥テトラヒドロフラン３
〇−中にエチルオキサリルクロライド３．８ＩＩ１１（
３４，２ｓ＋ｓ＋ｏｌ）を有する溶液を加える０反応混
合物を２５°Ｃで２４時間撹拌し。

次いで濾過し、減圧で蒸発する。残留物を再結晶しくエ
タノール−水）、４−ブロモ−１−エトキサリルアミノ
−２−ニトロナフタレン４．５ｇ　（８２％）が得られ
る。融点１９０−１°Ｃ６ ｂ、４−ヒドロキシ−ベンゾ（ｆ　）キノキサリン２．
３（１８，４Ｎ）−ジオン テトラヒドロフラン３０Ｒ１中に４−ブロモ−１−エト
キサジルアミノ−２−ニトロナフタレン０．５ｇ（１，
３６■−ｏｌ）を有する溶液に、ジメチルホルムアミド
ｌＯｄ及び２５％水性アンモニア０．１ｄを加える。混
合物を大気圧で触媒として５％Ｐｄ−ｃ　５０＋ｓｇを
用いて水素添加する。沈殿した生成物を濾過し、テトラ
ヒドロフランで洗滌する。濾過ケーキを数回５％水性水
酸化カリウムで洗滌する。４Ｎ塩酸で濾液を酸性化し、
沈殿した生成物を再結晶して（ジメチルホルムアミド−
水）、４−ヒドロキシ−ベンゾ（ｆ　）キノキサリン−
２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン０．２ｇ　（６５％）が
得られる。融点２７０℃分解。’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏｄ、）　　？　１２．１（ＩＨ，巾広いｓ）、　８．
６（１１１，ｍ）、　７．７（５８，ｍ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　２２Ｂ（Ｍ　”　、　９０％）
。

例２ ａ、４−シアノ−１−エトキサリルアミノナフタレン乾
燥テトラヒドロフラン２００ｄ中に４−シアノ−１−ナ
フチルアミン６．７３ｇ（４０，０ａｎｏｌ）及び乾燥
トリチエチルアミン１１．２Ｉ１１（８０ｍａ＋ｏｌ）
を有する溶液に、乾燥テトラヒドロフラン４０ＩＩｉ中
にエチルオキサリルクロライド８．９１ｄ（８抛ｓ＋ｏ
ｌ）を有する溶液を０°Ｃで加える。撹拌を２５°Ｃで
１時間続け９次いで混合物を濾過し、減圧で蒸発する。

残留物をエタノールと共に撹拌し、４−シアノ−４−エ
トキサリルアミノナフタレン１０．Ｏｇ（９４％）が得
゛られる。

融点１６３．８°Ｃ６ ｂ、４−シアノ−１＝エトキサリルアミノ−２−ニトロ
ナフタレン 氷酢酸１２５−中に４−シアノ−１−エトキサリルアミ
ノナフタレン４．２ｇ（１５，７ｍｍｏｌ）を有する溶
液に無水酢酸１２５ｙｄを加える。１５°Ｃで氷酢酸６
〇−中に１００％硝酸１２Ｉ１１を有する溶液を満願す
る。撹拌を２５°Ｃで２４時間９次いで５０°Ｃで１．
５時間続ける。反応混合物を氷水５００−中に性別し、
　３．５ｇ　（７２％）が得られる。融点１７Ｂ、０°
Ｃ０ ｃ、６−ジアツー４−ヒドロキシ−ベンゾＩｆｆ　）キ
ノキサリン−２，３−（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンテトラヒ
ドロフラン３０ｄ中に４−シアノ−１−エトキサジルア
ミノ−２−ニトロナフタレン０．５ｇ（１，５９ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に、ジメチルホルムアミド１〇−及び
２５％水性アンモニア０．７１１ｉ！を加える。混合物
を大気圧で触媒として５％Ｐｄ−Ｃ１００Ｂを用いて水
素添加する。沈殿した生成物を濾過し、テトラヒドロフ
ランで洗滌する。濾過ケーキを数回５％水性水酸化カリ
ウムで洗滌する。４Ｎ塩酸で濾液を酸性化して、６−ジ
アツー４−ヒドロキシ−ベンゾ（ｆ　）キノキサリン−
２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン０．２ｇ　（５０％）が
得られる。融点２７５°Ｃ分解。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３４２０（ａ＋、　　巾広い）
、　３３０−２８００（ｎ＋）、　２２２０（ｍ）、　
１７６０（ｓ）、　１５８５（ｍ）、　１５３０（ｍ）
、　１３７０（ｍ）　ｃｔａ−’例３ ａ、６−ブロモー２−エトキサジルアミノ−１−ニトロ
ナフタレン　　　　　　　　　　　ぜ 乾燥テトラヒドロフラン１００ｄ中に６−ブロモ−１ニ
トロ−２−ナフチルアミン１．０ｇ　（３，７５ｍ１）
及び乾燥トリエチルアミン０．８Ｉ１１（５，８１ａ＋
ｍｏｌ）を有する溶液に、乾燥テトラヒドロフラン２５
Ｉｌ１１！中にエチルオキサリルクロライド０．７１ｄ
ｌ（６，２７ｏ＋ｍｏｌ）を有する溶液を加える。反応
混合物を２５°Ｃで２４時間撹拌し。

次いで濾過し、減圧で蒸発する。残留物を再結晶しくエ
タノール）、６−ブロモ−２−エトキサジルアミノ−１
−ニトロナフタレン１．２ｇ　（８７％）が得られる。

融点１７５−５°Ｃ４ ｂ、１−ヒドロキシ−ベンゾ（ｆ　）キノキサリン２．
３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン テトラヒドロフラン３０−中に６−ブロモ−２−エトキ
サジルアミノ−１−ニトロナフタレン０．５ｇ（１，３
６＋＋ｎｏｌ）を有する溶液に、ジメチルホルムアミド
１０−及び２５％水性アンモニア０．７ｄ−を加える。

混合物を大気圧で触媒として５％Ｐｄ−Ｃ１００＋＋ｇ
を用いて水素添加する。沈殿した生成物を濾過し、テト
ラヒドロフランで洗滌する。濾過ケーキを数回５％水性
水酸化カリウム洗滌する。濾液を４Ｎ塩酸で酸性化し、
１−ヒドロキシ−ベンゾ（ｆ　）キノキサリン−２，３
（ｉｌ＋　、　４Ｈ）−ジオン０．１５ｇ　（５０％）
が得られる。

融点２２０°Ｃ分解。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　　：　１２．３（
ｉｌｌ、巾広いｓ）、　９．２（ＬＨ，ｎ＋）。

７．５（５Ｈ，ｍ）、。

例４ ａ、５−エトキサリルアミノー６−ニトロキノリン乾燥
テトラヒドロフラン１００−中に５−アミノ−６ニトロ
キノキサリン１．３ｇ（６，９ｇｍｏｌ）及び乾燥トリ
エチルアミン３．Ｏｄ　（２Ｉｎｖｏｌ）を有する溶液
に、エチルオキサリルクロライド２．５ｄ　（２２，：
３＋ａ＋ｏｌ）を有する溶液を加える。反応混合物を８
０°Ｃで１．５時間撹拌する。２５°Ｃに冷却後、混合
物を減圧で蒸発し。

残留物を水と共に撹拌し、５−エトキサツルアミノ６−
ニトロキノキサリン１−９ｇ　（９６％）が生じる。

融点１８０．７°Ｃ０ ｂ、４−ヒドロキシピリド（３，２−ｆ　）キノキサリ
ン２．３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン テトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミド：２５％水
性アンモニア（３０；　１０　：　０．７＞　１００威
中の５−エトキサグルアミノ−６−ニトロキノリン１．
８５ｇ（６，４ｍｍｏｌ）を大気圧で触媒として５％Ｐ
ｔ−Ｃ２００ａ＋ｇを用いて水素添加する。沈殿を濾過
し、テトラヒドロフランで洗滌する。濾過ケーキを数回
ＩＮ水性水酸化カリウムで洗滌する。１塩酸で濾液を酸
性化して粗生成物０．７８ｇが得られる。粗生成物を再
結晶シ（ジメチルホルムアミド−水）、４−ヒドロキシ
ピリド（３，２〜ｆ〕キノキサリン−２，３（１）１，
４）１）ジオン、ヒドロクロリド０．５８ｇ（３４％）
が得られる。

融点分解。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　：　１
２，５（１０，巾広いｓＬ９．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
　、　ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　２２９（Ｍ　”　、　１
００％）。

１８４（６０％）。

例５ ａ、５−エトキサリルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−ニトロナフタレン 乾燥テトラヒドロフラン１〇−中にエチルオキザリルク
ロライド（１，３１ｄ、　１１．６ｍｍｏｌ）を有する
溶液を、乾燥テトラヒドロフラン５０ｄ中に５−アミノ
−１゜２．３□４−テトラヒドロ−６−ニトロナフタレ
ン（２，２ｇ。

１１．４ｇｍｏｌ）及び乾燥トリエチルアミン（１，６
ｄ。

１１．６ｇｍｏｌ）を有する溶液にＯ″Ｃで撹拌しなが
ら満月する０次いで混合物を室温で３０分撹拌する。更
に同量の乾燥トリエチルアミン及びエチルオキサリルク
ロライドを混合物に満月する。還流温度で１時間後、混
合物を水上で冷却し、濾過する。濾液を蒸発乾固し、残
留物をエタノールから再結晶し、純粋な目的化合物２．
９ｇ　（８７％）が得られる。

融点１２１−１２２°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）　　：１．４７（ｔ、Ｊ・１１ｚ、　３Ｈ，ＣＨｘ）
、　１．６６−２．０２（ｍ、４１１．２ＣＩＩｚ）、
２．５７３．０５　　（ｍ、４８　　Ａｒ１１）　　　
７．８８（ｄ、Ｊ＝９ｆｌｚ、ｌｌｌ　　八ｒｌり、　
　９．７７（１１１広いｓ、　ＩＩＩ、　Ｎ１１）　。

ｂ、　７，８，９．１０−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シベンゾ［ｆ　）キノキサリン−２，３（ｉｌｌ、４＋
１）〜ジオン水（０，７ｄ）中に２５％水酸化アンモニ
ウムを有する溶液を、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｌＯｄとテトラヒドロフラン３０ａｌｔ！との混合物中
に５−エトキサリルアミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−ニトロナフタレン（０，３０ｇ、　１ｓｅ−
ｏｌ）を有するン容液に加える。混合物を大気圧及び室
温で炭素上の５％白金の存在下に出発化合物がなくなる
まで水素添加する。混合物を濾過し、濾液を除去する。

次いで濾液を５％水性水酸化カリウムで洗滌し、濾液を
４Ｎ塩酸で酸性化する白色沈殿を濾過によって単離し、
水。

次いでエタノールで洗滌し、目的化合物０．１１ｇ（４
６％）が得られる。融点〉２２５°Ｃ分解；’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　：　１．５７−１．９０（１
，４Ｈ，２ＧＨｚ）。

２．５０−２．９３（ｌＩ、４８．２ＣＨ２）、　　６
．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，八ｒＨ）７．３０（ｄ
、Ｊ＝９１１ｚ、ＩＨ，ＡｒＨ）；約１１．１　（極め
て巾広いＳ。

ＩＨ，ＮＨ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）　　：１６７０ｃｍ−
’；　ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：２３２（Ｍ　’　、　８７
％）。

例６ ａ、・４−ブロモ−１−エトキサグルアミメトロ−二ト
ロナフタレン 乾燥テトラヒドロフラン１５　ｔｎｌ中にエチルオキサ
リルクロライド（１，１ｄ、　９．８ａ＋ｍｏｌ）を有
する溶液を。

乾燥テトラヒドロフラン２０ｄ中に１−アミノ−４−ブ
ロモ−２−ニトロナフタレン（０，９ｇ、　３．２鋤−
ｏｌ）及び乾燥トリエチルアミン（１，３７ａｄ、　９
．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に０°Ｃで撹拌しながら満
月する。混合物を１時間室温で撹拌し、濾過する。濾液
を蒸発乾固し５油状残留物を９６％エタノール２Ｓｄ中
で１５分間煮沸する。氷で冷却した後、固形生成物を濾
過によって単離し、冷エタノールの少量で洗滌し、目的
生成物０．９ｇ　（７４％）が得られる。

融点１９１−１９２°Ｃ；　’ｆｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ
）　　：　１．４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｂ、ＣＨｓ）、　４．４０（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，
ＣＨｚ）、　７．４３−８．３３（ｍ。

５Ｈ，ＡｒＨ）、　１０．０（巾広いｓ、ＩＨ，ＮＨ）
。

ｂ、６−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾ〔ｆ〕キノキサ
リン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２Ｏｄ中に４−プロモーｌエトキャリルア
ミノ−２−ニトロナフタレン（０，２０ｇ。

０．５ｇｍｏｔ）を有する溶液を、室温及び大気圧でラ
ネーニッケルの少量の存在下で水素添加する。水素吸収
が終了した後、混合物を濾過する。濾液を蒸発乾固し、
残留物を水及び熱いエタノールと共に粉砕し、目的化合
物１１００ａｅ　（６２％）が得られる。融点〉２００
°Ｃ分解、　ＩＲ（にＢｒ）　　：　１６９０ｃｍ−’
　；　ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：３０６（Ｍ　”　、　２％
）、　３０８（（Ｍ　＋　２）”　、　　２％）。

例７ ａ、５−ブロモ−８−エトキサリルアミノキノリン乾燥
テトラヒドロフラン６０ｄ中に８−アミノキノリン２．
５ｇ（１７，４ｓｎｏｌ）を有する溶液に、乾燥トリエ
チルアミン２．８ｄ　（２０，０ｓｎｏｌ）を加え１反
応混合物を０°Ｃに冷却する。乾燥テトラヒドロフラン
２０ｄ中のエチルオキサリルクロライド２．２ｄ　（１
９，７ｓｓｏｌ）を滴加し１反応混合物を２５°Ｃで１
時間撹拌する。

反応混合物を減圧で蒸発し、残留物を水と共に撹拌する
。沈殿を濾過する（４．０ｇ）。

沈殿を乾燥ジメチルホルムアミド１００−中に溶解し、
Ｎ−プロモサクシンイミド３．５ｇ（１９，７ｓｎｏｌ
）を加える。反応混合物を２５°Ｃ”ｉ？１８時間１次
いで１００°Ｃで１時間撹拌する０反応混合物を減圧で
蒸発し。

残留物を水と共に撹拌する。沈殿を濾過して、５−ブロ
モ−８−エトキサリルアミノキノリン５．０ｇ　（８９
％）が得られる。融点１５２°Ｃ０ ｂ、５−ブロモ−８−エトキサリルアミノ−７−ニトロ
キノリン １００％硝酸１０ｍ１！をＯ″Ｃに冷却し、５−ブロモ
−８エトキサリルアミノキノリン１．０ｇ（３，１ｍａ
＋ｏｌ）を徐々に加える。反応混合物を２５°Ｃで１７
２時間撹拌し。

次いで氷−水に江別する。沈殿を濾過し、水１次いでエ
タノールで洗滌し、５−ブロモ−８−エトキサリルアミ
ノ−７−ニトロキノリン１．０ｇ　（８８％）が得られ
る。融点２１３−２１５　’Ｃ。

ｃ、６−ブロモ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｆ　
）キノキサリン−２，３−（ｌ）！、　４１１）−ジオ
ンエタノール３０ｄ中に５−ブロモ−８−エトキサリル
アミノ−７−ニトロキノリン０．５ｇ（１，４＋＊ｍｏ
ｌ）を大気圧で触媒としてＰｔ／Ｃ１００ｍｇ（５％）
を用いて水素添加する。反応混合物を濾過し、濾液を減
圧で蒸発する。残留物を水と共に撹拌し、沈殿を濾過す
る。

粗生成物をエタノールで洗滌し、６−ブロモ−４−ヒド
ロキシピリド（２，３−ｆ　）キノキサリン−２，３（
ＩＨ。

４Ｈ）−ジオン０．３ｇ　（７２％）が得られる。融点
分解。

ＭＳ　ｃｍ／ｚ　：　３０７（Ｍ　”　、　２０％）、
　２９１　（７０％）、　１５６（１００％）　１２８
（７０％）。

ｄ、４−ヒドロキシピリド（２，３−ｆ　）キノキサリ
ン−２，３（１８，４Ｈ）−ジオン ジメチルホルムアミド２０Ｍ１中の６−ブロモー４−ヒ
ドロキシピリド（２，３−ｆ　）キノキサリン−２，３
（ＩＨ。

４１（）−ジオン０．３ｇ（１，０ｓｎｏｌ）を、大気
圧で触媒としてＰｄ／Ｃ（５％）３００ｍｇを用いて水
素添加する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発す
る。残留物をエタノールと共に撹拌し、沈殿を濾過して
、４−ヒドロキシピリド（２，３−ｆ　］］キノキサリ
ンー２．３ｉｌ１４Ｈ）−ジオン０．２ｇ　（９０％）
が得られる。融点分解。

ＭＳ　ｍ／ｚ　：　２２９（Ｍ　”　、　２５％）、　
２１２（１００％）、　１８５（４５％）。

例８ ａ、３−エトキサリルアミノー１，８−ナフタレン無水
ジカルボン酸 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｄ中に３−アミ
ノ−１，８−ナフタレン無水カルボン酸（２，１３ｇ。

１０ｓｎｏｌ）及び乾燥トリエチルアミン（１，５３１
１！ｅ、　１１ｓｎｏｌ）を有する溶液に、乾燥Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｄ中にエチルオキサリルク
ロライド（１，２３ｍ、　ｌｌｓｍｏｌ）を有する溶液
を５０°Ｃで撹拌下に滴加する。撹拌を３０分間室温で
９次いで１．５時間Ｏ′Ｃで続ける。混合物を濾過し、
沈殿を水、エタノール次いでエーテルで洗滌し、純粋な
目的化合物２．４０ｇ（７７％）が得られる。融点２７
５−２７６°Ｃ；曹１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　
　　：　　１．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｚ）
、　　４．３３（Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ，ＣＨＩ）、　
７．７３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，旧６）、　８．２０
−８，８３（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）、　　１１．３３（ｓ
、ＩＨ，Ｎｉ１）。

ｂ、３−エトキサクルアミノ−４−ニトロ＝１，８−ナ
フタレン無水ジカルボン酸 粉末状硝酸カリウム（０，５１ｇ、　５ｓ＋＋１ｏｌ）
を濃硫酸１５ｄ中に３−エトキサリルアミノー１８−ナ
フタレン無水ジカルボン酸（１，５７ｇ、　５ｍｍｏｌ
）を有する撹拌された溶液にＯ″Ｃで加える。撹拌を２
時間室温で続け。

次いで反応混合物を氷−水１５０ｄ中に性別する。

分離された黄色固体を濾過によって単離し、水。

エタノール、次いでエーテルで洗滌する。酢酸エチルの
少量を用いて粉砕して、目的化合物１．３８ｇ（７７％
）が得られる。融点２２１−２２２°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２　＋ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：　１．４３（
ｔ、Ｊ＝７）１２１３Ｈ，ＣＨｓ）１４，３７（Ｑ、Ｊ
＝７Ｈ２，２１１，ＣＩ＋２）、　７．７０−８．６０
（ｍ、３Ｈ，ＡｒＨ）、　８．８２（ｓ、ＩＨ，）ｌ−
２）、　１１．３　（巾広いｓ、　１）１．　Ｎ１１）
　。

０．１１−　ヒドロキシ−４Ｈ，６Ｈ−（２）ベンゾピ
ラノ（４，５−ｇｔ）キノキサリン−４，６，９，１０
（８Ｈ，ＩＩＨ）テトロン エタノール５０ｄ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
Ｓｔｄ中に３−エトキサジルアミノ−１，８−ナフタレ
ン無水ジカルボン酸（０，６３ｇ、　１．７５１１ｍｏ
ｌ）を有する溶液を、室温及び大気圧で炭素上５％白金
を介して理論上の量の水素を吸収するまで水素添加する
。

触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固する。

残留物をエタノールと共に粉砕して、粗生成物が得られ
る。これをＩＮ水酸化カリウムｌＯｄ中に溶解し、脱色
木炭で処理し、濾過し、　４Ｍ塩酸で再沈殿して、目的
化合物１００ｍｇ　（１９％）が得られる。融点２７６
℃分解。（ＤＳＣ）　；夏Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７７０
．１７０５．１６６８ｃｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄｈ）　　ニア、５−９．６（ｍ、４Ｈ，Ａｒ１
１）。

１２．６　（巾広いｓ＋ＩＨ＋ＮＨｏｒ　Ｏｆ（＋唯一
交換しうるプロトンを観察することができる）；　ＭＳ
　ｔｓ／ｅ　　：　２９８（「、７％）。

例９ ａ、ｉ、２．３＋４−テトラヒドロ−８−ニトロ−５−
ナフタレンスルホンアミド 酢酸９０ｄと４Ｍ塩酸１００戚との混合物中に１．２．
３゜４−テトラヒドロ−８−ニトロ−５−ナフチルアミ
ン１４．４ｇ、　２５ｇｍｏｌ）を有する溶液を、水５
０ｄ中に硝酸ナトリウム（１，７４ｇ、　２５＋ｗｍｏ
ｌ）を有する溶液で撹拌しながらＯ′Ｃでジアゾ化する
。その間酢酸９０ｄ中に二酸化イオウを有する飽和溶液
を調製する。次いで水２〇−中に塩化第二銅（０，５５
ｇ、　４ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え１次いでジアゾ
ニウム塩溶液を撹拌しなから０°Ｃで添加する。この温
度で１時間後。

氷水５０１１１ｉ！を加え、固形生成物を濾過によって
単離し７水洗して、粗Ｌ２，３．４−テトラヒドロー８
〜ニトロ−５−ナフタレンスルホニルクロライド４．１
ｇが得られる。更に精製することなく、乾燥テトラヒド
ロフラン５０−中に溶解し、アンモニアガスを室温で撹
拌しながら３０分間溶液に通して泡立てる。混合物を蒸
発乾固し、固形残留物を水で粉砕し、濾過し、水１次い
でエタノールで洗滌して、目的化合物３．３ｇ　（５２
％）が得られる。融点２０３−２０６°Ｃ；’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯＪｉ）　　：　１．５７−１．９５（ｍ、
４Ｈ，２ＣＩｌ□）、　２．６２−３．３３（ｍ、４Ｈ
，２ＣＩｈ）、　７．５３（ｓ、２Ｈ，ＮＨｚ）、　７
．６５（ｄ、ＪＰ９Ｈｚ、１Ｂ、ＡｒＨ）、　７．８５
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１１１．ＡｒＨ）。

ｂ、　８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−ナフタレンスルホンアミド エタノール１５０ｄ中に１．２，３．４−テトラヒドロ
−８ニトロ−５−ナフタレンスルホンアミド（３，１ｇ
、　１２ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を、室温及び大気圧
でラネーニッケルを介して水素添加する。理論上の吸収
の後５反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、目的化合物２
．６ｇ　（９５％）が得られる。融点２１６−２１９°
Ｃ（エタノール）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）
　：　１．５０−１．９３（ｍ４１（，２ＧＨｚ）、　
２．１７−２．５７（ｍ、２）１．Ｃ！ｌｚ）、２．８
３−３．１７（ｍ。

２１−１．Ｃ１１２）、　５．２９（巾広いｓ、２Ｈ，
ＮＨｚ）、　６．３８（ｄ、Ｊ＝９１１ｚ。

１１１、Ａｒ１１）、　６．７５（巾広いｓ、１１１，
５ＯｚＮＨｚ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ＋
　ＡｒＨ）　。

ｃ、５−エトキサリルアミノー８−エトキサリルアミノ
スルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 乾燥トリエチルアミン（４，２ｚＬ　３抛ＱＩＯＩ）を
、乾燥テトラヒドロフラン１００戚中に８−アミノ−１
，２，３゜４−テトラヒドロ−５−ナフタレンスルホン
アミド（２，３ｇ、　１０ｍｍｏｌ）を有する溶液に加
える。次いで乾燥テトラヒドロフラン３０ＩＩｉ中にエ
チルオキサリルクロ、ライド（３，４ｍ１．３０ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液を、０℃で撹拌しながら満願する。混
合物を一晩室温で撹拌し、濾過する。濾液を蒸発乾固し
、残留物をエタノールと共に撹拌して、目的化合物２．
５ｇ　（５９％）が得られる。融点１６０−１６１　’
Ｃｉ　’＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　１．２３（ｔ
、Ｊ＝７）１ｚ、３Ｈ，ＣＨｚ）、　１．３０（ｔ、Ｊ
＝７１１ｚ。

３Ｈ，ＣＨ＋）、　１．５５−１．９２（ｍ、４Ｈ，２
ＣＨｚ）、　２．５０−２．８０（＋１゜２１１、ＣＨ
ｚ）、　２．９０（ｍ、２１１．Ｃ１１ｇ）、４．１３
（ｑ、Ｊ＝７１１ｚ、　２１１゜ＣＨｚ）、４．２５（
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２１１．ＣＨｚ）、７．３８（ｄ、Ｊ
＝９１１ｚ、ＬＨ。

ＡｒＨ）、　７．７７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ１
１）、　９．５６（非常に１１１広いｓ、　４Ｈ，５Ｏ
Ｊｔｌ）、１０．３（ｓ、　Ｉｌｌ　、Ｎ１（）。

ｄ、５−エトキサジルアミノ−８−エトキサリルアミノ
スルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニト
ロナフタレン 硝酸カリウム（０，２４ｇ、　２．３＋ｍａ＋ｏｌ）を
、濃硫酸１２ｄ中に５〜エトキサリルアミノ−８−エト
キサリルアミノスルホニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン（１，０ｇ、　２．３ｍｍｏｌ）を有す
る溶液に撹拌しなからＯｏＣで加える。撹拌を２時間こ
の温度で続け９次いで混合物を氷−水７５ｍ１中に注加
する。分離された生成物を吸引濾過によって単離し、く
り返し水洗して、十分に純粋な目的化合物０．６４ｇ（
５８％）が得られる。融点１４０−１４２°Ｃ（エタノ
ール）；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　：　１
．２０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｚ）、１．３０（
ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ，ＣＨ３）、　１．５８−１．９
０軸、４Ｈ，２ＣＨり、　２．６０−２．９０（ｍ、２
Ｈ，Ｃ）１ｄ、３．０５−３．３３（ＩＩ、２Ｈ，ＣＨ
２）、　　３．９５−４．６０（ｓ。

４Ｈ１２Ｃ１ｈ）、８．２７（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）、　
１０．９　（巾広いｓ、ＩＨ。

ＮＨ，唯一の交換しうるプロトンを観察できる）。

ｅ、６−ニトキサリルアミノスルホニルー７．８，９．
１０−テトラヒドロ−４−ヒドロキシベンゾ（ｆ　）キ
ノキサリン−２，３（ＩＨ，４８）−ジオンエタノール
１００−中に５−エトキサジルアミノ−８エトキサリル
アミノスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナスタレン（０，６１ｇ、　１．３ｏｕｓｏｌ）を有
する懸濁液を、室温及び大気圧で炭素上の５％白金６０
ｓＩｇの存在下に水素添加する。理論上の吸収の後に。

混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。粗生成物（０，
５１ｇ）を水５０−と共に粉砕し、濾過し、水３次いで
少量の冷エタノールで洗滌し、目的化合物０．２８ｇ（
５３％）が得られる。融点２６７°Ｃ分解。（ＤＳＣ）
　１ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　１７２５ｃｍ−’；　’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：　１．２３（ｔ。

Ｊ＝７１１ｚ、３Ｈ，ＣＨｚ）、１．５７−１．９３（
１１，４Ｈ，２ＣＨ２）、　２．６３−３．２０（ａ＋
、４Ｈ，２ＣＬ）、　　４．２０（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２
Ｈ，Ｃ１１ｚ）、７．９８（ｓ、１１１゜Ａｒ１１）、
　１１．５　（巾広いｓ、ＩＨ，ＮＨ，唯一の交換しう
るプロトンを観察することができる）。

ｆ、　７，８，９．１０−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−スルファモイルベンゾ（ｆ　）キノキサリン２
、３（ＩＨ，４１１）−ジオン 濃塩酸７ｍｌ中に６−ニトキサリルアミノスルホニルー
７．８．．９．１０−テトラヒドロ−４−ヒドロキシベ
ンゾ（ｆ　）キノキサリン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジ
オン（０，２０ｇ。

０．５ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を撹拌しながら１．５
時間還流加熱する。混合物をＯｏＣに冷却し、濾過する
。

単離された生成物を水洗し、乾燥して、目的化合物０．
１４ｇ（６６％）が得られる。融点３１６°Ｃ分解。

（ＤＳＣ）；　　ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１６９ＢＣＩＩ
−’；　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）　　　：
１．５６−１．９３（＋＊、４Ｈ，２ＣＨｚ）、　２．
６０−３．２７（ｍ、４Ｈ，２Ｃ）Ｉｚ）。

７．３７　（巾広いＳ、２１１．ＳＯ，Ｎ１ｈ）１７．
９２（Ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）。

１１．３　（巾広いｓ、ＩＨ，ＮＨｏｒ　ＯＨ）、　ｃ
ａ、１０．７−１２．１　（極めて巾広いｓ、ＩＨ，Ｎ
Ｈｏｒ　０）１）、　ＭＳ　ｔａｌｅ　：　３ＩＲＭ　
　、１８％）。

例１０ ａ、８−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−メトキシ−６−ニトロナフタレン 無水酢酸２ｄ中に１００％硝酸（０，４２Ｉｎ１．１０
ｍｍｏｌ）を有する溶液を、撹拌しながら一１０°Ｃ〜
−１５°Ｃで濃硫酸１滴を含有する無水酢酸２５ｍ１中
に８−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メトキシナフタレン（２，１ｇ、　１０＋ｍｓ＋ｏｌ）
を有する溶液に満月する。撹拌を２０分間同一温度で続
け９次いで反応混合物を氷水１００ｄ中に注加する。沈
殿した結晶を濾過によって集め、水１次いで少量の冷エ
タノールで洗滌して、目的化合物１．４ｇ　（５９％）
が得られる。融点７６−７７°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＤＩ＋）　　：　１．６０−１．９３（ｍ、４Ｈ，２
ＣＩ＋□）。

２．５７（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０Ｃｆ１：＋）、２．６７−３
．１３（ＩＩ、４８．２ＣＨ２）、　３．８８（Ｓ、３
Ｈ，０ＣＨ３）、　７．９７（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−７）。

ｂ、８−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ニトロ−５−ナフチルアミン 乾燥ジメチルスルホキシド１５ｄ中に８−アセチル１．
２，３．４−テトラヒドロ−５−メトキシ−６−ニトロ
ナフタレン（１，０ｇ、　４ｍｓ＋ｏｌ）を有する溶液
を１００°Ｃに加熱し、アンモニアをこの溶液に３時間
注加する。溶液を氷−水１００ｍｊ！に加えた後、粗製
固体を濾過し、水洗する。エタノールから再結晶して。

純粋な目的生成物０．７１ｇ（７５％）が得られる。融
点１７０−１？２°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｈ）　　：　１．４７−１．９３（Ｌ４）１，２ＣＨｚ
）、　２．２７−２．６３（ａｌ、２Ｈ，ＣＩｌｇ）、
２．４８（ｓ、３Ｈ。

ＣＯＣｌ１３）、２．７０−３．０３（Ｉｔ、２Ｈ，Ｃ
Ｉ＋□）、　７．５０（巾広いｓ＋２Ｈ＋ＮＨｚ）、　
８．３３（ｓ、ＩＩＬＩ（−７）。

ｃ、８−アセチル−５−エトキサリルアミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−二トロナフタレン 乾燥トリエチルアミン（０，７８ｄ、　５．６＋＋＋ｍ
ｏＬ）を。

乾燥テトラヒドロフラン５０．ｄ中に８−アセチル−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−６−ニトロ−５−ナフチ
ルアミン（０，６６ｇ、　２．８＋＊ｍｏｌ）を有する
溶液に加える。次いで乾燥テトラヒドロフラン５ｄ中に
エチルオキザリルクロライド（０，６４ａｊ！、　５．
６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、撹拌しながら室温で満月
した。撹拌を２０分間。

同一温度で続け１次いで混合物を３時間還流加熱し、冷
却する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。油状残
留物を水２５−で一晩処理し、沈殿した固体を濾過によ
って単離し１次いで水、冷エタノール、次に軽油で洗滌
して、純粋目的化合物０．７８ｇ（８３％）が得られる
。融点１２０−１２１″Ｃ；’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）　　　：　　１，４２←１Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ＋ＣＨ
ｚＣＮ３）。

１．６０−１．９３（ｍｔ４ｔｌ、２ＧＨｚ）、　２．
５０−３．１７（１，４Ｈ，２ＣＨｚ）。

２．５８（ｓ、３Ｈ，Ｃ０Ｃ１ｈ）、　４．３７（Ｑ、
Ｊ＝７Ｈ２，２＋１．ＣＨ２ＣＨ３）。

８．００（ｓ、ＩＨ，Ｈ−７）、　９．５７　（巾広い
５ＩＩＨＩＮＢ）。

ｄ、６−アセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシベンゾ（ｆ　）キノキサリン−２，３（
ＩＨ，４Ｈ）〜ジオン エタノール１００社中に８−アセチル−５−エトキサリ
ルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロ
ナフタレン（０，６７ｇ、　２■■ｏｌ）を有する溶液
を、室温及び大気圧で炭素上の５％白金５０ｍｇを介し
て１時間水素添加する。次いでＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５０ＩＩＴｉを加え、沈殿した固体を溶解し、触
媒を濾過によって除去する。濾液を濃縮し、残留物をエ
タノール５０ｔａｌで洗滌し、目的化合物０．４０ｇ（
７３％）が得られる。融点〉２００″Ｃ分解。（ＤＳＣ
）；　ＩＲ（ＫＢｒ）　：１７０９、１６７７ｃｍ−’
、　’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：１．４３
−１．９３（１１＋、４Ｈ，２ＧＨｚ）、　２．５７（
ｓ９．１１（Ｈ，Ｃ０ＣＨａ）、　２．５３−３．０７
（ｍ。

４１１．２Ｃ１ｌｚ）、　７．５７（ｓ、ＩＨｌＩｆ−
７）＋　１１．４　（極めて巾広い５１２１１．叶ａｎ
ｄ　Ｎ１１）　；　ＭＳ軸／ｅ　　：２７４（Ｍ　”　
、　　１００％）結論として３前述の様に本発明は有利
かつ予想されない性質を有する新規の神経学的に有効な
キスキュラード拮抗キノキサリン化合物及びその塩並び
にその新規薬学的組成物及びこれを用いて治療する方法
を提供し、すべてが前述のもっと特異的に列挙された性
質及び優位性を有することが明白である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I 　 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
   シ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シ
   クロアルコキシ又はアシルオキシ、 Ｒ＾５及びＲ＾６は一緒になって別の融合環を形成し、
   これは水素、ハロゲン又はＣＮによって置換されている
   、Ｒ＾７及びＲ＾８は独立して水素、ＮＯ＿２、ハロゲ
   ン、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ′Ｒ′、ＳＯ＿２Ｒ′、ＣＦ＿
   ３又はＯＲ′であり、Ｒ′は水素又はＣ＿１＿−＿４ア
   ルキルであるあるいは Ｒ＾７及びＲ＾８は一緒になって別の融合環を形成し、
   これは水素、ハロゲン又はＣＮによって置換されている
   、Ｒ＾５及びＲ＾６は独立して水素、ＮＯ＿２、ハロゲ
   ン、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ′Ｒ′、ＳＯ＿２Ｒ′、ＣＦ＿
   ３、又はＯＲ′であり、Ｒ′は水素又はＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキルである。） なるキノキサリン化合物。 ２）４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｆ〕キノキサリン−２，
   ３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンである請求項１記載の化合物
   。 ３）６−シアノ−４−ベンゾ〔ｆ〕キノキサリン−２，
   ３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンである請求項１記載の化合
   物。 ４）４−ヒドロキシピリド〔３，２−ｆ〕キノキサリン
   −２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンである請求項１記載の
   化合物。 ５）７，８，９，１０−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
   ベンゾ〔ｆ〕キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジ
   オンである請求項１記載の化合物。 ６）有効物質として請求項１記載の化合物又はその薬学
   的に容認可能な塩及び薬学的に容認可能なキャリヤーか
   ら成る薬学的組成物。 ７）有効物質約５０−２００ｍｇを含有する経口単位投
   薬の形である請求項６記載の組成物。 ８）興奮性神経伝達物質、すなわち特にキスキュラート
   受容体の過活性に関係する症状を、この治療を必要とす
   る患者に於て治療するにあたり、当該患者に請求項１記
   載の化合物の神経学的に有効な、特にキスキュラート拮
   抗量を投与する過程からなることを特徴とする上記治療
   方法。 ９）神経弛緩薬として使用する請求項１記載のキノキサ
   リン化合物。 １０）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８は請求項１に
   記載した意味を有する。） なる化合物を還元し、得られた生成物と式IIIＲ＾１−
   ＸIII （式中Ｒ＾１は請求項１に記載した意味を有し、Ｘは離
   脱基である。） なる化合物とを反応させ、請求項１記載の式 I なる化
   合物となすことから成る、請求項１記載の化合物の製造
   方法。