DK165294B - Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

i

DK 165294B

Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive quinoxalinforbindelser og salte heraf, en fremgangsmåde til fremstilling af disse og farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår.

5 L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og et antal nært beslægtede aminosyrer har alle evnen til at aktivere neuroner i centralnervesystemet (CNS). Biokemiske, elektrofysiologiske og farmakologiske studier har dokumenteret det-10 te og vist, at sure aminosyrer er transmittere for den overvejende del af excitatoriske neuroner i CNS hos pattedyr.

Interaktion med glutaminsyre-medieret neurotransmission 15 anses for en nyttig indfaldsvinkel i behandlingen af neurologiske og psykiatriske sygdomme. Kendte antagonister af excitatoriske aminosyrer, såsom 2-amino-7-phos-phonoheptansyre, β-D-aspartylaminomethylphosphonat og alpha-D-glutamylaminomethylphosphonat har således vist 20 stærke antiepileptiske og muskelafslappende egenskaber (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) og L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985)).

Det er foreslået, at akkumulering af extracellulære 25 excitatoriske og neurotoxiske aminosyrer, efterfulgt af hyperstimulering af neuroner, kan forklare den degenerering af neuroner som ses ved neurologiske sygdomme som Huntingtons chorea, Parkinsonisme, epilepsi, senil i demens, og manglende mental og motorisk præstationsevne 30 efter hjerneiskæmi, iltmangel og hypoglykæmi (E.G. Mc-Geer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) og R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984).

Excitatoriske aminosyrer virker via specifikke recepto-35 rer, som er postsynaptisk eller præsynaptisk placeret.

Sådanne receptorer underopdeles for øjeblikket for nem-

DK 165294B

2 heds skyld i tre grupper, baseret på resultater af elektrofysiologiske og neurokemiske undersøgelser: _1 NMDA (N-methyl-D-aspartat) receptorer, 2 quisqualatrecepto-rer, og 3 kainatreceptorer. L-glutaminsyre og L-aspara-5 ginsyre aktiverer formodentlig alle de ovennævnte typer af excitatoriske aminosyre-receptorer og muligvis også andre typer receptorer.

Resultatet af excitatoriske aminosyrers interaktion 10 med postsynaptiske receptorer er en stigning i de in-tracellulære cGMP-værdier (G.A. Foster et al., Life Sci. 27, 215-21 (1980) ) og åbning af Na+-kanaler (A.

Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54 (1981)).

Na -influx i neuronerne vil depolarisere neuronmembra-15 nerne, igangsætte et aktionspotentiale og endelig føre til frigivelse af transmitter- substansen fra nerveenden. Testforbindelsernes virkning på ovennævnte sekundære respons på receptorinteraktion kan testes via simple in vitro systemer.

20

Ovennævnte opdeling af excitatoriske aminosyre-receptorer i NMDA-, quisqualat-, og kainat-receptorer er primært baseret på følgende resultater af elektrofysiologiske og neurokemiske undersøgelser.

25 1) N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer udviser høj selektivitet overfor excitanten NMDA. Ibotensyre, L-ho-mocysteinsyre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperidindi-carboxylsyre (trans-2,3-PDA) udøver en stærk til mode-30 rat agonistisk aktivitet på disse receptorer. De mest kraftige og selektive antagonister er D-isomererne af 2-amino-5-fosfon-carboxylsyrer, f.eks., 2-amino-5-fos-fon-valeriansyre (D-APV) og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens moderat antagonistisk aktivitet udvises 35 af D-isomerer af langkædede 2-amino dicarboxylsyrer (f.eks.,D-2-amino-adipinsyre) og langkædede diaminodi-carboxylsyrer (f.eks., diaminopimelinsyre). Det NMDA-

DK 165294 B

3 inducerede synaptiske respons er blevet udførligt undersøgt i pattedyrs CNS, specielt i rygmarven (J.Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979) og disse respons 2+ har vist at være stærkt inhiberet af Mg 5 2) Quisqualat-receptorer aktiveres selektivt af quis-qualat og andre potente agonister er AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre) og L-glutamin-syre. Glutaminsyrediethylester (GDEE) er en selektiv, 10 men meget svag antagonist på dette bindingssted. Quisqualat-receptorer er relativt ufølsomme for Mg^+.

Det er velkendt at der eksisterer en excitatorisk aminosyre projektion fra den præfrontale cortex til nucle-15 us accumbens (en speciel del af forhjernen, der indeholder dopamin-neuroner) (Christie et al.,J. Neurochem.

45, 477-82 (1985) ). Videre er det velkendt at glutamat regulerer den dopaminerge transmission i striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. 5, 479-86 (1983)) samt 20 den med hyperaktivitet forbundne presynaptiske stimulation af dopamin-systemet med AMPA i nucleus accumbens (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).

Quisqualat antagonister er derfor nyttige som neurolep-25 tika.

3) Kainat-receptorer. Excitatariske respons overfor kainsyre er relativt upåvirkede af antagonisme fra NMDA-antagonister og GDEE, og det er foreslået, at ka-30 insyre aktiverer en tredie underklasse af sure aminosy-rereceptorer. Visse lactoniserede derivater af kainsyre er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neu-rosci. Lett. 23, 187-91 (1981)) og dipeptidet af 3-glu- tamyl-glycin viser også nogen selektivitet for kainat-2+ 2+ 35 receptorer. Ca , men ikke Mg , er en stærk hæmmer af kainsyrebinding.

DK 165294B

4

En forbindelses affinitet til en eller flere af de forskellige typer af excitatoriske aminosyrereceptorer kan studeres i simple bindingseksperimenter. I korte træk går metoden ud på at inkubere en specielt udvalgt 5 radioaktiv ligand og den specifikke substans, som skal undersøges, med hjernehomogenat, som indeholder receptoren. Måling af receptormætning foretages ved bestemmelse af den radioaktivitet, der er bundet til homoge-natet og ved at fratrække den nonspecifikke binding.

10

Quisqualatreceptorbinding kan studeres ved anvendelse 3 af H-AMPA som radioligand.

Glutaminsyreanalogers indflydelse på sekundære effekter 15 af glutamatreceptorinteraktioner, kan studeres in vitro ved brug af hjerneskiver. Sådanne eksperimenter tilvejebringer informationer om testsubstansernes effektivitet (agonist/antagonist). Dette er ikke tilfældet ved bindingsstudier, som kun giver information om for-20 bindelsemes affinitet for receptoren.

Det er nu fundet, at quinoxalinforbindelseme samt salte heraf ifølge nærværende opfindelse har affinitet for quisqualatreceptorerne og er antagonister i forbindelse 25 med disse typer af receptorer, hvilket gør dem nyttige i behandlingen af et hvilket som helst af de talrige symptomer, som skyldes hyperaktivitet af excitatoriske aminosyrer og specielt som neuroleptika.

30 Nogle forbindelser ifølge nærværende opfindelse har også udvist glycinreceptor aktivitet.

DK-ansøgning nr. 4716/87 angår simple substituerede quinoxalindioner, medens den foreliggende opfindelse 35 angår N-hydroxy quinoxalindioner. Det vil sige, at der her er tale om cycliske hydroxysyrer og dermed forbindelser af en helt anden type og med væasentlig andre

DK 165294B

5 fysisk-keraiske egenskaber end de fra DK-ansøgningen kendte. De omhandlede forbindelser kan således ikke betragtes som værende homologe eller nært beslægtede med de fra den danske ansøgning kendte forbindelser.

5 I DK ansøgning nr. 1421/88 beskrives substituerede tri-cycliske aromatiske strukturer, der som et delelement af den aromatiske struktur indeholder en dihydroxyqui-noxalin. Da den foreliggende ansøgning som omtalt oven-10 for angår cycliske hydroxysyrer, er der således igen tale om to helt forskellige typer af forbindelser, hvorfor de omhandlede forbindelser ikke kan betragtes som homologe eller nært beslægtede til de fra DK ansøgning nr. 1421/88 kendte forbindelser.

15

Fra dansk patentansøgning nr. 6206/88 kendes quinoxalin-2,3-dionforbindelser ligeledes med affinitet for quis-qualat-receptorerne, hvilke forbindelser er offentligt tilgængelige før indleveringsdagen for forbindelserne 20 angivet i nærværende ansøgning i eksemplerne 34, 36 og 39. Af de i Tabel 2 anførte data fremgår det tydeligt, at forbindelserne nævnt i eks. 34, 36 og 39 i modsætning til de kendte, nærmest beslægtede forbindelser udviser en markant lavere akut toxicitet.

25

Quinoxalinforbindelserne ifølge opfindelsen har den generelle formel I

__ 8 1

30 R R

R Ύ NH ^0

P

hvor 35

DK 165294B

6 R* er hydroxy, alkox^, allyloxy, aralkyloxy, carboxyme- 2 2 thyloxy, cycloalkoxy, eller OCOR , hvor R er phenoxy, allyl, ethoxy eller phenyl; og 5 6 7 8 5 R , R , R og R uafhængigt er hydrogen, methyl, halogen, CN, acetyl, methoxycarbonylmethyl, SC^NR'R', CF3 eller OR', hvor R' er hydrogen eller C, - -alkyl eller fi ^ 1 salte heraf; forudsat R ikke er Cl når R er hydroxy eller acetoxy og R5 ikke er CH3 eller R6 ikke er CF3 10 når er hydroxy.

Opfindelsen angår, også en fremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, 15

a) reduktion af en forbindelse med formlen II

8

R

20 cocooc* · “ hvor R , R , R7 og R° har ovennævnte betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen III 25 8

R OH

XXX

30 * y R5

hvor R^, R^, R7, R® har ovennævnte betydninger, hvor-35 efter denne forbindelse, om ønsket, omsættes med en forbindelse med formel IV

DK 165294B

7

R1' - X IV

hvor R1' er alkyl, allyl, aralkyl, carboxymethyl, cyclo-2 2 5 alkyl, eller COR , hvor R er phenoxy, allyl, ethoxy eller phenyl og X er en afgangsgruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er alkoxy, al- lyloxy, aralkyloxy, carboxymethyloxy, cycloalkoxy, el-2 2 ler OCOR , hvor R er phenoxy, allyl, ethoxy eller phe-5 6 7 8 10 nyl, og hvor R, R°, R, R° har ovennævnte betydninger.

Reduktion af forbindelsen II udføres typisk ved stuetemperatur i dimethylformamid, ethanol, ethylacetat eller tetrahydrofuran og under anvendelse af Ra-Ni, 15 Pt-C eller Pd-C som katalysator.

De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket 2-amino-3-hydroxy-20 5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) fra quisqualat-receptorer. De antagonistiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan vises ved deres evne til 3 at antagonisere quisqualmsyrestimuleret H-GABA-efflux fra dyrkede rotte cortex neuroner.

25

Forbindelsernes fortrængningsaktivitet kan vises ved at bestemme IC^Q-værdien, som repræsenterer den koncentration (pg/ml) som forårsager en fortrængning af 50% 3 af den specifikke H-AMPA binding.

30

Antagonismen måles ved at bestemme den ECg^-værdi, som repræsenterer den koncentration som reducerer hastig- 3 heden af quisqualinsyre-stimuleret H-GABA-efflux med 50%.

35

DK 165294B

8 ^H-AMPA binding (Test 1) 500 μΐ optøet cerebral cortical membran homogenat fra rotter i Tris-HCl (30 mM), CaCl2 (2,5 mM) og KSCN (100 5 mM) pH 7,1 blev inkuberet ved 0° C i 30 min. med 25 μΐ 3 H-AMPA (5 nM slut-koncentration) og testforbindelsen og buffer. Nonspecifik binding blev bestemt ved inkubation med L-glutaminsyre (600 μΜ slut-koncentration). Bindingsreaktionen blev stoppet ved tilsætning af 5 ml 10 is-kold buffer efterfulgt af filtrering gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og 2x5 ml vask med is-kold buffer. Bunden radioaktivitet blev målt ved scintillations-tælling. IC^q blev bestemt ved Hill-analyse af mindst fire koncentrationer af test forbindelsen.

15 IC^Q = (anvendt testsubstans kone.) x --- pg/ml 20 (¾ - x] hvor CQ er specifik binding i kontrolprøver og Cx er specifik binding i testprøver.

25

Cellekulturer (Test 2)

Cerebral corticer fra 16 dage gamle musefostre udskæres i 0,4 x 0,4 mm terninger. Vævet adskilles ved mild 30 trypsinbehandling (0,1% (wt/vol) trypsin, 37°C, 15 min) og podes derefter i poly-L-lysin-coatede 3 cm Petriskåle indeholdende en let modificeret DMEM (DULBECO minimalt essentielt medium) (24,5 mM KC1, 30 mM glucose) tilsat p-aminobenzoat (7μΜ), insulin (100 mU/1) og 10% 35 (vol/vol) hesteserum. Cellerne dyrkes i 5-7 dage med tilsætning af det antimitotske stof cytosin arabinosid (40 μΜ) fra dag 2 in vitro for at forebygge glial vækst.

DK 165294B

9

For yderligere enkeltheder og referencer se Drejer et al. (Exp. Brain Res. 47, 259 (1982)).

Frigørelseseksperimenter 5

Frigørelseseksperimenter foretages med anvendelse af modellen som beskrevet af Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)). Cerebral cortex interneuroner dyrket i petriskåle (30 mm) tilsættes 100 μΜ gamma-vinyl-GABA 10 en time før eksperimentet for at hæmme nedbrydning af GABA i neuronerne, 30 min. før eksperimentet tilsættes 3 5 pCi H-GABA til hver kultur, og efter denne præinkubationsperiode dækkes cellemonolaget i bunden af skålen med et stykke nylonsi for at beskytte cellerne mod 15 mekanisk skade, og for at lette fordelingen af mediet over cellelaget. Præinkubationsmediet fjernes, og Petriskålene placeres i et superfusionssystem. Dette system består, af en peristal tisk pumpe, der kontinuerligt leverer termostatopvarmet 37°C superfusionsmedium (HE-20 PES (hydroxyethylpiperazinethansulfonsyre) bufferet salt (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 og 6 mM D-glucose; pH 7,4) fra et reservoir til toppen af den let skråtstillede petriskål. Mediet opsamledes løbende fra den nederste del 25 af skålen og føres til en fraktionsopsamler. Først overhældes cellerne med HBS i 15 min. (flow hastighed 2 ml/min.). Cellerne stimuleres i 30 see. hvert 4 min. ved at ændre superfusionsmediet fra HBS til et tilsvarende medium indeholdende quisqualat og testforbindel-30 se. Frigivelse af H-GABA ved tilstedeværelse af quisqualat (stimuleret frigivelse i cpm) korrigeres for middel basis frigivelse(Cpm) før og efter stimuleringen. Den stimulerede frigivelse ved tilstedeværelse af antagonister udtrykkes i forhold til den stimulerede 35 frigivelse af quisqualat alene og IC^Q-værdien for antagonisten kan beregnes fra en dosis-respons kurve.

DK 165294B

10

Testresultatet angives som K^, der er den forventede ICj-Q-værdi hvis forsøgene gennemførtes ved anvendelse af en QUIS-koncentration (Kp « 0,015 pg/ml) som giver det halve af maksimal ^H-GABA frigivelse.

5

Testresultater opnået ved testning af nogle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse vil fremgå af nedenstående tabel 1.

10 Tabel 1

Test 1 Test 2 15 Forbindelse IC,-,. K.

DU X

i eksempel pg/ml pg/ml 6 d 0,15 0,08 20 10 0,39 0,21 12 0,49 0,20 30 d 0,37 0,12 33 d 0,14 0,02 34 e 0,09 0,27 25 35 0,52 36 0,45 37 0,72 0,54 38 0,69 0,50 39 0,35 0,66 30

Til bestemmelse af den akutte toxicitet hos mus for de kendte, nærmest beslægtede forbindelser fra DK patentansøgning nr. 6206/88 og forbindelserne nævnt i 35 eksemplerne 34, 36 og 39 gennemføres følgende test:

DK 165294 B

11

Akut toxicitet i mus

Testforbindelsen indgives i.v. i stigende doser til 5 han- eller hun NMRI mus (20-25 g) ved hvert dosisniveau.

Dyrene observeres i 48 timer og man noterede dødeligheden efter dette tidsrum.

Tre eller fire doser indgives til 4 mus per dosis, med 10 doser både over og under ED^Q-værdien.

EDgg-værdien beregnedes som den dosis hvorved 50% af musene døde, under anvendelse af et computerprogram baseret på Litchfield og Wilcoxons (1949) metode.

15

Tabel 2 ;χά: i 6 7

Forbindelse R R R7 TOX MUS i.v.

25 mg/kg 34 OH CN , CH3C0 = 60 30 36 OCH2CH=CH2 CF3 CN > 50 39 0CH2C00H CF3 CN >50 29* OH Cl H = 30 35

DK 165294B

12 *

Dansk patentansøgning nr. 6206/88.

Som det fremgår af Tabel 2, viser disse data, at forbindelserne ifølge eksemplerne 34, 36 og 39 i nærværen-5 de ansøgning har en udtalt lavere toxicitet i forhold til de nænaest beslægtede forbindelser kendt fra DK ans. nr. 6206/88.

De farmaceutiske præparater eller kompositioner inde-10 holdende forbindelserne ifølge opfindelsen, kan indgives til mennesker eller dyr ad oral eller parenteral vej.

En effektiv mængde af den aktive forbindelse eller et 15 farmaceutisk acceptabelt salt heraf kan bestemmes i overensstemmelse med de sædvanlige faktorer, såsom arten af sygdommen, hvor alvorlig den er, samt vægten af det pattedyr, der behøver behandling.

20 Konventionelle' bærestoffer er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnet til parenteral, oral eller rektal indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.

25

Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxy-leret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magne-siumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyre monoglyceri-30 der og diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestre, hy-droxymethylcellulose, og polyvinylpyrrolidon.

De farmaceutiske præparationer kan, om ønsket, steriliseres og blandes, med hjælpestoffer såsom smøremidler, 35 konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler,

DK 165294B

13 emulgatorer, et salt der·influerer på det osmotiske tryk, buffere og/ eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.

5

Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede til parenteral indgivelse.

10

Ampuller er passende enhedsdoser.

Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum og/eller et bærestof eller bindestof eller lignende er 15 specielt velegnede til oral indgivelse. Bærestoffet er oftest laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse.

En sirup, eliksir, eller lignende kan bruges i tilfæl-20 de hvor et sødet bærestof kan anvendes eller er ønskeligt.

Generelt dispenseres forbindelserne ifølge denne opfindelse i enhedsdosisform indeholdende 50-200 mg aktiv 25 ingrediens i eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof per enhedsdosis.

Doseringen af forbindelserne ifølge denne opfindelse er 1-500 mg/dag, f.eks. ca. 100 mg per dosis, indgivet 30 til patienter, f.eks. mennesker, som et lægemiddel.

En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker, indeholder: 35

DK 165294B

14 Kærne:

Aktiv forbindelse (som fri for- 100 mg bindelse eller salt heraf) 5 Kolloid siliconedioxid (Aerosil ) 1,5 mg

Cellulose, microcryst. (Avicel ) 70 mg

Modificeret cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg

Magnesiumstearat 1 mg 10 Overtræk: HPMC ca. 9 mg

Mywacett 9-40 T® ca. 0,9 mg is 15 Acyleret monoglycerid brugt som plastificerings- middel til film-coating

De frie guinoxalinforbindelser ifølge opfindelsen, der danner alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte kan an-20 vendes i en sådan saltform. Sådanne alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte dannes normalt ved at Omsætte quinoxalinforbindelsen med en ækvivalent mængde eller mere af det udvalgte alkalimetal eller jordalkalimetal som hydroxid, oftest og bedst ved blanding under til-25 stedeværelse af et neutralt opløsningsmiddel, hvorfra saltet kan bundfældes eller opsamles på anden konventionel måde, f.eks. ved inddampning. Indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen er ofte at foretrække i form af et farmaceutisk acceptabelt vandopløseligt al-30 kalimetal- eller jordalkalimetalsalt heraf, og oralt, rektalt, eller parenteralt i form af et farmaceutisk præparat, hvori det er tilstede sammen med en farmaceutisk acceptabel væske eller et fast bærestof eller fortyndingsmiddel .

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortyndings- · 35

DK 165294B

15 middel, formuleres til farmaceutiske præparater og enhedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes på fast form, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, elik-5 sirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral brug, i form af suppositorier til rektal indgivelse; eller i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer heraf kan omfatte konven-10 tionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver passende effektiv neuroleptisk, specielt quisqualatan-tagonistisk, mængde af den aktive forbindelse svarende 15 til den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 10-200 mg, og nærmere angivet 50-100 mg aktiv forbindelse per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.

20 På grund af deres høje grad af neuroleptiske, specielt quisqualatantagonistiske, aktivitet og deres lave tox-icitet, hvilket tilsammen betyder et yderst favorabelt terapeutisk index, kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives til et individ, f.eks. et menneske eller 25 dyr, der har behov for en sådan neuroleptisk behandling, elimination, lindring, eller afhjælpning af et symptom, som er følsomt overfor ændring i quisqualatsysternet, ofte bedst i form af et alkalimetal- eller jordalkali-metalsalt heraf, jævnsides med, samtidig med, eller 30 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en effektiv mængde. Passende doser er 50-200 milligram daglig, for-35 trinsvis 50-100 milligram daglig, og specielt 70-100 milligram daglig, afhængig af den faktiske indgivelsesmåde, form under hvilken det administreres, hvilket

DK 165294B

16 symptom behandlingen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring. En sådan behandlingsmetode kan beskrives som be-5 handling af et symptom, forårsaget af, eller relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere, og specielt quisgualatreceptorerne, hos et individ der har behov herfor, som omfatter indgivelse til omtalte individ af en neurologisk- eller neuroleptisk-10 effektiv mængde af en quisqualatantagonistisk quinoxå-linforbindelse ifølge opfindelsen.

Opfindelsen vil nu blive beskrevet i yderligere detaljer med reference til følgende eksempler.

15 EKSEMPEL 1 a. l-Chlor-4-ethoxalylamino-3-nitrobenzen 20 .

En opløsning af 1,0 g (5,8 mmol) 4-chlor-2-nitroanilin og 0,85 ml (6,2 mmol) tør triethylamin i 50 ml tør te-trahydrofuran tilsattes en opløsning af 0,7 ml (6,27 mmol) ethyloxalylchlorid i 10 ml tør tetrahydrofuran.

25 Blandingen omrørtes ved 25°C i 1 time, og filtreredes. Filtratet inddampedes, og inddampningsresten rørtes med vand, hvilket gav 1,32 g (84%) l-chlor-4-ethoxalylamino- 3-nitrobenzen. Smp. 156-7°C.

30 b. 7-Chlor-l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion

En opløsning af 0,5 g (1,83 mmol) l-chlor-4-ethoxyalyl-amino-3-nitrobenzen i 15 ml dimethylformamid blev hy-35 drogeneret ved atm. tryk med 30 mg 5% Pd-C som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten omkrystalliseredes_(dime-

DK 165294B

17 thylformamid-vand) hvilket gav 0,25 g (65%) 7-chlor-l- • hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. dekomp. H-NMR (DMSO-dg): 12,2 (IH, bred s), 7,2 (3H, m). MS (m/e): 212 (M+, 50%).

5 EKSEMPEL 3 a. 4-Ethoxalylaminobenzonitril 10 -

En opløsning af 5,0 g (42,4 ramol) 4-aminobenzonitril og 8 ml (58,4 mmol) tør triethylamin i 100 ml tør tetra-hydrofuran tilsattes en opløsning af 7 ml (63,0 mmol) 15 ethyloxalylchlorid i 25 ml tør tetrahydrofuran. Omrøring fortsattes ved 25°C i time, og derefter inddampedes blandingen in vacuo. Inddampningsresten rørtes med vand hvilket gav. 8,9 g (85%) 4-ethoxalylaminobenzonitril.

Smp. 187,8°C.

20 b. 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzonitril

En blanding af 1,0 g (4,0 mmol) 4-ethoxalylaminobenzo-25 nitril i 4 ml iskold eddikesyre tilsattes 4 ml eddikesyre anhydrid. Ved 0°C tilsattes dråbevis en opløsning af 1 ml 100% salpetersyre i 2 ml iskold eddikesyre, og efter 15 min. tilsattes yderligere 1 ml 100% salpetersyre. Omrøring fortsattes ved 0°C i 1 time. Re aktions-30 blandingen hældtes i 50 ml isvand hvilket gav 0,95 g (81%) 4-ethoxalylamino-3-nitrobenzonitril. Smp. 151,8°C.

c. 7-Cyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 5,0 g (19,0 mmol) 4-ethoxalylamino-3-nitrobenzonitril i 200 ml ethanol og 200 ml ethylacetat 35

DK 165294B

18 hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 5 g Ra-Ni som katalysator. Katalysatoren filtreredes fra og vaskedes adskillige gange med dimethylformamid. De kombinerede filtrater inddampedes in vacuo. Inddampnings-5 resten rørtes med ethanol hvilket gav 2,4 g (62%) 7-cyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion. Smp. dekomp.

1H-NMR (DMSO-dg): 12,3 (2H, m), 7,77 (IH, s), 7,4 (2H, dd).

10 EKSEMPEL 4 a. 5-Chlor-2-ethoxalylaminobenzotrifluorid 15 En opløsning af 2,0 g (10,0 mmol) 2-amino-5-chlorbenzo-trifluorid og 1,4 ml (10,0 mmol) tør triethylamin i 25 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 1,2 ml (11,0 mmol) ethyloxalylchlorid i 5 ml tør tetrahydrofuran. Omrøring fortsattes ved 25°C i 3 timer, og 20 derefter filtreredes blandingen og inddampedes in vacuo♦ Inddampningsresten rørtes med ethanol-vand hvilket gav 2,4 g (82%) 5-chlor-2-ethoxalylaminobenzotrifluorid.

Smp. 55-58°C.

25 b. 5-chlor-2-ethoxalylamino-3-nitrobenzotrif luorid

En opløsning af 2,4 g (8,1 mmol) 5-chlor-2-ethoxalyl-aminobenzotrifluorid i 13 ml 95-97% svovlsyre tilsattes 30 en opløsning af 12 ml 100% salpetersyre i 24 ml 95-97% svovlsyre dråbevis ved 0-5°C. Omrøring fortsattes ved 25°C i 20 min. Reaktionsblandingen hældtes i 100 ml isvand hvilket gav en olie. Ekstrahering med dichlorome-than gav 2,1 g (76%) 5-chlor-2-ethoxalylamino-3-nitro-35 benzotrifluorid som krystaller. Smp. 100-101°C.

DK 165294B

19 c. 7-Chlor-l-hydroxy-5-trifluoromethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 5 En opløsning af 1,0 g (2,94 mmol) 5-chlor-2-ethoxalyl-amino-3-nitrobenzotrifluorid i 75 ml tetrahydrofuran tilsattes 25 ml dimethylformamid og 1,0 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 100 mg 5% Pt-C som katalysator. Da hydrogenop-10 tagelsen var tilendebragt filtreredes katalysatoren fra, og filtratet inddampedes in vacuo. Inddampnings-resten rørtes med IN saltsyre hvilket gav 0,66 g (80%) 7-chlor-l-hydroxy-5-trifiuormethylquinoxalin-2,3( IH, 4H)-dion. Smp. 275°C dekomp. 1H-NMR (DMSO-dg): 11,7 (2H, 15 m), 7,60 (IH, d), 7,43 (IH, d).

EKSEMPEL 5 a. 4,5-Dichlor-2-ethoxalylamino-l-nitrobenzen 20 -

En opløsning af 1,0 g (4,8 mmol) 4,5-dichlor-2-nitroanilin og 1,0 ml (7,3 mmol) tør triethylamin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 0,9 ml 25 (8,1 mmol) ethyloxalylchlorid i 25 ml tør tetrahydro furan. Omrøring fortsattes ved 25°C i 3 timer, hvorefter blandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med en blanding af ethanol og let petroleum hvilket gav 1,17 g (79%) 4,5-dichlor-30 2-ethoxalylamino-l-nitrobenzen. Smp. 96-97°C.

b. 6,7-Dichlor-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 35 En opløsning af 0,4 g (1,3 mmol) 4,5-dichlor-2-ethoxa-lylamino-1-nitrobenzen i 30 ml tetrahydrofuran tilsattes 10 ml dimethylformamid og 0,4 ml 25% ammoniakvand.

DK 165294 B

20

Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 50 mg 5% Pd-C som katalysator. Bundfaldet filtrere-des fra og vaskedes med tetrahydrofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med 5% vandig kaliumhydroxid.

5 Filtratet blev gjort surt med 4N saltsyre,hvilket gav 0,14 g (45%) 6,7-dichlor-l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. dekomp. -hl-NMR (DMSO-dg): 12,2 (2H, m), 7,50 (IH, s), 7,27 (IH, s). MS (m/e): 246 (M+, 35%).

10 EKSEMPEL 6 a. 2-Cyano-5-nitrobenzotrifluorid 15 En opløsning af 10,0 g (48,5 mmol) 2-amino-5-nitroben-zotrifluorid i 60 ml iskold eddikesyre tilsattes 200 ml 2N saltsyre, og blev derefter ved 0°C diazoteret med en opløsning af 3,36 g (48,6 mmol) natriumnitrit i 100 ml vand. Omrøring fortsattes ved 0°C i 1 time, og der-20 efter tilsattes dråbevis ved 25°C en opløsning af 18 g (75 mmol) kalium tetracyanonickelat (^NiCN^) i 500 ml mættet natrium hydrogencarbonat. Ekstrahering med ethyl-acetat efterfulgt af destillation (95-100°C/0,5 mmHg) af den rå olie gav 6,8 g (65%) 2-cyano- 5-nitrobenzotri-25 fluorid.

b. 2-Cyano-5-ethoxalylaminobenzotrifluorid 30 En opløsning af 6,8 g (31,5 mmol) 2-cyano-5-nitrobenzo-trifluorid i 200 ml ethanol hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 0,4 g 5% Pd-C som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Råproduktet opløstes i 150 ml tør tetrahydrofuran og 35 tilsattes 6,0 ml (43,6 mmol) tør triethylamin. En opløsning af 4,4 ml (39,4 mmol) ethyloxalylchlorid i 30 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis, og derefter

DK 165294B

21 fortsattes omrøring ved 25°C i 3 timer. Det frafiltrerede og inddampede reaktionsprodukt omrørtes med ethanol-vand, hvilket gav 7,3 g (82%) 2-cyano-5-ethoxalyl-aminobenzotrifluorid. Smp. 112-114°C.

5 c. 2-Cyano-5-ethoxalylamino-4-nitrobenzotrifluorid 75 ml isafkølet 100% salpetersyre tilsattes gradvist 10 7,25 g (25,3 mmol) 2-cyano-5-ethoxalylaminobenzotriflu- orid. Omrøring fortsattes ved 25°C i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes i 500 ml isvand hvilket gav et råprodukt. Omkrystallisering (ethanol-vand) gav 5,1 g (61%) 2-cyano-5-ethoxalylamino-4~ nitrobenzotrifluorid. Smp.

15 101-102°C.

d. 7-Cyano-l-hydroxy-6-trif luoromethylquinoxalin~2,3-(IH,4H)-dion 20

En Opløsning af 10,5 g (31,7 mmol) 2-cyano-5-ethoxalyl-amino-4-nitrobenzotrifluorid i 450 ml ethanol tilsattes 45 ml iskold edddikesyre. Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 0,2 g 5% Pd-C som 25 katalysator. Det filtrerede og inddampede reaktionsprodukt omkrystalliseredes (ethylacetat-let petroleum) hvilket gav 6,91 g (81%) 7-cyano-l-hydroxy-6-trifluor-methyl-quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 180°C dekomp.

^H-NMR (DMS0-dg): 7,93 (IH, s), 7,53 (IH, s). MS (m/e): 30 271 (M+, 70%).

EKSEMPEL 7 a. 5-Amino-2-chlorbenzonitril 35 -

En opløsning af 10,0 g (54,8 mmol) 2-chlor-5-nitroben-

DK 165294B

22 zonitril i 500 ml ethanol hydrogeneredes ved 30 psi ved anvendelse af 0,5 g 5% Pd-C som katalysator. Efter at hydrogenoptagelsen var afsluttet filtreredes blandingen og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten omkrys-5 talliseredes (ethanol- vand) hvilket gav 3,6 g (44%) 5-amino-2-chlorbenzonitril. Smp. 129-130°C.

b. 2=-Chlor- 5-ethoxalylaminobenzonitril 10

En opløsning af 3,6 g (23,4 mmol) 5-amino-2-chlorbenzo-nitril og 3,6 ml (26,2 mmol) tør triethylamin i 200 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 3,0 ml (26,9 mmol) ethyloxalylchlorid i 20 ml tør tetrahydro-15 furan. Omrøring fortsattes ved 25°C i 2 timer, og derefter filtreredes reaktionsblandingen og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten omrørtes med vand hvilket gav 5,8 g (99%) 2-chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril.

Smp. 182-83°C.

20 c. 6-Chlor-3-ethoxalylamino-2-nitrobenzonitril og 2-chlor-5-ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril 25 75 ml isafkølet 100% salpetersyre tilsattes gradvist 8,1 g (32,1 mmol) 2-chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril.

Omrøring fortsattes ved 0°C i 1,5 time og derefter hældtes reaktionsblandingen i 500 ml isvand. Det bundfældede produkt filtreredes fra og omkrystalliseredes (etha-30 nol-vand) hvilket gav 8,25 g (86%) 6-chlor-3-ethoxalyl-amino-2-nitrobenzonitril. Smp. 143-45°C. 1H-NMR (CDClg-DMS0-d6): 11,3 (IH, bred s), 8,1 (2H, dd, J = 10 Hz), 4,3 (2H, q), 1,4 (3H, t). Filtratet ekstraheredes med 150 ml ethylacetat hvilket gav 2-chlor-5-ethoxalylami-35 no-4-nitrobenzonitril som en olie (0,67 g, 7%). ^H-NMR (CDCl3-DMS0-d6): 11,4 (IH, bred s), 8,57 (IH, s), 8,33 (IH, s), 4,3 (2H, q), 1,4 (3H, t).

DK 165294 B

23 d. 7-chlor-8-cyano-l-hydroxyqui.noxali.n-2,3(lH,4H)-dlon

En opløsning af 1,0 g (3,36 mmol) 6-chlor-3-ethoxalyl-5 amino-2-nitrobenzonitril i 75 ml tetrahydrofuran tilsattes 25 ml dimethylformamid og 1,0 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 100 mg 5% Pd-C som katalysator. Det bundfældede produkt filtreredes fra og vaskedes med tetrahydro-10 furan. Filterkagen vaskedes adskillige gange med 5% vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med 4N saltsyre, hvilket gav 0,57 g (72%) 7-chlor-8-cyano~ l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH, 4H)-dion. Smp. 280°C dekomp.

^H-NMR (DMSO-dg): 12,3 (2H, bred s), 7,5 (2H, s). MS 15 (m/e): 237 (M+, 10%).

EKSEMPEL 8 a. 4-Ethoxalylaminophthalamid 20 -

En opløsning af 13,9 g (77,5 mmol) 4-aminophthalamid i 250 ml tør dimethylformamid tilsattes 12,0 ml (86,4 mmol) tør triethylamin, og derefter dråbevis en opløs-25 ning af 10,1 ml (88,7 mmol) ethyloxalylchlorid i 50 ml tør dimethylformamid. Omrøring fortsattes ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen hældtes på 800 ml isafkølet methanol hvilket gav 15,8 g (73%) 4-ethoxalylaminophtha-lamid. Smp. 229-230°C.

30 b. 4-Ethoxalylaminophthalonitril

En suspension af 7,0 g (25,1 mmol) 4-ethoxalylamino-35 phthalamid i 75 ml tør pyridin tilsattes gradvist 4,1 ml (44,8 mmol) fosforoxychlorid. Omrøring fortsattes ved 25°C i 30 min. Reaktionsblandingen hældtes i 300

DK 165294B

24 ml is-afkølet 4N saltsyre hvilket gav 4,7 g (77%) 4-ethoxalylaminophthalonitril. Smp. 193,7°C.

c. 4-Ethoxalylamino-5-nitrophthalonitril og 5 4-Ethoxalylamino-3-nitrophthalonitril 50 ml isafkølet 100% salpetersyre tilsattes gradvist 2,0 g (8,2 mmol) 4-ethoxalylaminophthalonitril. Omrø-10 ring fortsattes ved 25°C i 48 timer. Reaktionsblandiri-gen hældtes i 300 ml isvand hvilket gav 1,6 g råprodukt. Kolonnekromatografi (200 g kiselgel; elueringsmidler; toluen indeholdende ethylacetat) gav 0,7 g (30%) 4-ethox-alylamino-5-nitrophthalonitril. Smp. 140-141°C. ^H-NMR 15 (DMSO-dg): 11,7 (IH, s), 8,97 (IH, s), 8,70 (IH, s), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t), og 0,75 g (32%) 4-ethoxalyl-amino-3-nitrophthalonitril. Smp. 140-141°C. ^H-NMR (DMS0-d6): 11,7 (IH, s), 8,4 (2H, dd, J = 9Hz), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t).

20 d. 6,7-Dicyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 0,8 g (3,03 mmol) 4-ethoxalylamino-5-25 nitrophthalonitril i 50 ml dimethylformamid hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 25 mg 5% Pd-C som katalysator. Da hydrogenoptagelsen var afsluttet, filtreredes reaktionsblandingen og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten omkrystalliseredes (dimethylform-30 amid-vand) hvilket gav 0,4 g (66%) 6,7-dicyano-l-hydroxy-quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. dekomp. 1H-NMR (DMSO-dg): 7,97 (IH, s), 7,57 (IH, s). MS (m/e): 228 (M+, 80%).

35

DK 165294B

EKSEMPEL 9 25 7-Cyano-l-phenoxycarbonyloxy-6-trifluoromethyl-quinoxalin- 2,3(lH,4H)-dion 5 -

Til en opløsning af 0,4 g (1,48 nunol) 7-cyano-l-hydroxy- 6- trifluoromethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 50 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 0,225 ml (1,63 mmol) tør 10 triethylamin og 0,2 ml (1,58 mmol) phenylchlorformiat.

Blandingen rørtes ved 25°C i 30 min., hvorefter den fil-treredes og inddampedes in vacuo♦ Inddampningsresten rørtes med æter hvilket gav 0,48 g (83%) 7-cyano-l-phe-noxycarbonyloxy-6-trifluoromethyl-quinoxalin-2,3-(IH,4H)-15 dion. Smp. 190°C dekomp. ^H-NMR (DMSO-dg): 8,43 (IH,s), 7,63 (IH, s), 7,3 (5H, bred s).

EKSEMPEL 10 20 7-Cyano-1-propionyloxy-6-trifluormethyl-quinoxalin- 2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyano-l-hydroxy-6-25 trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 50 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 0,25 ml (1,82 mmol) tør triethylamin og 0,15 ml (1,72 mmol) propionylchlorid. Blandingen blev refluxet i 30 min., og derefter inddampet in vacuo. Inddampningsresten rørtes med vand hvilket 30 gav 0,46 g (95%) 7-cyano- l-propionyloxy-6-trifluorme-thyl-quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 227°C. 1H-NMR (DMSO-dg): 8,37 (IH, s), 7,73 (IH, s), 4,5 (2H, q), 1,35 (3H, t).

35

DK 165294B

EKSEMPEL 11 26 7 - Cyano -1 - ethoxycarbony loxy- 6 -1 r i f luormethy 1 - quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 5 -—......................

En opløsning af 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyano-l-hydroxy-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 50 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 0,2 ml (1,50 mmol) tør tri-10 ethylamin og 0,15 ml (1,58 mmol) ethylchlorformiat.

Blandingen blev refluxet i 45 min., og derefter inddampet in vacuo. Inddampningsresten rørtes med vand hvilket gav 0,46 g (91%) 7-cyano-l-ethoxycarbonyloxy-6-tri-fluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 190°C de-15 komp. 1H-NMR (DMSO-dg): 8,33 (IH, s), 7,73 (IH, s), 2,9 (2H, q), 1,2 (3H, t).

EKSEMPEL 12 20 l-Benzoyloxy-7-cyano-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyano-1-hydroxy-6-25 trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 50 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 0,2 ml (1,45 mmol) tør tri-ethylamin og 0,175 ml (1,50 mmol) benzoylchlorid. Blandingen blev refluxet i 30 min., og derefter inddampet in vacuo. Inddampningsresten rørtes med vand hvilket 30 gav 0,54 g (98%) l-benzoyloxy-7-cyano-6-trif luormethyl-quinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 186°C. ^H-NMR (DMS0-dg): 8,47 (IH, s), 8,2 (2H, m), 7,8 (4H, m).

35 EKSEMPEL 13

DK 165294 B

27 l-Acetoxy-7-cyano-6-trifluormethylquinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion 5 -

En opløsning af 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyano-l-hydroxy-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 50 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 0,3 ml (2,18 mmol) tør tri-10 ethylamin og 0,15 ml (2,10 mmol) acetylchlorid. Blandingen blev refluxet i 3 timer og derefter inddampet in vacuo. Inddampningsresten rørtes med vapd hvilket gav 0,42 g (92%) l-acetoxy-7-cyano- 6-trifluormethyl-quinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion. Smp. 230°C. 1H-NMR (DMSO-15 dg): 8,16 (IH, s), 7,53 (IH, s), 2,37 (3H, s).

EKSEMPEL 14 a. N-Ethoxalyl-3,5-bistrifluormethylanilin 20 -

En opløsning af 3,0 ml (19,2 mmol) 3,5-bistrifluormethylanilin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 3,0 ml (21,4 mmol) tør triethylamin. Reaktionsblandingen 25 afkøledes til 0°C og 2,3 ml (20,6 mmol) ethyloxalyl- chlorid i 25 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis. Omrøring fortsattes ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med n-pentan, og bundfaldet filtre-30 redes fra hvilket gav 4,8 g (76%) N-ethoxalyl-3,5-bistrifluormethylanilin. Smp. 86,8°C.

b. N-Ethoxalyl-3,5-bistrifluormethyl-2-nitroanilin

En opløsning af 4,3 g (13 mmol) N-ethoxalyl-3,5-bistrifluormethylanilin i 15 ml koncentreret svovlsyre til- 35

DK 165294B

28 sattes ved 0°C 1,5 g (15 mmol) kaliumnitrat. Omrøring fortsattes ved 0°C i 90 min., og derefter ved 25°C i 120 min. Reaktionsblandingen hældtes i 100 ml isvand og bundfaldet filtreredes fra. Råproduktet rensedes 5 ved kolonnechromatografi på silicagel med toluen/ethyl-acetat 5:1 som elueringsmiddel, hvilket gav 0,44 g (9%) N-ethoxalyl-3,5-bistrifluormethyl-2- nitroanilin. Smp.

115,0°C.

10 c. 6,8-Bistrifluormethyl-l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 0,20 g (0,5 mmol) N-ethoxalyl-3,5-bistrifluormethyl-2-15 nitroanilin i 10 ml tetrahydrofuran:dimethylformamid: 25% ammoniakvand (30:10:0,7) hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 5% Pd-C (0,02 g) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med vand, og bundfal-20 det filtreredes fra hvilket gav 0,11 g (84%) 6,8-bistri-f luorme thyl-l-hydroxyquinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion. Smp. dekomp. 1H-NMR (DMS0-dg): 8,1 (s). MS (m/e): 314 (M+, 40%), 173 (45%), 69 (100%).

25 EKSEMPEL 15 -t a. N-Ethoxalyl-4-methoxy-2-nitroanilin 30 En opløsning af 3,0 g (18 mmol) 4-methoxy-2-nitroanilin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 6 ml (43 mmol) tør triethylamin. Reaktionsblandingen afkøledes til 0°C og 3,4 ml (30 mmol) ethyloxalylchlorid i 50 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis. Omrøring fortsattes 35 ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten rørtes med æter, og bundfaldet filtreredes fra hvilket gav. 1,4 g

DK 165294 B

29 (29%) N-ethoxalyl-4-methoxy-2- nitroanilin. Smp.

151,3°C.

b. 1-Hydroxy-7-methoxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 5 -

0,lO g (0,4 mmol) N-éthoxalyl-4-methoxy-2-nitroanilin i 10 ml dimethylformamid hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 5% Pt-C (0,01 g) som katalysator. Re-10 aktionsblandingen filtreredes og tilsattes 10 ml IN

saltsyre. Reaktionsblandingen afkøledes til 0°C og bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,03 g (39%) 1-hydroxy-7-methoxyquin-oxalin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. dekomp. 1H-NMR (DMSO-dg): 15 12,0 (bred s), 7,0 (3H, m), 3,8 (3H, s). MS (m/e): 208 (M+, 70%), 163 (100%).

EKSEMPEL 16 20 a. N-Ethoxalyl-4,5-dimethoxy-2-nitroanilin

En opløsning af 1,0 g (5,1 mmol) 4,5-dimethoxy-2-nitroanilin og 2,0 ml (14,3 mmol) tør triethylamin i 50 ml 25 tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 1,1 ml (9,8 mmol) ethyloxalylchlorid i 25 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen rørtes ved 25°C i 1 time og filtreredes. Filtratet inddampedes in vacuo og inddamp-ningsresten vaskedes med æter og vand hvilket gav 1,05 30 g (70%) N-ethoxalyl-4,5-dimethoxy-2-nitroanilin. Smp.

162,7°C.

b. 1-Hydroxy-6,7-dimethoxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 35 0,15 g (0,5 mmol) N-ethoxalyl-4,5-dimethoxy-2-nitroanilin i 10 ml dimethylformamid hydrogeneredes ved.atm.

DK 165294B

30 tryk og 15°C ved anvendelse af 5% Pt-C (15 mg) som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten vaskedes med æter, ethanol og methanol hvilket gav 0,05 g (42%) 1-hydroxy-5 6,7-dimethoxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. dekomp.

1H-NMR (DMSO-dg): 12,0 (IH, bred s), 7,3 (IH, s), 7,0 (IH, s), 3,9 (3H, s), 3,85 (3H, s). MS (m/e): 238 (M+, 60%), 193 (100%).

10 EKSEMPEL 18 7,8-Dicyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion 15 0,2 g (0,9 mmol) 4-ethoxalylamino-3-nitrophthalonitril i 15 ml tetrahydrofuran:dimethylformamid:25% ammoniakvand: (30:10:0,7) hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 25 mg 5% Pt-C som katalysator. Bundfaldet 20 filtreredes fra og vaskedes med tetrahydrofuran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med IN vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med koncentreret saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,120 g (76%) 7,8-25 dicyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. dekomp. 1H-NMR (DMSO-dg): 7,7 (2H, dd). IR (KBr): 2240 (m). MS (m/e): 228. (M+, 3%), 184 (100%).

EKSEMPEL 19 30 a. N-Ethoxalyl-5-methoxy-2-nitroanilin

En opløsning af 0,6 g (3,6 mmol) 5-methoxy-2-nitroani-35 lin og 1,0 ml (7,1 mmol) tør triethylamin i 25 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 0,8 ml (7,2 mmol) ethyloxalylchlorid i 10 ml tør tetrahydrofuran.

DK 165294B

31

Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 1 time, hvorefter den filtreredes. Filtratet inddampedes in vacuo og inddampningsresten vaskedes med kold æter og vand hvilket gav 0,22 g (23%) N-ethoxalyl- 5-methoxy-2-nitro-5 anilin. Smp. 158,0°C.

b. l-Hydroxy-6-methoxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 10 0,21 g (0,8 mmol) N-ethoxalyl-5-methoxy-2-nitroanilin i 10 ml dimethylformamid hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 10 mg 5% Pt-C som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og 5 dråber 25% ammoniakvand tilsattes filtratet. Bundfaldet filtreredes fra, 15 og filterkagen vaskedes adskillige gange med IN vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med koncentreret saltsyre, og bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,07 g (44%) l-hydroxy-6-methoxyguinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion. Smp.

20 dekomp.1H-NMR (DMSO-dg) 12,1 (IH, bred s), 7,6- 6,6 (3H, m), 3,8 (3H, s). MS (m/e): 208 (M+, 50%), 163 (100%).

EKSEMPEL 20 25 a. N-ethoxalyl-4,5-dimethyl-2-nitroanilin

En opløsning af 5,0 g (30 mmol) 4,5-dimethyl-2-nitro-30 anilin og 9,0 ml (64 mmol) tør triethylamin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 5,0 ml (45 mmol) ethyloxalylchlorid i 25 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrørtes ved 80°C i 30 min.

Efter afkøling til 25°C filtreredes blandingen og fil-35 tratet inddampedes in vacuo. Inddampningsresten vaskedes med æter hvilket gav 2,3 g (29%) N-ethoxalyl-4,5-dimethyl-2-nitroanilin. Smp. 108,8°C.

DK 165294B

32 b. 6,7-Dimethyl-l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion 1,0 g (3,8 nunol) 4,5-dimethyl-2-nitroanilin i 30 ml 5 tetrahydrofuran: dimethylformamid: 25% ammoniakvand: 30:10:0,7) hydrogeneredes ved atm. tryk ved anvendelse af 60 mg 5% Pt-C som katalysator. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med tetrahydrof uran. Filterkagen vaskedes adskillige gange med IN vandig kaliumhydroxid, 10 og filtratet blev gjort surt med koncentreret saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,13 g (17%) 6,7- dimethyl-1-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. dekomp. ^H-NMR (DMSO-dg): 11,9 (IH, bred s), 7,3 (IH, s), 7,0 (IH, s), 15 2,3 (6H, s). MS (m/e): 206 (M+, 70%), 161 (100%).

EKSEMPEL 21 a. N-Ethoxalyl-5-methyl-2-nitroanilin 20 - N-ethoxalyl-5-methyl-2-nitroanilin fremstilledes på nøjagtig samme måde som N-ethoxalyl-4,5-dimethyl-2-nitroanilin. Udbytte: 3,0 g (36%). Smp. 114,4°C.

25 b. 1 -Hydroxy- 6 -methylquinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion l-hydroxy-6-methylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion fremstil-30 ledes på nøjagtig samme måde som 6,7-dimethyl-l-hydro-xyquinoxalin- 2,3(lH,4H)-dion. Udbytte: 0,22 g (29%).

Smp. dekomp. 1H-NMR (DMS0-dg): 11,9 (IH, bred s), 7,5- 6,7 (3H, m), 2,3 (3H, s). MS (m/e): 192 (M+, 65%), 147 (100%), 134 (45%).

35

DK 165294 B

33 EKSEMPEL 22 a. N-Ethoxalyl-4-methyl-2-nitroanilin 5 N-ethoxalyl-4-methyl-2-nitroanilin fremstilledes på nøjagtig samme måde som N-ethoxalyl-4,5-dimethyl-2-nitroanilin. Udbytte: 1,5 g (18%). Smp. 126,4°C.

10 b. l-Hydroxy-7-methylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion l-hydroxy-7-methylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion fremstilledes på nøjagtig samme måde som 6,7-dimethyl-l-hydro-15 xyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Udbytte: 0,15 g (20%).

Smp. dekomp. ^H-NMR (DMS0-dg): 12,0 (IH, bred s), 7,4- 6,8 (3H, m), 2,4 (3H, s). MS (m/e): 192 (M+, 80%), 147 (100%), 120 (75%).

20 EKSEMPEL 24 a. 3-Ethoxalylamino-2-nitrobenzotrifluorid 25 En opløsning af ethyloxalylchlorid (0,68 ml, 6 mmol) i 10 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis en opløsning af 3-amino-2-nitrobenzotrifluorid (0,62 g, 3 mmol) i 30 ml tør tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C.

Derefter tilsattes dråbevis en opløsning af tør trie-30 thylamin (0,84 ml, 6 mmol) i 5 ml tør tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes ved 0°C i 40 min., og filtreredes.

Filtratet inddampedes til tørhed, og den olieagtige inddampningsrest tritureredes med en blanding af æter og let petroleum hvilket gav 0,69 g af diethoxalylamino-35 forbindelsen. Ved at opvarme titelforbindelsen til reflux i 10 ml ethanol i 30 min., efterfulgt af inddamp-ning til tørhed og triturering med æter/let petroleum

DK 165294B

34 opnåedes et udbytte på 0,41 g (45%). Smp. 93- 94°C, 1H-NMR (CDClg): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CHg), 4,50 (g, J = 7 Hz, 2H, CH2), 7,58-7,93 (m, 2H, ArH), 8,50-8,80 (m, IH, ArH), 9,78 (bred s, IH, NH).

5 b. l-Hydroxy-8-trifluormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 3-ethoxalylamino-2-nitrobenzotrifluo-10 rid (0,28 g, 0,9 xiunol) i 30 ml 96% ethanol hydrogeneredes ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur ved tilstedeværelse af 28 mg 5% platin på kul i 5 min. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes til tørhed. Inddampningsresten tritureredes med 15 æter hvilket gav 77 mg (34%) af titelforbindelse. Smp.

150°C dekomp. 1H-NMR (DMSO- dg): 7,20- 7,67 (m, 3H,

ArH), ca. 12 (meget bred s, IH, NH); IR (KBr): 1700 cm-1; MS (m/e): 246 (28%, M+).

20 EKSEMPEL 25 a. 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzotrifluorid 25 En opløsning af ethyloxalylchlorid (3,2 ml, 28,2 mmol) i 20 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis til en opløsning af 4-amino-3-nitrobenzotrifluorid (2,9 g, 14,1 mmol) og tør triethylamin (4,0 ml, 28,2 mmol) i 100 ml tør tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C. Der-30 efter omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 1 time, og filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed, og inddampningsresten opvarmedes til reflux i en lille mængde ethanol. Efter afkøling på is isoleredes bundfaldet ved filtrering og vaskedes med kold ethanol 35 hvilket gav 3,9 g (90%) af titelforbindelsen. Smp. 124-125°C; 1H-NMR (DMS0-d6): 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 4,38 (q, J = 7 Hz, CH2), 8,06-8,53 (m, 3H, ArH), 11,5

DK 165294B

35 bred s, IH, NH).

b. l-Hydroxy-7-trifluormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 5

En opløsning af 4-ethoxalylamino-3-nitrobenzotrifluo-rid (0,61 g, 2 mmol) i 40 ml Ν,Ν-dimethylformamid hydrogeneredes ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur ved tilstedeværelse af 30 mg 5% platin på kul. Katalysator-10 en fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes til tørhed. Inddampningsresten omkrystalliseredes fra ethanol/vand med aktivt kul, hvilket gav 0;22 g (45%) af titelforbindelsen. Smp. >200°C dekomp.; 1H-NMR (DMSO-dg): 7,13-7,73 (m, 3H, ArH), 12,4 (bred s, IH, 15 NH); IR (KBr): 1720, 1660 og 1620 cm-1; MS (m/e): 246 (100%, M+).

EKSEMPEL 26 20 a. 4-Brom-l-ethoxalylamino-2-nitrobenzen

En opløsning af ethyloxalylchlorid (2,1 ml, 18,7 mmol) i 10 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis til en 25 opløsning af l-amino-4-brom-2-nitrobenzen (4,0 g, 18,4 mmol) og tør triethylémin (2,6 ml, 18,7 mmol) i 100 ml tør tetrahydrofuran under omrøring ved 0°C. Omrøring fortsattes i 30 min. ved stuetemperatur. Derefter tilsattes yderligere et ækvivalent af tør triethylamin og 30 ethyloxalylchlorid dråbevis til blandingen. Blandingen blev nu refluxet i 15 min., afkøledes til 0°C og filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed, og inddampningsresten opvarmedes til reflux i en lille mængde ethanol i 15 min. Efter afkøling på is fremkom titel-35 forbindelsen ved filtrering i et udbytte på 5,65 g (97%). Smp. 168-169°C; ^H-NMR (DMSO-dg): 1,33 (t, J -7 Hz, 3H, CH3), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 8,00-8,37

DK 165294 B

36 (m, 3H, ArH), 11,25 (bred s, IH, NH).

b. 7-Brom-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 5

En opløsning af 4-brom-l-ethoxalylamino-2-nitrobenzen (1,0 g, 3,2 mmol) i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid hydrogeneredes ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur ved tilstedeværelse af en lille mængde Raney-Ni. Katalysatoren 10 fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes til tørhed. Inddampningsresten tritureredes med ethanol hvilket gav 0,68 g (84%) af titelforbindelsen. Smp.

>250°C dekomp.; 1H-NMR (DMSO- dg): 6,98-7,63 (m, 3H,

ArH), ca. 11,9 (meget bred s, IH, NH); IR (KBr): 1700 15 cm-1; MS (m/e): 256 (M+, 62%), 258 ((M+2)+, 58%).

EKSEMPEL 27 5,6-dimethyl-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 20 -

En opløsning af 4,0 g (24,1 mmol) 2,3-dimethyl-6-nitroanilin og 7,0 ml (50.0 mmol) tør triethylamin i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 5,5 ml 25 (49,2 mmol) ethyloxalylchlorid i 20 ml tør tetrahydro- ' furan. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 10 ti mer hvorefter den filtreredes. Filtratet inddampedes in vacuo og inddampningsresten i æter vaskedes med vand. Æterfasen tørredes og inddampedes in vacuo hvil-30 ket gav en olie.

Olien i 40 ml tetrahydrofuran:dimethylformamid:25% ammoniakvand (30:10:1) hydrogeneredes ved atm. tryk med 200 mg 5% Pt-C som katalysator. Reaktionsblandingen filtre-35 redes og filtratet inddampedes in vacuo. Inddampningsresten opløstes i 20 ml IN kaliumhydroxid og opløsningen blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Bundfal-

DK 165294 B

37 det filtreredes fra og vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,45 g (9%) 5,6-dimethyl-1-hydroxyqui-noxalin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. dekomp. 1H-NMR (DMS0-dg): 10,8 (IH, bred s), 7,8-7,1 (2H, m), 2,3 (6H, s).

5 EKSEMPEL 30 a. 4-chlor-3-trifluormethylanilin, hydrochlorid 10 -

En opløsning af 5,0 ml (34 mmol) 2-chlor-5-nitrobenzo-trifluorid i 100 ml ethanol hydrogeneredes ved atm. tryk med Raney-Ni (1 g) som katalysator. Reaktionsblan-15 dingen filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddamp-ningsresten opløstes i ethanol og opløsningen blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra hvilket gav 6,3 g (81%) 4-chlor-3-trifluor-methylanilin, hydrochlorid. Smp. >200°C.

20 b. N-Ethoxalyl-4-chlor-3-trifluormethylanilin

En opløsning af 6,0 g (30,7 mmol) 4-chlor-3-trifluorme-25 thylanilin, hydrochlorid i 100 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 10 ml (71 mmol) tør triethylamin og reaktionsblandingen afkøledes til 0°C. 3,6 ml (32 mmol) ethyl-oxalylchlorid i 25 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis og reaktionsblandingen inddampedes in vacuo 30 og inddampningsresten omrørtes med vand. Bundfaldet filtreredes fra hvilket gav 7,35 g (96%) N-ethoxalyl- 4-chlor-3-trifluormethylanilin. Smp. 128,5-129,5°C.

c. N-Ethoxalyl-4-chlor-6-nitro-3-trifluormethylanilin 35 -:- 6,0 g (20,6 mmol) N-ethoxalyl-4-chlor-3-trifluormethyl-

DK 165294B

38 anilin opløstes i 30 ml 100% salpetersyre og reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 16 timer. Reaktionsblandingen hældtes i 500 ml isvand. Råproduktet filtreredes fra, vaskedes med vand og omkrystalliseredes (etha-5 nol) hvilket gav 4,95 g (72%) N-ethoxalyl-4-chlor-6-nitro-3-trifluormethylanilin. Smp. 96,5-97,5°C.

d. 7-chlor-l-hydroxy-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion iO ---

En opløsning af 2,0 g (5,9 mmol) N-ethoxalyl-4-chlor-6- nitro-3-trifluormethylanilin i 50 ml dimethylformamid hydrogeneredes ved atm. tryk med 200 mg 5% Pt-C 15 som katalysator. Reaktionsblandingen omrørtes med 4 N saltsyre og råproduktet filtreredes fra. Råproduktet opløstes i 25 ml IN kaliumhydroxid og opløsningen blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra hvilket gav 310 mg (19%) 7-chlor-l-hydroxy-20 6-trifluormethylquinoxalin- 2,3(lH,4H)-dion. Smp. de-komp. MS (m/e): 280, 1H-NMR (DMSO-dg): 12,2 (IH, bred s), 7,6 (2H, m).

EKSEMPEL 31 25 a. N-ethoxalyl-3,4,5-trichloranilin

En opløsning af 6,0 g (30,5 mmol) 3,4,5-trichloranilin 30 i 80 ml tør tetrahydrofuran tilsattes 6 ml (42,7 mmol) tør triethylamin. 4 ml (35,8 mmol) ethyloxalylchlorid i 20 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis og reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes in vacuo og inddampningsresten 35 rørtes med vand. Bundfaldet filtreredes fra hvilkét gav 5,0 g (55%) N-ethoxalyl-3,4,5-trichloranilin. Smp. 148-151°C.

DK 165294 B

39 b. N-ethoxalyl-2-nitro-3,4,5-trichloranilin 20 ml 100% salpetersyre afkøledes til 0°C og 2,0 g (6,8 5 mmol) N-ethoxalyl-3,4,5-trichloranilin tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 10 min. og 200 ml isvand tilsattes. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 1,2 g (52%) N-ethoxa-lyl-2 nitro-3,4,5-trichloranilin. Smp. 84°C.

10 c. 1-Hydroxy-6,7,8-trichlorguinoxalin-2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 2,0 g (5,9 mmol) N-ethoxalyl-2-nitro-15 3,4,5- trichloranilin i 50 ml ethanol hydrogeneredes ved atm. tryk med 70 mg Pt-C (5%) som katalysator.

Bundfaldet filtreredes fra og filterkagen vaskedes med 10 ml IN vandig kaliumhydroxid. Filtratet blev gjort surt med koncentreret saltsyre og bundfaldet filtrere-20 des fra,’ vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,18 g (11%) 1-hydroxy-6,7,8- trichlorquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. dekomp. -^-NMR (DMS0-dg): 7,4 (IH, s) MS m/z: 280 (M+, spor, 3C1), 265 (35%), 237 (100%), 173 (55%).

25 EKSEMPEL 32 a. 4-Amino-3-nitrobenzensulfonamid 30

En 100 ml rustfri stål autoclave påfyldtes ca. 50 ml ammoniakvand. Derefter tilsattes 4-chlor-3-nitrobenzen-sulfonamid (5,0 g, 21 mmol) og bomben varmedes i et oliebad ved 100°C i 3 timer. Overskydende ammoniak fik 35 lov af fordampe, og den faste inddampningsrest vaskedes successivt med vand, kold ethanol og æter hvilket gav 3,9 g (85%) af titelforbindelsen. Smp. 211,5-213°C

DK 165294B

40 (ethanol); ^I-NMR (DMSO-dg); 6,97 (d,J = 9Hz, IH, H-5), 7,12 (s, 2H, NH2), 7,57 (dd, Jg_5 = 9 Hz, Jg_2 2Hz, H-6), 7,70 (bred s, 2H, NH2), 8,22 (d,J 2Hz, H-2).

5 b. 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzensulfonamid

En opløsning af ethyloxalylchlorid (1,7 ml, 15 nunol) i 10 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis til en op-10 løsning af 4-amino-3-nitrobenzensulfonamid (3,26 g, 15 mmol) i 100 ml tør tetrahydrofuran under omrøring i et isbad. En opløsning af tør triethylamin (2,1 ml, 15 · mmol) i 10 ml tør tetrahydrofuran tilsattes dråbevis i løbet af 40 min. ved 0°C. Blandingen omrørtes i 1 time 15 ved 0°C og filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed, og den faste inddampningsrest vaskedes med kold ethanol og æter hvilket gav 4,14 g (87%) af titelforbindelsen. Smp. 193-195°C, ^H-NMR (DMSO-dg): 1,32 (t,J = 7Hz, 3H, CH3), 4,32 (q,J - 7Hz, 2H,CH2), 7,53 (bred 20 s, 2H, S02NH2), 8,05 (dd,Jg_5 = 9Hz, 3Q_2 2Hz, IH, H-6), 8,28 (d,J = 9Hz, IH, H-5), 8,42 (d,J 2Hz, IH,H-2), 11,5 (bred s, IH, NH).

c. 1-Hydroxy-7-sul famoylquinoxalin-2,3 (IH, 4H) -dion 25 ---

En suspension af 4-ethoxalylamino-3-nitrobenzensulfon-amid (1,59 g, 5 mmol) i 300 ml 96% ethanol hydrogeneredes ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur i 30 min.

30 ved tilstedeværelse af 50 mg 5% platin på trækul. Katalysatoren filtreredes fra og filtratet inddampedes til tørhed. Inddampningsresten vaskedes med ethanol og opløstes i 25 ml mættet vandig ammoniumhydroxid. Et uop-løst orangefarvet bundfaldet fjernedes ved filtrering, 35 og det meste af ammoniaken fjernedes fra filtratet under reduceret tryk. Efter behandling med aktivt kul blev filtratet gjort surt med kone. saltsyre hvilket 41 gav 0,76 g (59%) af titelforbindelsen som et off-white bundfald. Smp. >250°C dekomp. (DSC); NMR (DMSO- dg): 7,07-7,93 (m, 3H, ArH), 7,33 (bred s, 2H, NH2), ca^ 11,9 (meget bred s, IH, NH eller OH), 12,3 (bred s, 5 IH, OH eller NH); IR (KBr): 3300-2100, 1690 cm"1; MS (m/e): 257 (10%, M+).

EKSEMPEL 33 10 a. 4-Ethoxalylamino-l-ethoxalylaminosulfonyl-2-trifluor-methylbenzen Tør triethylamin (54,4 ml, 0,39 mol) tilsattes til en 15 opløsning af 4-amino-2-trifluormethylbenzensulfonamid (31,2 g, 0,13 mol) i 400 ml tør tetrahydrofuran. Derefter tilsattes en opløsning af ethyloxalylchlorid (43,6 ml, 0,39 mol) i 50 ml tør tetrahydrofuran dråbevis ved 0°C. Blandingen omrørtes natten over ved stue-20 temperatur. Triethylamin hydrochlorid filtreredes fra, og filtratet inddampedes til tørhed hvilket gav en olie, som tritureredes med 150 ml ethanol. Det fremkomne hvide bundfald filtreredes fra og vaskedes med ethanol og æter hvilket gav 46,9 g (82%) af den rene titelfor-25 bindelse. Smp. 161-162°C; ΧΗ- NMR (DMSO-dg): 1,25 (t,J = 7Hz, 3H, CH3), 1,33 (t,J = 7Hz, 3H, CHg), 4,18 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 4,30 (q,J = 7Hz, 2H, CH2), 8,13-8,41 (m, 3H, ArH), 9,07 (bred s, IH, NH), 11,43 (bred s, IH, NH).

30 b. l-Ethoxalylamino-4-ethoxalylaminosulfonyl-2-nitro-5-tri fluormethylbenzen 35 Fint pulveriseret kaliumnitrat (11,1 g, 0,11 mol) tilsattes portionsvis til en omrørt opløsning af 4-ethoxa-lylamino-l-ethoxalylaminosulfonyl-2-trifluormethylben-

DK 165294 B

42 zen (46,2 g, 0,105 mol) i 140 ml koncentreret svovlsyre og temperaturen blev holdt under 5°C. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur natten over, hældtes ill isvand og filtreredes. Rå-5 produktet vaskedes med vand (1,5 1) og lufttørrredes hvilket gav titelforbindelsen i et udbytte på 35,5 g ' (70%). En prøve rensedes ved flash kolonnechromatografi med ethylacetat. Smp. 175- 180°C; 1H-NMR (CDClg): 1,17-1,67 (m, 6H, 2CH3), 4,07-4,67 (m, 4H, 2CH2), 9,05 (s, 10 IH, ArH), 9,23 (s, IH, ArH), 11,73 (bred s, IH, NH, kun en udskiftelig proton kunne ses).

c. 7-Ethoxalylaminosulfonyl- 1-hydroxy-6-trifluormethyl-quinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 15 -

En opløsning af l-ethoxalylamino-4-ethoxalylaminosul-fonyl- 2-nitro-5-trifluormethylbenzen (24,6 g, 50 mmol) i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid hydrogeneredes ved stue-20 temperatur og atmosfærisk tryk ved tilstedeværelse af 1 g 5% platin på trækul i 2 timer. Katalysatoren filtreredes fra og vaskedes med Ν,Ν-dimethylformamid. Filtratet inddampedes til tørhed og den gummiagtige ind-dampningsrest blev refluxet med 100 ml ethanol i ca.

25 20 min. Blandingen afkøledes og det bundfældede produkt opsamledes ved filtrering og vaskedes med ethanol og æter hvilket gav 12,7 g (59%) af titelforbindelsen.

Smp. 222°C dekomp. (DSC); IR (KBr): 1685 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 1,25 (t,J - 7Hz, 3H, CH3), 4,23 (q,J - 7Hz, 30 2H, CH2), 7,67 (s, IH, ArH), 8,30 (s, IH, ArH), 10,8 (bred s, 2H, udskiftelig), 12,5 (bred s, IH, udskiftelig)· d. 1-Hydroxy-7-sulfamoy1-6-trifluormethylquinoxalin- 35 2,3(lH,4H)-dion

DK 165294B

43

En suspension af 7-ethoxalylaminosulfonyl-l-hydroxy-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion (12,0 g, 28 nunol) i 150 ml 1 M saltsyre varmedes ved reflux i 2 timer under omrøring. Den afkølede blanding filtrere-5 des og det isolerede faststof vaskedes med vand og let petroleum. Råproduktet omkrystalliseredes fra vand med aktivt kul og tørredes in vacuo over phosporpentaoxid i 3 timer hvilket gav 7,1 g (77%) af den rene titelforbindelse. Smp. 296°C dekomp. (DSC); IR (KBr): 1700, 10 1615 cm"”1; 1H-NMR (DMSO- dg): 7,67 (s, IH, ArH), 7,77 (s, 2H, NH2), 8,26 (s, IH, ArH), 12,2 (bred s, 2H, NH og OH); MS m/e: 325 (M+, 100%).

EKSEMPEL 34 15 a. 2-Brom-4-methoxy-5-nitroacetophenon

En opløsning af 2-brom-4-methoxyacetophenon (4,58 g,

20 20 mmol) i 50 ml eddikesyreanhydrid afkøledes til -15°C

og nogle få dråber kone. svovlsyre tilsattes. En opløsning af 100% salpetersyre (0,83 ml, 20 mmol) i 5 ml eddikesyreanhydrid tilsattes dråbevis, mens temperaturen blev holdt på -10 to -15°C. Efter 1 times yderlige-25 re omrøring ved denne temperatur hældtes blandingen på 200 ml isvand. Det fraseparerede hvide faststof opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand, ethanol og æter hvilket gav 4,4 g (80%) af en blanding af 2-brom-4~methoxy-5-nitroacetophenon og 2-brom-4-methoxy-3-ni-30 troacetophenon. Omkrystallisering fra 96% ethanol gav 2,83 g (52%) af 5-nitro-isomeren. Smp. 116-117°C; ^H-NMR (CDClg): 2,65 (s, 3H, C0CH3), 4,00 (s, 3H, OCHg), 7,30 (s, IH, ArH), 8,10 (s, IH, ArH).

35 Modervæsken inddampedes til tørhed og behandledes med kolonnechromatografi med æter. 5-nitro-isomeren eluere-des først (0,50 g (9%)) efterfulgt af 3-nitro-isomeren

DK 165294 B

44 i et udbytte på 0,68 g (12%); smp. 119-120°C.

b. 2-Acetyl-5-methoxy-4-nitrobenzonitril 5

En opløsning af 2-brom-4-methoxy-5-nitroacetophenon (2,1 g, 7,5 nunol) i 8 ml tør N,N-dimethylformamid opvarmedes til 80°C under omrøring og kobbercyanid (1,34 g, 15 mmol) tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes i 10 1 time ved 80°C hvorefter den fik lov at afkøle til stuetemperatur. En opløsning af ferrichloridhexahydrat (4,0 g af FeCl3*6H20 i 1 ml 12 M saltsyre og 6 ml vand) tilsattes og blandingen omrørtes ved 60°C i 30 min.

Derefter hældtes blandingen på 100 ml vand, og det fra-15 separerede faststof isoleredes ved filtrering. Omkrys-tallisering fra ethanol med aktivt kul gav 1,31 g (79%) af titelforbindelsen. Smp. 224- 226°C? IR (KBr): 2232 cm**1 (CN); -hi-NMR (DMSO-dg): 2,60 (s, 3H, COCHg), 4,03 (s, 3H, 0CH3), 7,95 (s, IH, ArH), 8,57 (s, IH, ArH).

20 c. 4-Acetyl-5-cyano-2-nitroanilin

Ammoniak bobledes gennem en opløsning af 2-acetyl-5-25 methoxy-4-nitrobenzonitril (0,80 g, 3,6 mmol) i 10 ml ' tør dimethylsulfoxid under omrøring ved 80°C i 45 min.

Derefter hældtes opløsningen på 100 ml isvand. Produktet isoleredes ved filtrering og vaskedes med vand hvilket gav 0,71 g (95%) af titelforbindelsen. Smp. 255-30 260°C; ^i-NMR (DMSO-dg): 2,57 (s, 3H, C0CH3), 7,50 (s, IH, ArH), 8,20 (bred s, 2H, NH2), 8,65 (s, IH, ArH).

d. 1-Acetyl-2-cyano- 4-ethoxalylamino-5-nitrobenzen 35 Tør triethylamin (1,7 ml, 12 mmol) tilsattes til en opløsning af 4-acetyl-5-cyano-2-nitroanilin (0,62 g, 3

DK 165294B

45 mmol) i 100 ml tør tetrahydrofuran. Derefter tilsattes en opløsning af ethyloxalylchlorid (1,34 ml, 12 mmol) dråbevis under omrøring ved stuetemperatur. Efter 1 time refluxedes blandingen i 2 timer og fik lov at af-5 køles til stuetemperatur. Suspensionen filtreredes og filtratet inddampedes til tørhed hvilket gav en olie, som blev bragt til at størkne ved behandling med en lille mængde ethanol. Udbytte 0,50 g (55%). Smp. 142-144°C; 1H-NMR (CDC13); 1,47 (t,J = 7Hz, 3H, CHg), 2,75 10 (s, 3H, COCHg), 4,47 (q,J - 7Hz, 2H, CH2), 8,80 (S, IH, ArH), 9,27 (s, IH, ArH), 11,94 (bred s, IH, NH).

e. 7-Acetyl-6-cyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 15

En opløsning af l-acetyl-2-cyano-4-ethoxalylamino-5-nitrobenzen (0,31 g, 1 mmol) i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid hydrogeneredes ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur i 1 time ved tilstedeværelse af 30 mg 5% platin 20 på trækul. Katalysatoren filtreredes fra og filtratet inddampedes til tørhed. Det rene produkt blev opnået efter omkrystallisering fra vand med aktivt kul. Udbytte 0,12 g (49%). Smp. 340.8°C dekomp. (DSC); IR (KBr): 2238 (CN), 1692 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 2,62 (s, 3H, 25 CH3), 7,43 (s, IH, ArH), 7,96 (s, IH, ArH), ca. 12 (meget bred s, 2H, NH og OH); MS m/e: 245 (M+, 26%).

EKSEMPEL 35 30 1-Benzyloxy-7-cyano-6-trifluormethylquinoxalin- 2,3(lH,4H)-dion

En opløsning af 0,4 g (1.5 mmol) 7-cyano-l-hydroxy-6-35 trifluormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion i 30 ml ethanol tilsattes 10 ml 0,5 M fosfat buffer pH 7.4. Blandingen tilsattes 0,4 ml (2,3 mmol) benzylbromid, og

DK 165294B

46 blev derefter omrørt ved 25°C i 4 timer. Det bundfældede produkt filtreredes fra og vaskedes med vand og ethanol hvilket gav 0,48 g (91%) l-benzyloxy-7-cyano-6-trifluormethylquinoxalin- 2,3(lH,4H)-dion. Smp. 265°C 5 (ethylacetat - light petroleum). NMR (DMSO-dg): 8,0- 7,3 (7H, m), 5,25 (2H, s).

EKSEMPEL 36 10 l-Allyloxy-7-cyano-6-trif luormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)- dion

En opløsning af 0,4 g (1,5 mmol) 7-cyano-l-hydroxy-6-15 trifluormethylquinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion i 40 ml etha nol tilsattes 20 ml 0,5 M fosfat buffer pH 7.4. Blandingen tilsattes 0,8 ml (9,3 mmol) allylbromid, hvorefter den omrørtes ved 25°C i 4 timer. Tilsætning af 80 ml vand gav 0,33 g (72%) l-allyloxy-7-cyano-6-tri-20 fluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion som et bundfald.

Smp. 239°C dekomp. (methanol- vand). NMR (DMSO-dg): 7,9 (IH, s), 7,6 (IH, s), 6,1 (IH, m), 5,4 (2H, m), 4,7 (2H, d).

25 EKSEMPEL 37 7-Cyano-l-methoxy-6-trif luormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion 30

En opløsning af 0,3 g (1,1 mmol) 7-cyano-l-hydroxy-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 30 ml ethanol tilsattes 15 ml 0,5 M fosfat buffer pH 7.4. Blandingen tilsattes 1 ml (16 mmol) methyliodid og omrør-35 tes derefter natten over. Reaktionsblandingen inddampedes og inddampningsresten rørtes med vand hvilket gav et bundfald. Omkrystallisering (dimethylformamid-vand)

DK 165294 B

47 gav 0,2 g (63%) 7-cyano-l-methoxy-6-trifluormethylqui-noxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 250°C dekomp. ^H-NMR (DMSO- dg): 7,9 (IH, s), 7,6 (IH, s), 4,07 (3H, s).

5 EKSEMPEL 38 7-Cyano-1 - cyclohexyloxy- 6-t ri f luormethy 1- quinoxal in-2,3(lH,4H)-dion 10

En opløsning af 0,3 g (1,1 mmol) 7-cyano-l-hydroxy-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 30 ml etha- j nol tilsattes 0,7 ml triethylamin og 1,5 ml (12 mmol) cyclohexylbromid. Reaktionsblandingen refluxedes i 7 15 dage hvorefter den inddampedes in vacuo. Inddampnings-resten omrørtes med vand hvilket gav et bundfald (0,25 g). Omkrystallisering (dimethylformamid-vand) gav 0,17 g (44%) 7-cyano-l-cyclohexyloxy-6-trifluormethylquinox-alin-2,3(IH,4H)-dion. Smp. 259°C dekomp. ^H-NMR (DMSO-20 dg); 8,0 (IH, s), 7,6 (IH, s), 4,3 (IH, m), 1,4 (8H, m).

EKSEMPEL 39 25 1-Carboxymethyloxy-7-cyano-6-trifluormethylquinoxalin- 2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 0,3 g (1,1 mmol)' 7-cyano-l-hydroxy-6-30 trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion i 30 ml ethanol tilsattes 30 ml 0,5 M fosfat buffer pH 7.4. Blandingen tilsattes 0,9 g (6,5 mmol) bromeddikesyre hvorefter den omrørtes ved 25°C i 10 dage. 4N saltsyre tilsattes til pH 1, hvorefter reaktionsblandingen inddam-35 pedes in vacuo. Inddampningsresten omrørtes med vand hvilket gav 0,27 g (74%) l-carboxymethyloxy-7-cyano-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 257°C.

i

DK 165294 B

48 1H-NMR (DMSO-dg): 8,2 (IH, s), 7,6 (IH, s), 4,8 (2H, S).

EKSEMPEL 40 5 a. 5-Amino-2-chlorbenzonitril

En opløsning af 10,0 g (54,8 nunol) 2-chlor-5-nitroben-10 zonitril i 500 ml ethanol hydrogeneredes ved 40 psi med 0,5 g 5% Pd-C som katalysator. Katalysatoren filtreredes fra og'filtratet inddampedes in vacuo. Omkrystallisering (ethanol- vand) gav 3,6 g (43%) 5-amino-2-chlorbenzonitril. Smp. 129-130°C.

15 b. 2-Chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril

En opløsning af 3,5 g (23,4 mmol) 5-amino-2-chlorenzo-20 nitril og 3,6 ml (26,2 mmol) tør triethylamin i 200 ml tør tetrahydrofuran tilsattes en opløsning af 3,0 ml (26,9 mmol) ethyloxalylchlorid i 20 ml tør tetrahydrofuran. Omrøring fortsattes ved 25°C i 2 timer hvorefter reaktionsblandingen filtreredes. Filtratet inddampedes 25 in vacuo. Inddampningsresten rørtes med vand hvilket gav 5,8 g (99%) 2-chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril.

Smp. 182-183°C.

c. 2-Chlor-5-ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril 30 - 50 ml iskold 100% salpetersyre tilsattes gradvist 5,0 g (19,8 mmol) 2-chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril. Omrøring fortsattes ved 0°C i 90 min. Reaktionsblandingen 35 hældtes på 300 ml isvand hvilket gav 5,2 g af 6-nitro-isomeren. Vandfasen ekstraheredes med ethylacetat hvilket gav 0,7 g som en olie. Råproduktet rensedes ved

DK 165294 B

49 kolonnechromatografi hvilket gav 0,6 g (10%) 2-chlor- 5-ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril. Smp. 80-82°C. ^H-NMR (CDC13): 8,6 (IH, s), 8,3 (IH, s), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t).

5 d. 7-Chlor-6-cyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH, 4H)-dion

En opløsning af 0,6 g (2,0 mmol) 2-chlor-5-ethoxalyl-10 amino-4-nitrobenzonitril i 50 ml tetrahydrofuran tilsattes 15 nil dimethyl formamid og 0,7 ml 25% ammoniakvand. Blandingen hydrogeneredes ved atm. tryk med 0,1 g Pd-C som katalysator. Katalysatoren filtreredes fra og filterkagen vaskedes med tetrahydrofuran. Det bund-15 fældede produkt opløstes i IN kaliumhydroxidopløsning. Tilsætning af koncentreret saltsyre til pH 1 gav 0,25 g (50%) 7-chlor-6-cyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp. 320°C dekomp. 1H-NMR (DMSO-dg): 7,6 (IH, s), 7,5 (IH, s).

20 EKSEMPEL 41 a. 3-Ethoxalylaminobenzonitril 25

En opløsning af 2,5 g (21,1 mmol) 3-aminobenzonitril og 3,0 ml (21,8 mmol) tør triethylamin i 150 ml tør tetrahydrofuran, tilsattes en opløsning af 2,45 ml (21,8 mmol) ethyloxalylchlorid i 50 ml tør tetrahydro-30 furan. . Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 2 timer, hvorefter den filtreredes. Filtratet inddampedes in vacuo og inddampningsresten rørtes med vand hvilket gav 4,35 g (95%) 3- ethoxalylaminobenzonitril. Smp.

149-150°C.

35

DK 165294B

50 b. 3-Ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril 50 ml 100% salpetersyre afkøledes til ca. -5°C og til-5 sattes derefter gradvist 5 g (22,9 mmol) 3-ethoxalyl-aminobenzonitril. Omrøring fortsattes ved 0°C i 1 time.

* Reaktionsblandingen haeldtes på 200 ml isvand, hvilket gav et bundfald (4,1 g) indeholdende en blanding af 2-og 6-nitro isomerer. Vandfasen ekstraheredes med ethylτ 10 acetat hvilket gav en olie (1,0 g). Råproduktet blev kolonnechromåtograferet hvilket gav 0,65 g (11%) af 3-ethoxalylamino?4-nitrobenzonitril som en olie·. ^H-NMR (CDC13): 9,2 (IH, d, J = 2Hz), 8,4 (IH, d, J = 8Hz), 7,6 (IH, dd, J = 2Hz og 8Hz), 4,5 (2H, q), 1,5 (3H, t).

15 c. 6-Cyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion

En opløsning af 0,5 g (1,9 mmol) 3-ethoxalylamino-4-ni-20 trobenzonitril i 50 ml ethanol hydrogeneredes ved atm.

tryk med 25 mg 5% Pt-C som katalysator. Katalysatoren filtreredes fra og filtratet inddampedes in vacuo♦ Ringdannelse opnåedes ved inddampning med eddikesyre. Omkrystallisering (dimethylformamid-vand) gav 0,25 g 25 (65%) 6-cyano-l-hydroxyquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion. Smp.

250°C dekomp. 1H-NMR (DMS0-dg): 7,53 (s) og 7,40 (s) -ialt 3H.

30 35

Claims (6)

1. Quinoxalinforbindelser med den almene formel I 5 8 1 Æc ir nh^o io U ir hvor er hydroxy, alkoxy, allyloxy, aralkyloxy, carboxyme- 2 2 15 thyloxy, cycloalkoxy, eller OCOR , hvor R er phenoxy, allyl, ethoxy eller phenyl; og R5, R8, R7 og R8 uafhængigt er hydrogen, methyl, halogen, CN, acetyl, methoxycarbonylmethyl, SC^NR'R', CF^ 20 eller OR', hvor R' er hydrogen eller C. ,-alkyl eller c. salte heraf; forudsat R° ikke er Cl når Rx er hydroxy 5 6 eller acetoxy og R ikke er CH^ eller R ikke er CF3 når er hydroxy. 25 2^ Forbindelse ifølge krav 1 udvalgt fra gruppen 7-cyano- l-hydroxy-6-trifluormethylquinoxalin-2,3(IH,4H)-dion, 7-chlor-l-hydroxy-6~trifluormethylquinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, 1-hydroxy-7-sulfamoyl-6-1ri fluormethylquinoxalin-2,3(lH,4H)-dion, og 7-acetyl-6-cyano-l-hydroxyquinox-30 alin-2,3(IH,4H)-dion.

3. Farmaceutisk præparat KENDETEGNET VED, at det som aktiv komponent indeholder en quinoxalinforbindelse i-følge krav 1-2 eller et farmaceutisk acceptabelt salt 35 heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. DK 165294B 52

4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3 i form af en dosisenhed indeholdende ca. 50-200 mg af den aktive forbindelse, 5 ίκ_ Farmaceutisk præparat til behandling af et symptom relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere og specielt til quisqualatreceptorerne, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en quinoxalinforbindelse med formlen I ifølge 10 krav 1-2 eller et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

6. Quinoxalinforbindelse ifølge krav 1-2 til anvendelse som et neuroleptikum.

15 Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1-2, KENDETEGNET VED, a) reduktion af en forbindelse med formlen II 8 20. f Ry^YN°2 11 R ’ l"" ^NHCOCOOC-Hr R5 5 6 7 8 25 hvor R , R , Ry og R° har ovennævnte betydninger, til , dannelse af en forbindelse med formlen III 8 R OH

7 I * XX X Bi NH ^0' R5 5 6 7 8 hvor R,R,R, R har ovennævnte betydninger, hvor efter denne forbindelse, om ønsket, omsættes med en 35 DK 165294 B 53 forbindelse med formel IV R1, - X IV 5 hvor R^' er alkyl, allyl, aralkyl, carboxymethyl, cyclo-2 2 alkyl, eller COR , hvor R er phenoxy, allyl, ethoxy eller phenyl og X er en afgangsgruppe, til dannelse af 10 en forbindelse med formlen I, hvori R"^ er alkoxy, al- lyloxy, aralkyloxy, carboxymethyloxy, cycloalkoxy, el-2 2 ler OCOR , hvor R er phenoxy, allyl, ethoxy eller phe- c c n o nyl, og hvor R , R , R , R har ovennævnte betydninger. 15 20 25 30 35