DK165293B - Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

DK 165293 B

5 Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive quinoxalinforbindelser og salte heraf, en fremgangsmåde til fremstilling af disse og farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår.

10 L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og et antal nært beslægtede aminosyrer har alle evnen til at aktivere neuroner i centralnervesystemet (CNS). Biokemiske/ elektrofysiologiske og farmakologiske studier har dokumenteret det-15 te og vist, at sure aminosyrer er transmittere for den overvejende del af excitatoriske neuroner i CNS hos pattedyr.

Interaktion med glutaminsyre-medieret neurotransmission 20 anses for en nyttig indfaldsvinkel i behandlingen af neurologiske og psykiatriske sygdomme. Kendte antagonister af excitatoriske aminosyrer, såsom 2-amino-7-phos-phonoheptansyre, β-D-aspartylaminomethylphosphonat og alpha-D-glutamylaminomethylphosphonat har således vist 25 stærke antiepileptiske og muskelafslappende egenskaber (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) og L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985)).

Det er foreslået, at akkumulering af extracellulære 30 excitatoriske og neurotoxiske aminosyrer, efterfulgt af hyperstimulering af neuroner, kan forklare den degenerering af neuroner som ses ved neurologiske sygdomme som Huntingtons chorea, Parkinsonisme, epilepsi, senil demens, og manglende mental og motorisk præstationsevne 35 efter hjerneiskæmi, iltmangel og hypoglykæmi (E.G. Mc-Geer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) og R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984).

DK 165293 B

2

Excitatoriske aminosyrer virker via specifikke receptorer, som er postsynaptisk eller præsynaptisk placeret.

Sådanne receptorer underopdeles for øjeblikket for nemheds skyld i tre grupper, baseret på resultater af elek-5 trofysiologiske og neurokemiske undersøgelser: NMDA

(N-methyl-D-aspartat) receptorer, 2 quisqualatrecepto-rer, og 3 kainatreceptorer. L-glutaminsyre og L-aspara-ginsyre aktiverer formodentlig alle de ovennævnte typer af excitatoriske aminosyre-receptorer og muligvis 10 også andre typer receptorer.

Resultatet af excitatoriske aminosyrers interaktion med postsynaptiske receptorer er en stigning i de in-tracellulære cGMP-værdier (G.A. Foster et al., Life 15 Sci. 27, 215-21 (1980) ) og åbning af Na+-kanaler (A.

Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54 (1981)). Na+-influx i neuronerne vil depolarisere neuronmembranerne, igangsætte et aktionspotentiale og éndelig føre til frigivelse af transmitter- substansen fra nerveen-20 den. Testforbindelsernes virkning på ovennævnte sekundære respons på receptorinteraktion kan testes via simple in vitro systemer.

Ovennævnte opdeling af excitatoriske aminosyre-recepto-25 rer i NMDA-, quisqualat-, og kainat-receptorer er primært baseret på følgende resultater af elektrofysiolo-giske og neurokemiske undersøgelser.

1) N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer udviser høj 30 selektivitet overfor excitanten NMDA. Ibotensyre, L-ho-mocysteinsyre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperidindi-carboxylsyre (trans-2,3-PDA) udøver en stærk til moderat agonistisk aktivitet på disse receptorer. De mest kraftige og selektive antagonister er D-isomererne af 35 2-amino-5-fosfon-carboxylsyrer, f.eks., 2-amino-5-fosfon-valeriansyre (D-APV) og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens moderat antagonistisk aktivitet udvises

DK 165293B

3 af D-isoraerer af langkædede 2-amino dicarboxylsyrer (f.eks.,D-2-amino-adipinsyre) og langkædede diaminodi- carboxylsyrer (f. eks., diaminopiraelinsyre). Det NMDA- inducerede synaptiske respons er blevet udførligt un- 5 dersøgt i pattedyrs CNS, specielt i rygmarven (J.Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979) og disse respons 2+ har vist at være stærkt inhiberet af Mg 2) Quisqualat-receptorer aktiveres selektivt af quis- 10 qualat og andre potente agonister er AMPA (2-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre) og L-glutamin- syre. Glutaminsyrediethylester (GDEE) er en selektiv, men meget svag antagonist på dette bindingssted. Quis- 2+ qualat-receptorer er relativt ufølsomme for Mg 15

Det er velkendt at der eksisterer en excitatorisk aminosyre projektion fra den præfrontale cortex til nucleus accumbens (en speciel del af forhjernen, der indeholder dopamin-neuroner) (Christie et al.,J. Neurochem.

20 45, 477-82 (1985) ). Videre er det velkendt at glutamat regulerer den dopaminerge transmission i striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. 5, 479-86 (1983)) samt den med hyperaktivitet forbundne presynaptiske stimulation af dopamin-systemet med AMPA i nucleus accumbens 25 (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).

Quisqualat antagonister er derfor nyttige som neurolep-tika.

30 3) Kainat-receptorer. Excitatoriske respons overfor kainsyre er relativt upåvirkede af antagonisme fra NMDA-antagonister og GDEE, og det er foreslået, at kainsyre aktiverer en tredie underklasse af sure aminosy-rereceptorer. Visse lactoniserede derivater af kainsy-35 re er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neu-rosci. Lett. 23, 187-91 (1981)) og dipeptidet af 3-glu-tamyl-glycin viser også nogen selektivitet for kainat- 4

DK 165293B

2+ 2+ receptorer. Ca , men ikke Mg , er en stærk hæmmer af kainsyrebinding.

En forbindelses affinitet til en eller flere af de for-5 skellige typer af excitatoriske aminosyrereceptorer kan studeres i simple bindingseksperimenter. I korte træk går metoden ud på at inkubere en specielt udvalgt radioaktiv ligand og den specifikke substans, som skal undersøges, med hjernehomogenat, som indeholder recep-10 toren. Måling af receptormætning foretages ved bestemmelse af den radioaktivitet, der er bundet til homoge-natet og ved at fratrække den nonspecifikke binding.

Quisqualatreceptorbinding kan studeres ved anvendelse 3 15 af H-AMPA som radioligand.

Glutaminsyreanalogers indflydelse på sekundære effekter af glutamatreceptorinteraktioner, kan studeres in vitro ved brug af hjerneskiver. Sådanne eksperimenter 20 tilvejebringer informationer om testsubstansemes effektivitet (agonist/antagonist). Dette er ikke tilfældet ved bindingsstudier, som kun giver information om forbindelsernes affinitet for receptoren.

25 Det er nu fundet, at quinoxalinforbindelserne samt salte heraf ifølge nærværende opfindelse har affinitet for quisqualatreceptorerne og er antagonister i forbindelse med disse typer af receptorer, hvilket gør dem nyttige i behandlingen af et hvilket som helst af de talrige 30 symptomer, som skyldes hyperaktivitet af excitatoriske aminosyrer og specielt som neuroleptika.

Nogle forbindelser ifølge nærværende opfindelse har også udvist glycinreceptor aktivitet.

DK-ansøgning nr. 4716/87 angår simple substituerede quinoxalindioner, medens den foreliggende opfindelse 35 5

DK 165293 B

angår substituerede tricycliske hydroxysyrer. Da der således er tale om to forskellige heterocycliske skelettyper kan de omhandlede forbindelser ikke betragtes som homologe eller nært beslægtede med de fra dette 5 DK-skrift kendte forbindelser.

DK-ahsøgning nr. 1421/88 omhandler tricycliske aromatiske strukturer indeholdende en quinoxalindion, hvorimod de omhandlede forbindelser er cycliske hydroxysy-10 rer og således forbindelser af en helt anden type og med væsentlig andre fysisk-kemiske egenskaber end de fra den ovennævnte ansøgning kendte forbindelser. De omhandlede forbindelser kan derfor ikke betragtes som værende nært beslægtede til de fra DK-ansøgning nr.

15 1421/88 kendte forbindelser.

Fra dansk patentansøgning nr. 6206/88 kendes quinoxalin-2,3-dionforbindelser ligeledes med affinitet for quis-qualat-receptorerne, hvilke forbindelser er offentligt 20 tilgængelige før indleveringsdagen for forbindelserne angivet i nærværende ansøgning i eksemplerne 8, 9 og 10. Af de i Tabel 2 anførte data fremgår det tydeligt, at forbindelserne nævnt i eks. 8 og 10 i modsætning til de kendte, nærmest beslægtede forbindelsr udviser 25 en markant lavere akut toxicitet.

Quinoxalinforbindelserne ifølge'opfindelsen har den generelle formel I

30 7 f8 «Η

Zcc R5 35

DK 165293 B

6 hvor 5 6 R og R tilsammen danner en yderligere kondenseret 7 8 benzen-, cyclohexyl- eller pyridinring, og R og R 5 uafhængigt er hydrogen, halogen, acetyl, CN eller S02NHC0C02C2H5, eller 7 8 R og R tilsammen danner en yderligere kondenseret 5 6 benzen-, cyclohexyl- eller pyridinring, og R og R 10 uafhængigt er hydrogen, halogen, acetyl, CN eller S02NHC0C02C2H5, eller 5 6 7 6*7 8 R , R og R. eller R , R og R tilsammen betegner en benzopyranodionring, eller salte heraf.

15

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved,

20 a) reduktion af en forbindelse med formlen II

8

R

25 XX

R T NHC0C00C-H,- i5 5 6 7 8 30 hvor R , R°, R7 og R° har ovennævnte betydninger, til 5 6 7 dannelse af forbindelsen med formlen I hvor R , R , R ,

Q

R har ovennævnte betydninger.

Reduktion af forbindelsen II udføres typisk ved stue-35 temperatur i dimethylformamid, ethanol, ethylacetat eller tetrahydrofuran og under anvendelse af Ra-Ni,

Pt-C eller Pd-C som katalysator.

7

DK 165293B

De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) fra quisqualat-5 receptorer. De antagonistiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan vises ved deres evne til 3 at antagonisere quisqualinsyrestimuleret H-GABA-efflux fra dyrkede rotte cortex neuroner.

10 Forbindelsernes fortrængningsaktivitet kan vises ved at bestemme IC^Q-værdien, som repræsenterer den koncentration (pg/ml) som forårsager en fortrængning af 50% 3 af den specifikke H-AMPA binding.

15 Antagonismen måles ved at bestemme den ECg^-værdi, som repræsenterer den koncentration som reducerer hastig- 3 heden af quisqualinsyre-stimuleret H-GABA-efflux med 50%.

20 3H-AMPA binding (Test 1) 500 μΐ optøet cerebral cortical membran homogenat fra rotter i Tris-HCl (30 mM), CaC^ (2,5 mM) og KSCN (100 25 mM) pH 7,1 blev inkuberet ved 0° C i 30 min. med 25 μΐ 3 H-AMPA (5 nM slut-koncentration) og testforbindelsen og buffer. Nonspecifik binding blev bestemt ved inkubation med L-glutaminsyre (600 μΜ slut-koncentration). Bindingsreaktionen blev stoppet ved tilsætning af 5 ml 30 is-kold buffer efterfulgt af filtrering gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og 2x5 ml vask med is-kold buffer. Bunden radioaktivitet blev målt ved scintillations-tælling. ICgg blev bestemt ved Hill-analyse af mindst fire koncentrationer af testforbindelsen·.

35

DK 165293B

8 IC50 = (anvendt testsubstans kone.) x --- pg/ml [%-] hvor C er specifik binding i kontrolprøver og C er

O .X

specifik binding i testprøver.

10 Cellekulturer (Test 2)

Cerebral corticer fra 16 dage gamle musefostre udskæres i 0,4 x 0,4 mm terninger. Vævet adskilles ved mild trypsinbehandling (0,1%·(wt/vol) trypsin, 37°C, 15 min) 15 og podes derefter i pbly-L-lysin-coatede 3 cm Petriskåle indeholdende en let modificeret DMEM (DULBECO minimalt essentielt medium) (24,5 mM KC1, 30 mM glucose) tilsat p-aminobenzoat (7μΜ), insulin (100 mU/1) og 10% (vol/vol) hesteserum. Cellerne dyrkes i 5-7 dage med 20 tilsætning af det antimitotske stof cytosin arabinosid (40 μΜ) fra dag 2 in vitro for at forebygge glial vækst.

For yderligere enkeltheder og referencer se Drejer et al. (Exp. Brain Res. 47, 259 (1982)).

25 Frigørelseseksperimenter

Frigørelseseksperimenter foretages med anvendelse af modellen som beskrevet af Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)). Cerebral cortex interneuroner dyrket i 30 petriskåle (30 mm) tilsættes 100 μΜ gamma-vinyl-GABA en time før eksperimentet for at hæmme nedbrydning af GABA i neuronerne. 30 min. før eksperimentet tilsættes 3 5 pCi H-GABA til hver kultur, og efter denne præinkubationsperiode dækkes cellemonolaget i bunden af skå-35 len med et stykke nylonsi for at beskytte cellerne mod mekanisk skade, og for at lette fordelingen af mediet over cellelaget. Præinkubationsmediet fjernes, og Pe- 9

DK 165293 B

triskålene placeres i et superfusionssystem. Dette system består af en peristaltisk pumpe, der kontinuerligt leverer termostatopvarmet 37°C superfusionsmedium (HE-PES (hydroxyethylpiperazinethansulfonsyre) bufferet 5 salt (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgSO^, 1,0 mM CaCl2 og 6 mM D-glucose; pH 7,4) fra et reservoir til toppen af den let skråtstillede petriskål. Mediet opsamledes løbende fra den nederste del af skålen og føres til en fraktionsopsamler. Først over-10 hældes cellerne med HBS i 15 min. (flow hastighed 2 ml/min.). Cellerne stimuleres i 30 see. hvert 4 min. ved at ændre superfusionsmediet fra HBS til et tilsvarende medium indeholdende quisqualat og testforbindel- 3 se. Frigivelse af H-GABA ved tilstedeværelse af quis-15 qualat (stimuleret frigivelse i cpm) korrigeres for middel basis frigivelse(Cpm) før og efter stimuleringen. Den stimulerede frigivelse ved tilstedeværelse af antagonister udtrykkes i forhold til den stimulerede frigivelse af quisqualat alene og IC^Q-værdien for an-20 tagonisten kan beregnes fra en dosis-respons kurve.

Testresultatet angives som K^, der er den forventede ICgQ-værdi’hvis forsøgene gennemførtes ved anvendelse af en QUIS-koncentration (K_ = 0,015 pg/ml) som giver 3 u 25 det halve af maksimal H-GABA frigivelse.

Testresultater opnået ved testning af nogle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse vil fremgå af nedenstående tabel 1.

30 35 5 10

DK 165293 B

Tabel 1

Test 1 Test 2

Forbindelse IC,-« K, ou i i eksempel pg/ml pg/ml 10 lb 0,61 0,12 2 c 0,39 0,13 4 b 0,23 0,16 5b. . 0,49 0,14 10 0,21 0,1 15

Til bestemmelse af den akutte toxicitet hos mus for de kendte, nærmest beslægtede forbindelser fra DK patentansøgning nr. 6206/88 og forbindelserne nævnt i eksemp- .

20 lerne 8, 9 og 10 gennemføres følgende test:

Akut toxicitet i mus

Testforbindelsen indgives i.v. i stigende doser til 25 han- eller hun NMRI mus (20-25 g) ved hvert dosisniveau. Dyrene observeres i 48 timer og man noterede dødeligheden efter dette tidsrum.*

Tre eller fire doser indgives til 4 mus per dosis, med 30 doser både over og under ED^Q-værdien.

ED^q-værdien beregnedes som den dosis hvorved 50% af musene døde, under anvendelse af et computerprogram baseret på Litchfield og Wilcoxons (1949) metode.

35

DK 165293 B

11

Tabel 2 5 8

R OH

ΐάχ id V NH ^0 10

Forbindelse R^ R^ Tox mus i.v.

mg/kg 15--:-- 8c benzopyranodionring > 50 lOd CH3C0 Η H > 50 20 29* Cl Η Η I = 30 *

Dansk patentansøgning nr. 6206/88.

25

Som det fremgår af Tabel 2, viser disse data, at forbindelserne ifølge eksemplerne 8 og 10 i nærværende ansøgning har en udtalt lavere toxicitet i forhold til de nærmest beslægtede forbindelser kendt fra DK ans.

30 nr. 6206/88.

De farmaceutiske præparater eller kompositioner indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen, kan indgives til mennesker eller dyr ad oral eller parenteral 35 vej.

En effektiv mængde af den aktive forbindelse eller et »

DK 165293B

12 farmaceutisk acceptabelt salt heraf kan bestemmes i overensstemmelse med de sædvanlige faktorer, såsom arten af sygdommen, hvor alvorlig den er, samt vægten af det pattedyr, der behøver behandling.

5

Konventionelle bærestoffer er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnet til parenteral, oral eller rektal indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindel-10 ser.

Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxy-leret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magne-15 siumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyre monoglyceri-der og diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestre, hy-droxymethylcellulose, og polyvinylpyrrolidon.

De farmaceutiske præparationer kan, om ønsket, sterili-20 seres og blandes, med hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, et salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/ eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindel-25 ser.

Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede 30 til parenteral indgivelse.

Ampuller er passende enhedsdoser.

Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum 35 og/eller et bærestof eller bindestof eller lignende er specielt velegnede til oral indgivelse. Bærestoffet er oftest laktose og/eller majsstivelse og/eller kartof-

DK 165293 B

13 felstivelse.

En sirup, eliksir, eller lignende kan bruges i tilfælde hvor et sødet bærestof kan anvendes eller er ønske-5 ligt.

Generelt dispenseres forbindelserne ifølge denne opfindelse i enhedsdosisform indeholdende 50-200 mg aktiv ingrediens i eller sammen med et farmaceutisk accepta-10 belt bærestof per enhedsdosis.

Doseringen af forbindelserne ifølge denne opfindelse er 1-500 mg/dag, f.eks. ca. 100 mg per dosis, indgivet til patienter, f.eks. mennesker, som et lægemiddel.

15

En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker, indeholder: Kærne: 20

Aktiv forbindelse (som fri for- 100 mg bindelse eller salt heraf)

Kolloid siliconedioxid (Aerosil ) 1,5 mg

Cellulose, microcryst. (Avicel ) 70 mg 25 Modificeret cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 rag

Magnesiumstearat 1 mg *

Overtræk: 30 HPMC ca. 9 mg

Mywacett 9-40 τ ca. 0,9 mg *

Acyleret monoglycerid brugt som plastificerings-middel til film-coating 35

De frie quinoxalinforbindelser ifølge opfindelsen, der danner alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte kan an-

DK 165293B

14 vendes i en sådan saltform. Sådanne alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte dannes normalt ved at omsætte guinoxalinforbindelsen med en ækvivalent mængde eller mere af det udvalgte alkalimetal eller jordalkalimetal 5 som hydroxid, oftest og bedst ved blanding under tilstedeværelse af et neutralt opløsningsmiddel, hvorfra saltet kan bundfældes eller opsamles på anden konventionel måde, f.eks. ved inddampning. Indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen er ofte at foretrække i 10 form af et farmaceutisk acceptabelt vandopløseligt alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt heraf, og oralt, rektalt, eller parenteralt i form af et farmaceutisk præparat, hvori det er tilstede sammen med en farmaceutisk acceptabel væske eller et fast bærestof eller for-15 tyndingsmiddel.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortyndingsmiddel, formuleres til farmaceutiske præparater og en-20 hedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes på fast form, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral brug, i form af suppositorier til rektal indgivelse; eller i 25 form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer heraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller princip-30 per, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver passende effektiv neuroleptisk, specielt quisqualatan-tagonistisk, mængde af den aktive forbindelse svarende til den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 10-200 mg, og nærmere angivet 50-100 mg 35 aktiv forbindelse per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.

15

DK 165293 B

På grund af deres høje grad af neuroleptiske, specielt quisqualatan tagonis tiske, aktivitet og deres lave tox-icitet, hvilket tilsammen betyder et yderst favorabelt terapeutisk index, kan forbindelserne ifølge opfindel-5 sen indgives til et individ, f.eks. et menneske eller dyr, der har behov for en sådan neuroleptisk behandling, elimination, lindring, eller afhjælpning af et symptom, som er følsomt overfor ændring i quisqualatsystemet, ofte bedst i form af et alkalimetal- eller jordalkali-10 metalsalt heraf, jævnsides med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en effektiv 15 mængde. Passende doser er 50-200 milligram daglig, fortrinsvis 50-100 milligram daglig, og specielt 70-100 milligram daglig, afhængig af den faktiske indgivelsesmåde, form under hvilken det administreres, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede 20 individ og det involverede individs kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring. En sådan behandlingsmetode kan beskrives som behandling af et symptom, forårsaget af, eller relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmit-25 tere, og specielt quisqualatreceptorerne, hos et individ der har behov herfor, som omfatter indgivelse til omtalte individ af en neurologisk- eller neuroleptisk-effektiv mængde af en quisqualatantagonistisk quinoxa-linforbindelse ifølge opfindelsen.

30

Opfindelsen vil nu blive beskrevet i yderligere detaljer med reference til følgende eksempler.

35

DK 165293B

16 EKSEMPEL 1 a. 4-Brom-l-ethoxalylamin-2-nitronaphthalen 5

En opløsning af 4,0 g (15,0 mmol) 4-brom-2-nitro-l-naph-thylamin og 4,0 ml (29,1 mmol) tør triethylamin i 200 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 3,8 ml (34,2 mmol) ethyloxalylchlorid i 30 ml tør tetrahy-10 drofuran. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 24 timer, filtreredes og inddampedes in vacuo. Indampnings-resten omkrystalliseredes (ethanol-vand) hvilket gav 4,5 g (82%) 4-brom-l-ethoxalylamino-2-nitronaphthalen.

Smp. 190-1°C.

15 b. 4-Hydroxy-benzo [ f] quinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion

En opløsning af 0,5 g (1,36 mmol) 4-brom-l-ethoxalyl-20 amino-2-nitronaphthalen i 30 ml tetrahydrofuran tilsattes 10 ml dimethyl formamid og 0,7 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 50 mg 5% Pd-C som katalysator. Det bundfældede produkt filtreredes fra og vaskedes med tetrahy-25 drofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med 5% vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med 4N saltsyre, og omkrystallisering (dimethylformamid-vand) af det bundfældede produkt gav 0,2 g (65%) 4-hy-droxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. 270°C 30 sønderdeling ^H-NMR (DMSO-dgj 12,1 (IH, bred s), 8,6 (IH, m), 7,7 (5H, m). MS (m/e): 228 (M+, 90%).

35 EKSEMPEL 2

DK 165293 B

17 a. 4-Cyano-l-ethoxalylaminonaphthalen 5

En opløsning af 6,73 g (40,0 mmol) 4-cyano-l-naphthyl-amih og 11,2 ml (80 mmol) tør triethylamin i 200 ml tør tetrahydrofuran tilsattes ved 0°C en opløsning af 8,9 ml (80 mmol) ethyloxalylchlorid i 40 ml tør tetra-10 hydrofuran. Omrøring fortsattes ved 25°C i 1 time, og derefter filtreredes blandingen og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med ethanol hvilket gav 10,0 g (94%) 4-cyano-l-ethoxalylaminonaphthalen. Smp. 163,8°C.

15 b. 4-Cyano-l~ethoxalylamino-2-nitronaphthalen

En opløsning af 4,2 g (15,7 mmol) 4-cyano-l-ethoxalyl-aminonaphthalen i 125 ml iskold eddikesyre tilsattes 20 125 ml eddikesyre anhydrid. Ved 15°C tilsattes dråbevis en opløsning af 12 ml 100% salpetersyre i 60 ml iskold eddikesyre. Omrøring fortsattes ved 25°C i 24 timer og derefter ved 50°C i 1,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes på 500 ml isvand, hvilket gav 3,5 g (72%). Smp.

25 178,0°C.

c. 6-Cyano-4-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion 30 En opløsning af 0,5 g (1,59 mmol) 4-cyano-l-ethoxalyl-amino-2-nitronaphthalen i 30 ml tetrahydrofuran tilsattes 10 ml dimethylformamid og 0,7 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 100 mg 5% Pd-C som katalysator. Det bund-35 fældede produkt filtreredes fra og vaskedes med tetrahydrofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med 5% vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt

DK 165293 B

18 med 4n saltsyre, hvilket gav 0,2 g (50%) 6-cyano-4-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,-3(lH,4H)-dion. Smp. 275°C sønderdeling IR (KBr): 3420 (m, bred), 330-2800 (m), 2220 (m), 1760 (s), 1585 (m), 1530 (m), 1370 (m) cm"1.

5 EKSEMPEL 3 a. 6-Brom-2-ethoxalylamino-l-nitronaphthalen 10

En opløsning af 1,0 g (3,75 ml) 6-brom-l-nitro-2-naph-thylamin og 0,8 ml (5,81 mmol) tør triethylamin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 0,7 ml (6,27 mmol) ethyloxalylchlorid i 25 ml tør tetrahy-15 drofuran. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 24 timer, hvorefter den filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten omkrystalliseredes (ethanol) hvilket gav 1,2 g (87%) 6-brom-2-ethoxalylamino-l-ni-tronaphthalen. Smp. 174-5°C.

20 b. 1-Hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 0,5 g (1;36 mmol) 6-brom-2-ethoxalyl-25 amino-1-nitronaphthalen i 30 ml tetrahydrofuran tilsattes 10 ml dimethylformamid og 0,7 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes*ved atm. tryk ved anvendelse af 100 mg 5% Pd-C som katalysator. Det bundfældede produkt filtreredes fra og vaskedes med tetra-30 hydrofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med 5% vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med 4N saltsyre, hvilket gav 0,15 g (50%) 1-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 220°C sønderdeling XH-NMR (DMS0-dg): 12,3 (IH, bred s), 9,2 (IH, 35 m), 7,5 (5H, m).

EKSEMPEL 4

DK 165293 B

19 a. 5-Ethoxalylamino-6-nitroquinolin 5

En opløsning af 1,3 g (6,9 mmol) 5-amino-6-nitroquino-lin og 3,0 ml (21 mmol). tør triethylamin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 2,5 ml (22,3 mmol) ethyloxalylchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes 10 ved 80°C i 1,5 time. Efter afkøling til 25°C inddampedes blandingen in vacuo og inddampningsresten omrørtes med vand hvilket gav 1,9 g (96%) 5-ethoxalylamino-6~ni-troguinolin. Smp. 180,7°C.

15 b. 4-Hydroxypyrido[3,2-f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 1,85 g (6,4 mmol) 5-ethoxalylamino-6-nitroquinolin i 100 ml tetrahydrofuranrdimethylformamid:25% ammoniak-20 vand (30:10:0,7) hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 200 mg 5% Pt-C som katalysator. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med tetrahydrofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med IN vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med koncentreret 25 saltsyre, hvilket gav 0,78 g råprodukt. Råproduktet omkrystalliseredes (dimethylformamid-vand) hvilket gav 0,58 g (34%) 4-hydroxypyrido[3,2-f]quinoxalin-2,3-(IH,4H)-dion, hydrochlorid. Smp. sønderdeling ^H-NMR (DMSO- dg): 12,5 (IH, bred s), 9,2-7,4 (5H, m). MS 30 (m/e): 229 (M+, 100%), 184 (60%).

EKSEMPEL 5 a. 5-Ethoxalylamino-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaphthalen 35 -

En opløsning af ethyloxalylchlorid (1,3 ml, 11,6 mmol)

DK 165293B

20 i 10 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis til en opløsning af 5-amino-l ,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaphtha-len (2,2 g, 11,4 mmol) og tør triethylamin (1,6 ml, 11,6 mmol) i 50 ml tør tetrahydrofuran under omrøring 5 ved 0°C. Derefter omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 30 min. Et yderligere ækvivalent af tør triethylamin og ethyloxalylchlorid tilsattes dråbevis til blandingen. Efter 1 time ved refluxtemperatur afkøledes blandingen på is og filtreredes. Filtratet inddampedes 10 til tørhed, og inddampningsresten omkrystalliseredes fra ethanol hvilket gav 2,9 g (87%) af den rene titelforbindelse. Smp. 121-122°C; ^NMR (CDClg): 1,47 (t, J = Hz, 3H, CH3), 1,66-2,02 (m, 4H, 2CH2), 2,57-3,05 (m, 4H, 2CH2), 4,47 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 7,23 (d, J 15 =9 Hz, IH, ArH), 7,88 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 9,77 (bred s, IH, NH).

b. 7,8,9,10-Tetrahydro-4-hydroxybenzo [ f] quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 20 --

En opløsning af 25% ammoniumhydroxid i vand (0,7 ml) tilsattes en opløsning af 5-ethoxalylamino-l,2,3,4-te-trahydro-6-nitronaphthalen (0,30 g, 1 mmol) i en blan-25 ding af 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen hydrogeneredes ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur ved tilstedeværelse af 5% platin på kul, indtil udgangsmaterialet var forsvundet. Blandingen filtreredes og filtratet kasseredes. Derefter vas-30 kedes filtret med 5% vandig kaliumhydroxid, og filtratet blev gjort surt med 4N saltsyre. Det hvide bundfald isoleredes ved filtrering og vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 0,11 g (46%) af titelforbindelsen. Smp.

>225°C sønderdeling; 1H-NMR (DMSO-dg): 1,57-1,90 (m, 35 4H, 2CH2), 2,50-2,93 (m, 4H, 2CH2), 6,95 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 7,30 (d, J = 9 Hz, IH, ArH); ca. 11,1 (meget bred s, IH, NH); IR (KBr): 1670 cm-1;., MS (m/e): 232

DK 165293B

21 (M+, 87%).

EKSEMPEL 6 5 a. 4-Brom-l-ethoxalylamino-2-nitronaphthalen

En opløsning af ethyloxalylchlorid (1,1 ml, 9,8 mmol) i 15 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis til en 10 opløsning af 1 -amino-4-brom-2-nitronaphthalen (0,9 g, 3,2 mmol) og tør triethylamin (1,37 ml, 9,8 mmol) i 20 ml tør tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, og filtreré-des. Filtratet inddampedes til tørhed, og den olieag-15 tige inddampningsrest kogtes i 25 ml 96% ethanol i 15 min. Efter afkøling på is isoleredes det faste produkt ved filtrering og vaskedes med en lille mængde kold ethanol hvilket gav 0,9 g (74%) af titelforbindelsen.

Smp. 191-192°C; 1H-NMR (CDClg): 1,4 (t, J = 7 Hz, 3H, 20 CH3), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 7,43-8,33 (m, 5H,

ArH), 10,0 (bred s, IH, NH).

b. 6-Brom-4-hydroxybenzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 25

En opløsning af 4-brom-l-ethoxalylamino-2-nitronaphtha-len (0,20 g, 0,5 mmol) i 20 ml tf,N-dimethylformamid hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk ved tilstedeværelse af en lille mængde Raney-Ni. Efter 30 at hydrogenoptagelsen var afsluttet filtreredes blandingen. Filtratet inddampedes til tørhed og inddampnings-resten tritureredes med vand og varm ethanol hvilket gav 100 mg (62%) af titelforbindelsen. Smp. >200°C sønderdeling; IR (KBr): 1690 cm”1; MS (m/e): 306 (M+, 2%), 35 308 ((M+2)+, 2%).

EKSEMPEL 7

DK 165293B

22 a. 5-Brom-8-ethoxalylaminoquinolin 5

En opløsning af 2,5 g (17,4 mmol) 8-aminoquinolin i 60 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 2,8 ml (20,0 mmol) tør triethylamin og reaktionsblandingen afkøledes til 0°C.

2,2 ml (19,7 mmol) ethyloxalylchlorid i 20 ml tør te-10 trahydrofuran tilsattes dråbevis og reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes in vacuo og inddampningsresten omrørtes med vand. Bundfaldet filtreredes fra (4,0 g).

15 Bundfaldet opløstes i 100 ml tør dimethyl formamid og 3,5 g (19,7 mmol) N-Bromsuccinimid tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 18 timer og ved 100°C i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes in vacuo og inddampningsresten omrørtes med vand..Bundfaldet fil-20 treredes fra hvilket gav 5,0 g (89%) 5-Brom-8-ethoxalyl-aminoquinolin. Smp. 152°C.

b. 5-Brom-8-ethoxalylamino-7-nitroquinolin 25 ' 10 ml 100% salpetersyre afkøledes til 0°C og 1,0 g (3,1 mmol) 5-Brom-8-ethoxalylaminoquinolin tilsattes gradvist. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 1/2 time og hældtes derefter på 150 ml isvand. Bundfaldet filtre-30 redes fra, vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 1,0 g (88%) 5- Brom-8-ethoxalylamino-7-nitroquinolin. Smp. 213-215°C.

35

DK 165293 B

23 c. 6-Brom-4-hydroxypyrido[2,3-f]quinoxalin-2,3-(IH,4H)-dion 5 0,59(1,4 nunol) 5-Brom-8-ethoxalylamino-7-nitroquino- lin i 30 ml ethanol hydrogeneredes ved atm. tryk med 100 mg (5%) Pt/c som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes in vacuo. Inddamp-ningsresten omrørtes med vand og bundfaldet filtreredes 10 fra. Råproduktet vaskedes med ethanol hvilket gav 0,3 g (72%) 6-Brom-4-hydroxypyrido[2,3-f]quinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion. Snip, sønderdeling MS m/z: 307 (M+, 20%), 291 (70%), 156 (100%), 128 (70%).

15 d. 4-hydroxypyrido[2,3-f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 0,3 g (1,0 mmol) 6-Brom-4-hydroxypyrido[2,3-f]quinoxa-lin- 2,3(lH,4H)-dion i 20 ml dimethylformamid hydroge-20 neredes ved atm. tryk med 300 mg Pd/c (5%) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet inddampedes in vacuo. Inddampningsresten omrørtes med ethanol og bundfaldet filtreredes fra hvilket gav 0,2 g (90%) 4-hydroxypyrido[2,3~f]quinoxalin-2,3(lH,4H)-25 dion. Smp. sønderdeling MS m/z: 229 (M+, 25%), 212 (100%), 185 (45%).

Λ EKSEMPEL 8 30 a. 3-Ethoxalylamino-l,8-naphthalendicarboxylsyre anhydrid

En opløsning af 3-amino-l,8-naphthalendicarboxylsyre 35 anhydrid (2,13 g, 10 mmol) og tør triethylamin (1,53 ml, 11 mmol) i 90 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid, en opløsning af ethyloxalylchlorid (1,23 ml, 11 mmol) i 10 ml

DK 165293B

24 tør N,N-dimethylformamid tilsattes dråbevis ved 50°C under omrøring. Omrøring fortsattes i 30 min. ved stuetemperatur og derefter i 1,5 time ved 0°C. Blandingen filtreredes og bundfaldet vaskedes successivt med vand, 5 ethanol og æter hvilket gav 2,40 g (77%) af den rene titelforbindelse. Smp. 275-276°C; ^H-NMR (DMSO-dg): I, 35 (t,J = 7Hz, 3H, CH3), 4,33 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 7,73 (t,J = 8Hz, IH, H-6), 8,20-8,83 (m, 4H, ArH), II, 33 (s,IH,NH).

10 b. 3-Ethoxalylamino-4-nitro-l, 8-naphthalendicarboxyl-syre anhydrid 15 Pulverformig kaliumnitrat (0,51 g, 5 mmol) tilsattes en omrørt opløsning af 3-ethoxalylamino-l,8-naphthalen-dicarboxylsyre anhydrid (1,57 g, 5 mmol) i 15 ml kone. svovlsyre ved 0°C. Omrøring fortsattes i 2 timer ved samme temperatur, hvorefter reaktionsblandingen hæld-20 tes på 150 ml isvand. Det udfældede gule faststof iso-leredes ved filtrering og vaskedes med vand, ethanol og æter. Triturering med en lille mængde ethylacetat gav 1,38 g (77%) af titelforbindelsen. Smp. 221- 222°C; hi-NMR (CDC13 + DMSO- dg): 1,43 (t,J « 7Hz, 3H, CH3), 25 4,37 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 7,70-8,60 (m, 3H, ArH), 8,82 (s, IH, H-2), 11,3 (bred s, IH, NH).

' Λ c. ll-Hydroxy-4H,6H-[2]benzopyrano[4,5-gf]quinoxalin-4,6,9,10(8H,llH)-tetron 30 -

En opløsning af 3-ethoxalylamino-4-nitro-l,8-naphthalen-dicarboxylsyre anhydrid (0,63 g, 1,75 mmol) i 50 ml ethanol og 25 ml N, N-dimethylformamid hydrogeneredes 35 ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 5% platin på trækul indtil den teoretiske mængde hydrogen var optaget. Katalysatoren fjernedes ved filtrering og fil-

DK 165293 B

25 tratet inddampedes til tørhed. Inddampningsresten tri-tureredes med ethanol hvilket gav råproduktet, som opløstes i 10 ml IN kaliumhydroxid, behandledes med aktivt kul, filtreredes og genopløstes med 4M saltsyre 5 hvilket gav 100 mg (19%) af titelforbindelsen. Smp.

276°C sønderdeling (DSC); IR (KBr): 1770, 1705, 1668 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 7,5-9,6 (m, 4H, ArH), 12,6 (bred s, IH, NH eller OH, kun en udskiftelig proton kunne ses); MS m/e; 298 (M+, 7%).

10 EKSEMPEL 9 a. 1,2,3,4-Tetrahydro-8-nitro-5-naphthalensulf onamid 15

En opløsning af l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-5-naphthyl-amin (4,4 g, 25 mmol) i en blanding af 90 ml eddikesyre og 100 ml 4M saltsyre diazoteredes med en opløsning af natriumnitrit (1,74 g, 25 mmol) i 50 ml vand under om-20 røring ved 0°C. Omrøring fortsattes i 1 time ved denne temperatur. Imens tilberedtes en mættet opløsning af svovldioxid i 90 ml eddikesyre. Derefter tilsattes en opløsning af kuprichlorid (0,55 g, 4 mmol) i 20 ml vand, efterfulgt af tilsætning af diazonium saltopløsning 25 under omrøring ved 0°C. Efter 1 time ved denne temperatur tilsattes 50 ml isvand, og det fastformige produkt isoleredes ved filtrering og vaskedes med vand hvilket gav 4,1 g rå 1,2,3,4-tetrahydro- 8-nitro-5-naphthalen-sulfonylchlorid. Uden yderligere rensning opløstes det-30 te i 50 ml tør tetrahydrofuran, og ammoniakgas bobledes gennem opløsningen i 30 min. med omrøring ved stuetemperatur. Blandingen inddampedes til tørhed, og det fastformige bundfald tritureredes med vand, filtreredes fra og vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 3,3 g 35 (52%) af titelforbindelsen. Smp. 203-206°C; 1H-NMR

(DMSO- d6): 1,57-1,95 (m, 4H, 2CH2), 2,62-3,33 (m, 4H, 2CH2), 7,53 (s, 2H, NH2), 7,65 (d,J -9Hz, IH, ArH),

DK 165293B

26 7,85 (d,J = 9Hz, IH, ArH).

b. 8-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthalensulfonamid 5

En suspension af l,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-5-naphtha-lensulfonamid (3,1 g, 12 nunol) i 150 ml ethanol hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over Raney-Ni. Efter den teoretiske absorption filtreredes 10 reaktionsblandingen og koncentreredes til tørhed hvilket gav 2,6 g (95%) af titelforbindelsen. Smp. 216-219°C (ethanol); 1H-NMR (DMSO-dg): 1,50-1,93 (m, 4H, 2CH2), 2,17-2,57 (m, 2H, CH2), 2,83-3,17 (m, 2H, CH2), 5.29 (bred s, 2H, NH2), 6,38 (d,J = 9Hz, IH, ArH), 15 6,75 (bred s, IH, S02NH2), 7,35 (d,J » 9Hz, IH, ArH).

c. 5-Ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen 20 Tør triethylamin (4,2 ml, 30 mraol) tilsattes til en opløsning af 8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthalensul-fonamid (2,3 g, 10 mmol) i 100 ml tør tetrahydrofuran.

Derefter tilsattes en opløsning af ethyloxalylchlorid 25 (3,4 ml, 30 mmol) i 30 ml tør tetrahydrofuran dråbevis ved 0°C under omrøring. Blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur og filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed og inddampningsresten omrørtes med ethanol hvilket gav 2,5 g (59%) af titelforbindelsen. Smp.

30 160-161°C; 1H-NMR (DMSO): 1,23 (t,J = 7Hz, 3H, CHg), 1.30 (t,J « 7Hz, 3H, CHg), 1,55-1,92 (m, 4H, 2CH2), 2,50-2,80 (m, 2H, CH2), 2,92 (m, 2H, CH2), 4,13 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 4,25 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 7,38 (d,J = 9Hz, IH, ArH), 7,77 (d,J - 9Hz, IH, ArH), 9,56 (meget 35 bred s, IH, S02NH), 10,3 (s, IH, NH).

DK 165293 B

27 d. 5-Ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-ni tronaphthalen 5 Kaliumnitrat (0,24 g, 2,3 mmol) tilsattes til en opløsning af 5-ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (1,0 g, 2,3 mmol) i 12 ml kone. svovlsyre under omrøring ved 0°C. Omrøring fortsattes i 2 timer ved denne temperatur, og derefter hæld-10 tes blandingen i 75 ml isvand. Det fraseparerede produkt isoleredes ved sug og vaskedes gentagne gange med vand hvilket gav 0, 64 g (58%) tilstrækkeligt ren titelforbindelse. Smp. 140-142°C (ethanol); aH-NMR (DMSO-dg): 1,20 (t,J = 7Hz, 3H, CH3), 1,30 (t,J = 7Hz, 3H, CH3), 15 1,58-1,90 (m, 4H, 2CH2), 2,60-2,90 (m, 2H, CH2), 3,05- 3,33 (m, 2H, CH2), 3,95-4,60 (m, 4H, 2CH2), 8,27 (s, IH, ArH), 10,9 (bred s, IH, NH, kun en udskiftelig proton kunne ses).

20 e. 6-Ethoxalylaminosulfonyl-7,8, 9,10-tetrahydro-4-hy-droxybenzo [ f ] quinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion

En suspension af 5-ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosul-25 fonyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaphthalen (0,61 g, I, 3 mmol) i 100 ml ethanol hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk ved‘tilstedeværelse af 60 mg 5% platin på trækul. Efter den teoretiske absorption filtreredes blandingen og filtratet inddampedes til 30 tørhed. Råproduktet (0,51 g) tri tureredes med 50 ml vand, filtreredes fra og vaskedes derefter med vand og en lille mængde kold ethanol hvilket gav 0,28 g (53%) af titelforbindelsen. Smp. 267°C sønderdeling (DSC); IR (KBr): 1725 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg); 1,23 (t, J = 7Hz, 35 3H, CH3), 1,57-1,93 (m, 4H, 2CH2), 2,63-3,20 (m, 4H, 2CH2), 4,20 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 7,98 (s, IH, ArH), II, 5 (bred s, IH, NH, kun en udskiftelig proton kunne

DK 165293 B

28 ses).

EKSEMPEL 10 5 a. 8-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-6-nitronaph- thalen

En opløsning af 100% salpetersyre (0,42 ml, 10 mmol) i 10 2 ml eddikesyreanhydrid tilsattes dråbevis under omrø ring ved -10° til -15°C til en opløsning af 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxynaphthalen (2,1 g, 10 mmol) i 25 ml eddikesyre anhydrid indeholdende en dråbe kone. svovlsyre. Omrøring fortsattes i 20 min. ved samme tem-15 peratur, hvorefter reaktionsblandingen hældtes i 100 ml isvand. De bundfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand og en lille mængde kold ethanol hvilket gav 1,48 g (59%) af titelforbindelsen.

Smp. 76-77°C; XH-NMR (CDCl3): 1,60-1,93 (m, 4H, 2CH2), 20 2,57 (s, 3H, C0CH3), 2,67-3,13 (m, 4H, 2CH2), 3,88 (s, 3H., 0CH3), 7,97 (s, IH, H-7).

b. 8-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-5-naphthylamin 25

En opløsning af 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy- 6- nitronaphthalen (1,0 g, 4 mmol) i 15 ml tør dimethyl-sulfoxid opvarmedes til 100°C og ammoniak bobledes gennem opløsningen i 3 timer. Efter at opløsningen var 30 tilsat til 100 ml isvand, filtreredes råproduktet fra og vaskedes med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav 0,71 g (75%) af den rene titelforbindelse. Smp; 170-172°C; ^H-NMR (DMSO-dg): 1,47-1,93 (m, 4H, 2CH2), 2,27-2,63 (m, 2H, CH2), 2,48 (s, 3H, C0CH3), 2,70-3,03 35 (m, 2H, CH2), 7,50 (bred s, 2H, NH2), 8,33 (s, IH, H-7).

DK 165293 B

29 c. 8-Acetyl-5-ethoxalylamino-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-naphthalerx 5 Tør triethylamin (0,78 ml, 5,6 mmol) tilsattes til en opløsning af 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-5-naph-thylamin (0,66 g, 2,8 mmol) i 50 ml tør tetrahydrofuran. Derefter tilsattes dråbevis en opløsning af ethyloxalyl-chlorid (0,64 ml, 5,6 mmol) i 5 ml tør tetrahydrofuran 10 under omrøring ved stuetemperatur. Omrøring fortsattes i 20 min. ved samme temperatur, hvorefter blandingen opvarmedes til reflux i- 3 timer og afkøledes. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed.

Den olieagtige inddampningsrest behandledes med 25 ml 15 vand natten over, og det bundfældede faststof isolere-des ved filtrering og vaskedes successivt med vand, kold ethanol og let petroleum hvilket gav 0,78 g (83%) af den rene titelforbindelse. Smp. 120-121°C; ^H-NMR (CDC13): 1,42 (t,J = 7Hz, 3H, CH2CH3), 1,60-1,93 (m, 20 4H, 2CH2), 2,50-3,17 (m, 4H, 2CH2), 2,58 (s, 3H, COCHg), 4,37 (q,J » 7Hz, 2H, CH2CH3), 8,00 (s, IH, H-7), 9,57 (bred s, IH, NH).

d. 6-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroxybenzo[f]qui-25 noxalin-2,3(lH,4H)-dion

A

En opløsning af 8-acetyl-5-ethoxalylamino-l,2,3,4-tetra-hydro-6-nitronaphthalen (0,67 g, 2 mmol) i 100 ml etha-30 nol hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 50 mg 5% platin på trækul i 1 time. Derefter tilsattes 50 ml N, N-dime thyl formamid for at opløse det bundfældede faststof, og katalysatoren fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes og bundfaldet vas-35 kedes med 50 ml ethanol hvilket gav 0,40 g (73%) af titelforbindelsen. Smp. >200°C sønderdeling (DSC); IR (KBr): 1709, 1677 cm-1, 1H-NMR (DMSO-dg): 1,43-1,93 (m,

DK 165293B

30 4H, 2CH2), 2,57 (s, 3H, COCHg), 2,53-3,07 (m, 4H, 2CH2), 7,57 (s, IH, H-7), 11,4 (meget bred s, 2H, OH og NH); MS (m/e: 274 (M+, 100%).

5

Afslutningsvis fremgår det tydeligt af ovenstående, at denne opfindelse tilvejebringer nye neurologisk-effek-tive quisqualatantagonistiske quinoxalinforbindelser og salte heraf, der har gunstige og uforudsigelige egen-10 skaber, samt nye farmaceutiske præparater heraf, alle besiddende ovenstående mere specifikt omtalte karakteristika og fordele.

15 20 25 t 30 35

Claims (8)

1. Quinoxalinforbindelser med den almene formel I 5 8 R OH 'hbcx r γ m 10 i5 hvor 5 6 15. og R tilsammen danner en yderligere kondenseret 7 8 benzen-, cyclohexyl- eller pyridinring, og R og R uafhængigt er hydrogen, halogen, acetyl, CN eller S02NHC0C02C2H5, eller 7 8 20. og R tilsammen danner en yderligere kondenseret 5 6 benzen-, cyclohexyl- eller pyridinring, og R og R uafhængigt er hydrogen, halogen, acetyl, CN eller S02NHC0C02C2Hg, eller

25 R , R° og R' eller R , R' og R° tilsammen betegner en benzopyranodionring, eller salte heraf. 2L Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 4-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. 30 3^ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 6-cyano-4-hydroxy-benzo[f]quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion.

35 Aj_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 4-hydroxypyrido[3,2-f] -quinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion. DK 165293B 32

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroxybenzo [ f] quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. 5 6_^ Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som aktiv komponent indeholder en quinoxalinforbindelse ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 10 7^ Farmaceutisk præparat ifølge krav 6 i form af en do sisenhed indeholdende ca. 50-200 mg af den aktive forbindelse.

8. Farmaceutisk præparat til behandling af et sympotom 15 relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere og specielt til quisqualatreceptorerne, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en quinoxalinforbindelse med formlen I ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf 20 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

9. Quinoxalinforbindelse ifølge krav 1-5 til anvendelse som neuroleptikum.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1-5, KENDETEGNET VED, . Λ a) reduktion af en forbindelse med formlen II 30 8 R ds-r-Jv II r nhcocooc2h5 i5 35 DK 165293B 33 hvor C £ M Q R , R , Rx og R° har de i krav 1 nævnte betydninger 5 til dannelse af forbindelsen med formlen I, hvor R , 6 7 8

5 R , R og R har ovennævnte betydninger. 10 15 20 25 30 35