DK165293B - Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents
Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165293B DK165293B DK639789A DK639789A DK165293B DK 165293 B DK165293 B DK 165293B DK 639789 A DK639789 A DK 639789A DK 639789 A DK639789 A DK 639789A DK 165293 B DK165293 B DK 165293B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- quinoxaline
- compounds
- compound
- mmol
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- -1 quinoxaline compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- QYVYINWNXAYROY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical group C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 QYVYINWNXAYROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- UFNUTPKUNRLXSM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-pyrido[3,2-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical group N1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 UFNUTPKUNRLXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLCPFVPCIVDGKM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dioxo-1h-benzo[f]quinoxaline-6-carbonitrile Chemical group C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(C#N)=C21 HLCPFVPCIVDGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTEXOOUNLHARDI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical group C1CCCC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 CTEXOOUNLHARDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-hydroxy-5-methyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(O)N(N)O1 JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- HDFUSUJDCNPPOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-bromo-2-nitronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 HDFUSUJDCNPPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UONPHPKUMNRMBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-cyanonaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C(C#N)C2=C1 UONPHPKUMNRMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAQYJXMDGHUPEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-bromo-7-nitroquinolin-8-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 QAQYJXMDGHUPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDHAYHXDKIWQGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-bromoquinolin-8-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C(Br)C2=C1 QDHAYHXDKIWQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTSBSHLFBRXCHV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=C1C(N)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C YTSBSHLFBRXCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXIHBVWGJHFEHO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=C(C(C)=O)C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C21 BXIHBVWGJHFEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGDBFRQRIMPHJI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)O)=C3C=CC2=C1 AGDBFRQRIMPHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZNVIUWLXFOFJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxalylamino-1,8-naphthalenedicarboxylic anhydride Chemical compound C1=CC2=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 USZNVIUWLXFOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVEYGKIRJHJJLW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxalylamino-4-nitro-1,8-naphthalenedicarboxylic anhydride Chemical compound C1=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 CVEYGKIRJHJJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDIRDIWTOYQFJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 HDIRDIWTOYQFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUYAVXITXAHIHZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxy-1h-pyrido[2,3-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(Br)=C21 UUYAVXITXAHIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- XCBCJPVAPRNMSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=CC=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 XCBCJPVAPRNMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCKPCGCJOZQDMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-bromo-1-nitronaphthalen-2-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C21 RCKPCGCJOZQDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSEMQVPDQGTHIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-nitroquinolin-5-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=CC2=N1 FSEMQVPDQGTHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPOXVODXOXEBHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)sulfamoyl]-2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C(S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC)C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 UPOXVODXOXEBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIHQVYLUVAEPAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)sulfamoyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C1C(S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C2NC(=O)C(=O)OCC NIHQVYLUVAEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LFBBWSUAQUSSGN-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-amino-4-oxo-2-(phosphonomethylamino)butanoic acid Chemical compound NC(=O)C[C@H](C(O)=O)NCP(O)(O)=O LFBBWSUAQUSSGN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZLJRRFLZFIAXLY-SCSAIBSYSA-N (4R)-4-amino-5-oxo-5-(phosphonomethylamino)pentanoic acid Chemical compound N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)NCP(O)(O)=O ZLJRRFLZFIAXLY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCC1CNCCN1CCS(O)(=O)=O PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEQNBOTNDJVNE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C21 ZJEQNBOTNDJVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JRTKVHULASJVNF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-11-oxa-3,6-diazatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(17),2(7),8,13,15-pentaene-4,5,10,12-tetrone Chemical compound O=C1OC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC1=C3N(O)C(=O)C(=O)N1 JRTKVHULASJVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWBRUABGBLUGN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C1C(S(N)(=O)=O)=CC=C2N MOWBRUABGBLUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IODGRBXPYKSDDE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-pyrido[2,3-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 IODGRBXPYKSDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIJWXXMBCYZET-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2N XLIJWXXMBCYZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCYXYFKXFRMNX-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2S(=O)(=O)N JBCYXYFKXFRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXFHUMKHSSUNG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2OC OXXFHUMKHSSUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJZFOBAUFHPJZ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C(NC(=O)C(=O)N1O)=C1C=C2C(=O)C KRJZFOBAUFHPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNYSLDYJQCSDS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-nitronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C21 MQNYSLDYJQCSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZYCBNFTEGJALV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxy-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(Br)=C21 DZYCBNFTEGJALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBYHEXFKFLRFT-UHFFFAOYSA-N 6-nitroquinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=CC2=N1 TYBYHEXFKFLRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N D-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- VBOQYPQEPHKASR-VKHMYHEASA-N L-homocysteic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS(O)(=O)=O VBOQYPQEPHKASR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSMGDWEPVQKIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-acetyl-2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C(C(C)=O)C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 HFSMGDWEPVQKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTINXXRMDMACU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-cyano-2-nitronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(C#N)C2=C1 PGTINXXRMDMACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHPDZCDVNJMQRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-hydroxy-2,3-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxalin-6-yl)sulfonylamino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C1C(NC(=O)C(=O)N1O)=C1C=C2S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC OHPDZCDVNJMQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- JUFBFZSMKMBCBO-UHFFFAOYSA-N st4132730 Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 JUFBFZSMKMBCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 165293 B
5 Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive quinoxalinforbindelser og salte heraf, en fremgangsmåde til fremstilling af disse og farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår.
10 L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og et antal nært beslægtede aminosyrer har alle evnen til at aktivere neuroner i centralnervesystemet (CNS). Biokemiske/ elektrofysiologiske og farmakologiske studier har dokumenteret det-15 te og vist, at sure aminosyrer er transmittere for den overvejende del af excitatoriske neuroner i CNS hos pattedyr.
Interaktion med glutaminsyre-medieret neurotransmission 20 anses for en nyttig indfaldsvinkel i behandlingen af neurologiske og psykiatriske sygdomme. Kendte antagonister af excitatoriske aminosyrer, såsom 2-amino-7-phos-phonoheptansyre, β-D-aspartylaminomethylphosphonat og alpha-D-glutamylaminomethylphosphonat har således vist 25 stærke antiepileptiske og muskelafslappende egenskaber (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) og L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985)).
Det er foreslået, at akkumulering af extracellulære 30 excitatoriske og neurotoxiske aminosyrer, efterfulgt af hyperstimulering af neuroner, kan forklare den degenerering af neuroner som ses ved neurologiske sygdomme som Huntingtons chorea, Parkinsonisme, epilepsi, senil demens, og manglende mental og motorisk præstationsevne 35 efter hjerneiskæmi, iltmangel og hypoglykæmi (E.G. Mc-Geer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) og R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984).
DK 165293 B
2
Excitatoriske aminosyrer virker via specifikke receptorer, som er postsynaptisk eller præsynaptisk placeret.
Sådanne receptorer underopdeles for øjeblikket for nemheds skyld i tre grupper, baseret på resultater af elek-5 trofysiologiske og neurokemiske undersøgelser: NMDA
(N-methyl-D-aspartat) receptorer, 2 quisqualatrecepto-rer, og 3 kainatreceptorer. L-glutaminsyre og L-aspara-ginsyre aktiverer formodentlig alle de ovennævnte typer af excitatoriske aminosyre-receptorer og muligvis 10 også andre typer receptorer.
Resultatet af excitatoriske aminosyrers interaktion med postsynaptiske receptorer er en stigning i de in-tracellulære cGMP-værdier (G.A. Foster et al., Life 15 Sci. 27, 215-21 (1980) ) og åbning af Na+-kanaler (A.
Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54 (1981)). Na+-influx i neuronerne vil depolarisere neuronmembranerne, igangsætte et aktionspotentiale og éndelig føre til frigivelse af transmitter- substansen fra nerveen-20 den. Testforbindelsernes virkning på ovennævnte sekundære respons på receptorinteraktion kan testes via simple in vitro systemer.
Ovennævnte opdeling af excitatoriske aminosyre-recepto-25 rer i NMDA-, quisqualat-, og kainat-receptorer er primært baseret på følgende resultater af elektrofysiolo-giske og neurokemiske undersøgelser.
1) N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer udviser høj 30 selektivitet overfor excitanten NMDA. Ibotensyre, L-ho-mocysteinsyre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperidindi-carboxylsyre (trans-2,3-PDA) udøver en stærk til moderat agonistisk aktivitet på disse receptorer. De mest kraftige og selektive antagonister er D-isomererne af 35 2-amino-5-fosfon-carboxylsyrer, f.eks., 2-amino-5-fosfon-valeriansyre (D-APV) og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens moderat antagonistisk aktivitet udvises
DK 165293B
3 af D-isoraerer af langkædede 2-amino dicarboxylsyrer (f.eks.,D-2-amino-adipinsyre) og langkædede diaminodi- carboxylsyrer (f. eks., diaminopiraelinsyre). Det NMDA- inducerede synaptiske respons er blevet udførligt un- 5 dersøgt i pattedyrs CNS, specielt i rygmarven (J.Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979) og disse respons 2+ har vist at være stærkt inhiberet af Mg 2) Quisqualat-receptorer aktiveres selektivt af quis- 10 qualat og andre potente agonister er AMPA (2-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre) og L-glutamin- syre. Glutaminsyrediethylester (GDEE) er en selektiv, men meget svag antagonist på dette bindingssted. Quis- 2+ qualat-receptorer er relativt ufølsomme for Mg 15
Det er velkendt at der eksisterer en excitatorisk aminosyre projektion fra den præfrontale cortex til nucleus accumbens (en speciel del af forhjernen, der indeholder dopamin-neuroner) (Christie et al.,J. Neurochem.
20 45, 477-82 (1985) ). Videre er det velkendt at glutamat regulerer den dopaminerge transmission i striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. 5, 479-86 (1983)) samt den med hyperaktivitet forbundne presynaptiske stimulation af dopamin-systemet med AMPA i nucleus accumbens 25 (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).
Quisqualat antagonister er derfor nyttige som neurolep-tika.
30 3) Kainat-receptorer. Excitatoriske respons overfor kainsyre er relativt upåvirkede af antagonisme fra NMDA-antagonister og GDEE, og det er foreslået, at kainsyre aktiverer en tredie underklasse af sure aminosy-rereceptorer. Visse lactoniserede derivater af kainsy-35 re er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neu-rosci. Lett. 23, 187-91 (1981)) og dipeptidet af 3-glu-tamyl-glycin viser også nogen selektivitet for kainat- 4
DK 165293B
2+ 2+ receptorer. Ca , men ikke Mg , er en stærk hæmmer af kainsyrebinding.
En forbindelses affinitet til en eller flere af de for-5 skellige typer af excitatoriske aminosyrereceptorer kan studeres i simple bindingseksperimenter. I korte træk går metoden ud på at inkubere en specielt udvalgt radioaktiv ligand og den specifikke substans, som skal undersøges, med hjernehomogenat, som indeholder recep-10 toren. Måling af receptormætning foretages ved bestemmelse af den radioaktivitet, der er bundet til homoge-natet og ved at fratrække den nonspecifikke binding.
Quisqualatreceptorbinding kan studeres ved anvendelse 3 15 af H-AMPA som radioligand.
Glutaminsyreanalogers indflydelse på sekundære effekter af glutamatreceptorinteraktioner, kan studeres in vitro ved brug af hjerneskiver. Sådanne eksperimenter 20 tilvejebringer informationer om testsubstansemes effektivitet (agonist/antagonist). Dette er ikke tilfældet ved bindingsstudier, som kun giver information om forbindelsernes affinitet for receptoren.
25 Det er nu fundet, at quinoxalinforbindelserne samt salte heraf ifølge nærværende opfindelse har affinitet for quisqualatreceptorerne og er antagonister i forbindelse med disse typer af receptorer, hvilket gør dem nyttige i behandlingen af et hvilket som helst af de talrige 30 symptomer, som skyldes hyperaktivitet af excitatoriske aminosyrer og specielt som neuroleptika.
Nogle forbindelser ifølge nærværende opfindelse har også udvist glycinreceptor aktivitet.
DK-ansøgning nr. 4716/87 angår simple substituerede quinoxalindioner, medens den foreliggende opfindelse 35 5
DK 165293 B
angår substituerede tricycliske hydroxysyrer. Da der således er tale om to forskellige heterocycliske skelettyper kan de omhandlede forbindelser ikke betragtes som homologe eller nært beslægtede med de fra dette 5 DK-skrift kendte forbindelser.
DK-ahsøgning nr. 1421/88 omhandler tricycliske aromatiske strukturer indeholdende en quinoxalindion, hvorimod de omhandlede forbindelser er cycliske hydroxysy-10 rer og således forbindelser af en helt anden type og med væsentlig andre fysisk-kemiske egenskaber end de fra den ovennævnte ansøgning kendte forbindelser. De omhandlede forbindelser kan derfor ikke betragtes som værende nært beslægtede til de fra DK-ansøgning nr.
15 1421/88 kendte forbindelser.
Fra dansk patentansøgning nr. 6206/88 kendes quinoxalin-2,3-dionforbindelser ligeledes med affinitet for quis-qualat-receptorerne, hvilke forbindelser er offentligt 20 tilgængelige før indleveringsdagen for forbindelserne angivet i nærværende ansøgning i eksemplerne 8, 9 og 10. Af de i Tabel 2 anførte data fremgår det tydeligt, at forbindelserne nævnt i eks. 8 og 10 i modsætning til de kendte, nærmest beslægtede forbindelsr udviser 25 en markant lavere akut toxicitet.
Quinoxalinforbindelserne ifølge'opfindelsen har den generelle formel I
30 7 f8 «Η
Zcc R5 35
DK 165293 B
6 hvor 5 6 R og R tilsammen danner en yderligere kondenseret 7 8 benzen-, cyclohexyl- eller pyridinring, og R og R 5 uafhængigt er hydrogen, halogen, acetyl, CN eller S02NHC0C02C2H5, eller 7 8 R og R tilsammen danner en yderligere kondenseret 5 6 benzen-, cyclohexyl- eller pyridinring, og R og R 10 uafhængigt er hydrogen, halogen, acetyl, CN eller S02NHC0C02C2H5, eller 5 6 7 6*7 8 R , R og R. eller R , R og R tilsammen betegner en benzopyranodionring, eller salte heraf.
15
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved,
20 a) reduktion af en forbindelse med formlen II
8
R
25 XX
R T NHC0C00C-H,- i5 5 6 7 8 30 hvor R , R°, R7 og R° har ovennævnte betydninger, til 5 6 7 dannelse af forbindelsen med formlen I hvor R , R , R ,
Q
R har ovennævnte betydninger.
Reduktion af forbindelsen II udføres typisk ved stue-35 temperatur i dimethylformamid, ethanol, ethylacetat eller tetrahydrofuran og under anvendelse af Ra-Ni,
Pt-C eller Pd-C som katalysator.
7
DK 165293B
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) fra quisqualat-5 receptorer. De antagonistiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan vises ved deres evne til 3 at antagonisere quisqualinsyrestimuleret H-GABA-efflux fra dyrkede rotte cortex neuroner.
10 Forbindelsernes fortrængningsaktivitet kan vises ved at bestemme IC^Q-værdien, som repræsenterer den koncentration (pg/ml) som forårsager en fortrængning af 50% 3 af den specifikke H-AMPA binding.
15 Antagonismen måles ved at bestemme den ECg^-værdi, som repræsenterer den koncentration som reducerer hastig- 3 heden af quisqualinsyre-stimuleret H-GABA-efflux med 50%.
20 3H-AMPA binding (Test 1) 500 μΐ optøet cerebral cortical membran homogenat fra rotter i Tris-HCl (30 mM), CaC^ (2,5 mM) og KSCN (100 25 mM) pH 7,1 blev inkuberet ved 0° C i 30 min. med 25 μΐ 3 H-AMPA (5 nM slut-koncentration) og testforbindelsen og buffer. Nonspecifik binding blev bestemt ved inkubation med L-glutaminsyre (600 μΜ slut-koncentration). Bindingsreaktionen blev stoppet ved tilsætning af 5 ml 30 is-kold buffer efterfulgt af filtrering gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og 2x5 ml vask med is-kold buffer. Bunden radioaktivitet blev målt ved scintillations-tælling. ICgg blev bestemt ved Hill-analyse af mindst fire koncentrationer af testforbindelsen·.
35
DK 165293B
8 IC50 = (anvendt testsubstans kone.) x --- pg/ml [%-] hvor C er specifik binding i kontrolprøver og C er
O .X
specifik binding i testprøver.
10 Cellekulturer (Test 2)
Cerebral corticer fra 16 dage gamle musefostre udskæres i 0,4 x 0,4 mm terninger. Vævet adskilles ved mild trypsinbehandling (0,1%·(wt/vol) trypsin, 37°C, 15 min) 15 og podes derefter i pbly-L-lysin-coatede 3 cm Petriskåle indeholdende en let modificeret DMEM (DULBECO minimalt essentielt medium) (24,5 mM KC1, 30 mM glucose) tilsat p-aminobenzoat (7μΜ), insulin (100 mU/1) og 10% (vol/vol) hesteserum. Cellerne dyrkes i 5-7 dage med 20 tilsætning af det antimitotske stof cytosin arabinosid (40 μΜ) fra dag 2 in vitro for at forebygge glial vækst.
For yderligere enkeltheder og referencer se Drejer et al. (Exp. Brain Res. 47, 259 (1982)).
25 Frigørelseseksperimenter
Frigørelseseksperimenter foretages med anvendelse af modellen som beskrevet af Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)). Cerebral cortex interneuroner dyrket i 30 petriskåle (30 mm) tilsættes 100 μΜ gamma-vinyl-GABA en time før eksperimentet for at hæmme nedbrydning af GABA i neuronerne. 30 min. før eksperimentet tilsættes 3 5 pCi H-GABA til hver kultur, og efter denne præinkubationsperiode dækkes cellemonolaget i bunden af skå-35 len med et stykke nylonsi for at beskytte cellerne mod mekanisk skade, og for at lette fordelingen af mediet over cellelaget. Præinkubationsmediet fjernes, og Pe- 9
DK 165293 B
triskålene placeres i et superfusionssystem. Dette system består af en peristaltisk pumpe, der kontinuerligt leverer termostatopvarmet 37°C superfusionsmedium (HE-PES (hydroxyethylpiperazinethansulfonsyre) bufferet 5 salt (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgSO^, 1,0 mM CaCl2 og 6 mM D-glucose; pH 7,4) fra et reservoir til toppen af den let skråtstillede petriskål. Mediet opsamledes løbende fra den nederste del af skålen og føres til en fraktionsopsamler. Først over-10 hældes cellerne med HBS i 15 min. (flow hastighed 2 ml/min.). Cellerne stimuleres i 30 see. hvert 4 min. ved at ændre superfusionsmediet fra HBS til et tilsvarende medium indeholdende quisqualat og testforbindel- 3 se. Frigivelse af H-GABA ved tilstedeværelse af quis-15 qualat (stimuleret frigivelse i cpm) korrigeres for middel basis frigivelse(Cpm) før og efter stimuleringen. Den stimulerede frigivelse ved tilstedeværelse af antagonister udtrykkes i forhold til den stimulerede frigivelse af quisqualat alene og IC^Q-værdien for an-20 tagonisten kan beregnes fra en dosis-respons kurve.
Testresultatet angives som K^, der er den forventede ICgQ-værdi’hvis forsøgene gennemførtes ved anvendelse af en QUIS-koncentration (K_ = 0,015 pg/ml) som giver 3 u 25 det halve af maksimal H-GABA frigivelse.
Testresultater opnået ved testning af nogle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse vil fremgå af nedenstående tabel 1.
30 35 5 10
DK 165293 B
Tabel 1
Test 1 Test 2
Forbindelse IC,-« K, ou i i eksempel pg/ml pg/ml 10 lb 0,61 0,12 2 c 0,39 0,13 4 b 0,23 0,16 5b. . 0,49 0,14 10 0,21 0,1 15
Til bestemmelse af den akutte toxicitet hos mus for de kendte, nærmest beslægtede forbindelser fra DK patentansøgning nr. 6206/88 og forbindelserne nævnt i eksemp- .
20 lerne 8, 9 og 10 gennemføres følgende test:
Akut toxicitet i mus
Testforbindelsen indgives i.v. i stigende doser til 25 han- eller hun NMRI mus (20-25 g) ved hvert dosisniveau. Dyrene observeres i 48 timer og man noterede dødeligheden efter dette tidsrum.*
Tre eller fire doser indgives til 4 mus per dosis, med 30 doser både over og under ED^Q-værdien.
ED^q-værdien beregnedes som den dosis hvorved 50% af musene døde, under anvendelse af et computerprogram baseret på Litchfield og Wilcoxons (1949) metode.
35
DK 165293 B
11
Tabel 2 5 8
R OH
ΐάχ id V NH ^0 10
Forbindelse R^ R^ Tox mus i.v.
mg/kg 15--:-- 8c benzopyranodionring > 50 lOd CH3C0 Η H > 50 20 29* Cl Η Η I = 30 *
Dansk patentansøgning nr. 6206/88.
25
Som det fremgår af Tabel 2, viser disse data, at forbindelserne ifølge eksemplerne 8 og 10 i nærværende ansøgning har en udtalt lavere toxicitet i forhold til de nærmest beslægtede forbindelser kendt fra DK ans.
30 nr. 6206/88.
De farmaceutiske præparater eller kompositioner indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen, kan indgives til mennesker eller dyr ad oral eller parenteral 35 vej.
En effektiv mængde af den aktive forbindelse eller et »
DK 165293B
12 farmaceutisk acceptabelt salt heraf kan bestemmes i overensstemmelse med de sædvanlige faktorer, såsom arten af sygdommen, hvor alvorlig den er, samt vægten af det pattedyr, der behøver behandling.
5
Konventionelle bærestoffer er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnet til parenteral, oral eller rektal indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindel-10 ser.
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxy-leret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magne-15 siumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyre monoglyceri-der og diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestre, hy-droxymethylcellulose, og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparationer kan, om ønsket, sterili-20 seres og blandes, med hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, et salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/ eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindel-25 ser.
Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede 30 til parenteral indgivelse.
Ampuller er passende enhedsdoser.
Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum 35 og/eller et bærestof eller bindestof eller lignende er specielt velegnede til oral indgivelse. Bærestoffet er oftest laktose og/eller majsstivelse og/eller kartof-
DK 165293 B
13 felstivelse.
En sirup, eliksir, eller lignende kan bruges i tilfælde hvor et sødet bærestof kan anvendes eller er ønske-5 ligt.
Generelt dispenseres forbindelserne ifølge denne opfindelse i enhedsdosisform indeholdende 50-200 mg aktiv ingrediens i eller sammen med et farmaceutisk accepta-10 belt bærestof per enhedsdosis.
Doseringen af forbindelserne ifølge denne opfindelse er 1-500 mg/dag, f.eks. ca. 100 mg per dosis, indgivet til patienter, f.eks. mennesker, som et lægemiddel.
15
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker, indeholder: Kærne: 20
Aktiv forbindelse (som fri for- 100 mg bindelse eller salt heraf)
Kolloid siliconedioxid (Aerosil ) 1,5 mg
Cellulose, microcryst. (Avicel ) 70 mg 25 Modificeret cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 rag
Magnesiumstearat 1 mg *
Overtræk: 30 HPMC ca. 9 mg
Mywacett 9-40 τ ca. 0,9 mg *
Acyleret monoglycerid brugt som plastificerings-middel til film-coating 35
De frie quinoxalinforbindelser ifølge opfindelsen, der danner alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte kan an-
DK 165293B
14 vendes i en sådan saltform. Sådanne alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte dannes normalt ved at omsætte guinoxalinforbindelsen med en ækvivalent mængde eller mere af det udvalgte alkalimetal eller jordalkalimetal 5 som hydroxid, oftest og bedst ved blanding under tilstedeværelse af et neutralt opløsningsmiddel, hvorfra saltet kan bundfældes eller opsamles på anden konventionel måde, f.eks. ved inddampning. Indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen er ofte at foretrække i 10 form af et farmaceutisk acceptabelt vandopløseligt alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt heraf, og oralt, rektalt, eller parenteralt i form af et farmaceutisk præparat, hvori det er tilstede sammen med en farmaceutisk acceptabel væske eller et fast bærestof eller for-15 tyndingsmiddel.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortyndingsmiddel, formuleres til farmaceutiske præparater og en-20 hedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes på fast form, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral brug, i form af suppositorier til rektal indgivelse; eller i 25 form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer heraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller princip-30 per, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver passende effektiv neuroleptisk, specielt quisqualatan-tagonistisk, mængde af den aktive forbindelse svarende til den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 10-200 mg, og nærmere angivet 50-100 mg 35 aktiv forbindelse per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.
15
DK 165293 B
På grund af deres høje grad af neuroleptiske, specielt quisqualatan tagonis tiske, aktivitet og deres lave tox-icitet, hvilket tilsammen betyder et yderst favorabelt terapeutisk index, kan forbindelserne ifølge opfindel-5 sen indgives til et individ, f.eks. et menneske eller dyr, der har behov for en sådan neuroleptisk behandling, elimination, lindring, eller afhjælpning af et symptom, som er følsomt overfor ændring i quisqualatsystemet, ofte bedst i form af et alkalimetal- eller jordalkali-10 metalsalt heraf, jævnsides med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en effektiv 15 mængde. Passende doser er 50-200 milligram daglig, fortrinsvis 50-100 milligram daglig, og specielt 70-100 milligram daglig, afhængig af den faktiske indgivelsesmåde, form under hvilken det administreres, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede 20 individ og det involverede individs kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring. En sådan behandlingsmetode kan beskrives som behandling af et symptom, forårsaget af, eller relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmit-25 tere, og specielt quisqualatreceptorerne, hos et individ der har behov herfor, som omfatter indgivelse til omtalte individ af en neurologisk- eller neuroleptisk-effektiv mængde af en quisqualatantagonistisk quinoxa-linforbindelse ifølge opfindelsen.
30
Opfindelsen vil nu blive beskrevet i yderligere detaljer med reference til følgende eksempler.
35
DK 165293B
16 EKSEMPEL 1 a. 4-Brom-l-ethoxalylamin-2-nitronaphthalen 5
En opløsning af 4,0 g (15,0 mmol) 4-brom-2-nitro-l-naph-thylamin og 4,0 ml (29,1 mmol) tør triethylamin i 200 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 3,8 ml (34,2 mmol) ethyloxalylchlorid i 30 ml tør tetrahy-10 drofuran. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 24 timer, filtreredes og inddampedes in vacuo. Indampnings-resten omkrystalliseredes (ethanol-vand) hvilket gav 4,5 g (82%) 4-brom-l-ethoxalylamino-2-nitronaphthalen.
Smp. 190-1°C.
15 b. 4-Hydroxy-benzo [ f] quinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion
En opløsning af 0,5 g (1,36 mmol) 4-brom-l-ethoxalyl-20 amino-2-nitronaphthalen i 30 ml tetrahydrofuran tilsattes 10 ml dimethyl formamid og 0,7 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 50 mg 5% Pd-C som katalysator. Det bundfældede produkt filtreredes fra og vaskedes med tetrahy-25 drofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med 5% vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med 4N saltsyre, og omkrystallisering (dimethylformamid-vand) af det bundfældede produkt gav 0,2 g (65%) 4-hy-droxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. 270°C 30 sønderdeling ^H-NMR (DMSO-dgj 12,1 (IH, bred s), 8,6 (IH, m), 7,7 (5H, m). MS (m/e): 228 (M+, 90%).
35 EKSEMPEL 2
DK 165293 B
17 a. 4-Cyano-l-ethoxalylaminonaphthalen 5
En opløsning af 6,73 g (40,0 mmol) 4-cyano-l-naphthyl-amih og 11,2 ml (80 mmol) tør triethylamin i 200 ml tør tetrahydrofuran tilsattes ved 0°C en opløsning af 8,9 ml (80 mmol) ethyloxalylchlorid i 40 ml tør tetra-10 hydrofuran. Omrøring fortsattes ved 25°C i 1 time, og derefter filtreredes blandingen og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med ethanol hvilket gav 10,0 g (94%) 4-cyano-l-ethoxalylaminonaphthalen. Smp. 163,8°C.
15 b. 4-Cyano-l~ethoxalylamino-2-nitronaphthalen
En opløsning af 4,2 g (15,7 mmol) 4-cyano-l-ethoxalyl-aminonaphthalen i 125 ml iskold eddikesyre tilsattes 20 125 ml eddikesyre anhydrid. Ved 15°C tilsattes dråbevis en opløsning af 12 ml 100% salpetersyre i 60 ml iskold eddikesyre. Omrøring fortsattes ved 25°C i 24 timer og derefter ved 50°C i 1,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes på 500 ml isvand, hvilket gav 3,5 g (72%). Smp.
25 178,0°C.
c. 6-Cyano-4-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion 30 En opløsning af 0,5 g (1,59 mmol) 4-cyano-l-ethoxalyl-amino-2-nitronaphthalen i 30 ml tetrahydrofuran tilsattes 10 ml dimethylformamid og 0,7 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 100 mg 5% Pd-C som katalysator. Det bund-35 fældede produkt filtreredes fra og vaskedes med tetrahydrofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med 5% vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt
DK 165293 B
18 med 4n saltsyre, hvilket gav 0,2 g (50%) 6-cyano-4-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,-3(lH,4H)-dion. Smp. 275°C sønderdeling IR (KBr): 3420 (m, bred), 330-2800 (m), 2220 (m), 1760 (s), 1585 (m), 1530 (m), 1370 (m) cm"1.
5 EKSEMPEL 3 a. 6-Brom-2-ethoxalylamino-l-nitronaphthalen 10
En opløsning af 1,0 g (3,75 ml) 6-brom-l-nitro-2-naph-thylamin og 0,8 ml (5,81 mmol) tør triethylamin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 0,7 ml (6,27 mmol) ethyloxalylchlorid i 25 ml tør tetrahy-15 drofuran. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 24 timer, hvorefter den filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten omkrystalliseredes (ethanol) hvilket gav 1,2 g (87%) 6-brom-2-ethoxalylamino-l-ni-tronaphthalen. Smp. 174-5°C.
20 b. 1-Hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion
En opløsning af 0,5 g (1;36 mmol) 6-brom-2-ethoxalyl-25 amino-1-nitronaphthalen i 30 ml tetrahydrofuran tilsattes 10 ml dimethylformamid og 0,7 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes*ved atm. tryk ved anvendelse af 100 mg 5% Pd-C som katalysator. Det bundfældede produkt filtreredes fra og vaskedes med tetra-30 hydrofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med 5% vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med 4N saltsyre, hvilket gav 0,15 g (50%) 1-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 220°C sønderdeling XH-NMR (DMS0-dg): 12,3 (IH, bred s), 9,2 (IH, 35 m), 7,5 (5H, m).
EKSEMPEL 4
DK 165293 B
19 a. 5-Ethoxalylamino-6-nitroquinolin 5
En opløsning af 1,3 g (6,9 mmol) 5-amino-6-nitroquino-lin og 3,0 ml (21 mmol). tør triethylamin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 2,5 ml (22,3 mmol) ethyloxalylchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes 10 ved 80°C i 1,5 time. Efter afkøling til 25°C inddampedes blandingen in vacuo og inddampningsresten omrørtes med vand hvilket gav 1,9 g (96%) 5-ethoxalylamino-6~ni-troguinolin. Smp. 180,7°C.
15 b. 4-Hydroxypyrido[3,2-f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 1,85 g (6,4 mmol) 5-ethoxalylamino-6-nitroquinolin i 100 ml tetrahydrofuranrdimethylformamid:25% ammoniak-20 vand (30:10:0,7) hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 200 mg 5% Pt-C som katalysator. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med tetrahydrofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med IN vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med koncentreret 25 saltsyre, hvilket gav 0,78 g råprodukt. Råproduktet omkrystalliseredes (dimethylformamid-vand) hvilket gav 0,58 g (34%) 4-hydroxypyrido[3,2-f]quinoxalin-2,3-(IH,4H)-dion, hydrochlorid. Smp. sønderdeling ^H-NMR (DMSO- dg): 12,5 (IH, bred s), 9,2-7,4 (5H, m). MS 30 (m/e): 229 (M+, 100%), 184 (60%).
EKSEMPEL 5 a. 5-Ethoxalylamino-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaphthalen 35 -
En opløsning af ethyloxalylchlorid (1,3 ml, 11,6 mmol)
DK 165293B
20 i 10 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis til en opløsning af 5-amino-l ,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaphtha-len (2,2 g, 11,4 mmol) og tør triethylamin (1,6 ml, 11,6 mmol) i 50 ml tør tetrahydrofuran under omrøring 5 ved 0°C. Derefter omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 30 min. Et yderligere ækvivalent af tør triethylamin og ethyloxalylchlorid tilsattes dråbevis til blandingen. Efter 1 time ved refluxtemperatur afkøledes blandingen på is og filtreredes. Filtratet inddampedes 10 til tørhed, og inddampningsresten omkrystalliseredes fra ethanol hvilket gav 2,9 g (87%) af den rene titelforbindelse. Smp. 121-122°C; ^NMR (CDClg): 1,47 (t, J = Hz, 3H, CH3), 1,66-2,02 (m, 4H, 2CH2), 2,57-3,05 (m, 4H, 2CH2), 4,47 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 7,23 (d, J 15 =9 Hz, IH, ArH), 7,88 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 9,77 (bred s, IH, NH).
b. 7,8,9,10-Tetrahydro-4-hydroxybenzo [ f] quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 20 --
En opløsning af 25% ammoniumhydroxid i vand (0,7 ml) tilsattes en opløsning af 5-ethoxalylamino-l,2,3,4-te-trahydro-6-nitronaphthalen (0,30 g, 1 mmol) i en blan-25 ding af 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen hydrogeneredes ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur ved tilstedeværelse af 5% platin på kul, indtil udgangsmaterialet var forsvundet. Blandingen filtreredes og filtratet kasseredes. Derefter vas-30 kedes filtret med 5% vandig kaliumhydroxid, og filtratet blev gjort surt med 4N saltsyre. Det hvide bundfald isoleredes ved filtrering og vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 0,11 g (46%) af titelforbindelsen. Smp.
>225°C sønderdeling; 1H-NMR (DMSO-dg): 1,57-1,90 (m, 35 4H, 2CH2), 2,50-2,93 (m, 4H, 2CH2), 6,95 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 7,30 (d, J = 9 Hz, IH, ArH); ca. 11,1 (meget bred s, IH, NH); IR (KBr): 1670 cm-1;., MS (m/e): 232
DK 165293B
21 (M+, 87%).
EKSEMPEL 6 5 a. 4-Brom-l-ethoxalylamino-2-nitronaphthalen
En opløsning af ethyloxalylchlorid (1,1 ml, 9,8 mmol) i 15 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis til en 10 opløsning af 1 -amino-4-brom-2-nitronaphthalen (0,9 g, 3,2 mmol) og tør triethylamin (1,37 ml, 9,8 mmol) i 20 ml tør tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, og filtreré-des. Filtratet inddampedes til tørhed, og den olieag-15 tige inddampningsrest kogtes i 25 ml 96% ethanol i 15 min. Efter afkøling på is isoleredes det faste produkt ved filtrering og vaskedes med en lille mængde kold ethanol hvilket gav 0,9 g (74%) af titelforbindelsen.
Smp. 191-192°C; 1H-NMR (CDClg): 1,4 (t, J = 7 Hz, 3H, 20 CH3), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 7,43-8,33 (m, 5H,
ArH), 10,0 (bred s, IH, NH).
b. 6-Brom-4-hydroxybenzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 25
En opløsning af 4-brom-l-ethoxalylamino-2-nitronaphtha-len (0,20 g, 0,5 mmol) i 20 ml tf,N-dimethylformamid hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk ved tilstedeværelse af en lille mængde Raney-Ni. Efter 30 at hydrogenoptagelsen var afsluttet filtreredes blandingen. Filtratet inddampedes til tørhed og inddampnings-resten tritureredes med vand og varm ethanol hvilket gav 100 mg (62%) af titelforbindelsen. Smp. >200°C sønderdeling; IR (KBr): 1690 cm”1; MS (m/e): 306 (M+, 2%), 35 308 ((M+2)+, 2%).
EKSEMPEL 7
DK 165293B
22 a. 5-Brom-8-ethoxalylaminoquinolin 5
En opløsning af 2,5 g (17,4 mmol) 8-aminoquinolin i 60 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 2,8 ml (20,0 mmol) tør triethylamin og reaktionsblandingen afkøledes til 0°C.
2,2 ml (19,7 mmol) ethyloxalylchlorid i 20 ml tør te-10 trahydrofuran tilsattes dråbevis og reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes in vacuo og inddampningsresten omrørtes med vand. Bundfaldet filtreredes fra (4,0 g).
15 Bundfaldet opløstes i 100 ml tør dimethyl formamid og 3,5 g (19,7 mmol) N-Bromsuccinimid tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 18 timer og ved 100°C i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes in vacuo og inddampningsresten omrørtes med vand..Bundfaldet fil-20 treredes fra hvilket gav 5,0 g (89%) 5-Brom-8-ethoxalyl-aminoquinolin. Smp. 152°C.
b. 5-Brom-8-ethoxalylamino-7-nitroquinolin 25 ' 10 ml 100% salpetersyre afkøledes til 0°C og 1,0 g (3,1 mmol) 5-Brom-8-ethoxalylaminoquinolin tilsattes gradvist. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 1/2 time og hældtes derefter på 150 ml isvand. Bundfaldet filtre-30 redes fra, vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 1,0 g (88%) 5- Brom-8-ethoxalylamino-7-nitroquinolin. Smp. 213-215°C.
35
DK 165293 B
23 c. 6-Brom-4-hydroxypyrido[2,3-f]quinoxalin-2,3-(IH,4H)-dion 5 0,59(1,4 nunol) 5-Brom-8-ethoxalylamino-7-nitroquino- lin i 30 ml ethanol hydrogeneredes ved atm. tryk med 100 mg (5%) Pt/c som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes in vacuo. Inddamp-ningsresten omrørtes med vand og bundfaldet filtreredes 10 fra. Råproduktet vaskedes med ethanol hvilket gav 0,3 g (72%) 6-Brom-4-hydroxypyrido[2,3-f]quinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion. Snip, sønderdeling MS m/z: 307 (M+, 20%), 291 (70%), 156 (100%), 128 (70%).
15 d. 4-hydroxypyrido[2,3-f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 0,3 g (1,0 mmol) 6-Brom-4-hydroxypyrido[2,3-f]quinoxa-lin- 2,3(lH,4H)-dion i 20 ml dimethylformamid hydroge-20 neredes ved atm. tryk med 300 mg Pd/c (5%) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet inddampedes in vacuo. Inddampningsresten omrørtes med ethanol og bundfaldet filtreredes fra hvilket gav 0,2 g (90%) 4-hydroxypyrido[2,3~f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-25 dion. Smp. sønderdeling MS m/z: 229 (M+, 25%), 212 (100%), 185 (45%).
Λ EKSEMPEL 8 30 a. 3-Ethoxalylamino-l,8-naphthalendicarboxylsyre anhydrid
En opløsning af 3-amino-l,8-naphthalendicarboxylsyre 35 anhydrid (2,13 g, 10 mmol) og tør triethylamin (1,53 ml, 11 mmol) i 90 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid, en opløsning af ethyloxalylchlorid (1,23 ml, 11 mmol) i 10 ml
DK 165293B
24 tør N,N-dimethylformamid tilsattes dråbevis ved 50°C under omrøring. Omrøring fortsattes i 30 min. ved stuetemperatur og derefter i 1,5 time ved 0°C. Blandingen filtreredes og bundfaldet vaskedes successivt med vand, 5 ethanol og æter hvilket gav 2,40 g (77%) af den rene titelforbindelse. Smp. 275-276°C; ^H-NMR (DMSO-dg): I, 35 (t,J = 7Hz, 3H, CH3), 4,33 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 7,73 (t,J = 8Hz, IH, H-6), 8,20-8,83 (m, 4H, ArH), II, 33 (s,IH,NH).
10 b. 3-Ethoxalylamino-4-nitro-l, 8-naphthalendicarboxyl-syre anhydrid 15 Pulverformig kaliumnitrat (0,51 g, 5 mmol) tilsattes en omrørt opløsning af 3-ethoxalylamino-l,8-naphthalen-dicarboxylsyre anhydrid (1,57 g, 5 mmol) i 15 ml kone. svovlsyre ved 0°C. Omrøring fortsattes i 2 timer ved samme temperatur, hvorefter reaktionsblandingen hæld-20 tes på 150 ml isvand. Det udfældede gule faststof iso-leredes ved filtrering og vaskedes med vand, ethanol og æter. Triturering med en lille mængde ethylacetat gav 1,38 g (77%) af titelforbindelsen. Smp. 221- 222°C; hi-NMR (CDC13 + DMSO- dg): 1,43 (t,J « 7Hz, 3H, CH3), 25 4,37 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 7,70-8,60 (m, 3H, ArH), 8,82 (s, IH, H-2), 11,3 (bred s, IH, NH).
' Λ c. ll-Hydroxy-4H,6H-[2]benzopyrano[4,5-gf]quinoxalin-4,6,9,10(8H,llH)-tetron 30 -
En opløsning af 3-ethoxalylamino-4-nitro-l,8-naphthalen-dicarboxylsyre anhydrid (0,63 g, 1,75 mmol) i 50 ml ethanol og 25 ml N, N-dimethylformamid hydrogeneredes 35 ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 5% platin på trækul indtil den teoretiske mængde hydrogen var optaget. Katalysatoren fjernedes ved filtrering og fil-
DK 165293 B
25 tratet inddampedes til tørhed. Inddampningsresten tri-tureredes med ethanol hvilket gav råproduktet, som opløstes i 10 ml IN kaliumhydroxid, behandledes med aktivt kul, filtreredes og genopløstes med 4M saltsyre 5 hvilket gav 100 mg (19%) af titelforbindelsen. Smp.
276°C sønderdeling (DSC); IR (KBr): 1770, 1705, 1668 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 7,5-9,6 (m, 4H, ArH), 12,6 (bred s, IH, NH eller OH, kun en udskiftelig proton kunne ses); MS m/e; 298 (M+, 7%).
10 EKSEMPEL 9 a. 1,2,3,4-Tetrahydro-8-nitro-5-naphthalensulf onamid 15
En opløsning af l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-5-naphthyl-amin (4,4 g, 25 mmol) i en blanding af 90 ml eddikesyre og 100 ml 4M saltsyre diazoteredes med en opløsning af natriumnitrit (1,74 g, 25 mmol) i 50 ml vand under om-20 røring ved 0°C. Omrøring fortsattes i 1 time ved denne temperatur. Imens tilberedtes en mættet opløsning af svovldioxid i 90 ml eddikesyre. Derefter tilsattes en opløsning af kuprichlorid (0,55 g, 4 mmol) i 20 ml vand, efterfulgt af tilsætning af diazonium saltopløsning 25 under omrøring ved 0°C. Efter 1 time ved denne temperatur tilsattes 50 ml isvand, og det fastformige produkt isoleredes ved filtrering og vaskedes med vand hvilket gav 4,1 g rå 1,2,3,4-tetrahydro- 8-nitro-5-naphthalen-sulfonylchlorid. Uden yderligere rensning opløstes det-30 te i 50 ml tør tetrahydrofuran, og ammoniakgas bobledes gennem opløsningen i 30 min. med omrøring ved stuetemperatur. Blandingen inddampedes til tørhed, og det fastformige bundfald tritureredes med vand, filtreredes fra og vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 3,3 g 35 (52%) af titelforbindelsen. Smp. 203-206°C; 1H-NMR
(DMSO- d6): 1,57-1,95 (m, 4H, 2CH2), 2,62-3,33 (m, 4H, 2CH2), 7,53 (s, 2H, NH2), 7,65 (d,J -9Hz, IH, ArH),
DK 165293B
26 7,85 (d,J = 9Hz, IH, ArH).
b. 8-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthalensulfonamid 5
En suspension af l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-5-naphtha-lensulfonamid (3,1 g, 12 nunol) i 150 ml ethanol hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over Raney-Ni. Efter den teoretiske absorption filtreredes 10 reaktionsblandingen og koncentreredes til tørhed hvilket gav 2,6 g (95%) af titelforbindelsen. Smp. 216-219°C (ethanol); 1H-NMR (DMSO-dg): 1,50-1,93 (m, 4H, 2CH2), 2,17-2,57 (m, 2H, CH2), 2,83-3,17 (m, 2H, CH2), 5.29 (bred s, 2H, NH2), 6,38 (d,J = 9Hz, IH, ArH), 15 6,75 (bred s, IH, S02NH2), 7,35 (d,J » 9Hz, IH, ArH).
c. 5-Ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen 20 Tør triethylamin (4,2 ml, 30 mraol) tilsattes til en opløsning af 8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthalensul-fonamid (2,3 g, 10 mmol) i 100 ml tør tetrahydrofuran.
Derefter tilsattes en opløsning af ethyloxalylchlorid 25 (3,4 ml, 30 mmol) i 30 ml tør tetrahydrofuran dråbevis ved 0°C under omrøring. Blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur og filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed og inddampningsresten omrørtes med ethanol hvilket gav 2,5 g (59%) af titelforbindelsen. Smp.
30 160-161°C; 1H-NMR (DMSO): 1,23 (t,J = 7Hz, 3H, CHg), 1.30 (t,J « 7Hz, 3H, CHg), 1,55-1,92 (m, 4H, 2CH2), 2,50-2,80 (m, 2H, CH2), 2,92 (m, 2H, CH2), 4,13 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 4,25 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 7,38 (d,J = 9Hz, IH, ArH), 7,77 (d,J - 9Hz, IH, ArH), 9,56 (meget 35 bred s, IH, S02NH), 10,3 (s, IH, NH).
DK 165293 B
27 d. 5-Ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-ni tronaphthalen 5 Kaliumnitrat (0,24 g, 2,3 mmol) tilsattes til en opløsning af 5-ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (1,0 g, 2,3 mmol) i 12 ml kone. svovlsyre under omrøring ved 0°C. Omrøring fortsattes i 2 timer ved denne temperatur, og derefter hæld-10 tes blandingen i 75 ml isvand. Det fraseparerede produkt isoleredes ved sug og vaskedes gentagne gange med vand hvilket gav 0, 64 g (58%) tilstrækkeligt ren titelforbindelse. Smp. 140-142°C (ethanol); aH-NMR (DMSO-dg): 1,20 (t,J = 7Hz, 3H, CH3), 1,30 (t,J = 7Hz, 3H, CH3), 15 1,58-1,90 (m, 4H, 2CH2), 2,60-2,90 (m, 2H, CH2), 3,05- 3,33 (m, 2H, CH2), 3,95-4,60 (m, 4H, 2CH2), 8,27 (s, IH, ArH), 10,9 (bred s, IH, NH, kun en udskiftelig proton kunne ses).
20 e. 6-Ethoxalylaminosulfonyl-7,8, 9,10-tetrahydro-4-hy-droxybenzo [ f ] quinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion
En suspension af 5-ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosul-25 fonyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaphthalen (0,61 g, I, 3 mmol) i 100 ml ethanol hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk ved‘tilstedeværelse af 60 mg 5% platin på trækul. Efter den teoretiske absorption filtreredes blandingen og filtratet inddampedes til 30 tørhed. Råproduktet (0,51 g) tri tureredes med 50 ml vand, filtreredes fra og vaskedes derefter med vand og en lille mængde kold ethanol hvilket gav 0,28 g (53%) af titelforbindelsen. Smp. 267°C sønderdeling (DSC); IR (KBr): 1725 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg); 1,23 (t, J = 7Hz, 35 3H, CH3), 1,57-1,93 (m, 4H, 2CH2), 2,63-3,20 (m, 4H, 2CH2), 4,20 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 7,98 (s, IH, ArH), II, 5 (bred s, IH, NH, kun en udskiftelig proton kunne
DK 165293 B
28 ses).
EKSEMPEL 10 5 a. 8-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-6-nitronaph- thalen
En opløsning af 100% salpetersyre (0,42 ml, 10 mmol) i 10 2 ml eddikesyreanhydrid tilsattes dråbevis under omrø ring ved -10° til -15°C til en opløsning af 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxynaphthalen (2,1 g, 10 mmol) i 25 ml eddikesyre anhydrid indeholdende en dråbe kone. svovlsyre. Omrøring fortsattes i 20 min. ved samme tem-15 peratur, hvorefter reaktionsblandingen hældtes i 100 ml isvand. De bundfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand og en lille mængde kold ethanol hvilket gav 1,48 g (59%) af titelforbindelsen.
Smp. 76-77°C; XH-NMR (CDCl3): 1,60-1,93 (m, 4H, 2CH2), 20 2,57 (s, 3H, C0CH3), 2,67-3,13 (m, 4H, 2CH2), 3,88 (s, 3H., 0CH3), 7,97 (s, IH, H-7).
b. 8-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-5-naphthylamin 25
En opløsning af 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy- 6- nitronaphthalen (1,0 g, 4 mmol) i 15 ml tør dimethyl-sulfoxid opvarmedes til 100°C og ammoniak bobledes gennem opløsningen i 3 timer. Efter at opløsningen var 30 tilsat til 100 ml isvand, filtreredes råproduktet fra og vaskedes med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav 0,71 g (75%) af den rene titelforbindelse. Smp; 170-172°C; ^H-NMR (DMSO-dg): 1,47-1,93 (m, 4H, 2CH2), 2,27-2,63 (m, 2H, CH2), 2,48 (s, 3H, C0CH3), 2,70-3,03 35 (m, 2H, CH2), 7,50 (bred s, 2H, NH2), 8,33 (s, IH, H-7).
DK 165293 B
29 c. 8-Acetyl-5-ethoxalylamino-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-naphthalerx 5 Tør triethylamin (0,78 ml, 5,6 mmol) tilsattes til en opløsning af 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-5-naph-thylamin (0,66 g, 2,8 mmol) i 50 ml tør tetrahydrofuran. Derefter tilsattes dråbevis en opløsning af ethyloxalyl-chlorid (0,64 ml, 5,6 mmol) i 5 ml tør tetrahydrofuran 10 under omrøring ved stuetemperatur. Omrøring fortsattes i 20 min. ved samme temperatur, hvorefter blandingen opvarmedes til reflux i- 3 timer og afkøledes. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed.
Den olieagtige inddampningsrest behandledes med 25 ml 15 vand natten over, og det bundfældede faststof isolere-des ved filtrering og vaskedes successivt med vand, kold ethanol og let petroleum hvilket gav 0,78 g (83%) af den rene titelforbindelse. Smp. 120-121°C; ^H-NMR (CDC13): 1,42 (t,J = 7Hz, 3H, CH2CH3), 1,60-1,93 (m, 20 4H, 2CH2), 2,50-3,17 (m, 4H, 2CH2), 2,58 (s, 3H, COCHg), 4,37 (q,J » 7Hz, 2H, CH2CH3), 8,00 (s, IH, H-7), 9,57 (bred s, IH, NH).
d. 6-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroxybenzo[f]qui-25 noxalin-2,3(lH,4H)-dion
A
En opløsning af 8-acetyl-5-ethoxalylamino-l,2,3,4-tetra-hydro-6-nitronaphthalen (0,67 g, 2 mmol) i 100 ml etha-30 nol hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 50 mg 5% platin på trækul i 1 time. Derefter tilsattes 50 ml N, N-dime thyl formamid for at opløse det bundfældede faststof, og katalysatoren fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes og bundfaldet vas-35 kedes med 50 ml ethanol hvilket gav 0,40 g (73%) af titelforbindelsen. Smp. >200°C sønderdeling (DSC); IR (KBr): 1709, 1677 cm-1, 1H-NMR (DMSO-dg): 1,43-1,93 (m,
DK 165293B
30 4H, 2CH2), 2,57 (s, 3H, COCHg), 2,53-3,07 (m, 4H, 2CH2), 7,57 (s, IH, H-7), 11,4 (meget bred s, 2H, OH og NH); MS (m/e: 274 (M+, 100%).
5
Afslutningsvis fremgår det tydeligt af ovenstående, at denne opfindelse tilvejebringer nye neurologisk-effek-tive quisqualatantagonistiske quinoxalinforbindelser og salte heraf, der har gunstige og uforudsigelige egen-10 skaber, samt nye farmaceutiske præparater heraf, alle besiddende ovenstående mere specifikt omtalte karakteristika og fordele.
15 20 25 t 30 35
Claims (8)
1. Quinoxalinforbindelser med den almene formel I 5 8 R OH 'hbcx r γ m 10 i5 hvor 5 6 15. og R tilsammen danner en yderligere kondenseret 7 8 benzen-, cyclohexyl- eller pyridinring, og R og R uafhængigt er hydrogen, halogen, acetyl, CN eller S02NHC0C02C2H5, eller 7 8 20. og R tilsammen danner en yderligere kondenseret 5 6 benzen-, cyclohexyl- eller pyridinring, og R og R uafhængigt er hydrogen, halogen, acetyl, CN eller S02NHC0C02C2Hg, eller
25 R , R° og R' eller R , R' og R° tilsammen betegner en benzopyranodionring, eller salte heraf. 2L Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 4-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. 30 3^ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 6-cyano-4-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion.
35 Aj_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 4-hydroxypyrido[3,2-f] -quinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion. DK 165293B 32
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroxybenzo [ f] quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. 5 6_^ Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som aktiv komponent indeholder en quinoxalinforbindelse ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 10 7^ Farmaceutisk præparat ifølge krav 6 i form af en do sisenhed indeholdende ca. 50-200 mg af den aktive forbindelse.
8. Farmaceutisk præparat til behandling af et sympotom 15 relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere og specielt til quisqualatreceptorerne, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en quinoxalinforbindelse med formlen I ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf 20 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
9. Quinoxalinforbindelse ifølge krav 1-5 til anvendelse som neuroleptikum.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1-5, KENDETEGNET VED, . Λ a) reduktion af en forbindelse med formlen II 30 8 R ds-r-Jv II r nhcocooc2h5 i5 35 DK 165293B 33 hvor C £ M Q R , R , Rx og R° har de i krav 1 nævnte betydninger 5 til dannelse af forbindelsen med formlen I, hvor R , 6 7 8
5 R , R og R har ovennævnte betydninger. 10 15 20 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK639789A DK165293C (da) | 1988-12-22 | 1989-12-18 | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK716188 | 1988-12-22 | ||
| DK716188A DK716188D0 (da) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK639789 | 1989-12-18 | ||
| DK639789A DK165293C (da) | 1988-12-22 | 1989-12-18 | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK639789D0 DK639789D0 (da) | 1989-12-18 |
| DK639789A DK639789A (da) | 1990-06-23 |
| DK165293B true DK165293B (da) | 1992-11-02 |
| DK165293C DK165293C (da) | 1993-11-08 |
Family
ID=26068088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK639789A DK165293C (da) | 1988-12-22 | 1989-12-18 | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK165293C (da) |
-
1989
- 1989-12-18 DK DK639789A patent/DK165293C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK639789A (da) | 1990-06-23 |
| DK165293C (da) | 1993-11-08 |
| DK639789D0 (da) | 1989-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5081123A (en) | Quinoxaline compound and their preparation and use | |
| DK160941B (da) | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
| KR960003324B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NO179551B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser | |
| JPH08501283A (ja) | グリシンレセプター拮抗物質及びその用途 | |
| AU626093B2 (en) | Substituted quinoxaline-2,3(1h,4h)diones, their preparation and use | |
| IL103160A (en) | Pharmaceutical compositions containing [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline-4-ones and-1,4-diones for treating indications related to excitatory neurotransmitter hyperactivity certain novel compounds of this type and their preparation | |
| DK161319B (da) | Dihydroxyquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
| KR100304177B1 (ko) | (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_ | |
| AU640230B2 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| DK165293B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| US5308845A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
| EP0511152A2 (en) | Quinoxaline compounds, their preparation and use | |
| US5153195A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
| DK165294B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| DK159434B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar | |
| JP2635662B2 (ja) | ヘテロ環状化合物，その製造方法及びその使用法 | |
| DK164317B (da) | Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |