KR970011279B1 - 퀴녹살린 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

요약없음

Description

퀴녹살린 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 치료학적으로 활성인 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
L-글루탐산, L-아스파르트산 및 다수의 기타 밀접하게 관련된 아미노산은 통상적으로 중추신경계(CNS)에서 신경세포를 활성화시킬 수 있다. 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 연구는 이를 증명하고 있고 산성 아미노산이 포유동물의 CNS에서 대다수의 흥분성 뉴우런(neuron)에 대한 전달제라는 것이 입증되었다.
글루탐산-조정된 신경전달과의 상호작용은 신경성 질병 및 정신병을 치료하는데 유용한 것으로 간주되어 왔다. 즉, 흥분성 아미노산의 공지된 길항물질은 유효한 항간질 특성 및 근육이와 특성을 나타낸다[참조 : A. Jones 등, Neurosci. Lett. 45, 157 -611(1984) 및 L. Turski 등, Neurosci. Lett. 53, 321-6(1985)].
흥분성 및 신경독성 아미노산이 세포외에 집적된 후, 뉴우런의 과도한 자극은, 신경성 질병[예 : 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 간질, 노인성 치매증, 및 뇌빈혈, 정신박약 및 뇌허혈의 상태후에 나타나는 정신 및 운동 능력의 결핍]에서 관측되는 뉴우런성 변성을 설명할 수 있는 것으로 제안되어 왔다[참조 : E. G. McGeer 등, Nature, 263, 51 7-19(1976) 및 R. Simon 등, Science, 226, 850-2(1984)].
흥분성 아미노산은 후시냅스적 또는 전시냅스적으로 위치한 특정 수용체를 통해 그 활성을 나타낸다. 그러한 수용체는 현재 통상적으로 전기 생리학적 및 신경 화학적 증거를 기준으로 하여 3개의 그룹[1) NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체, 2) 퀴스퀄레이트(quisqualate) 수용체, 및 3) 카이네이트(kainate) 수용체]으로 세분된다. L-글루탐산 및 L-아스파르트산은 상기 형태의 흥분성 아미노산 수용체 모두 및 가능하게는 다른 형태도 또한 적절히 활성화시킨다.
흥분성 아미노산과 후시냅스 수용체의 상호 작용 결과 세포내 cGMP 수준이 증가하고[참조 : G.A. Foster 등, Life Sci. 27, 215-21(1980)] Na+-경로가 개방된다[참조 : A. Luini 등, Proc, Nat1. Acad. Sci 78, 3250-54(1981)]. 뉴우런중 Na+-유입은 뉴우런 막을 분극화시킬 것이고, 활성 포텐셜을 일으켜, 최종적으로는 신경말단으로부터 전달물질을 방출할 것이다. 수용체 상호 작용에 대한 상기 언급된 제2반응에 있어 시험 화합물의 효과는 시험관내 시스템에서 간단히 시험할 수 있다.
상기 언급된 흥분성 아미노산 수용체를 주로 하기의 전기생리학적 및 신경화학적 발견을 기본으로 하여, NMDA, 퀴스퀄레이트 및 카이네이트 수용체로 분류한다.
1) N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 흥분성 NMDA에 대해 고선택성을 나타낸다. 이보텐산, L-호모시스테인산, D-글루탐산 및 트란스-2,3-피페리딘 디카복실산(트란스-2,3-PDA)은 이러한 수용체상에서 효능제 활성을 강력하게 조정한다. 가장 강력하고 선택적인 효능제는 2-아미노-5-포스포노카복실산 D-이성체[예 : 2-아미노-5-포스포노-발렌산(D-DPV) 및 2-아미노-7-포스포노헵타노산(D-APH)]이나 적합한 길항활성은 장쇄 2-아미노 디카복실산의 D-이성체(예 : D-2-아미노-아디프산) 및 장쇄 디아미노디카복실산(예 : 디아미노피멜산)에 의해 나타난다. NMDA-유도된 시냅스 반응은 포유동물 CNS, 특히 척수에서 광범위하게 관찰되어졌고[참조 : J.Davies 등, J. Physiol. 297, 621-35(1979)] 반응은 Mg2+에 의해 강하게 억제되는 것으로 밝혀졌다.
2) 퀴스퀄레이트 수용체는 퀴스퀄산에 의해 선택적으로 활성화되며, 다른 강력한 효능제는 AMPA(2-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산) 및 L-글루탐산이다. 글루탐산 디에틸 에스테르(GDEE)는 선택적이나 이러한 부위의 매우 약한 길항제이다. 퀴스퀄레이트 수용체는 Mg2+에 대해 비교적 덜 민간하다.
전두엽 피질로부터 신경핵 아쿰벤스(nucleus accumbens : 도파민 뉴우런이 있는 전뇌의 특정 부위)으로 흥분성 아미노산 투입이 나타난다는 것이 공지되어 있다[참조 : Christie 등, J. Neurochem. 45, 477-82(1985)]. 또한, 글루타메이트가 선조체 중에서 도파민 전달을 조절할 뿐아니라[참조 : Rudolph 등, Neurochem. int. 5, 479-86(1983)] 신경핵 아쿰벤스내에서 AMPA의 도파민계의 전시냅스 자극과 관련된 과활성을 조절한다[참조 : Arnt. Life Sci. 28,1957-1603 (1981)]는 것도 공지되어 있다.
따라서 퀴스퀄레이트 길항제는 새로운 형태의 신경 이완제로 유용하다.
3) 카이네이트 수용체 카인산에 대한 흥분 반응은 NMDA-길항제 및 GDEE에 의한 길항적용에 비해 비교적 덜 민간하며, 카인산이 산성 아미노산 수용체의 제3부류를 활성화시킨다는 사실이 제안되어 왔다. 특정한 락톤화된 카인산 유도체가 선택적인 길항제[참조 : O. Goldberg 등, Neurosci. Lett. 23, 187-91(1981)]이고, 디펩타이드 3-글루타밀-글리신도 또한 카이네이트 수용체에 대해 약간의 선택성을 나타낸다. 카인산 결합에 대해 Mg2+보다 Ca2+가 더 강한 억제제이다.
하나 이상의 상이한 형태의 흥분성 아미노산 수용체에 대한 물질의 친화성은 간단한 결합 시험으로 연구될 수 있다. 필수적으로, 본 발명의 방법에는 특정하게 선택된 방사능 표지된 리간드와 수용체를 함유하는 뇌 균질물로 관찰되는 특정한 특이성 물질을 항온처리하는 방법이 포함된다. 수용체 점유기간은 균질물에 결합된 방사능 및 비특정 결합의 감소를 검출함으로써 측정한다.
퀴스퀄레이트 수용체 결합은 방사성 리간드로서
Figure kpo00001
H-AM-PA를 사용함으로써 연구할 수 있다.
글루타메이트 수용체 상호작용의 이차적인 효과(예 : c-GMP 형성 및 Na+-유기출)에 있어서 글루탐산 동족체의 영향은 뇌 박편을 시험관내에서 사용함으로써 연구될 수 있다. 이러한 시험은 시험물질의 효능(효능제/길항제)에 대한 정보를 제공할 것이다. 이는 수용체에 대한 화합물의 친화성에 대한 정보만을 제공하는 결합 연구와는 대조적이다.
최선 선행 기술은 하기 문헌에서 찾을 수 있을 것으로 고려된다; J. Med. Chem. 28(3), 363-6(1985)[예 : 6-메톡시-1-메틸-퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온)] 및 J. Chem. Soc. 1170(1962)[예 : 6-브로모-1-메틸-퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온].
본 발명에 이르러 본 발명의 헤테로환 화합물이 퀴스퀄레이트 수용체에 대해 친화성이 있고 흥분성 아미노산의 기능항진에 의한 수많은 증상을 치료하는데 유용한, 이러한 형태의 수용체와 관련된 길항제, 특히 신경이완제라는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 하기 일반식(I)의 구조를 갖는다.
Figure kpo00002
상기식에서, R¹은 하이드록시, 포르밀, 카복시, 카복실 에스테르 아미드 또는 아민에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-12-알킬, 또는 C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R6은 수소, 할로겐, CN,CF3,NO2또는 OR'(여기서, R'는 C1-C4알킬이다)이며, R5,R7및 R8은 수소이나, 단, R1이 CH3일 경우에 R6은 CF3,OCH3,NO2,Cl 또는 Br이 아니거나 ; R6및 R7은 독립적으로 NO2, 할로겐, CN,CF3또는 OR'(여기서, R'는 C1-C4알킬이다)이며, R5및 R8은 각각 수소이거나; R5및 R6이 함께, 할로겐, NO2,CN ,CF3또는 OR'(여기서, R'는 C1-C4알킬이다)로 치환될 수 있는 추가의 융합된 방향족환을 형성하고, R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, CN,CF3,NO2또는 OR' (여기서, R'는 C1-C4알킬이다)이거나 ; R7및 R8이 함께, 할로겐,NO2,CN,CF3또는 OR'(여기서, R'는 C1-C4알킬이다)로 치환될 수 있는 추가의 융합된 방향족환을 형성하고, R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, CN,CF3,NO2또는 OR' (여기서, R'는 C1-C4알킬이다)이다.
또한 본 발명은 상기에 언급한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에는 a) 일반식 (II)의 화합물을 옥살레이트 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 형성하거나, b) 일반식(III)의 화합물을 니트로화시켜 일반식(I)의 화합물을 형성하거나, c) 일반식(IV)의 화합물을 환원시켜 일반식(I)의 화합물을 형성하거나, d) 일반식(V)의 화합물을 환원시켜 일반식(I)의 화합물을 형성하는 방법이 포함된다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
일반식(II) 및 (V)에서 R1,R5,R6,R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고, 일반식(Ⅲ)에서, R5,R6,R7및 R8중의 하나 이상은 수소이고, R1은 상기 정의한 바와 같으며; 일반식(IV)에서 R5,R6,R7및 R8중의 하나 이상은 니트로이고 R1은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 퀴스퀄레이트 형태의 수용체를 방사활성적으로 표지된 2-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소옥사졸 프로피온산(AMPA)으로 대체시킬 수 있는 용량을 측정함으로써 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물의 길항성은 배양된 래트 리질 뉴우런으로부터 퀴스퀄산에 의해 흥분된3H-GABA-유출물을 길항시킬 수 있는 용량에 의해 입증된다.
본 발명의 화합물의 대체 활성은3H-AMPA의 특이적 결합중 50%를 대체시키는 농도(㎍/ml)를 나타내는 IC50값을 측정함으로써 나타낼 수 있다.
길항성은 퀴스퀄사나에 의해 흥분된3H-GABA 유출 속도를 50%까지 감소시키는 농도를 나타내는 EC50값을 측정함으로써 평가한다.
3H-AMPA 결합
pH가 7.1인 트리스-HCl(30mM), CaCl2(2.5mM) 및 KSCN(100mM)중 해동시킨 래트 대뇌 피질막 균질물 500μl를3H-AMPA(최종 농도 5nM) 25μl 및 시험화합물 및 완충액과 함께 0℃에서 30분 동안 항온처리한다. 비특이적 결합을 L-글루탐산(최종 농도 600μM)과 함께 항온처리함으로써 측정한다. 빙-냉 완충액 5ml를 가한후 와트만 GF/C 유리섬유 여과기를 통해 여과시키고 빙-냉 완충액으로 세척(2×5ml) 함으로써 결합반응을 종결시킨다. 결합된 방사능은 섬광 계수로 측정한다. IC50은 4가지 이상 농도의 시험 화합물을 힐분석(Hill analysis)시킴으로써 측정한다.
세포배양
16일된 마우스 태아의 대뇌피질을 0.4×0.4㎜ 입방체로 절단한다. 이러한 조직을 온화한 트립신화반응[0.1%(wt/vol) 트립신, 37℃, 15분]으로 해리시키고 계속해서 p-아미노벤조에이트(7μM), 인슐린(100μ/l) 및 10%(vol/vol) 말 혈청이 첨가되어 약간 변형된 DMEM(KCl 24.5mM, 글루코즈 300mM)을 함유하는, 폴리-L-리신-피복된 3㎝ 페트리 접시에 접종시킨다. 세포를 신경교의 증식을 방지하면서 시험관내에 2일 동안 유사 분열 방지제 시토신 아비노사이드(40μM)를 첨가하면서 5내지 7일 동안 배양한다. 보다 상세한 기술에 대해서는 하기 문헌을 참조한다[Drejer 등, Exp. Brain Res. 47, 259(1982)].
방출시험
방출시험은 문헌[참조 : Drejer 등, Life Sci. 38, 2077(1986)]에 기술된 모델을 사용하여 시험한다. 페트리 접시(30㎜)에서 항온처리된 대뇌피질 뉴우런 내부에 γ-비닐-GABA 100μM을 가한 지 1시간후 뉴우런내에서 GABA의 분해를 억제하는 시험을 한다. 시험하기 30분전에3H-GABA 5μCi를 각각의 배양물에 가하고 이러한 예비조작(preloading) 기간 후에 기계적 손상으로부터 세포를 보호하고 배지가 세포층 위로 분산되는 것을 촉진시키기 위해 접시 하부의 세포 단일층을 나일론 망사조각으로 덮는다. 예비 조작된 배지를 제거하고 페트리 접시를 과융해계에 위치시킨다. 이러한 계는 온도가 37℃로 조절된 과융해 배지[HEPES로 완충시킨 염수(HBS) : 10mM HE PES, 135mM NaCl, 5mM KCL, 0.6mM MgSO4, 1.0mM CaCl2및 6mM D-글루코즈 ; pH 7.4]를 저장기로부터 약간 경사진 페트리 접시의 상부로 계속해서 전달하는 연동 펌프로 이루어져 있다. 배지는 접시의 하부로부터 계속해서 모아지고 분획수집기로 전달된다. 초기에, 세포를 HBS로 15분 동안 과융해시킨다(유동속도 2ml/분). 과융해 배지를 HBS로부터 퀴스퀄레이트 및 시험 화합물을 함유하는 상응하는 배지로 교환시킴으로써 세포를 매 4분마다 30초동안 자극한다. 퀴스퀄레이트의 존재하에서3H-GABA의 방출[자극된 방출(cpm)]을 자극전후 평균 기본 방출(cpm)에 대해 보정한다.
본 발명에 사용된 몇몇 화합물을 시험함으로써 수득된 시험결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00005
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제 또는 조성물은 사람 또는 동물에게 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다.
활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량은 통상적인 인자(예 : 치료를 필요로 하는 포유동물의 체중, 증세의 특성 및 중증도)에 따라 결정될 수 있다.
통상적인 부형제에는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는, 비경구 또는 장내 투여에 적합한 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체물질이다.
이러한 담체의 예에는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 젤라틴, 락토즈, 아밀로즈, 스테아르산마그네슘, 탈크, 규산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로즈, 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.
약제학적 제제는 멸균시킬 수 있고 경우에 따라, 활성 화합물과 유독하게 반응하지 않는 보조제(예 : 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색물질 등)와 혼합할 수 있다.
주사용 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리 하이드록실화 피마자유에 용해된 활성 화합물과의 수용액이 비경구 투여에 특히 적합하다.
앰푸울제가 통상적인 단위 용량 형태이다.
탈크 및/또는 담체 또는 결합제 등을 함유하는 정제, 당의제 또는 캡슐제는 특히 경구 투여에 적합하다. 담체는 락토즈 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자전분이 바람직하다.
감미된 비히클이 사용될 수 있거나 바람직한 경우에 시럽 또는 엘릭시르 등을 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 용량당 약제학적으로 허용가능한 담체내에 또는 이와 함께 활성 성분 50 내지 200mg을 포함하는 단위 용량 형태로 조제한다.
본 발명에 따른 화합물의 용량은 환자(예 : 사람)에게 약물로서 투여할 경우 1 내지 500mg/일(예 : 용량당 약 100mg)이다.
통상적인 타정 기술에 의해 제조될 수 있는 통상적인 정제는 하기의 화합물들을 함유한다 :
코어
활성 화합물(유리 화합물 또는 이의 염으로서)100mg
콜로이드성 이산화규소[에어로실
Figure kpo00006
(Aerosil
Figure kpo00007
)] 1.5mg
결정질 셀룰로즈[아비셀
Figure kpo00008
(Avicel
Figure kpo00009
)] 70mg
개질된 셀룰로즈 고무(Ac-Di-졸
Figure kpo00010
) 7.5mg
스테아르산마그네슘 1mg
제피물
HPMC약 9mg
*마이와세트
Figure kpo00011
(Mywacett
Figure kpo00012
) 9-40 T약 0.9mg
*필름-피복용 가소제로서 사용되는 아실화 모노글리세라이드.
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 형성하는 본 발명이 유리 퀴녹살린 화합물은 이러한 염형태로 사용할 수 있다. 이러한 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염은 퀴녹살린 화합물을 등가량 이상의 선택된 알칼리 금속 또는 수산화물로서의 알칼리토금속과, 빈번하게 및 적합하게는 중성 용매의 존재하에서 혼합시킴으로써 반응시켜 보통 형성시킬 수 있는데, 이러한 염은 다른 통상적 방법(예 : 증발)으로 침전시킬 수 있거나 회수할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 이의 수용성 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염형태로, 경구, 직장내, 또는 약제학적으로 허용되는 액체 또는 고체 담체 또는 희석제와 함께 존재하는 약제학적 조성물 형태로 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물 및 이의 단위용량 형태로 조제할 수 있고 이러한 형태에 있어서 경구투여용으로는 고체상(예 : 정제 또는 충진된 캡슐제), 액상(예 : 액제, 현탁제, 유제, 엘릭시르, 또는 이들로 충진된 캡슐제) 형태로, 직장 투여용으로는 좌제 형태로, 또는 비경구(피하 포함) 투여용으로 멸균 주사 용액 형태로 사용할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 기본 물질의 존재 또는 부재하에 통상적인 성분을 통상적 비율로 포함하고, 이러한 단위용량 형태는 사용될 1일당 투여량 범위에 상응하는, 신경이완 유효량의 특히 퀴스퀄레이트 길항 유효량의 적합한 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서 정제당 활성성분을 50mg, 보다 광범위하게는 10 내지 200 mg 함유하는 정제가 적합한 대표적 단위 용량 형태이다.
이들은 가장 유리한 치료학적 인덱스를 제공하면서 신경이완 활성, 특히 퀴스퀄레이트 길항 활성이 높고 독성이 적기 때문에, 퀴스퀄레이트 수용체 상태의 변화에 민감한 증상의 신경이완치료, 제거, 경감 또는 개선을 필요로 하는 환자(예 : 동물 생체)에게 바람직하게는 본 발명 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염형태로서, 동시에 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 특히 바람직하게는 이의 약제학적 조성물 형태로서, 유효량을 경구, 직장 또는 비경구(피하포함)투여한다. 적합한 용량 범위는 정확한 투여방법, 투여되는 형태, 투여가 처방된 환자의 증상, 환자의 체중 및 담당의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라 다르나, 1일에 50 내지 200mg, 바람직하게는 50 내지 100mg, 특히 바람직하게는 70 내지 100mg이다. 이러한 치료 방법은 흥분성 신경 전달제, 특히 퀴스퀄레이트 수용체의 기능 항진에 의한 또는 이와 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 퀴스퀄레이트 길항제 퀴녹살린 화합물을 신경학적 또는 신경이완 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로서 기술될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 기술될 것이다.
실시예 1
a. N-사이클로헥실-2,4-다니트로아닐린
무수 디메틸포름아미드 100ml중의 사이클로헥실 아민 2.50g(25.3mmol) 용액에 무수 트리에틸아민 2.55g(25.1mmol)을 가한다. 무수 디메틸포름아미드 20ml중의 2,4-디니트로-1-플루오로벤젠 4.65g(25.0mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 25°에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시킨 후 물과 교반시켜 융점이 153 .2℃인 N-사이클로헥실-2,4-디니트로아닐린 6.1g(92%)을 수득한다.
b. N-사이클로헥실-2-아미노-4-니트로아닐린
N-사이클로헥실-2,4-다니트로아닐린 2.2g(8.3mmol), 염화암모늄 1.95g(3 6.4mmol), 황화나트륨 수화물 7.85g(32.7mmol) 및 메탄올 100ml의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉간시킨 후, 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 생성물을 물과 교반시켜 N-사이클로헥실-2-아미노-4-니트로아닐린 1.6g(82%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 7.9-7.4(2H, m), 6.5(1H, d), 4.4(1H, 넓은 s), 3.4(2H , 넓은 s), 2.3-0.8(1H, m).
c. 1-사이클로헥실-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 1)
4N 염산 50ml중 N-사이클로헥실-2-아미노-4-니트로아닐린 0.9g(3.1mm ol)과 옥살산 이수화물 1.0g(7.9mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉간시킨 후 생성물을 여과한다. 조 생성물을 에테르-물로 재결정하여 1-사이클로헥실-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온[융점(DCS) : 분해] 0.2g(19%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.2(1H, 넓은 s), 8.1-7.7(3H,m),3.0-1.0(1H,m)
실시예 2
a. N-벤질-2,4-디니트로아닐린
무수 디메틸포름아미드 100ml중의 벤질아민 2.68g(25.0mmol) 용액에 무수 트리에틸아민 2.55g(25.2mmol)을 가한다. 무수 디메틸포름아미드 20ml중의 2,4-디니트로-플루오로벤젠 4.65g(25.10mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시킨 후 에틸 아세테이트 50ml에 용해시키고 물 100ml로 세척한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 융점이 106.2℃인 N-벤질-2,4-디니트로아닐린 6.1g(89%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 9.1(1H, ㅇ), 8.9(1H, 넓은 s), 8.2(1H, dd), 7.3(5H, s), 6.9(1H, d), 4.2(2H, d).
b. N-벤질-2-아미노-4-니트로아닐린
N-벤질-2,4-디니트로아닐린 2.0g(7.3mmol), 염화 암모늄 1.50g(28.0mm ol), 황화나트륨 수화물 6.7g(28.0mmol) 및 메탄올 100ml의 혼합물을 3/4시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉간시킨 후 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 생성물을 물과 함께 교반시켜 N-벤질-2-아미노-4-니트로아닐린 1.3g(73%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 8.1-6.5(8H, m), 4.9-4.3(3H, m), 3.4(2H, 넓은 s).
c. 1-벤질-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 2)
4N 염산 30ml중 N-벤질-2-아미노-4-니트로아닐린 0.5g(2.1mmol)과 옥살산 이수화물 0.55g(4.4mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 조 생성물을 디메틸포름아미드-물로 재결정화하고, 물 10ml, 에탄올 5ml 및 에테르 5ml로 세척하여 융점(DSC)이 292.2℃인 1-벤질-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.3g(40%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.4(1H, 넓은 s), 9.2-7.0(8H, m), 5.4(2H, s).
실시예 3
6-메톡시-1-메틸-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온(화합물 3)
진한 황산 10ml중의 6-메톡시-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.2g(0.97mmol) 용액에 질산칼륨 0.1g(0.99mmol)을 0℃에서 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 25℃에서 1시간 동안 계속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙-냉수 50ml에 부어 침전물을 수득한다. 조 생성물을 디메틸포름아미드-물로 재결정화하여 융점이 356℃인 6-메톡시-1-메틸-7-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.15g(62%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 12.0(1H, 넓은 s), 7.77(1H, s), 6.87(1H, s), 3.90(3H, s), 3.47(3H, s).
실시예 4
a. N-메틸-1-아세트아미도-4-메톡시-2-니트로벤젠
무수 디메틸포름아미드 16ml중의 1-아세트아미도-4-메톡시-2-니트로벤젠 2.0g(9.6mmol) 용액을 10℃에서 무수 디메틸포름아미드 32ml 중에서 교반시킨 55 내지 60% 수소화나트륨 0.4g(9.7mmol)의 교반 현탁액에 서서히 가한다. 10℃에서 20분동안 계속해서 교반시킨 후, 요오드화메틸 2.0ml(32mmol)를 가한다. 10℃에서 추가로 1시간 동안 계속해서 교반시킨 후 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 에탈 아세테이트 100ml중의 잔사를 물(2×50ml)로 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 진공중에서 증발시켜 오일 1.8g을 수득한다.
NMR(CDCl3): 7.6-7.2(3H), 3.87(3H, s), 3.17(3H, s), 1.83(3H, s).
b. N-메틸-4-메톡시-2-니트로아닐린
진한 염산 20ml 및 물 20ml중의 N-메틸-1-아세트아미도-4-메톡시-2-니트로벤젠 1.6g(7.2mmol) 및 에탄올 30ml의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 침전물을 여과한 후 물로 세척하여 융점이 93 내지 94℃인 N-메틸-4-메톡시-2-니트로아닐린 1.0g(81%)을 수득한다.
c. 6-메톡시-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 4)
에탄올 150ml중의 N-메틸-4-메톡시-2-니트로아닐린 0.75g(4.1mmol) 용액을 대기압에서 촉매로서 5% Pd-C(0.1g)을 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 1N 염산 2ml를 가한후 진공중에서 증발시켜 2-아미노-4-메톡시-N-메틸아닐린을 결정으로 수득한다.
조 생성물과 4N 염산 50ml중의 옥살산 이수화물 1g의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 조 생성물을 디메틸포름 아미드로 재결정화하여 융점이 332℃인 6-메톡시-1-메틸-퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 0.43g(51%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 11.7(1H, 넓은 s), 7.1-6.4(3H), 3.73(3H, s), 3.47(3 H, s)
실시예 5
a. N-메틸-1-아세트아미도-5-메톡시-2-니트로벤젠
무수 디메틸포름아미드 75ml중의 1-아세트아미도-5-메톡시-2-니트로벤젠 5.75g(27.4mmol) 용액을 10℃에서 무수 디메틸포름아미드 50ml중에 교반시킨 55 내지 60% 수소화나트륨 1.15g(약 28mmol) 현탄액에 적가한다. 10℃에서 20분 동안 계속해서 교반시킨 후, 요오드화메틸 5.8ml(94mmol)를 가한다. 10℃에서 추가로 1시간 동안 계속해서 교반시킨 후 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트 150ml 중의 잔사를 물(2×50ml)로 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 진공중에서 증발시켜 오일 6g(97%)을 수득한다.
b) N-메틸-5-메톡시-2-니트로아닐린
진한 염산 80ml 및 물 80ml중의 N-메틸-1-아세트 아미도-5-메톡시-2-니트로벤젠 6g(26.8mmol) 및 에탄올 40ml의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 침전물을 여과한 후 물로 세척하여 융점이 117 내지 118℃인 N-메틸-5-메톡시-2-니트로아닐린 3.94g(82%)을 수득한다.
c. 7-메톡시-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 5)
에탄올 700ml중의 N-메틸-5-메톡시-2-니트로아닐린 3.7g(20.4mmol) 용액을 4N 염산에 가한후 대기압에서 촉매로서 5% Pd-C(0.5g)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에서 증발시켜 2-아미노-5-메톡시-N-메틸아닐린을 결정으로서 수득한다.
4N 염산 75ml중의 조 생성물과 옥살산 이수화물 6g의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과시키고 물로 세척한다. 조 생성물을 디메틸포름아미드-물로 재결정화하여 융점이 310℃인 7-메톡시-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 3.4g(81%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 11.8(1H, 넓은 s), 7.1(1H, d), 6.87(1H, s), 6.8(1H, d), 3.83(3H, s), 3.5(3H, s).
실시예 6
7-메톡시-1-메틸-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 6)
진한 황산 20ml중의 7-메톡시-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.5g(2. 4mmol) 용액에 0℃에서 질산 칼륨 0.25g(2.48mmol)을 가한다. 0℃에서 30분 동안 및 25℃에서 90분 동안 계속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙냉수 100ml에 부어 융점이 343℃인 7-메톡시-1-메틸-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.51g(84 %)을 침전물로서 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 11.9(1H, 넓은 s), 7.67(1H, s), 7.0(1H, s), 3.97(3H,s ), 3.53(3H, s).
실시예 7
1-메틸-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 7)
4N 염산 50ml중의 2-아미노-4-니트로-N-메틸아닐린 1.0g(5.9mmol)과 옥살산이수화물 1.5g(11.9mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과시키고 물로 세척한다. 조 생성물을 디메틸포름아미드-물로 재결정화하여 융점이 356℃인 1-메틸-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 1.0g(7 8%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 12.2(1H, 넓은 s), 7.9(1H, d), 7.8(1H, s), 7.4(1H, d), 3.47(3H, s).
실시예 8
1-메틸-6,7-디니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 8)
진한 황산 15ml중의 1-메틸-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.5g(2. 3mmol) 용액에 0℃에서 질산칼륨 0.27g(2.7mmol)을 가한다. 0℃에서 30분, 및 25℃에서 20시간 동안 계속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 70ml에 붓는다.
침전물을 여과하고 물로 세척하여 융점이 370 내지 380℃인 1-메틸-6,7-디니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 0.49g(8%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 12.5(1H, 넓은 s), 8.0(1H, s),7.73(1H, s), 3.5(3H, s).
실시예 9
6-아미노-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드(화합물 9)
디메틸포름아미드 25ml중의 1-메틸-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.5g(2.3mmol) 용액을 대기압에서 촉매로서 5% Pd-C(0.1g)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 4N 염산 1ml에 가하고, 여과시킨 후 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 함께 교반시킨다. 침전물을 여과하여 6-아미노-1-메틸-쿠녹살린-2,3(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 0.5%(98%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6+D2O): 7.3(1H, d), 7.13(1H, s), 7.1(1H, d), 3.97(3H, s), 2.6(3H, s).
실시예 10
6-아세트아미도-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 10)
물 15ml와 4N 수산화나트륨 0.6ml중의 혼합물중 6-아미노-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.3g(1.3mmol) 용액에 아세트산 무수물 5ml를 가한다. 25℃에서 2시간 동안 계속해서 교반시킨다. 침천물을 여과하고 물로 세척하여 융점이 390℃인 6-아세트아미도-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.21g(68%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6) : 10.1(1H, 넓은 s), 9.7(1H, 넓은 s), 7.5-7.0(3H), 3.4 3(3H, s), 2.0(3H, s).
실시예 11
a. N-메틸-1-아세트아미드-4,5-디메톡시-2-니트로벤젠
무수 디메틸포름아미드 30ml중의 1-아세트아미도-4,5-디메톡시-2-니트로벤젠 1.5g(6.3mmol) 용액을 25℃에서 무수 디메틸포름아미드 15ml 중에서 교반시키고 얼음 냉각시킨 55 내지 60% 수소화나트륨 0.3g(7.3mmol) 현탁액에 적가한다. 0℃에서 15분 동안 계속해서 교반시키고 요오드화메틸 1.5ml(24mmol)를 가한다. 0℃에서 1시간 동안 계속해서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트 100ml중의 잔사를 물(2×50ml)로 세척한다. 에틸아세테이트 상을 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 황색 결정으로서 N-메틸-1-아세트아미드-4,5-디메톡시-2-니트로벤젠 1.2g(75%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 7.5(1H, s), 7.07(1H, s), 3.83(6H, s), 3.0(3H, s), 1.7 (3H, s).
b. N-메틸-4,5-디메톡시-2-니트로아닐린
진한 염산 10ml와 물 10ml중의 N-메틸-1-아세트아미도-4-메톡시-2-니트로벤젠 1g(3.9mmol)과 에탄올 15ml의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 25ml를 가한다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 융점이 147.1℃인 N-메틸-4,5-디메톡시-2-니트로 아닐린 0.45g(54%)을 수득한다.
c. 6,7-디메톡시-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 11)
에탄올 150ml중의 N-메틸-4,5-디메톡시-2-니트로아닐린 05g(2.4mmol ) 용액에 4N 염산 1ml를 가하고 혼합물을 대기압에서 촉매로서 5% Pd-C(0.1g)를 사용함으로써 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에서 증발시켜 2-아미노-4,5-디메톡시-N-메틸아닐린을 수득한다.
4N 염산 25ml중 조 생성물과 옥살산 이수화물 0.7g의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 메탄올(25ml)과 함께 교반시킨다. 침전물을 여과하고 메탄올 및 에테르로 세척하여 융점이 308℃인 6,7-디메톡시-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.25g(40%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 11.7(1H, 넓은 s), 6.8(1H, s), 6.7(1H, s), 3.8(3H, s), 3.7(3H, s), 3.5(3H, s).
실시예 12
a. 4-메틸아미노-3-니트로벤조트리플루오라이드
메틸아민의 스트림을 25℃에서 디메틸포름아미드 25ml중의 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드 1.3g(6.2mmol) 용액을 통해 5분 동안 버블링시킨다. 25℃에서 2시간 동안 계속해서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 물과 함께 교반시키고, 침전물을 여과하여 4-메틸아미노-3-니트로벤조트리 플루오라이드 1.17g(86%)을 수득한다.
NMR(CDCl3): 8.4(1H, s), 8.2(1H, 넓은 s), 7.6(1H, dd), 6.9(1H, d), 3.1( 3H, d).
b. 1-메틸-6-트루플루오로메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 12)
에탄올 200ml중의 4-메틸아미노-3-니트로벤조트리 플루오라이드 1.1g(5.0 mmol) 용액을 대기압에서 촉매로서 5% Pd-C(0.15g)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 증발시켜 3-아미노-4-메틸아미노벤조 트리플루오라이드를 결정으로서 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란 75ml중의 조 생성물 용액에 무수 트리에틸아민 1.5 ml(10.9mmol)를 가한후, 무수 테트라하이드로푸란 25ml중의 에톡살릴클로라이드 1.2ml(10.7mmol) 용액을 적가한다. 25℃에서 1시간 동안 계속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 1N 염산 50ml와 에탄올 10ml 중의 조 생성물을 2시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 디메틸포름아미드-물로 재결정화 하여 융점이 255℃인 1-메틸-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.6g(50%)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6): 12.1(1H, 넓은 s), 7.5(3H, m), 3.53(3H, s).
실시예 13
a. 6-브로모-2-메톡시-1-니트로나프탈렌
아세트산무수물 95ml중 100% 질산(12.0ml, 0.27mol)의 빙-냉시킨 용액을, 온도를 30 내지 40℃로 유지시키면서 아세트산 무수물 570ml중의 6-브로모-2-메톡시나프탈렌(61.7g, 0.26mol) 및 진한 황산 0.25mol 용액에 적가한다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반시키고 여과시킨다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 융점이 151 내지 152℃인 니트로 화합물 60.0g(73%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 3.98(s, 3H, CH3), 7.16-7.93(m, 5H, ArH).
b. 6-브로모-2-메틸아미노-1-니트로나프탈렌
메틸아민으로 포화된 무수 N,N-디메틸포름아미드 100ml중의 6-브로모-2-메톡시-1-니트로나프탈렌(5.64g, 20mmol) 용액을 마개가 있는 플라스크내 80℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 시간 동안 혼합물을 추가량의 메틸아민으로 2회 포화시킨다. 냉각시킨 혼합물을 얼음/물 1ℓ에 붓는다. 1시간 동안 교반시킨 후, 여과시킴으로써 오렌지색 고체를 모으고 물로 세척한 후 진공 중에서 오산화인으로 건조시켜 융점이 169 내지 170℃인 표제 화합물 5.43g(98%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 3.11(d, J=5Hz, 3H, CH3), 7.00(d, J=9Hz, 1H, ArH), 7.45-7.78(m, 3H, ArH), 8.60(d, J=9Hz, 1H, ArH), 8.7(넓은, 1H, NH)
c. 4-메틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 13)
96% 에탄올 150ml중의 6-브로모-2-메틸아미노-1-니트로나프탈렌(2.81g, 10mmol) 및 트리에틸아민(1.40ml, 10mmol) 현탁액을 5% Pd-C(500mg) 존재하 실온 및 대기압에서 1시간 동안 수소화시킨다. 용액을 질소대기하에서 4M 염산 50 ml 내로 직접 여과시킨다. 산성 용액을 증발 건조시키고 고체 디아미노나프탈렌 하이드로클로라이드를 추가로 정제하지 않고 4M 염산 25ml중의 옥살산 이수화물(1.5g, 11. 9mmol)로 환류시킨다. 2시간 동안 환류시킨 후 혼합물을 냉각시키고, 여과함으로써 고체 생성물을 분리한 후, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하여 융점이 332.7℃(에탄올)인 표제 화합물 2.07℃(92%)을 수득한다.
IR (KBr) : 1685㎝-1;1H-NMR (DMSO-d6): 3.60(s, 3H, CH3), 7.33-7.93(m, 5H, ArH), 8.37-8.60(m, 1H, ArH), 12.13(넓은 s, 1H, NH); MS m/z : 226 (M+, 100%).
동일한 방법으로, 6-브로모-2-사이클로헥실벤조[f]퀴녹살린으로부터 융점이 288℃(화합물 27k)인 4-사이클로헥실벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조한다.
실시예 14
6-클로로-1-메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 14)
에탄올 50ml 중의 4-클로로-1-메틸아미노-2-니트로벤젠 (1.73g, 9.3mm ol) 현탁액을 5% Pd-C(0.5g)의 존재하 실온 및 2기압에서 이론적 양의 수소가 흡수될 때까지 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 1N 염산 50ml를 여액에 가한다. 산성 용액을 증발 건조시키고 고체 잔사를 4M 염산 100ml중의 옥살산 이수화물(1.4g, 11mmol )과 함께 90분 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과하여 모으고 물, 에탄올 및 에테르로 세척하여 융점이 341.5℃(N,N-딤틸포름아미드)인 표제화합물 0.45g(23%)을 수득한다.
IR (KBr) : 1700,1660㎝-1,1H-NMR (DMSO-d6): 3.43(s, 3H, CH3), 6.9 7-7.40(m, 3H, ArH), 12.0(넓은 s, 1H, NH); MS m/z : 212(M+＋2,50%), 210( M+, 100%).
실시예 15
a. N-사이클로헥실-2-니트로-5-클로로아닐린
2,4-디클로로니트로벤젠 15.09g(78mmol), 사이클로헥실아민 7.7g(78mmol ), 트릴에틸아민 7.9g(78mmol) 및 디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨후 혼합물을 증발시키고 에테르 200ml에 용해시킨 후 여과한다. 에테르 용액을 물로 세척하고 1/2 용적으로 증발시킨다. 침전물을 여과하여 융점이 124.5℃인 N-사이클로헥실-2-니트로-5-클로로아닐린 3.8g(19%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 8.2(2H, m), 6.8(1H, d), 6.5(1H, dd), 3.5(1H, 넓은 s), 2.4-0.8(10H, m).
b. 1-사이클로헥실-7-클로르퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 15)
N-사이클로헥실-2-니트로아닐린 3.6g(14.1mmol)을 에탄올 50ml 및 에틸아세테이트 150ml에 용해시킨다. 용액을 대기압에 촉매로서 Ra-Ni(1g)을 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 오일을 수득한다. 4N 염산 100ml중의 오일과 옥살산 이수화물 3.5g(28mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 생성물을 여과하고 물로 세척하여 융점(DSC)이 310.6℃인 1-사이클로헥실-7-클로르퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 3.4g(86%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.0(1H, 넓은 s), 7.7(1H, s), 7.2(2H, s), 4.2(1H, 넓은 s), 2.0-1.0(10H, m).
실시예 16
1-사이클로헥실-6-니트로-7-클로르퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 16)
진한 황산(95 내지 97%) 100ml중의 1-사이클로헥실-7-클로르퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 3.1g(11mmol) 용액을 빙-냉시킨 후 질산칼륨 1.1g(11mmol)을 가한다. 0℃에서 30분 및 25℃에서 17시간 동안 계속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수 500ml에 붓는다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 1-사이클로헥실-6-니트로-7-클로르퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온[융점(DSC): 분해] 3.0g(82%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.2(1H, 넓은 s), 7.9(2H, s), 4.0-1.0(11H, m).
실시예 17
a. N-사이클로헥실-4-시아노-2-니트로아닐린
디메틸포름아미드 50ml중의 3-클로로-2-니트로 벤조니트릴 3.0g(16mmol ) 용액에 무수 트리에틸아민 1.8g(18mmol) 및 사이클로헥실아민 1.8g(18mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 물 100 ml를 가하고, 침전물을 여과한다. 조생성물을 메탄올로 재결정화하여 융점이 109.0℃인 N-사이클로헥실-4-시아노-2-니트로아닐린 1.6g(65%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 8.4-6.8(4H, m), 3.5(1H, 넓은 s), 2.4-1.0(10H, m).
b. 1-사이클로헥실-6-시아노퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 17)
에틸 아세테이트 100ml중의 N-사이클로헥실-4-시아노-2-니트로아닐린 1.2g(4.9mmol) 용액을 40psi에서 촉매로서 5% Pd/C(100mg)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 무수 트리에틸아민 2.0g(20mmol)을 가한다. 에틸 아세테이트 20ml중의 에틸 옥살릴 클로라이드 2.7g(20mmol)용액을 적가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일, 에탄올 20ml와 0.5N 염산 70ml의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨후 침전물을 여과시키고 물로 세척하여 1-사이클로헥실-6-시아노퀴녹살린02,3(1H,4H)-디온[융점(DSC) : 분해] 0.33g(25%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.0(1H, 넓은 s), 8.0-7.4(3H, m), 4.4(1H, m), 2 .7-0.7(10H, m), IR (KBr) : 2450,1700㎝-1.
실시예 18
a. N-사이클로헥실-4-플루오로-2-니트로아닐린
디메틸포름아미드 50ml중의 2,5-디플루오로니트로벤젠 5.0g(31mmol), 사이클로헥실아민 3.8ml(31mmol) 및 트리에틸아민 4.4ml(31mmol) 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨후 물 100ml를 가한다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 융점이 93.0℃인 N-사이클로헥실-4-플루오로-2-니트로아닐린 6.1g( 82%)을 수득한다.
b. 1-사이클로헥실-6-플루오로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 (화합물 18)
에탄올 100ml와 에틸 아세테이트 50ml의 혼합물 중의 N-사이클로헥실-4-플루오로-2-니트로아닐린 2.0g(8.4mmol) 용액을 대기압에서 촉매로서 Ra-Ni(1g)을 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일, 옥살산 이수화물 2.8g(23mmol), 에탄올 10ml 및 4N 염산 150ml 1½시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하고 물로 세척하여 융점이 28 9.8℃인 1-사이클로헥실-6-플루오로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 1.1g(50%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.0(1H, 넓은 s), 7.6(1H, M), 7.0(2H, M), 4.5(1 H, M), 2.6-0.9(10H, M).
실시예 19
a. N-사이클로헥실-2-니트로-4-트리플루오로메틸아닐린
디메틸포름아미드 100ml중의 4-클로로-3-니트로 벤조트리플루오라이드 5. 0g(22mmol) 용액에 트리에틸아민 3.4ml(24mmol) 및 사이클로헥실아민 2.8ml(23 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 25℃로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 물 100ml와 함께 교반시키고 침전물을 여과시킨다. 메탄올로 재결정화하여 융점이 80.1℃인 N-사이클로헥실-2-니트로-4-트리플루오로메틸아닐린 3.9g(61%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 8.4(1H, s), 8.3(1H, m), 7.5(1H, dd), 6.9(1H, d), 3.5( 1H, 넓은 s).
b. 1-사이클로헥실-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 (화합물 19)
에탄올 170ml중의 N-사이클로헥실-2-니트로-4-트리플루오로메틸아닐린 2.1g(7.3mmol) 용액에 진한 염산 0.3ml를 가하고, 혼합물을 35psi 압력에서 촉매로서 5% Pd(100mg)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 무수 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시키고 무수 트리에틸아민 1.3ml(13.9mmol)를 가한다. 에틸 옥살릴클로라이드 1.6ml(13.9mmol )을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일, 1N 염산 100ml와 에탄올 50ml의 혼합물을 2시간 동안 환료시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 에테르 100ml와 함께 교반시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1-사이클로헥실-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온[융점(DSC) : 분해] 0.32g(14%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6):13.5-10.5(1H, 넓은 s), 8.0-7.2(3H, m), 4.6(1H, m), 2.8-1.0(10H, m). MS m/e : 312(M+, 10%), 231(100%).
실시예 20
a. N-디페닐메틸-2-아미노-4-플루오로아닐린
디메틸포름아미드 100ml중의 디페닐아미노페탄 3.2ml(19mmol) 및 트리에틸아민 2.7ml(19mmol) 용액에 2,5-디플루오로니트로벤젠 3.0g(19mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 이러한 오일, 물 100ml 및 에테르 100ml를 교반한다. 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고 융점이 119.5℃인 N-디페닐메틸-2-아미노-4-플루오로아닐린 1.8g(30%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 8.5-6.4(4H, m), 7.2(10H, s), 5.7(1H, d).
b. 1-디페닐메틸-6-플루오로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)디온 (화합물 20)
에틸 아세테이트 100ml중의 N-디페닐메틸-2-아미노-4-플루오로아닐린 1. 6g(5.0mmol) 용액을 대기압에서 촉매로서 5% Pd/C(100mg)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 무수 트리에틸아민 4.2ml(30mmol)를 가한다. 에틸 옥살릴 클로라이드 3.4ml(30mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일, 1N 염산 40ml 및 에탄올 60ml의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 H2O 50ml를 가하고 침전물을 여과한다. 조 생성물을 에탄올 20ml에 용해시킨다. 이를 여과하고 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 물 30ml와 함께 1시간 동안 교반시킨다. 생성물을 여과하고 건조하여 융점이 143.8℃인 1-디페닐메틸-6-플루오로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 0.4g(23%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3): 8.5-6.5(4H, m), 7.2(10H, s), 3.8(1H, m).
실시예 21
1-카복시메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 21)
물 50ml중의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-옥소퀴녹살린-1-아세트산 3.0g( 15mmol) 용액에 수산화나트륨 수용액(4%, w/v)중의 과망간산 칼륨 4.0g(25mmol) 용액을 적가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 후 여액을 진한 염산을 사용하여 pH가 2.5가 될 때까지 상성화시킨다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 융점이 300℃를 초과하는 1-카복시메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 2.2g(69%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6):12.6(1H, 넓은 s), 7.2(4H, s), 7.0-5.0(1H, 넓은 s) , 4.9(2H, s).
실시예 22
1-메톡시카보닐메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온(화합물 22)
1-카복시메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 1.0g(4.5mmol), 무수 메탄올 15 ml 및 진한 황산 0.2ml의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물에 부어 염기성화시킨다. 침전물을 여과하고 아세톤으로 재결정화하여 융점이 269℃인 1-메톡시카보닐메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.22g(21% )을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6):12.0(1H, 넓은 s), 7.1(4H, s), 4.9-(2H, s).
실시예 23
1-이소프로폭시카보닐메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 23)
1-카복시메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 1.0g(4.5mmol), 2-프로판을 50 ml 및 진한 황산 0.5ml의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과한다. 생성물을 물로 세척하고 건조시켜 융점이 228℃인 1-이소프로폭시카보닐-메틸-키녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.71g(60%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 12.3(1H, 넓은 s), 7.2(4H, s), 4.9(3H, m), 1.2( 6H, d).
실시예 24
1-카바모일메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 24)
1-메톡시카보닐메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.17g(0.7mmol)과 25% 수성 암모니아 10ml의 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 생성물을 여과하고 빙수로 세척하여 융점이 300℃를 초과하는 1-카바모일메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0. 05g(23%)을 수득한다.
MS m/c : 219(M+, 40%), 119(100%).
실시예 25
a. N-카복시에틸-2-니트로아닐린
2-플루오로니트로벤젠 5.0g(36mmol), β-알라닌 6.3g(71mmol), 트리아틸아민 20ml, 물 50ml 및 디메틸 포름아미드 100ml의 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 1N 염산과 함께 교반시키고, 침전물을 여과한 후 물로 세척하여 융점이 145℃인 N-카복시에틸-2-니트로아닐린 3.6g(48%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8.2-6.2(5H, m), 3.4(2H, q), 2.5(2H, t).
b. 1-카복시에틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 25)
N-카복시에틸-2-니트로아닐린 1.5g(7.1mmol)을 에탄올 50ml에 용해시키고, 용액을 대기압에서 촉매로서 5% Pd/C(100mg)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 4N 염산 및 옥살산 이수화물 1.6g(13mmol) 50ml를 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨후 침전물을 여과하고 물 및 에탄올을 세척하여 융점이 300℃를 초과하는 1-카복시에틸-퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.4g(24%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 12.0(1H, 넓은 s), 7.2(4H, m), 4.3(2H, t), 2.6( 2H, t).
실시예 26
a. N-(2-하이드록시-1-메틸)에틸-2-니트로아닐린
2-플루오로니트로벤젠 3.8ml(36mmol), 알라니놀 6.0g(80mmol), 트리에틸아민 10ml 및 디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 80℃에서 2½시간 동안 교반시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트 50 ml중의 잔사를 물(2×30ml)로 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 진공 중에서 건조 및 증발시킨다. 잔사를 펜탄 50ml와 함께 교반시키고 침점물을 여과하여 융점이 70.8℃인 N-(2-하이드록시-1-메틸)에틸-2-니트로아닐린 5.3g(75%)을 수득한다.
b. 1-((2-하이드록시-1-메틸)에틸)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 2 6)
N-(2-하이드록시-1-메틸)에틸-2-니트로아닐린 5.0g(26mmol)을 에탄올 100ml에 용해시키고 용액을 대기압에서 촉매로서 5% Pd/C(200mg)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 잔사, 옥살산 이수화물 8.0(63mmol ) 및 4N 염산 200ml를 1시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하고 물로 세척하여 융점이 241.2℃인 1-((2-하이드록시-1-메틸)에틸)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 2.2g(39%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 12.0(1H, 넓은 s), 7.8-6.9(4H,m), 5-2-3.2(4H, m), 1.5(3H, d).
실시예 27
a. 4-X-벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온
무수 N,N-디메틸포름아미드 100ml중의 6-브로모-2-메톡시-1-니트로나프탈렌(5.64g, 20mmol) 용액에 과량의 X-NH2(50내지 100mmol)를 가하고 이 혼합물을 오일욕중 80℃에서 메톡시나프탈렌이 박층 크로마토그래픽 분석에 따라 사라질 때까지 교반시킨다(4내지 20시간). 그후 혼합물을 감압하에서 증발건조시키고 잔사를 경유 또는 에테르로 처리하여 N-N-6-브로모-1-니트로-2-나프틸아민을 수득한다. 96% 에탄올 100ml중의 조 니트로나프탈렌 현탁액을 5% Pd/C(100 내지 500 mg)의 존재하 실온 및 대기압에서 이론적 양의 수소가 흡수될 때까지 수소화시킨다. 촉매를 질소 대기하에서 여과시키고 여액을 증발건조시켜 조 N2-X-1,2-나프탈렌디아미노모하이드로브로마이드를 수득한다. 하이드로브로마이드를 에테르로 연마하거나 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 1,2-나프탈렌디아민 하이드로브로마이드를 무수 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시키거나 현탁시키고 무수 트리에틸아민 2당량을 0℃에서 교반시키면서 가한다. 그후 냉욕중에서 교반시키면서 무수 테트라하이드로푸란 20ml중의 에틸 옥살릴클로라이드 1당량 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1내지 2시간 동안 교반시킨 후, 2 내지 5시간 동안 가열 환류시켜 중간체 에톡살릴아미노나프탈렌의 폐환반응을 완결시킨다. 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하여 분리하고 계속해서 테트라하이드로푸란, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하여 4-X-벤조[f]퀴녹살린을 수득한다. 경우에 따라, 조 생성물을 적합한 용매로부터 재결정화시킨다. 6-브로모-2-메톡시-1-니트로나프탈렌으로 부터 변조[f] 퀴녹살린에 이르는 전체적인 수율로 수득한다
b. 4-부틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27b)
수율 45% ; 융점 268.8℃(DSC); IR(KBr) : 1680㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 0.77-1.93(m, 7H, CH2CH2CH3), 4.03-4.40(m, 2H, NCH2), 7.40-8.03(m, 5h , ArH), 8.43-8.73(m, 1H, ArH), 12.2(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z) : 268(M+, 84%).
c. 4-헥실벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27c)
수율 16% ; 융점 195.8-196.4℃(에탈올/물); IR(KBr) : 1690㎝-1;1H-NMR(CDCl3) : 0.73-2.00(m, 11H, (CH2)CH3), 3.93-4.30(m, 2H, NCH2), 3.93-8.47(m, 6H, ArH); 11.5(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z) : 296(M+, 100%).
d. 4-도데실벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27d)
수율 15% ; 융점 180.4-180.5℃(에틸 아세테이트 ; IR (KBr) : 1710, 1665 및 1665㎝-1;1H-NMR (CECl3): 0.73-1.90(m, 23H, (CH2)10CH3), 3.97-4.33(m, 2H, NCH2), 7.10-8.67(m, 6H, ArH); 11.6(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z): 380(M+, 25%).
e. 4-사이클로프로필메틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27e)
수율 64% ; 융점 292.4℃(DSC) : IR (KBr) : 1700㎝-1;1H-NMR (DMSO-d6): 0.50(d, J=6Hz, 4H, CH2CH2), 1.03-1.53(m, 1H, CH), 4.20(d, J=6Hz, 2H, NCH2) ; 7.33-8.77(m, 6H, ArH), 12.2(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z) : 266(M+, 71%).
f. 4-벤질벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27f)
수율 10% ; 융점 308.4℃(DSC): IR(KBr): 1685㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 5.53(s, 2H, CH2), 7.23-8.80(m, 11H, ArH), 12.2(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z) : 302(M+, 100%).
g. 4-(3,3-펜타메틸렌부틸)벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27 g)
수율 23% ; 융점 265.6℃(DSC); IR(KBr): 1680㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 1.05(s, 3H, CH3), 1.20-1.83(m, 12H, 6xCH2), 3.97-4.33(m, 2H, NCH2), 7.2 5-8.63(m, 6H, ArH), 12.2(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z) : 336(M+, 20%).
h. 4-사이클로프로필벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27h)
무수 테트라하이드로푸란 100ml중의 중간체 1-아미노-2-사이클로프로필아미노나프탈렌 하이드로브로마이드 현탁액을 무수 트리에틸아민 3당량으로 처리한 후 무수 테트라하이드로푸란 100ml중의 에틸 옥살릴 클로라이드 2당량을 0℃에서 적가하는 것을 제외하고는 통상적인 방법으로 수행한다. 그후 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 여과한다. 여액을 증발건조시키고 잔사를 4M 염산 50ml중에서 15시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각시킨 후, 조 생성물을 여과시켜 분리해낸다. N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 융점이 306.9℃(DSC)인 순수한 표제 화합물을 50% 수율로 수득한다.
IR(KBr): 1680㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 0.57-1.53(m, 4H, CH2CH2), 2.90-3.27(m, 1H, CH), 7.40-8.73(m, 6H, ArH), 12.0(넓은 s, 1H, NH); MS(m/ z) : 252(M+, 20%).
i. 4-(2-피페리디노에틸)벤조[f]퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온(화합물 27i)
생성된 디에톡살릴아미노 화합물을 4M 염산 40ml 중에서 3시간 동안 가열 환류시킴으로써 폐환시키는 것을 제외하고는, 통상적인 방법을 변화시킨 상기 방법으로 수행한다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 융점이 300℃를 초과하는 9%의 표제화합물을 염산염으로서 수득한다.
IR(KBr): 2600-2300, 1680㎝-1; MS(m/z) : 323(M+, 2%).
j. 4-사이클로펜틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27j)
4M 염산 50ml 중에서 4시간 동안 가열 환류시킴으로써 폐환시키는 것을 제외하고는, 통상적인 방법을 변화시킨 상기 방법으로 수행한다. 냉각 후, 침전물을 여과하여 분리하고 물 및 에탄올로 세척한다. 탈색탄소를 사용하요 N,N-디메틸포름아미드/물로부터 재결정화하여 융점이 294.0℃(DSC)인 순수한 표제 화합물 1.5g(27%)을 수득한다.
IR(KBr): 1680㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 1.50-2.50(m, 8H, 4CH2), 4.9 7-5.47(m, 1H, NCH), 7.37-8.70(m, 6H, ArH), 12.1(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z ) : 280(M+, 29%).
k. 4-사이클로헥실벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27k)
6-브로모-2-메톡시-니트로나프탈렌 42.2g(0.16mol)로부터 출발하여 통상적인 방법을 수행함으로써 융점이 288.3℃(N,N-디메틸포름아미드; DSC)인 표제 화합물 24.6g(5%)을 수득한다.
IR(KBr): 1680㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 1.17-2.93(m, 10H, 5CH2), 4. 37-4.92(m, 1H, NCH), 7.33-8.78(m, 6H, ArH), 12.0(넓은 s, 1H, NH); MS(m/ z): 294(M+, 21%).
l. 4-(엑소-2-노르보르닐)벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 27l)
4-사이클로펜틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하기 위한 변형된 방법을 수행하여 융점이 308.6℃(N,N-디메틸 포름아미드 ; DSC)인 순수한 표제 화합물 21%를 수득한다.
IR(KBr): 1690㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 1.15-2.97(m, 10H, CH2+2CH ), 4.09-4.43(m, 1H, NCH), 7.53-8.83(m, 6H, ArH), 11.8(넓은 s, 1H, NH) ; MS(m/z) : 306(M+, 17%).
실시예 28
a. N-(2-하이드록시에틸)-4-클로로-2-니트로아닐린
부탄올 40ml중의 2,5-디클로로니트로벤젠 10g(52mmol) 용액에 에탄올아민 6.5g(104mmol)을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 톨루엔으로 재결정화시켜 융점이 98 내지 100℃인 N-(2-하이드록시에틸)-4-클로로-2-니트로아닐린 8.1g(75%)을 수득한다.
b. 6-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 28)
에탄올 100ml중의 N-(2-하이드록시에틸)-4-클로로-2-니트로아닐린 1.0 g(4.6mmol) 용액을 대기압에서 촉매로서 Ra-Ni(1g)을 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에서 증발시킨다. 잔사에 4N 염산 100ml 및 옥살산 이수화물 1.4g을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 조 생성물을 디메틸포름아미드-물로 재결정화하여 융점이 295℃인 6-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.55g(50% )을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.0(1H, 넓은 s), 7.6-7.0(3H, m), 4.8(1H, 넓은 s), 4.1(2H, t), 3.6(2H, m), MS(m/e) : 240(M+, 40%).
실시예 29
a. 4-클로로-2-에톡살릴아민-1-니트로벤젠
무수 테트라하이드로푸란 250ml중의 5-클로로-2-니트로아닐린 10g(58mm ol)용액에 무수 트리아틸아민 8.5ml(62mmol)를 가한다. 무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 에톡살릴클로라이드 7.0ml(62.7mmol) 용액을 적가한다. 25℃에서 20시간 동안 계속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 에탄올로과 함께 교반시켜 융점이 105.1℃인 4-클로로-2-에톡살릴아미노-1-니트로벤젠 9.0g(57%)을 수득한다.
b. 6-클로로-1-하이드록시퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 29)
디메틸포름아미드 50ml중의 4-클로로-2-에톡살릴아미노-1-니트로벤젠 2g(7.3mmol) 용액을 대기압에서 촉매로서 Ra-Ni(0.2g)를 사용하여 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 물과 함께 교반시켜 조생성물을 수득한다. 디메틸포름아미드-물로 재결정화하여 융점이 300℃을 초과하는 6-클로로-1-하이드록시퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 1.2g(78%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 11.8(2H, 넓은 s),7.2(3H, m). MS(m/e) : 212(M+, 60%).
실시예 30
1-아세톡시-6-클로로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 30)
0.5N 수산화나트륨 15ml중의 6-클로로-1-하이드록시퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0.4g(1.9mmol)용액에 아세트산 무수물 1ml를 교반시키면서 적가한다. 25℃에서 1시간 동안 계속해서 교반시켜 침전물을 수득한다. 디메틸포름아미드-물로 재결정화하여 융점이 219℃인 1-아세톡시-6-클로로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 0. 2g(42%)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.5(1H, 넓은 s), 7.2(3H, m), 2m50(3H, s). MS( m/e) : 254(M+, 30%).
실시예 31
1-시아노메틸쿠녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 31)
무수 테트라하이드로푸란 10ml중의 에틸 옥살릴 클로라이드(2.1ml, 20mmol) 용액을 무수 테트라하이드로 푸란 70ml중에서 N-사이노메틸-1,2-페닐렌디아민(3.0g, 20mmol) 및 무수 트리에틸아민(2.80ml, 20mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가한다. 20분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1½시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과로 분리한 후 에테르로 세척하여 융점이 2339.5℃(DSC)인 순수한 표제화합물 3.53g( 88%)을 수득한다.
IR(KBr): 2240, 1680㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 5.28(s, 2H, CH2), 7.07 -7.57(m, 4H, ArH), 12.1(넓은 s, 1H, NH), MS(m/z) : 201(M+, 66%).
실시예 32
1-(5-테트라졸릴)메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 32)
N,N-디메틸포름아미드 10ml중의 1-시아노메틸 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(0.60g, 3.0mmol) 용액에 염화암모늄(0.18g, 3.4mmol) 및 나트륨아지드(0.22g, 3.4mmol)를 가하고, 혼합물을 오일욕상 100℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1M 염산 25ml를 가한다. 침전된 고체를 표제 화합물 0.71g(97 %)을 수득한다.
IR(KBr): 1700, 1650, 1600㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 5.62(s, 2H, CH2) ,7.08(s, 4H, ArH), 12.2(넓은 s, 1H, NH; 교환가능한 양성자가 하나만 나타난다); MS(m/z) : 244(M+, 49%).
실시예 33
6-시아노-1-사이클로헥실벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 33)
아세트산 무수물 8ml중의 100% 질산(0.9ml, 22mmol) 용액을 온도를 -30 내지 -40℃로 유지시키면서 진한 황산 2방울을 함유하는 아세트산 무수물 50ml중의 1-시아노-4-메톡시나프탈렌(3.66g, 20mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반시키고 여과 시킨다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 4-시아노-1-메톡시-2-니트로나플탈렌 3.5g(77%)을 수득한다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란 25ml와 N,N-디메틸포름 아미드 10ml의 혼합물에 용해시킨다. 그후 사이클로 헥실아민 5ml를 가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발건조시키고, 잔사를 경유로 처리하여 4-시아노-1-사이클로헥실아미노-2-니트로나프탈렌 4.5g(90%)을 수득한다. 96% 에탄올 200ml중에 현탁시킨 조 생성물을 5% Pd/C하 실온 및 대기압에서 수소화시킨다. 이론적 양의 수소가 흡수되었을 때, 촉매를 여과해내고, 여액을 증발 건조시킨다. 생성된 디아미노나프탈렌을 즉시 무수 테트라하이드로푸란 20ml와 무수 트리에틸아민(1.95ml, 14mmol)의 혼합물중에서 현탁시킨다. 그후 무수 테트라하이드로푸란 10ml중의 에틸 옥살릴클로라이드(1.56ml, 14mmol) 용액을 0℃에서 교반시키면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 1시간 동안 환류가열 시킨다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 고체를 테트라하이드로푸란 및 물로 세척한다. 2-메톡시에탄올로부터 재결정화하여 융점이 300℃를 초과하는 표제 화합물 1.8g(14%)을 수득한다.
IR(KBr): 2220, 1700㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 0.93-4.77(m, 11H, 사이클로헥실), 7.97-8.63(m, 5H, ArH), 11.8(넓은 s, 1H, NH), MS(m/z) : 319(M+, 16%).
C19H17N3O2에 대한 원소의 분석 :
이론치; C 71.46; H 5.37; N 13.16.
설측시; C 70.73; H 5.35; N 13.02.
실시예 34
1-(2-페닐에틸)벤조[f]퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온(화합물 35)
무수 N,N-디메틸포름아미드 20ml중 4-브로모-1-메톡시-2-니트로나프탈렌(2.82g, 10mmol) 및 2-페닐 에틸아민(1.4ml, 11mmol) 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 전공 중에서 증발건조시킨다. 조 4-브로모-2-니트로-1-페닐에틸아미노나프탈렌(3.7g, 10mmol)을 96% 에탄올 100ml중에 현탁시킨다. 무수 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 가하고 혼합물을 5% Pd/C(300mg)하 실온 및 대기압에서 6시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 제거해내고, 여액을 증발건조시킨다. 잔사를 무수 테트라하이드로푸란 25ml에 용해시키고 무수 트리에틸 아민(1.4ml, 10mmol) 용액을 가한다. 그후 0℃에서 교반시키면서 무수 테트라하이드로푸란 5ml중의 에틸 옥살릴클로라이드(1.2ml, 10mmol) 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 증발건조시킨다. 잔사를 에탄올 40ml로 연마하고 여과한다. 물 및 에탄올로 세척하여 융점이 268.1℃(DSC)인 표제 화합물 0.70g(22%)을 수득한다.
IR(KBr) : 1680㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6) : 3.03(변형된 t, J=7Hz, 2H, CH2), 4.56(변형된 t, J=7Hz, 2H, NCH2), 6.80-8.20(m, 11H, ArH), 11.8(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z) : 316(M+, 60%).
실시예 35
6-브로모-1-메틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 35)
96% 에탄올 60ml중의 4-브로모-1-메틸아미노-2-니트로나프탈렌(1,12g, 4mmol) 현탁액을 Ni/Ra 존재하 실온 및 대기압에서 수소화시킨다. 수소 흡수가 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고 4M 염산 25ml를 여액에 가한다. 농축 건조시켜 조 2-아미노-4-브로모-1-메틸아미노나프탈렌 하이드로클로아이드 1.1g(92%)을 수득한다. 무수 테트라하이드로푸란 75ml중 염산물 및 무수 트리에틸아민(1.06ml, 7.6m mol) 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란 15ml중 에틸 옥살릴클로라이드(0.42ml, 3.8 mmol)의 용액을 0℃에서 교반시키면서 적가한다.
그후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 여과한다. 여액을 증발 건조시키고 잔사를 4M 염산 40ml중에서 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 침전물을 여과로 분리하고 물 및 에탄올로 세척한다. 에탄올/N,N-디메틸포름아미드로 재결정화하여 융점이 315.0℃(DSC)인 순수한 표제 화합물 0.39g(34%)을 수득한다.
IR(KBr): 1690㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 3.70(s, 3H, CH3), 7.33-8.33(m, 5H, ArH), 12.1(넓은 s, 1H, NH) MS(m/z) : 304(M+, 100%).
실시예 36
6-브로모-1-사이클로헥실벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 36)
무수 테트라하이드로푸란 40ml중 4-브로모-1-메톡시-2-니트로나프탈렌(10.0g, 35.5mmol) 및 사이클로헥실아민 12.5ml의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발 건조시킨다. 조 4-브로모-1-사이클로헥실아미노-2-니트로나플탈렌(12.1g, 98%)을 95% 에탄올 350ml중에 현탁시키고 Ni/Ra하 실온 및 대기압에서 수소화시킨다. 수소 흡수를 완결시킨 후, 반응 혼합물을 4M 염산 150ml내로 여과시키고 농축 건조시킨다.
조 2-아미노-4-브로모-1-사이클로헥실아미노나프탈렌 하이드로클로라이드(11.7g, 95%)를 무수 테트라하이드로푸란 80ml에 용해시킨 후 무수 트리에틸아민(9.2ml, 66mmol)을 가한다. 0℃에서 교반시키면서 무수 테트라하이드로푸란 20ml중 에틸 옥살릴클로라이드(3.7ml, 33mmol)의 용액을 적가한다. 그후 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 분리하고 계속해서 테트라하이드로푸란, 물 및 에탄올로 세척하여 융점이 340.6℃(DSC)인 순수한 표제 화합물 3.0g(24%)을 수득한다.
IR(KBr): 1690㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6):1.23-4.77(m, 11H, 사이클로헥실), 7.13-8.22(m, 5H, ArH), 11.9(넓은 s, 1H, NH), MS(m/z): 372(M+, 14%).
실시예 37
8-브로모-4-사이클로헥실벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 37)
무수 N,N-디메틸포름아미드 50ml중의 6-브로모-2-메톡시-1-니트로나프탈렌(10.0g, 35.6mmol) 및 사이클로헥실아민 8ml의 용액을 120℃에서 17시간 동안 교반시키면서 가열한다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 0℃에서 에탄올 50ml로 처리한다. 고체를 여과하여 분리하고 경유로 세척하여 6-브로모-2-사이클로헥실아미노-1-니트로 나프탈렌 10.4g(84%)을 수득한다. 조 생성물을 96% 에탄올 150ml중에서 현탁시키고 Ni/Ra하 실온 및 40psi에서 수소화시킨다. 수소 흡수를 완결시킨 후, 반응 혼합물을 4M 염산 50ml로 여과시키고 농축 건조시킨다. 조 1-아미노-6-브로모-2-사이클로헥실아미노나프탈렌 하이드로클로라이드(9.8g, 27.6mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 80ml에 용해시킨다. 무수 트리에틸아민(7.7ml, 55.3mmol)을 가한 후, 0℃에서 교반시키면서 에틸옥살릴 클로라이드(3.1ml, 27.1mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 최종적으로 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 고체를 물 및 에탄올로 세척하여 융점이 347.0℃인(N,N-디메틸포름아미드, DSC)로서의 표제 화합물 5.2g(51%)을 수득한다.
IR(KBr): 1700㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 1.13-2.93(m, 10H, 5CH2), 4. 33-4.90(m, 1H, NCH), 7.47-8.67(m, 5H, ArH), 12.1(넓은 s, 1H, NH); MS(m/ z) : 372(M+, 17%).
실시예 38
1-메틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 38)
96% 에탄올 100ml중 4-브로모-1-메틸아미노-2-니트로나프탈렌(1.69g, 6mmol) 및 트리에틸아민(0.84m, 6mmol)의 현탁액을 5% Pd/C(300mg)의 존재화 실온 및 2기압에서 90분 동안 수소화시킨다. 촉매를 질소 대기하에서 여과해내고, 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 무수 에테르 50ml에 연마하고 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과한 후 무수 에테르 25ml로 세척한다. 합한 여액을 증발시켜 고점성오일로서 조 디아미노 화합물 0.80g(77%)을 수득한다. 정제시키지 않은 오일을 4M 염산 15ml중의 옥살산 이수화물(0.76g, 6mmol)로 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전 생성물을 여과로 모은 후 물, 에탄올 및 에테르로 세척하여 융점이 294 내지 295℃인 표제 화합물 0.52g(52%)을 수득한다.
IR(KBr): 1665㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6): 3.78(s, 3H, CH3), 7.16-8.33(m, 6H, ArH), 12.12(넓은 s, 1H, ArH); MS(m/z) : 252(M+, 100%).
실시예 39
1-메틸-6,7-디니트로벤조[f]퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온(화합물 39)
미분된 질산칼륨(0.20g, 2mmol)을 0℃에서 진한 황산 5ml중에서 교반시킨 1-메틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(0.23g, 1mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 얼음/물 50ml에 붓는다. 황색 침전물을 여과로 분리해내고, 물로 세척한 후 아세트산으로부터 1회 및 N,N-디메틸포름아미드/물로 1회씩 재결정화하여 융점이 300℃(분해)를 초과하는 표제 화합물 0.13g(41%)을 소량의 다른 디니트로 화합물과 함께 수득한다.
IR(KBr) : 1710, 1535 및 1350㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6) : 3.77(s, 3H, CH3), 7.63-8.86(m, 4H, ArH), 12.3(넓은 s, 1H, NH) ; MS(m/z) : 316(M+, 10 0%).
실시예 40
4-메틸-6,7-디니트로벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(화합물 40)
미분된 질산칼륨(0.41g, 4mmol)을 0℃에서 진한 항산 10ml중에 교반시킨 4-메틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(0.45g, 2mmol)의 용액에 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 혼합물을 얼음/물 50ml에 붓는다. 황색 고체를 여과로 분리하고 물 및 소량의 에탄올 및 에테르로 세척한다. 조 생성물을 아세트산으로 재결정화하여 융점이 325℃(분해)를 초과하는 표제 화합물 0.20g(32%)을 미량의 다른 디니트로이성체와 함께 수득한다.
IR(KBr): 1690,1540 및 1350㎝-1;1H-NMR(DMSO-d6):3.68(s, 3H, CH3), 7.67-9.13(m, 4H, ArH), 12.5(넓은 s, 1H, NH); MS(m/z) : 316(M+, 32%).
결론적으로, 본 발명이, 특히 상기에 열거된 특성 및 잇점을 가지며 예기치 못한 유리한 특성을 갖는 신경학적으로 유효한, 신규의 퀴스퀄레이드 길항제 퀴녹살린 화합물 및 이의 염, 신규한 이의 약제학적 조성물 및 이를 사용하여 치료하는 방법을 제공한다는 것을 상기로부터 인지할 수 있다.
선행 기술 분야의 전문가에 의해 본 발명은 여러가지 변화 및 이에 상당하는 양태가 나타날 수 있기 때문에, 일정한 작동기술 또는 일정한 조성물, 방법, 공정 또는 실시양태로 제한되지 않으므로, 본 발명은 하기 특허청구의 범위에 기재된 범위로만 제한되는 것으로 간주해야 한다.

Claims (10)

  1. 일반식(I)의 퀴녹살린 화합물.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1은 시아노, 하이드록시, 포르밀, 카보메톡시, C1-4-알콕시카보닐, 카바모일, C3-8-사이클로알킬, 페닐, 노르보르닐, 피페리디노 또는 테트라졸릴에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-12알킬이거나, 또는 R1은 C3-8-사이클로알킬, 하이드록시 또는 아세톡시이고; R6은 수소, 할로겐, CN, CF3, NH2또는 OR1(여기서, R'는 C1 -C4알킬기이다)이며, R5,R7및 R8은 수소이나, 단 R1이 CH3일 경우에 CF3, OCH3, NO2, Cl 또는 Br이 아니거나; R6및 R7은 독립적으로 NO2, 할로겐, CN, CF3또는 OR' (여기서, R'는 C1 -C4알킬기이다)이며, R5및 R8은 각각 수소이거나; R5및 R6은 함께, 할로겐 또는 NO2에 의해 치환될 수 있는 추가의 융합된 벤젠환을 형성하고, R7및 R|8은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 NO2이거나; 또는 R7및 R8은 함께, NO2에 의해 치환될 수 있는 추가의 융합된 벤젠환을 형성하고, R5및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, CN 또는 NO2이다.
  2. 제1항에 있어서, 1-사이클로헥실-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온인 화합물
  3. 제1항에 있어서, 1-벤질-6-니트로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 4-메틸벤조[f]퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1-사이클로헥실-7-클로르퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온인 화합물.
  6. 활성성분으로서 제1항에 따른 퀴녹살린 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 흥분성 신경전달제의 기능항진과 관련된 증상을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 활성 화합물 약 50 내지 200mg을 함유하는 경구 투여 단위 형태의 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 신경이완제로서 유용한 약제학적 조성물.
  9. 일반식(II)의 화합물을 옥살레이트 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1,R5,R6,R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 일반식(V)의 화합물을 실온 및 고압하에서 촉매적 수소화에 의해 환원시킴을 포함하는, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1,R5,R6,R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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