KR960003324B1 - 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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1996년03월08일
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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 치료 활성을 지닌 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 일반식(I)로 나타낸다.
Figure kpo00001
상기식에서, -A는 1 및 2로 표시한 2개의 탄소원자와 함께,
Figure kpo00002
로부터 선택되는 그룹을 형성하고, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, SO3H, SO2NH2또는 CONH2이다.
본 발명은 또한 위에서 언급한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 a) 일반식(II)의 화합물을 옥살레이트 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, b) 일반식(III)의 화합물을 무기산 속에서 환류시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, c) 일반식(IV)의 화합물을 니트로화시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, d) 일반식(V)의 화합물을 환원시켜 R1, R2및 R3중의 하나 이상이 아미노인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, e) 일반식(VI)의 화합물을 칼륨 테트라시아노니켈레이트의 반응시켜 R1, R2및 R3중의 하나 이상이 CN인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
Figure kpo00003
상기식에서, -A-는 1 및 2로 표시된 2개의 탄소원자와 함께,
Figure kpo00004
로부터 선택되는 그룹을 형성하고, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, SO3H, SO2NH2또는 CONH2이되, 단 일반식(IV)에서는 R1, R2및 R3중의 하나 이상은 수소이며 나머지는 위에서 정의한 바와 같고, 일반식(V)에서는 R1, R2및 R3중의 하나 이상은 니트로이며 나머지는 위에서 정의한 바와 같고, 일반식(VI)에서는, R1, R2및 R3중의 하나 이상은 N2
Figure kpo00005
이며 나머지는 위에서 정의한 바와 같고, R4는 저급 알킬이다.
L-글루탐산, L-아스파르트산 및 밀접한 관련이 있는 다수의 기타 아미노산은 일반적으로 중추신경계(CNS)에서 뉴우런을 활성화한다. 생화학적, 전자생리학적 및 약물학적 연구에서 이 사실이 입증되었으며, 산성 아미노산은 포유동물의 CNS에서 대다수의 자극성 뉴우런에 대한 전달체임이 밝혀졌다.
글루탐산 관련 신경전달과의 상호작용을 연구하는 것은 신경학적 및 정신병리적 질병을 치료하는데 있어서 유용한 접근법이라 할 수 있다. 자극성 아미노산의 공지된 길항제는 강력한 간질억제 특성 및 근육이완 특성을 나타낸다[참조 ; A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61(1984) 및 L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53. 321-6(1985)].
세포의 자극성 아미노산 및 신경독성 아미노산의 축적후, 뉴우런의 과다자극은 헌팅톤무도병(Huntingtons chorea), 파킨슨증후군(Parkinsonism), 간질, 노인성 치매, 및 뇌허혈, 산소결핍증 및 저혈당증의 증상이후에 나타나는 정신 및 행동기능 결여와 같은 같은 신경학적 질병에서 볼 수 있는 뉴우런 변성을 유발시키는 것으로 추측되어 왔다. [참조 : E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19(1976) 및 R.Simon et al., Science et al., Science, 226, 860-2(1984)].
자극성 아미노산은 후시냅스 및 전시냅스에 위치한 특정 수용체를 통하여 이의 효과를 발휘한다. 이러한 수용체는 현재 편의상 전자생리학적 및 신경화학적 증거를 토대로 하여 3그룹, 1NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체, 2퀴스콸레이트 수용체, 및 3카이네이트 수용체로 나눈다. L-글루탐산 및 L-아스파르트산은 위의 형태의 자극성 아미노산 수용체 및 다른 종류의 수용체를 활성화시키는 것으로 추측된다.
후시냅스 수용체와 자극성 아미노산과의 상호작용으로 인하여 세포내 cGMP 농도가 증가되고 [참조 : G.A. Foster et at., Life Sci. 27, 215-21(1980)], Na+-채널의 개방이 증가된다[참조 ; A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54(1981)]. 뉴우런내 Na+-유입은 뉴우런 막을 탈분극시키므로, 활동전위가 형성되기 시작하여 결국은 신경말단에서 전달 물질이 방출되도록 한다. 수용체 상호 작용에 대한 위에서 언급된 2차 반응에서의 시험 화합물의 효과는 시험관내에서 간단히 시험할 수 있다.
자극성 아미노산 수용체를 상술한 바와 같이 NMDA, 퀴스콸레이크 및 카이네이트 수용체로 분류한 것은 다음의 전자생리학적 및 신경화학적 연구를 토대로 한 것이다.
1) N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 자극성
NMDA에 대한 높은 선택성을 나타낸다. 아이보텐산, L-호모시스테산, D-글루탐산 및 트랜스-2,3-피페리딘 디카복실산(트랜스-2,3-PDA)은 이들 수용체에 대해 중간 정도의 작용제 활성 내지는 강력한 작용제 활성을 나타낸다. 가장 강력하고 선택성이 높은 길항제는 2-아미노-5-포스포노카복실산의 D-이성체[예 ; 2-아미노-5-포스포노-발레르산(D-APV) 및 2-아미노-7-포스포노헵타노산(D-APH)]이며, 중간 정도의 길항 활성은 장쇄 2-아미노 디카복실산의 D-이성체[예 ; D-2-아미노-아디프산] 및 장쇄 디아미노디카복실산[예 ; 디아미노피멜산]에서 나타난다. NMDA-유도된 시냅스 반응은 포유동물의 CNS, 특히 척수에 대하여 활발히 연구되어 왔으며[참조 ; J. Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35(1979)], 이 반응은 Mg2+에 의해 강력하게 저해된다.
NMDA 길항제는 각종 용인에서 유발되는 간질 발작에 대한 경련방지 활성을 지니고[참조 ; Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61(1984)] 간질발작 시험에서 시험물질의 효능은 생체내 및 시험관내 전자생리학적 실험에서 NMDA 반응을 차단하는 화합물의 효과와 매우 밀접한 관계가 있는 것으로 밝혀졌다[참조 ; Watkins et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21, 165-204(1981)].
그러므로, NMDA 길항제는 경련방지제, 특히 간질-방지제로서 유용하다.
2) 퀴스콸레이트 수용체
퀴스콸산에 의해 선택적으로 활성화되며, 다른 강력한 작용제는 AMPA(2-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산)와 L-글루탐산이다. 글루탐산 디에틸에스테르(GDEE)는 선택적이긴 하지만 이 부위에 대한 매우 약한 길항제이다. 퀴스콸레이트 수용체는 Mg2+에 대해 비교적 민감하지 않다.
자극성 아미노산이 전두엽 피질에서 핵 측위(nucleus accumbens ; 도파민 뉴우런을 갖는 전뇌의 특정부위)로 분비되는 사실은 공지되어 있다[참조 ; Christie et al., J. Neurochem. 45, 477-82(1985)]. 글루타메이트는 선조체에서 도파민 전달을 조절하며[참조 ; Rudolph et al., Neurochem. int. 5, 479-86(1983)], 핵 측위에서는 AMPA에 의한 도파민 시스템의 전시냅스 자극시 활동항진도 조절한다는 사실 또한 공지되어 있다[참조 ; Arnt. Life Sci. 28, 1579-1603(1981)].
그러므로 퀴스콸레이트 길항제는 새로운 형태의 신경이완제로서 유용하다.
3) 카이네이트 수용체
카인산에 대한 자극성 반응은 NMDA-길항제 및 GDEE에 의한 길항작용보다 비교적 덜 민감하며, 카인산이 제3부류의 산성 아미노산 수용체를 활성화시키는 것으로 추측되어 왔다. 카인산의 락톤화 유도체중의 몇몇은 선택적 길항제이며[참조 ; O. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187-91(1981)], 디펩타이드3-글루타밀-글리신 또한 카이네이트 수용체에 대해 약간의 선택성을 나타낸다. 여기에서는 Mg2+이 아니 Ca2+이 카인산 결합에 대한 강력한 저해제이다.
하나 이상의 상이한 형태의 자극성 아미노산 수용체에 대한 물질의 친화도는 간단한 결합실험을 통해 연구 할 수 있다. 이 방법에는 필수적으로 특별히 선택된 방사성 동위원소 표지된 리간드 및 조사할 특정의 특이적 물질을 수용체를 함유하는 뇌 균등액과 함께 배양하는 단계가 포함된다. 수용체와의 결합도는 균등액에 결합한 물질의 방사성 활성을 측정하고 비특이적 결합량을 공제함으로써 결정된다.
글루타메이트 수용체 상호작용의 2차 효과(예 ; c-GMP 형성 및 Na2+-유출)에 대한 글루탐산 동족체의 영향은 뇌 조각을 사용하여 시험관내에서 측정할 수 있다. 이러한 실험을 통하여 시험 물질의 효력(작동제/길항제)을 알 수 있다. 결합 실험과는 달리 이 실험에서는 수용체에 대한 화합물의 친화도만을 알 수 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 글루타이메트 수용체에 대한 친화성을 지니고, 이러한 종류의 수용체와 관련된 길항제이므로, 자극성 아미노산의 활동항진에 기인하는 수많은 질병을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물의 퀴스콸레이트 수용체 결합 활성은 퀴스콸레이트 유형의 수용체로부터 방사성 동위 원소 표지된 2-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA)을 치환시키는 능력으로써 판정할 수 있다.
본 화합물의 퀴스콸레이트 길항특성은 랫트 선조체 조각에서 퀴스콸산 자극된 Na+-유출을 길항하는 능력으로써 설명된다.
본 화합물의 NMDA 길항특성은 배양된 마우스 피질 뉴우런에서의 NMDA 자극된3H-GABA의 방출을 길항하는 능력으로써 측정된다.
본 발명의 화합물의 치환 활성은3H-AMPA의 특이 결합이 50%를 치환시키는 농도(㎍/ml)을 나타내는 IC50값을 측정하여 판단한다.
퀴스콸레이트 길항작용은 퀴스콸산 자극된 나트륨 유출량의 50%를 감소시키는 농도를 나타내는 EC50값을 측정함으로써 판단한다.
본 화합물의 NMDA 길항활성은 NMDA 유도된3H-GABA 방출량을 50% 저해하는 농도(㎍/ml)를 나타내는 IC50값을 측정함으로써 판단한다.
[3H-AMPA 결합반응(시험 1)]
트리스-HCl(30mM) 중의 해동된 랫트 뇌 피질막 균등액 500㎍, CaCl2(2,5mM) 및 KSCN(100mM)(pH : 7.1)를 0℃에서 30분간3H-AMPA(최종농도 ; 5nM), 시험 화합물 및 완충액과 함께 배양한다. L-글루탐산(최종 농도 ; 600μM)과 함께 배양하여 비특이적 결합을 측정한다. 빙냉 완충액 5ml를 가하고 왓트만 GF/C 유리 섬유 필터를 통하여 여과시킨 후 빙냉 완충액 5ml로 2회 세척하여 결합반응을 종결시킨다. 결합된 방사성 동위원소량은 섬광 계수법으로 측정한다. 시험 화합물을 4가지 이상의 농도로 힐(Hill) 분석하여 IC50을 측정한다.
[퀴스콸산 유도된22NA+-방출의 길항작용 (시험 2)]
랫트 선조체 조각을22Na+와 함께 30분간 예비 배양한다.22Na+투입기간 경과후, 바스킷 형태의 체를 사용하여 조각을 매분마다 연속적으로 방사성 동위원소로 표지되지 않은 O2로 포화된 생리 용액 1.5ml가 함유된 일련의 시험관에 옮긴다. 퀴스콸산(2㎍/ml)은 마지막 5개의 시험관에 함유되어 있고, 시험될 화합물은 위의 5개의 시험관 및 그 이전의 3개의 시험관에 함유되어 있다. 실험 종료시 조각에 남아 있는 방사성 동위원소 뿐만 아니라 각 시험관 세액중에 방사성 동위원소양도 섬광 계수법으로 측정한다. EC50-값은 3가지 이상의 각각 다른 농도의 시험 화합물을 힐분석하여, 시험 화합물의 부재시에 비해22Na+이온 유출량을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도로서 산정한다.
[배양된 마우스 대뇌 피질 인터뉴우런에서의 NMDA 자극된3H-GABA 방출의 억제(시험 3)]
방출 시험은 문헌[참조 ; Drejer et al., Life Sci. 38, 2077(1986)]에 기술된 모델을 이용하여 수행한다. 뉴우런 중의 GABA 분해를 방지하기 위해 실험 시작 1시간전, 페트리 접시(30mm) 중에서 배양된 대뇌 피질 인터뉴우런에 3-비닐-GABA 100㎍/ml를 가한다. 실험 시작 30분전에3H-GABA 5μCi를 각 배양물에 가하고, 이러한 예비 투입후에 세포를 HEPES(N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄-설폰산) 완충된 식염수(HBS ; 10mM HEPES, 135mM NaCl, 5mM KCl, 0.6mM MgSO4, 1.0mM CaCl2및 6mM D-포도당 함유 ; pH 7)로 2회 세척하고 강력 융합 시스템에 적용시킨다. 이 시스템은 37℃로 항온유지된 강력 융합 배지를 저장 용기로부터 약간 경사진 페트리 접시 상단으로 지속적으로 수송하는 연동 펌프로 구성된다. 접시 바닥의 단층 세포 위에 나일론 망을 덮어서 배지가 세포층에 분산되는 것을 촉진시킨다. 배지는 접시의 하단에서 계속 수집되고 분별 수집기에 이전된다. 처음에 세포는 15분간(유속 ; 21ml/분) HBS와 강력 융합된다. 강력 융합 배지를 HBS에서 NMDA 및 하기 방법에 따른 길항제를 함유하는 상응하는 배지로 바꾸어 세포를 4분마다 30초 동안 자극한다 : 제1자극 ; 3㎍/ml NMDA ; 제2자극 ; 3㎍/ml NMDA+0.3㎍/ml 길항제 ; 제3자극 ; 3㎍/ml NMDA+3㎍/ml 길항제.
시험 물질을 물 또는 48% 에탄올에 용해시킨다. 분석시 최종 에탄올 농도는 0.1%를 넘어서는 안된다.
NADA의 존재하에서3H-GABA의 방출량(cpm 단위로 자극방출)을 자극 전 및 후의 평균 기초 방출량(cpm)에 대해 보정한다.
길항제 존재하의 자극된 방출량은 NMDA만에 의해 자극된 방출량에 비례하여 표시되며 길항제에 대한 IC50값은 투여량 반응곡선 또는 하기 공식에 따라 산정한다[NMDA 유도된3H-GABA 방출은 50% 억제 하는 시험 물질의 농도(㎍/ml)].
Figure kpo00006
상기 등식에서, Co는 대조분석에서 자극된 방출량이고, Cx는 시험분석에서 자극된 방출량이다(산정 결과는 표준 질량-효과 상호작용을 나타낸다). IC50을 산정하기 전에 NMDA 자극이 25 내지 75% 억제되어야 한다.
본 발명에서 사용된 화합물 몇몇을 시험한 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00007
본 발명은 아래 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 기술된다.
[실시예 1]
2,3-디하이드록시-6-니트로피리도(2,3-f)퀴녹살린
황산(95-97%) 25ml 중의 2,3-디하이드록시-피리도(2,3-f)퀴녹살린 500mg(2.35mmol)의 용액을 빙냉시키고 질산칼륨 238mg(2.35mmol)을 가한다. 0℃에서 30분 동안, 이어서 25℃에서 4시간 동안 계속 교반을 시킨다. 반응 혼합물을 100ml의 빙수에 붓는다. 침전물을 여과시키고 물로 세척한다. 조 생성물을 재결 정화(디메틸 포름다미드-물)하여 순수한 2,3-디하이드록시-6-니트로피리도-(2,3-f)퀴녹살린 425mg(70%)을 수득한다.(융점 ＞300℃).
1H NMR(DMSO-d6) : 13.7(2H,브로드 s), 9.0(1H,d), 8.8(1H,d), 7.86(1H,s), 7.6(1H,이중선 d).
[실시예 2]
7-브로모-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린
4N 염산 20ml 중의 1,2-디아미노-5-브로모나프탈렌 1.0g(4.2mmol) 및 옥살산 2수화물 1.2g(9.5mmol)의 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시킨다. 25℃까지 냉각한 후, 침전물을 여과시키고 물로 세척한다. 조 생성물을 2N 수산화나트륨 200ml에 용해시키고 4N 염산(pH 1 내지 2)으로 재침전시켜 순수한 7-브로모-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린 820mg(67%)을 수득한다(융점 ＞300℃).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.6(1H,d), 7.8(1H,d), 7.7(1H,d), 7.4(1H,d), 7.3(1H,d)
[실시예 3]
a. 1,2-디에톡살릴아미노-4-브로모나프탈렌
에틸 아세테이트 700ml 중의 1-아미노-4-브로모-2-니트로나프탈렌 10.0g (37.5mmol)의 용액을 촉매로서 Ra-Ni(10g)을 사용하여 대기압 하에서 수소화시킨다. 수소 흡수가 완료된 후, 촉매를 여과제거한다. 여액에 트리에틸아민 20ml(154mmol)를 가하고, 테트라하이드로프란 50ml 중의 에틸 옥살릴 클로라이드 15ml(135mmol)의 용액을 적가한다. 25℃에서 1시간 및 10℃에서 15분 동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 오일을 수득한다. 조 생성물을 에탄올과 함께 교반시켜 백색 결정상의 1,2-디에톡살일아미노-4-브로모나프탈렌을 13.1g(73%) 수득한다(융점 164.5℃).
1H NMR(DMSO-d6) : 10.7(1H,s), 10.3(1H,s), 8.2(1H,s), 8.2-7.3(4H,m), 4.3(4H,이중선 q), 1.4(6H,이중선 t).
b. 6-브로모-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린
2N 염산 50ml 및 아세트산 25ml 중의 1,2-디에톡살릴아미노-4-브로모나프탈렌 2.0g(4.6mmol)의 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과시킨다. 조 생성물을 재결정화(디메틸포름아미드-물)하여, 순수한 6-브로모-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린 1.2g(90%)을 수득한다(융점 >300℃).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.8(1H,m), 8.3(1H,m), 7.87(1H,s), 7.7(2H,m).
[실시예 4]
2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린-7-설폰산
4N 염산 25ml 중의 옥살산 2수화물 0.75g(5.8mmol) 및 1,2-디아미노나프탈렌-5-설폰산 0.5g(2.1mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 4N 염산 5ml 및 빙냉수 5ml로 세척한다. 조 생성물을 4N 수산화나트륨 15ml에 용해시킨후 4N 염산으로 재침전시켜 2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린-7-설폰산 0.35g(57%)을 수득한다(융점 ＞300℃).
IR(KBr) : 3450(m), 1690(s), 1190(s), 1055(s), 1020(s)cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : 12.2(1H,s), 8.7(1H,d), 8.6(1H,d), 8.0(1H,d), 7.5(1H,t), 7.4(1H,d).
[실시예 5]
6-브로모-2,3-디하이드록시-9-니트로벤조(f)퀴녹살린 및 6-브로모-2,3-디하이드록시-10-니트로벤조(f)퀴녹살린
황산(96-98%) 50ml 중의 6-브로모-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린 3g(10.3mmol)의 용액을 빙냉시키고 질산칼륨 1.1g(10.9mmol)을 가한다. 0℃에서 30분 및 25℃에서 3시간 동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 300ml에 부어 약 3g의 조 생성물을 수득한다. 이것을 재결정화(디메틸포름아미드-메탄올)하여 화합물 A 1.65 g을 수득한다. 모액에 물을 가하여 침전물(화합물 B)을 1.2g 수득한다. 화합물 A를 재결정화(디메틸포름아미드-메탄올)하여 순수한 6-브로모-2,3-디하이드록시-9-니트로벤조(f)퀴녹살린 1.5g(43%)을 수득한다(융점 ＞300℃).
1H NMR(DMSO-d6) : 12.0(2H,s), 8.5(1H,s), 8.4(1H,d), 8.0(1H,이중선 d), 5.3(1H,s)
화합물 B를 재결정화(디메틸포름아미드-물)하여 순수한 6-브로모-2,3-디하이드록시-10-니트로벤조(f)퀴녹살린 0.8g(24%)을 수득한다(융점 ＞300℃).
1H NMR(DMSO-d6) : 12.6(1H,브로드 s), 12.2(1H,브로드 s), 8.3(1H,t), 7.9(1H,d), 7.8(1H,s), 7.6(1H,d).
[실시예 6]
2,3-디하이드록시-6,7-디니트로벤조(f)퀴녹살린
2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린(1.1g,5mmol)을 진한 황산 25ml에 용해시킨다. 질산칼륨 분말(1.0g,10mmol)을 빙용상에서 교반시키면서 5분 동안 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고 빙/수 100ml에 붓는다. 침전물을 분리하고, 물로 세척한 후 건조시킨다. 조 혼합물(6,7- 및 6,10-디니트로 이성체로 구성)을 아세트산 100ml와 함께 비등시키고, 뜨거워진 동안 여과한다. 이 과정을 아세트산 50ml로 반복한다. 거의 순수한 생성물(0.56g)을 2N 수산화나트륨 15ml에 용해시키고, 여과시킨 후 4M 염산으로 재침전시켜 순수한 표재 화합물 0.47g(30%)을 수득한다(융점 >300℃).
IR(KBr)1710cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : 7.83(t,J=8Hz,1H,H-9), 8.26(s,1H,H-5), 8.33(d,J=8H z,1H,H-10), 9.03(d,J=8Hz,H-8), 12.3(브로드 s,1H,OH), 12.5(브로드 s,1H,OH).
[실시예 7]
a. 1,2-디에톡살릴아미노나프탈렌
1,2-디아미노나프탈렌(9.5g,0.6mol)을 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨다. 무수 트리에틸아민(16.7ml,0.12mol)을 가하고, 무수 테트라하이드로푸란 50ml 중의 에틸옥살릴 클로라이드(13.4ml,0.12mol)의 용액을 0℃에서 교반시키면서 30분 동안 가한다. 0℃에서 1시간 경과 후, 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 그후, 빙욕에서 냉각시키고 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과시키고 무수 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 유기 여액을 합하여 증발 건조 시키고 잔사를 서서히 결정화한다. 조 생성물을 물로 연마시키고, 여과시킨 후 에테르로 세척하여 거의 순수한 생성물 20.0g(93%)을 수득한다(융점 149.7-151.1℃).
에틸 아세테이트/리그로인(80-100℃)으로 재결정화하여 순수한 생성물 16.7g(78%)을 수득한다(융점 149.9-152.0℃).
1H-NMR(CDCl3) : 1.35(t,J=7Hz,3H,CH3), 1.38(t,J=7Hz,3H,CH3), 4.28(q,J=7 Hz,2H,CH2), 4.37(q,J=7Hz,2H,CH2), 7.17-7.93(m,6H,ArH), 9.27(브로드 s,1H,NH), 9.45(브로드 s,1H,NH).
b. 1,2-디에톡살릴아미노-4-니트로나프탈렌
아세트산 150ml중의 1,2-디에톡살릴아미노나프탈렌(10.8g,0.03mol)의 용액을 질산(124ml,0.03mol,d 1.52)으로 적가하여 처리하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 추가량의 질산(2.0ml,d 1.52)을 적가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 빙/수 200ml에 붓고 생성된 침전물을 여과한후 분리하고 물, 소량의 차가운 에탄올 및 에테르로 세척하여 순수한 생성물 3.3g(27%)을 수득한다(융점 183.0-184.0℃).
c. 2,3-디하이드록시-6-니트로벤존(f)퀴녹살린
4M 염산 100ml중의 1,2-디에톡살릴아미노-4-니트로나프탈렌(3.0g,7.4mmol)의 현탁액을 3시간 동안 교반시키면서 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 생성물을 여과하여 분리하고 물, 에탄올 및 에테르로 세척한다. 수율은 1.8g(94%)이다(융점 ＞300℃).
IR(KBr) : 1710cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.47-7.83(m,2H,ArH), 8.21(s,1H,H-5), 8.33-8.73(m,2H,ArH), 12.25(s,1H,OH), 12.40(s,1H,OH).
[실시예 8]
6-아미노-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린
진한 염산 10ml중의 염화주석 2수화물(3.7g,16mmol) 용액을 진한 염산 8ml중의 2,3-디하이드록시-6-니트로벤조(f)퀴녹살린(1.3g,5mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 이 혼합물을 오일욕상의 60 내지 70℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 얼음 위에서 냉각시킨 후, 침전물을 모아 끓는 물(1ι)에 용해시키고, 뜨거워진 동안 여과한후 고체 탄산수소나트륨으로 pH 6까지 중화한다. 황색 생성물을 분리하고 DMF/물로부터 재결정화한 후 물, 에탄올 및 에탄르로 세척하고 마지막으로 110℃에서 건조시켜 순수한 표제 화합물 0.90g(63%)을 수득한다(융점＞300℃).
IR(KBr) ; 1690, 1640 및 1605cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) : 5.8(브로드 s, 2H, NH2), 6.63(s, 1H, H-5), 7.2-8.7(m, 4H, ArH), 11.8(브로모 s, 2H, 20H).
[실시예 9]
6-시아노-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린
6-아미노-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린(0.23g,1mmol)을 진한 황산 1ml에 용해시키고, 물 10ml를 0℃에서 적가한다. 이 온도에서 생성된 현탁액을 물 2ml중의 아질산나트륨(90mg, 1.3mmol)으로 디아조화시킨다. 0℃에서 30분간 교반시킨 후, 디아조 현탁액을 탄산수소나트륨으로 pH 7로 조절하고, 물 10ml중의 칼륨 테트라시아노니켈레이트(0.65g)의 용액을 소량씩 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨후, 혼합물을 30분 동안 증기욕상에서 가열한다. 얼음 위에서 냉각시킨 후, 혼합물의 pH를 5로 조절하고 고체를 수거한 후 물 및 에탄올로 세척한다. 탈색 탄소를 사용하여 DMF/믈로 재결정화하고 110℃에서 건조시켜 순수한 표제 화합물 80mg(34%)을 수득한다(융점>300℃).
IR(KBr) : 2220(CN), 1700(C=0) 및 1635cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.3-8.7(m, 5H, ArH), 1.2(브로드 s,2H,20H)
[실시예 10]
a 1,2-디에톡살릴아미노-8-니트로나프탈렌
아세트산 7ml 및 아세트산 무수물 7ml중의 1,2-디에톡살릴아미노프탈렌(1.79g, 5mmol)의 부분현탁액을 0℃에서 교반시키면서 아세트산 7ml중의 질산(1.8ml,43mmol,d 1,52) 용액으로 적가하여 처리한다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반시키고 빙/수 150ml에 붓는다. 황색 침전물을 분리하고 건조시킨 후 탈색 탄소를 사용하여 에탄올로부터 재결화하여 목적하는 화합물 0.67g(33%)을 수득한다(융점 173-175℃).
1H-NMR(DMS1+DMSO-d6) : 1.43(t,J=7Hz,6H,2CH3), 4,40(q,J=7JHz, 2H,CH2), 4.42(q,J=7Hz,2H,CH2), 7.3-8.4(m,5H,ArH).
b. 2,3-디하이드록시-10-니트로벤조(f)퀴녹살린
4M 염산 20ml중의 1,2-디에톡살릴아미노-8-니트로-나프탈렌(0.40g, 1mmol)의 현탁액을 2시간 30동안 교반시키면서 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 생성물을 여과시킨 후 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 0.23g(88%)을 수득한다(융점＞300℃)
IR(KBr) : 1700(c=0), 1635cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.45-8.40(m,5H,ArH), 약 10.5-13.0(브로드 s, 1H, OH), 12.5(브로모 s,1H,OH).
[실시예 11]
2,3-디히이드록시-6,10-디니트로벤조(f)퀴녹살린
진한 황산 3ml중의 2,3-디하이드록시-10-니트로벤조(f) 퀴녹살린(0.21g, 0.8mmol)의 교반된 용액에 미세분말상 질산칼륨(81mg, 0.8mmol)을 0℃에서 수분 동안 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 용액을 빙/수 50ml에 붓는다. 황색의 침전물을 분리하고 물로 세척한 후, 건조시키고 90% 에탄올로 재결정화하여 디니트로 화합물 0.12g(50%)을 수득한다.(융점＞300℃).
IR(KBr) : 1700cm-1(C=0).
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.72(t,J=8Hz,1H,H-8), 8.10(dd,J7-8=8HzJ7-9=1Hz,1H,H-7),8.23(s,1H,H-5), 8.55(DD,J9-8=8Hz,J9-7=1Hz,1H,H-9), 12.9(브로드 s,1H,OH,교환가능한 양성자 하나만이 관찰됨).
[실시예 12]
a. 2-에톡살릴아미노-1-니트로나프탈렌
1-니트로-2-나프틸아민(18.8g, 0.1mol) 및 무수 트리에탈아민(14.0ml, 0.1mol)을 무수 테트라하이드로 푸란 100ml에 용해시킨다 무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 에탈옥살린 클로라이드(11,2ml, 0.1mol)의 용액을 0℃에서 교반시키면서 적가한다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반시키고, 1시간 30분 동안 환류 온도에서 교반시킨다. 혼합물은 반응되지 않은 아민 및 다아실화된 생성물로 구성된다. 그러므로 무수 테트라 하이드로푸란 25ml중의 추가의 에틸옥살릴 클로라이드(11.2ml, 0.1mol) 등량 및 무수 트리에탈아민(14.0ml, 0.1mol)을 0℃에서 적가하고 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 얼음 위에서 냉각시킨 후, 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거하고 여액을 증발건조시킨다. 잔사를 에테르 100ml로 연마하여 결정화함으로써 디아실화된 조생성물 31.6g을 수득한다. 그러나, 에탄올 약 400ml로 결정화하여 순수한 모노아실화된 생성물 21.6g(75%)을 수득한다.(139-139.6℃).
1H-NMR(CDCI3) : 1.42(tJ=7Hz,3HCH), 4.37(q,J=7Hz,2H,CH2), 7.2-8.4(m,6H,ArH), 10.47(브로드 s, 1H,NH).
b. 2-에톡실릴아미노-1,8-디니트로나프탈렌
2-에톡살릴아미노-1-니트로나프탈렌(11.5g,0.04mol)을 빙욕에서 격렬하게 교반시키면서 황산(d 1.84) 80ml에 소량씩 가하여 용해시킨다. 황산(d 1.84) 20ml중의 질산(1.66ml, 0.04mol, d 1.52)을 0℃에서 1시간 동안 적가하고 혼합물을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 강하게 교반시키면서 조심스럽게 빙/수600ml에 붓는다. 황색고체를 수거하고 물로 세착한후, 에탄올 300ml와 함께 비등시킨다. 뜨거운 현탁액을 여과하고 용해되지 않은 잔사를 에테르 200ml로 세척하여 표제 화합물 7.35g(55%)을 수득한다.(융점 232.7-233.4℃(아세트산)).
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.33(t,J=7Hz,3H,CH3), 4.34(q,J=7Hz,2H,CH2), 7.7-8.6(m,5H,ArH), 11.12(s, 1H,NH).
c. 10-아미노-2.3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린
N,N-디메틸포름아미노 100ml중의 2-에톡살릴아미노-1.8-디니트로나프탈렌(3.33g,0.01mol)의 용액을 목탄상 5% 팔라듐 1g의 존재하에 대기압하에서 1시간 30분 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 소량의 N,N-디메틸포름아미드로 세척한 후 여액을 합하여 증발건조시킨다. 잔사를 에탄올 100ml로 연마하고, 고체를 수거한 후 100℃에서 5시간 동안 건조시켜 거의 순수한 아미노 화합물 1.83g(81%)을 수득한다(융점＞300℃).
IR(KBr) : 1685cm-1(C=0).
1H-NMR(DMSO-d6) : 6.9-8.3(m,8H,ArH+NH2+OH), 12.2(브로드 s, 1H,OH).
[실시예 13]
10-시아노-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린
10-아미노-2,3-디하이드로벤조(f)퀴녹살린(0.46g, 2mmol)을 진한 황산 2ml에 용해시키고 물 10ml를 0℃에서 적가한다. 이 온도에서 생성된 현탁액을 물 4ml중의 아질산나트륨(0.15g, 2.1mmol)으로 디아조화시킨다. 0℃에서 20분간 교반시킨후, 물 30ml중의 칼륨 테트라시아노니켈레이트(1.3g) 및 탄산수소나트륨(3g)의 용액을 10분간 적가하고 pH를 포화된 수성 탄산수소나트륨 50ml로 약 7까지 조절한 후, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온에서 밤새동안 방지한다. 암색의 침전물을 분리하고 뜨거운 에탄올로 추출한다(4×50ml). 추출물을 합하고 약 20ml가 남도록 증발시킨후, 시아노 화합물 60mg(13g)을 여과하여 분리한다(융점＞300℃).
IR(KBr) : 2210(CN), 1700(C=0)cm-1.
[실시예 14]
7,8,9,10-테트라하이드로-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린
4M 염산 5ml중의 5,6-디아미노-1,2,3,4-테트라 하이드로나프탈렌(0.32g,2mmol)의 현탁액올 옥살산 2수화물(0.38, 3mmol)과 함께 환류시킨다. 냉각시킨 후에 침전물을 여과하여 분리하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하여 표제화합물 0.31g(72%)을 수득한다(융점＞300℃).
IR(KBr) : 1695cm-1(C=0).
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.5-1.9(m, 4H,2xCH2), 2.5-2.8(m, 4H 2xCH2), 6.63(d,J=8Hz, 1H, ArH), 6.83(d,J=8Hz,1H,ArH), 10.94(브로드 s, 1H,OH), 11.77(브로드 s, 1H, OH).
[실시예 15]
7,8,9,10-테트라하이드로-2,3-디하이드록시-6-니트로벤조(f)퀴녹살린
7,8,9,10-테트라하이드로-2,3-디하이드록시벤조(f) 퀴녹살린(0.43g, 4mmol),을 -10℃의 염/빙욕에서 강하게 교반시키면서 질산(d 1.48) 5ml에 소량씩 가하여 용해시킨다. 이 온도에서 2분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙/수 50ml에 붓는다. 침전물을 여과시키고, 물, 소량의 에탄올 및 에테르로 세척하여 모노니트로 화합물 0.48g(92%)을 수득한다(융점＞300℃).
IR(KBr) : 1720cm-1(C=0)
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.56-1.9(m,4H,2xCH2), 2.5-3.0(m, 4H,2xCH2), 7.50(s, 1H,H-5), 11.2(브로드 s, 1H,OH), 11.9(브로드 s, 1H, OH).
[실시예 16]
6-아미노-7,8,9,10-테트라하이드로-2,3-디하이드록시벤조(f) 퀴녹살린
N,N-,디메틸포름아미드 50ml중의 7,8,9,10-테트라하이드로 -2, 3-디하이드록시-6-니트로벤조(f)퀴녹살린(1.5g,5.7mmol)의 용액을 대기압 및 실온에서 목탄상 5% 팔라듐 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발건조시킨다. 잔사를 물로 연마하고, 고체를 수거한후, 물 및 에탄올로 세척하여 아미노 화합물 1.2g(90%)을 수득한다.(융점＞300℃).
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.7-2.0(m,4H,2xCH2), 2.5-2.8(m, 4H,2xCH2), 4.97(s, 2H,NH2), 6.53(s, 1H,H-5), 10.5(브로드 s, 1H, OH) 11.4(브로드 s, 1H, OH).
[실시예 17]
6-시아노-7,8,9,10-테트라하이드로-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴놀살린
6-아미노-7,8,9,10-테트라하이드로-2,3-디하이드록시벤조(f)퀴녹살린(0.5g,2,2mmol)을 진한 황산 2 내지 3ml에 용해시키고 물 10ml를 0℃에서 30분간 교반시키고, 다이조 현탁액의 pH를 고체 탄산수소나트륨으로 7로 조절한 후, 물 20ml중의 칼륨 테트라시아노니켈레이트(1.3g)의 용액을 한번에 가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반시킨 후, 혼합물을 1시간 동안 증기욕에서 가열한다. 빙상에서 냉각시킨 후 혼합물의 pH를 5 내지 6으로 조정하고 고체를 분리한후 물로 세척한다. 고체를 뜨거운 에탄올로 추출하여 목적하는 시아노 화합물 0.14g(27%)을 수득한다(융점＞300℃).
IR(KBr) : 2220(CN), 1700cm-1(C=0).
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.6-1.9(m,4H,2xCH2), 2.6-2.9(m,4H,2xCH2), 7.18(s,1H,H-5), 약 11.4(브로드 s,2H,2xOH).
[실시예 19]
a. 7-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-5,6-디니트로나프탈렌
고체 아질산나트륨(0.15g2.2mmol)을 실온에서 교반하면서 진한 황산 1.6ml에 가한다. 약 10분 동안 온도를 70℃로 승온시키고 생성된 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 뜨거운 빙초산 5ml중의 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-5,6-디니트로나프탈렌(0.47g,20mmol)의 용액을 온돌고 40℃ 이하로 유지시키고 교반하면서 적가한다. 그후 용액을 0℃에서 30분간 교반시키고, 포화된 탄산수소나트륨 100ml중의 칼륨 테트라시아노니켈레이트(1.2g)의 용액을 거품이 나도록 격하게 교반시키면서 소량씩 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨후, 혼합물을 여과시키고 침전물을 물로 세척한 후 건조시킨다. 속슬렛(Soxhlet) 장치중의 조생성물을 리그로인(100 내지 140℃)으로 추출하여 표제 생성물 0.18g(37%)을 수득한다.
IR(KBr) : 2240cm-1(CN).
b. 5-카바모일-7,8,9,10-테트라하이드로-2,3-디하이드록시-벤조(f)퀴녹살린
에탄올중의 7-시아노-1,2,3,4-테트라히아드로-5,6-디니트로나프탈렌(0.18g,0.73mmol)의 용액을 목탄상의 5% 팔라듐 100mg의 존재하에 실온 및 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 용액을 증발건조시킨다. 고체 잔사를 1M 염산 100ml에 현탁시키고, 옥살산 2수화물(0.15g, 1.2mmol)을 가한후 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각후 고체를 수거하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하여 아미드80mg(42%)을 수득한다(융점＞300℃).
IR(KBr) : 3360, 3220, 1690, 1650, 1620cm-1.
MS : m/e(상대강도) : 259(M+,82), 242(44), 231(26), 214(100).
[실시예 20]
2,3-디하이드록시-6-설파모일-벤조(f)퀴녹살린
2N HCI 20ml중의 1,2-디아미노-4-설파모일-나프탈렌 1.0g(3.4mmol) 및 옥살산 2수화물 1.0g(7.9mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 실온에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 조생성물을 디메틸포름아미드/물로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.6g(50%)을 수득한다(융점＞300℃).
1H NMR(DMSO-d6) : 1.22(2H,s), 8.7(2H,m),8.2(1H,s),7.7(4H,m).
[실시예 21]
a. 1-아미노-5-시아노-2-니트로나프탈렌
디메틸포름아미드 50ml중의 1-아미노-5-브로모-2-니트로나프탈렌 1.6g(5.9mmol)의 용액에 시안화구리(1.1g(11.8mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 5시간동안 환류시키고 물 80ml중의 에틸렌디아민 2.5ml의 용액을 가한다. 15분간 계속 교반시킨후 침전물을 여과하고 물 및 비등 에틸 아세테이트로 세척하여 1-아미노-5-시아노-2-니트로나프탈렌 1.0g(80%)을 수득한다(융점 260 내지 262℃)
IR(KBr) : 2200cm-1(니트릴 작용기).
b. 1,2-디아미노-5-시아노나프탈렌
에탄올 75ml 및 에틸 아세테이트 75ml의 혼합물중의 1-아미노-5-시아노-2-니트로나프탈렌 0.7g(3.3mmol)의 용액을 촉매로서 Ra-Ni 약 1g을 사용하여 대기압에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에서 증발시켜 황색 결정상의 1,2-디아미노-5-시아노나프탈렌을 수득한다.
IR(KBr) : 2220cm-1(니트릴 작용기).
c. 2,3-디하이드록시-7-시아노-벤조(f)퀴녹살린
0.5N 염산 35ml중의 1,2-디아미노-5-시아노나프탈렌 0.6g(3.3mmol) 및 옥살산 2수화물 1.4g의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨후, 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 조 생성물을 재결정화(디메틸설폭사이드-메탄올)하여 2,3-디하이드록시-7-시아노-벤조[f]퀴녹살린 0.35g(45%)을 수득한다(융점＞300℃).
IR(KBr) : 2190cm-1(니트릴 작용기).
[실시예 22]
a 1-아미노-2-(4-클로로페닐아조)-나프탈렌-5-설폰아미드
진한 염산 10ml 및 물 50ml의 혼합물중의 4-클로로아닐린 5.75g(45.1mmol)의 용액을 빙냉시키고 물 50ml중의 아질산나트륨 3.17g(45.1mmol)으로 디아조화시킨다. 5-아미노-나프탈렌-1-설폰아미드10.0g(45.0mmol)을 4N 황산 200ml, 아세트산 300ml 및 물 200ml의 따뜻한 혼합물에 용해시킨다. 용액을 약 50℃로 냉각시키고 디아조늄염 용액을 가한다. 몇분간 교반을 계속한후 물 600ml중의 나트륨 아세테이트 180g의 용액을 가한다. 10N 수산화나트륨을 가하여 pH를 약 5로 조정한다. 침전된 생성물을 여과시키고 물로 세척한다. 조 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 융점이 258℃인 1-아미노-2-(4-클로로페닐아조)-나프탈렌-5-설론아미드11.9g(74%)을 수득한다.
b. 1,2-디아미노-나프탈렌-5-설폰아미드
진한 염산 100ml중의 염화주석 2수화물 18.1g(80mmol)의 용액에 1-아미노2-(4-클로로페닐아조)-나프탈렌-5-설폰아미드 10.0g(27.7mmol)을 가한다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨후 혼합물을 빙수 200ml에 붓는다. 침전물을 여과시키고 4N 염산으로 세척한다. 조생성물을 빙수와 함께 교반시킨다. 침전물을 여과하고 빙수 및 에탄올로 세척하여 1,2-디아미노-나프탈렌-5-설폰아미드 6.7g을 염산염으로서 수득한다.
c. 2, 3-디하이드록시-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린
2N 염산 200ml중의 1,2-디아미노-나프탈렌-5-설폰아미드 하이드로클로라이드 5.0g(21.0mmol) 및 옥살산 2수화물 6.0g의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨후 첨전물을 여과시키고 물로 세척한다. 조 생성물을 재결정화하여 2,3-디하이드록시-7-설파모일-벤조[f](69%)을 수득한다(융점420℃)
NMR(DMSO-d6) : 12.3(2H, 브로드 s), 8.9(1H, d), 8.5(1H,d), 8.2(1H,d), 7.7(4H, m).
[실시예 23]
2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린
진한 황산 25ml중의 2,3-디하이드록시-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린 1.0g(3.4mmol)의 용액에 0℃에서 100% 질산 0.15ml를 가한다. 0℃에서 30분간 계속 교반시키고 혼합물을 빙수 100ml에 부어 침전물을 수득한다. 조 생성물을 재결정화(디메틸포름아미드-물)하여 2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린 0.7g(61%)을 수득한다.(융점 360℃)
NMR(DMSO-d6) : 12.4(1H, 브로드 s), 12.3(1H, 브로드 s), 8.7(1H,d), 8.5(1H,d), 8.17(1H,s), 7.9(1H,t), 7.4(2H,브로드 s).
[실시예 24]
6-아미노-2,3-디하이록시-7-설파모일-벤젠[f]퀴녹살린
디메틸포름아미드 75ml중의 2,3-디하이록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린 0.5g(1.49mmol)의 용액을 촉매로서 Ra-Ni 약 1g을 사용하여 대기압하에서 수소화시킨다. 여과된 반응 혼합물에 1N 염산 5ml를 가하고 진공하에서 증발시킨다. 조생성물을 재결정화(디메틸포름아미드-물)하여 6-아미노-2,3-디하이드록시-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린 0.2g(40%)을 염산염으로 수득한다.
MS : (m/e) 306 (M+; 75%).
NMR(DMSO-d6) : 11.8(2H, 브로드 s), 8.7(1H, d), 8.2(1H, d), 7.6(3H, m), 6.93(1H,s), 6.1(2H,브로드 s).
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제제 또는 조성물은 사람 또는 동물에게 경구 또는 비경구로 투여 될 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 증세의 특징 및 심도, 및 치료대상 포유동물의 체중과 같은 통상적 요인에 따라 결정할 수 있다.
통상의 부형제의 비경구 또는 장내투여하기에 적합한 약제한적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질로서 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않은 것이어야 한다.
이러한 담체의 예로는 물, 염, 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡시화된 피마자유, 젤라틴, 유당, 아밀로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.
약제학적 제제는 필요에 따라 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않은 보조제(예 ; 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절염, 완충제 및 /또는 착색제 등)와 함께 멸균 혼합할 수 있다.
폴리하이드록시화된 피마자유에 용해된 활성화합물을 함유하는 주사용 액제 또는 현탁제, 바람직하게는 수성 액제가 비경구투여에 특히 적합하다.
앰플제가 편리한 단위용랑형태이다
활성 및 /또는 담체 또는 결합제 등을 함유하는 정제, 당의정 또는 캅셀제가 경구투여에 특히 적합하다. 담체로는 유당 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이 바람직하다.
시럽제, 엘릭서제 등은 이를 필요로 하거나 가당부형제를 사용하는 경우에 사용할 수 있다.
통상, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체내에 또는 이와 함께 단위 용량당 활성성분 10 내지 200mg을 함유하는 단위용량형에 분산된다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 환자, 예를 들어 사람에게 약제로서 투여할 경우 1 내지 500mg/일이다.
통상의 타정 기술로 제조할 수 있는 통상의 정제에는 아래 성분이 함유된다.
코어:
활성화합물(유리 화합물 또는 이의 염 형태) 100mg
콜로이드성 이산화규성[에어로실(Aerosil
Figure kpo00008
)] 1.5mg
셀룰로오즈, 미세결정성[아비셀(Avicel
Figure kpo00009
)] 70mg
개질 셀룰로오즈 고무(Ac-Di-Sol
Figure kpo00010
) 7.5mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
제피 :
HPMC 약 9mg
마이와셋(*Mywacett) 9-40 T
Figure kpo00011
약 0.9mg
* 필름 제피용 가소제로서 아실화된 모노글리세라이드를 사용한다.
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 형성할 수 있는 본 발명의 유리 화합물이 이러한 염 형태로 사용될 수 있다. 이러한 알킬리 금속 또는 알킬리 토금속염은 통상적으로 디하이드록시 퀴녹살린 화합물을 수산화물로서 선택된 등몰량 또는 과량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 중성 용매의 존재하에서 흔히 적합하게는 혼합함으로써 반응시켜 생성시키고, 이로부터 염을 침전시키거나, 어떤 통상의 방법, 예를 들어 증발시켜 회수할 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상 약제학적으로 허용되는 이의 수용성 알킬리 금속 또는 알칼리 토금속염 형태로, 그리고 약제학적으로 허용되는 액체 또는 고체 담체 또는 회석제와 함께 존재하는 약제학적 조성물 형태로 경구, 직장내, 또는 비경구로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 통상의 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위용량 형태로 존재할 수 있고, 이러한 형태로서 경구용 고체(예 ; 정제 또는 충전 캅셀제), 액체(예 ; 액제), 현탁제, 유제, 엘릭서제 또는 이와 같은 것이 충전제 캅셀제 ; 직장투여용 좌제 ; 비경구(피하투여를 포함)용 멸균 주사 용액 형태가 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위용량형은 부가적인 활성 화합물 또는 활성성분을 함유하거나 함유하지 않으면서 통상의 비율로서 통상의 성분을 함유하고, 이러한 단위용량형은 사용될 1일 투여량으로 계획된 적합한 글루타메이트 길항 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 1개당 50mg, 더욱 광범위하게는 10 내지 200mg의 활성성분을 함유하는 정제가 적합한 단위 용량형이다.
본 발명의 화합물은 높은 글루타메이트 길항 특성 및 낮은 독성과 동시에 가장 바람직한 치료효과를 나타내므로 글루타메이트 수용체 조건의 변화에 민감한 증상, 예를 들어 간질, 정신병, 치매, 경련 또는 근육경련의 글루타메이트 길항제 치료, 제거, 경감 또는 개선을 필요로 하는 환자, 예를 들어 생존하는 동물신체에게 종종 바람직하게는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 형태로, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 동시에, 연속해서 또는 함께, 바람직하게는 이의 약제학적 조성물 형태로 경구, 직장내, 또는 비경구(피하투여를 포함) 투여 형태로 유효량을 투여할 수 있다. 적합한 용량범위는 정확한 투여경로, 투여형태, 투여할 환자의 증상, 관련된 환자 및 환자의 체중과 외과의 또는 수의사의 경험에 따라 1일에 1 내지 500mg, 바람직하게는 10 내지 200mg, 특히 50 내지 100mg이다. 이러한 치료방법은 자극성 신경전달물질의 과다 활성으로 인해 유발되거나 이에 관련된 증상을 지닌 환자에게 신경학적 유효량의 본 발명의 글루타메이트 길항적 헤테로사이클릭 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
위에서와 같이, 본 발명은 유리하고 예측치 못한 특성을 지닌 신규의 신경학적으로 유효한 글루타메이트 길항적 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 염 뿐만 아니라 이의 신규한 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료방법, 위에서 더욱 상세히 열거한 특성 및 잇점을 갖는 모든 것을 제공한다.
본 발명은, 이의 변형 및 이와 유사한 조작이 본 분야의 기술자에 의해 이루어질 수 있기 때문에, 제시된 상세한 조작 사항, 조성물, 방법, 공정 또는 양태에 제한되지 않으며, 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 제한되는 것임을 인지하여야 한다.

Claims (12)

  1. 일반식(Ⅰ)의 헤태로사이클릭의 화합물
    Figure kpo00012
    상기식에서 -A-는 1 및 2로 표시된 탄소원자 2개와 함께
    Figure kpo00013
    로부터 선택된 그룹을 형성하고, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, SO3H,SO2NH2또는 CONH2이다.
  2. 제1항에 있어서, 2,3-디하이드록시-6,7-디니트로벤조(f)퀴녹살린인 화합물.
  3. 제1항에 있어서 2,3-디하이드록시-6,10-디니트로벤조(f)퀴녹살린인 화합물.
  4. 제1항에 있어서 6-브로모-2,3-디하이드록시-10-니트로벤조(f)퀴녹살린인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 2,3-디하이드록시-6-니트로피리도(2,3-f)퀴녹살린인 화합물
  6. 활성 성분으로서의 제1항에 헤테로사이클릭 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는, 작극성 신경전달 물질의 활동 항진과 관련된 증상 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 활성 화합물을 약 10내지 200mg 함유하는 경구투여 단위 형태의 약제학적 조성물.
  8. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 옥살레이트 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 비대칭적으로 치환된 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서, -A-는 1 및 2로 표시된 탄소원자 2개와 함께
    Figure kpo00016
    로부터 선택된 그룹을 형성하고, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, SO3H, SO2NH2또는 CONH2이다.
  9. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 무기산 속에서 환류시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 비대칭적으로 치환된 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, -A-는 1 및 2로 표시된 탄소원자 2개와 함께
    Figure kpo00018
    로부터 선택된 그룹을 형성하고, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO, SO3H, SO2NH2또는 CONH2이고, R4는 저급 알킬이다.
  10. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 니트로화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 비대칭적으로 치환된 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, -A-는 1 및 2로 표시된 탄소원자 2개로 함께
    Figure kpo00020
    로부터 선택된 그룹을 형성하고, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, SO3H, SO2NH2또는 CONH2이되, 단 R1, R2및 R3중의 하나 이상은 수소이다.
  11. 일반식(V)의 화합물을 환원시켜 R1, R2및 R3중의 하나 이상이 아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 비대칭적으로 치환된 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, -A-는 1 및 2로 표시된 탄소원자 2개와 함께
    Figure kpo00022
    로부터 선택된 그룹을 형성하고 R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NOmmol2, SO3H, SO2NH2또는 CONH2이되, 단 R1, R2및 R3중의 하나 이상은 니트로이다.
  12. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 칼륨 테트라시아노니켈레이트와 반응시켜 R1, R2및 R3중의 하나 이상이 CN인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 비대칭적으로 치환된 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기시에서 -A-는 1 및 2로 표시된 탄소원자 2개와 함께
    Figure kpo00024
    로부터 선택된 그룹을 형성하고, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, SO3H, SO2NH2또는 CONH2이되 단 R1, R2및 R3중의 하나 이상은 N2이다
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