EA000605B1 - Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт - Google Patents
Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт Download PDFInfo
- Publication number
- EA000605B1 EA000605B1 EA199800006A EA199800006A EA000605B1 EA 000605 B1 EA000605 B1 EA 000605B1 EA 199800006 A EA199800006 A EA 199800006A EA 199800006 A EA199800006 A EA 199800006A EA 000605 B1 EA000605 B1 EA 000605B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acetic acid
- dioxo
- amino
- methylamino
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 title claims abstract 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- JASCMFDYTJFEAR-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound OC1=C(O)N=C2C=C([N+]([O-])=O)C(CC)=C(CN(C)CC(O)=O)C2=N1 JASCMFDYTJFEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims abstract description 4
- BCDPIMKLDUWFFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-6-ethenyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C(C=C)=C2CN(CC(O)=O)C BCDPIMKLDUWFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- -1 lower Chemical group 0.000 claims description 6
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- BNRHOJBZJFRBFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C(CN(C)CC(O)=O)C(CC)=C(Br)C=C21 BNRHOJBZJFRBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVVFFBQGUFDWAR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C Chemical compound OC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C JVVFFBQGUFDWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- DVKDTKVRVXOOED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C(CC)=C2CN(C)CC(=O)OCC DVKDTKVRVXOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- DKQPFVJOJZLGMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-amino-5-bromo-6-ethenyl-3-nitrophenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C DKQPFVJOJZLGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- DTYZQSMIWTZNMF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-ethyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C(CN(C)CC(O)=O)C(CC)=CC=C21 DTYZQSMIWTZNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)=O WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFQOUIAQXJRAP-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC=C1C)[N+](=O)[O-])N)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC=C1C)[N+](=O)[O-])N)=O RZFQOUIAQXJRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHBLYLHNUFPOJU-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CNCCC1=C(C(=CC(=C1C=C)Br)[N+](=O)[O-])N Chemical compound CCOC(=O)CNCCC1=C(C(=CC(=C1C=C)Br)[N+](=O)[O-])N LHBLYLHNUFPOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRIQGMOSAUZEKK-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-methyl-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1CO IRIQGMOSAUZEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVRMROWYYGUBW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1CBr JTVRMROWYYGUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGVDLKKBBAPGV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-7-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=C2CN(C)CCC2=C1Br QVGVDLKKBBAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZVMKXSWKXLKPD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC(=C1CC)Br)N)N)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC(=C1CC)Br)N)N)=O CZVMKXSWKXLKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIBDWHFKPMECA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC=C1CC)N)N)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCC1=C(C(=CC=C1CC)N)N)=O KQIBDWHFKPMECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARODNJGVGZDLO-UHFFFAOYSA-N C=CC1=C(C=C(C(=C1CCNCC(=O)O)N)N)Br Chemical compound C=CC1=C(C=C(C(=C1CCNCC(=O)O)N)N)Br JARODNJGVGZDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLSISDDZTDQLKP-UHFFFAOYSA-N C=CC1=C(C=C(C(=C1CCNCC(=O)O)N)[N+](=O)[O-])Br Chemical compound C=CC1=C(C=C(C(=C1CCNCC(=O)O)N)[N+](=O)[O-])Br YLSISDDZTDQLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMXWKKDRPSNRH-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C=C(C(=C1CCNCC(=O)O)N)N)Br Chemical compound CCC1=C(C=C(C(=C1CCNCC(=O)O)N)N)Br JSMXWKKDRPSNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTBQXOALAUSRJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CNCCC1=C(C(=CC(=C1C=C)Br)[N+](=O)[O-])N Chemical compound COC(=O)CNCCC1=C(C(=CC(=C1C=C)Br)[N+](=O)[O-])N ZJTBQXOALAUSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010011562 aspartic acid receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALCQKWHUXBKPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-ethyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=CC(CC)=C2CN(C)CC(=O)OCC RALCQKWHUXBKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUILFKDLQCLERT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[methyl-[(6-methyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl]amino]acetate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=CC(C)=C2CN(C)CC(=O)OCC VUILFKDLQCLERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
- C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Изобретение относится к новым производным хиноксалин-2,3-диона, обладающим ценными биологическими свойствами, более конкретно к аминокислотным производным хиноксалин-2,3-диона, фармацевтической композиции, обладающей антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способу лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточному продукту.
Из международной заявки WO 95/12417 от 11 мая 1995 г. известны производные хиноксалин-2,3-диона, обладающие биологическими свойствами, в частности являющиеся антагонистами рецептора глутамата.
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хиноксалин-2,3диона, обладающих ценными биологическими свойствами.
Поставленная задача решается предлагаемыми аминокислотными производными хиноксалин-2,3-диона общей формулы (I)
R4
где R - аминокислотный остаток формулы
R, / 3 —N , \ ’ *4 где RЗ - водород или метил,
R4 - группа формулы о
*6 где R5 -гидроксил, низший алкоксил, амид,
R6 -низший алкил или аралкил,
Ri - водород, бром, нитро,
R2 - низший алкил, винил, при этом R2 может находиться в b-положении, а группа R-CH2 - в а-положении кольца, или их фармацевтически приемлемыми солями.
Предпочитаются соединения формулы (I), выбранные из группы, включающей [(7-бром-2,3-диоксо-6-винил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту, [(7-бром-6-этил-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)метиламино]-уксусную кислоту, сложный этиловый эфир [(6-этил-7-нитро2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5 илметил)-метиламино]-уксусной кислоты, [(6-этил-2,3-диоксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту.
К фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I относятся соли с нетоксическими неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота и др., а также соли с нетоксическими органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алкановые кислоты, оксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и др. К таким солям причисляют сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, кислый фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеи-нат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, фенилсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат и др. Возможны и соли с аминокислотами, как, например, аргинат и др. и глюконат, галактуронат.
Кислотно-аддитивные соли указанных основных соединений получают обычным образом путем контактирования свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты. Свободное основание можно регенерировать путем контактирования соли с основанием и выделения свободного основания обычным образом. Свободные основания отличаются от соответствующих солей определенными физическими свойствами, как растворимостью в полярных растворителях, однако для цели настоящего изобретения соли являются эквивалентами соответственных свободных оснований.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в нерастворенной форме, а также в растворенной форме, включая гидратированную форму. Как правило, растворенные, в том числе и гидратированные формы являются эквивалентами нерастворенных форм.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут иметься в виде смеси цис- и транс-изомеров или в виде отдельных цис- и транс-изомеров или R- и S-стереоизомеров. Смесь изомеров, а также отдельные изомеры входят в объем настоящего изобретения.
Аминокислотными остатками вышеприведенной формулы являются, например, аланин, β-аланин, цистеин, глицин, фенилаланин и валин.
Предлагаемые соединения обладают ценными биологическими свойствами благодаря их сильному антагонизирующему возбудительную аминокислоту действию в одном из некоторых связывающих сайтов рецепторов глутамата: в связывающем сайте рецептора а-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (далее АМПК) или рецептора соли 3карбоксиметил-4-изопропенилпролина (далее: КИПП) на рецепторах АМПК и рецепторах, не связывающихся с рецептором N-метил-О3 аспартата (далее: NMD A) или в сайте глицина (далее: ГЛИ) рецептора NMDA.
Сродство предлагаемых соединений с рецепторами АМПК определялось по способу, описанному Ноиогё Т. и др., Neuroscience Letters, 1985; 54: 27-32. В данном опыте соединения согласно изобретению проявляют выраженную как KT50 активность, равную < 100 мкмоль. Сродство предлагаемых соединений со связывающим сайтом КИПП (рецептора, не связывающегося с NMDA) определялось по способу, описанному London E.D. и Coyle J., Mol. Pharmacol., 1979, 15:492. Сродство предлагаемых соединений со связывающим сайтом глицина рецептора NMDA определялось по способу, описанному Jones S.M. и др., Pharmacol. Methods, 1989; 21:161. Для определения активности функционального антагониста АМПК исследуют действие предлагаемых соединений на повреждение нейронов, вызываемое АМПК, в культурах первичных кортикальных нейронов по способам, похожим на описанные КоН J.-Y. и др., J. Neurosci, 1990; 10:693. Кроме того, повреждение нейронов, вызываемое долговременным воздействием 1 00 мкмоль АМПК, можно определять высвобождением цитозольного энзима, дегидрогеназы молочной кислоты.
Активность соединений настоящего изобретения исследовались в вышеупомянутых опытах. Достигнутые результаты приведены в табл. 1 . Сведенные в табл. 1 данные по КТ50 представляют собой концентрацию (в мкмоль) испытуемого вещества, обеспечивающую 50%ное ингибирование активности рецепторов.
Таблица 1
| Соединение примера № | KT50 мкмоль | ||
| АМПК | КИПП | ГЛИ | |
| 1 | 1,76 | 4,68 | - |
| 3 | 2,35 | 6,72 | - |
| 2 | 0,128 | 3,48 | - |
| 4 | 3,922 | 17,05 | - |
| 6 | 0,062 | - | 0,049 |
| 7 | 0,03 | - | 0,20 |
| 8 | 0,12 | - | 1,8 |
| 9 | >3 | - | 0,084 |
| 10 | 0,71 | - | 0,089 |
Кроме того, предварительным показателем имеющейся ин виво активности на центральную нервную систему по отношению к активности противосудорожного средства и потенциальной нейрозащите является опыт максимального электрошока на мышах штамма CF-1 (20-25 г) при использовании роговых электродов по стандартным способам, описанным недавно Krall и др., Epilepsia, 1988; 19:409-428. Соединения настоящего изобретения, как правило, проявляет выраженную как ЭД50 активность, равную < 50 мг/кг.
Благодаря указанной биологической активности вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, которая помимо фармацевтически приемлемого носителя содержит соединения вышеприведенной общей формулы (I) в терапевтически эффективном количестве.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любой стандартный лекарственный препарат. Так, например, в качестве твердых препаратов можно назвать таблетки, капсулы, в качестве жидких препаратов - растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные ими капсулы, причем все эти формы применяют орально; фармацевтическая композиция может иметься и в виде суппозиториев для ректального применения или в виде стерильных инъецируемых растворов для парентерального (в том числе, подкожного) применения.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог путем введения соединений вышеприведенной общей формулы (I) в терапевтически эффективном количестве.
Под терапевтически эффективным количеством понимаются суточные дозы, которые в зависимости от конкретного способа дачи, лекарственной формы, показания, пациента, веса тела пациента и предпочтения и опыта врача находятся в пределах от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 50 мг и, в частности, 301 00 мг.
Нижеследующие примеры поясняют получение аминокислотных производных хиноксалин-2,3-диона вышеприведенной общей формулы (I) и являющегося дополнительным объектом настоящего изобретения промежуточного продукта для получения целевого продукта, у которого R означает остаток N-метиламиноуксусной кислоты, R] - бром и R2 винил.
Получение сложного этилового эфира [(2амино-5-бром-3-нитро-6-винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты.
В суспензию 2,86 г (10 ммоль) 5-бром-2метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламина и 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия в среде 50 мл ацетона дают 1,67 г (10 ммоль) этилбромацетата. Реакционную смесь смешивают с обратным холодильником до завершения, определяемого тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 1:1. Летучие вещества испаряются под вакуумом и 150 мл воды прибавляют к желтому остатку. Продукт экстрагируют два раза, используя по 1 50 мл этилацетата, экстракты этилацетата промывают два раза, используя по 50 мл воды, и сушат над сульфатом магния. Продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 95:5-75:25. Выход: 2,25 г, 60%, температура плавления: 6870°С; масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =373. Определяют содержание С, Н и N соединения СЛВ^^ С, 45,18; Н, 4,87; N, 11,29. Найдено: С, 45,46; Н, 4,95; N, 10,99.
Получение сложного этилового эфира [(2,3-диамино-5-бром-6-винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Суспензию 0,5 г (1,34 ммоль) сложного этилового эфира [(2-амино-5-бром-3-нитро-6винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты и 0,5 г никеля Ранея в среде 75 мл тетрагидрофурана подвергают гидрированию газообразным водородом при примерно 350 кПа в устройстве Парра. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат испаряется с получением 0,45 г диамина, который используют дальше без дополнительной очистки. Н-ЯМР (CDCl3): 1,59 (т, 3Н, J=7,2 Гц), 2,27 (с, 3Н), 3,22 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,03 (шир. с, 2Н), 4,18 (кв, 2Н), 5,14 (дд, 1Н, J=1,8 Гц, J=16 Гц), 5,54 (дд, 1Н, J=1,8 Гц, J=10 Гц), 6,59
Получение гидрохлорида [(7-бром-6винил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохин-оксалин-5-илметил)-метиламино] -уксусной кислоты.
Раствор 0,45 г сложного этилового эфира [(2,3 -диамино-5-бром-6-винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты и 0,327 г (2,6 ммоль) щавелевой кислоты в среде водной 2-н. соляной кислоты нагревают до 80°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждают и растирают в порошок с помощью шпателя с получением не совсем белого осадка, который фильтруют и сушат. Кристаллизуют из смеси воды и ацетона. Выход: 0,162 г, температура плавления > 300°С. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1=368. Определяют содержание С, Н и N соединения С14Н14В^3О4 НС1: С, 41,56; Н, 3,74; N, 10,38. Найдено: С, 41,5; Н, 3,87; N,10,05.
Получение сложного этилового эфира [2,3диамино-6-этилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,5 г (1,34 ммоль) сложного этилового эфира [(2-амино-5-бром-3-нитро-6-винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты и 0,13 г (1,34 ммоль) ацетата калия в среде этанола подвергают гидрированию газообразным водородом при примерно 350 кПа на 0,1 г 20%-ного палладия на угле в устройстве Парра. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат испаряется в ротационном испарителе с получением 0,42 г полутвердого вещества, которое используют дальше без дополнительной очистки. Н-ЯМР (CDCl3): 1,09 (т, 3Н, J=7,4 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,52 (кв, 2Н), 6,92 (с, 1Н).
Получение [(6-этил-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,42 г сложного этилового эфира [2,3-диамино-6-этилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты и 0,327 г (2,6 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в среде 20 мл водной 2-н. соляной кислоты нагревают до 90°С. Реакционную смесь смешивают в течение 1 6 ч и охлаждают. Желто-коричневый осадок выделяют, фильтруют, сушат на воздухе и используют дальше без дополнительной очистки. Выход: 0,368 г, 84%. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =292.
Получение аммониевой соли [(6-этил-7нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
0,368 г [(6-этил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Темный раствор охлаждают до 0°С и 0,5 г (5 ммоль) нитрата калия прибавляют при одновременном смешивании. Реакционную смесь дают нагреваться до комнатной температуры и охлаждают льдом через 12 ч. Светло-коричневый остаток фильтруют, и маточный раствор подщелачивают путем барботирования аммиака. Получают светло-зеленый осадок, который фильтруют и сушат на воздухе. Выход: 0,100 г, 25,4%, температура плавления > 300°С. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =337.
Получение сложного этилового эфира [(2,3-диамино-5-бром-6-этилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,475 г (1 ,27 ммоль) сложного метилового эфира [(2-амино-5-бром-3-нитро-6винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты в среде 75 мл этанола подвергают гидрированию газообразным водородом при примерно 350 кПа в присутствии 0,2 г никеля Ранея. Растворитель испаряется с получением 0,450 г белого продукта, который используют дальше без дополнительной очистки.
Получение [(7-бром-6-этил-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
В раствор 0,450 г сложного этилового эфира [(2,3-диамино-5-бром-6-этилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты в среде 5 мл 5-н. соляной кислоты при смешивании дают 0,327 г (2,6 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 1 6 ч, после чего дополнительно прибавляют 0,163 г (1 ,3 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Через два часа смесь охлаждают и выделяют 0,037 г белового осадка с примесями. После дальнейшего охлаждения получают не совсем белое твердое вещество, которое фильтруют, промывают водой и метанолом и сушат. Выход: 0,174 г, 34%, температура плавления > 245248°С. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М-СO2Н+1=326 (-ТОЩ). 1Н-ЯМР (CDCl3): (δ м.д.) 1,15 (т, 3Н, J=8,5 Гц), 2,84 (с, 3Н), 3,11 (кв, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н, обмен D2O), 7,56 (с, 1Н).
Пример 4
н
Получение сложного этилового эфира [(6этил-2,3-диоксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиноксалин5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,57 г (1,9 ммоль) сложного этилового эфира [(2,3-диамино-6-этилбензил)метиламино]-уксусной кислоты и 0,472 г (4 ммоль) диметилоксалата в среде 5 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч. Растворитель частично испаряется, а реакционную смесь охлаждают. Получают 0,828 г желто-коричневого осадка. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 95:5-75:25. Выход: 0,274 г, 45%. Массспектроскопия (химическая ионизация):
М+1 =320. Определяют содержание С, Н и N соединения C16H21N3O4: С, 60,18; Н, 6,63; N, 13,16. Найдено: С, 59,87, Н, 6,63, N, 12,74.
Получение сложного этилового эфира [(6этил-7-нитро-2,3-диоксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
В раствор 0,1 75 г (0,57 ммоль) сложного этилового эфира [(6-этил-2,3-диоксо-1 ,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты в среде 2 мл концентрированной серной кислоты, при смешивании и 0°С дают 0,071 г (0,71 ммоль) нитрата калия. Реакционную смесь смешивают в течение 1 6 ч и дают на лед. Коричневый осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола в соотношении, равном 95:5-80:20. Выход: 0,135 г, 65%, температура плавления 110°С (вскипание), 185°С. Массспектроскопия (химическая ионизация):
М+1 =365. Определяют содержание С, Н и N соединения C16H2oN4O6: С, 52,74; Н, 5,53; N, 15,38. Найдено: С, 52,98; Н, 5,48; N, 15,0.
нитрофениламина.
В раствор 2,18 г (6,6 ммоль) тетрабромметана и 1,73 г (6,6 ммоль) трифенилфосфина в среде 100 мл безводного простого эфира, при смешивании в атмосфере азота подают 1,08 г (5,9 ммоль) (2-амино-6-метил-3-нитрофенил)метанола. Реакцию останавливают после регулирования тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 1:1. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат испаряется. Темножелтый остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношениях 9:1-8:2. Желтое твердое вещество, 0,620 г, 43%, Н-ЯМР (CDCl3): 2,38 (с, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 6,45 (шир. с, 2Н), 6,57 (д, 1Н, 8,7 Гц), 8,03 (д, 1Н, 8,7 Гц).
Et - этил
Получение сложного этилового эфира [(2амино-6-метил-3-нитробензил)-метиламино]уксусной кислоты.
В суспензию 0,765 г (5 ммоль) сложного этилового эфира саркозина в виде хлоргидрата в среде 1 0 мл смеси диметилформамида и тетрагидрофурана в соотношении, равном 1:1, при смешивании подают 1 ,01 г (1 0 ммоль) триэтиламина. Через 15 мин прибавляют 0,6 г (2,4 ммоль) 2-бромметил-3-метил-6-нитрофениламина. Реакционную смесь смешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч и подвергают испарению до сухости. Продукт экстрагируют с использованием 1 00 мл трихлорметана, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель испаряется с получением 0,711 г масла, которое хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 95:5-80:20. Получают оранжево-желтое твердое вещество. Выход: 0,530 г, 77%. Массспектроскопия (химическая ионизация):
М+1=282.
Получение сложного этилового эфира [(6метил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,49 г сложного этилового эфира [(2-амино-6-метил-3-нитробензил)-метиламино]-уксусной кислоты в среде 75 мл тетрагидрофурана подвергают гидрированию газообразным водородом при примерно 350 кПа на 0,2 г никеля Ранея в устройстве Парра. Реакционную смесь фильтруют, 0,500 г темного твердого вещества обрабатывают 0,295 г (2,5 ммоль) диметилоксалата в среде метанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч и подвергают испарению до сухости. Продукт экстрагируют в среде 1 00 мл трихлорметана, промывают водой и сушат над сульфатом магния. 0,689 г неочищенного продукта хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола в соотношении, равном 100:195:5, с получением желтого твердого вещества. Выход: 0,38 г, 62%. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =306.
Аналогично примерам 1-5 получают еще соединения формулы (I), сведенные в табл. 2.
Таблица 2
| Пример №. | R | Т. пл.: °C |
| 6 | д HN\ | 224 |
| 7 | ггон ΗΝχ О | 320 (разл.) |
| 8 | нЛх | 260 - 265 |
| 9 | С+Д» ΗΝχ | 232 - 235 |
| 10 | 0-γΕ ΗΝχ | 225 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (5)
1. Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона общей формулы (I) где R означает
FL / 3 — N \
R4 где
R3 - водород или метил, R4 - группа формулы
О н II
-c-c-r5 , Rs где R5 -гидроксил, низший, алкоксил, амид,
R6 -низший, алкил или аралкил,
Ri - водород, бром, нитро,
R2 - низший алкил, винил, при этом R2 может находиться в b-положении, а группа R-CH2 - в а-положении кольца, или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона общей формулы (I) по п.1, представляющие собой соединение из группы, включающей [(7-бром-2,3-диоксо-6-винил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту, [(7-бром-6-этил-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту, сложный этиловый эфир [(6-этил-7-нитро2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5илметил)-метиламино]-уксусной кислоты, [(6-этил-7 -нитро -2,3 -диоксо -1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединения по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
4. Способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог путем введения активного вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединения по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
5. Сложный этиловый эфир [(2-амино-5бром-3-нитро-6-винилбензил)-метиламино]уксусной кислоты, являющийся промежуточным продуктом для получения соединения формулы I по п. 1, у которого R означает остаток Nметиламиноуксусной кислоты, R1 - бром и R2 винил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/474,878 US5614508A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists |
| PCT/US1996/006816 WO1996040649A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800006A1 EA199800006A1 (ru) | 1998-08-27 |
| EA000605B1 true EA000605B1 (ru) | 1999-12-29 |
Family
ID=23885313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800006A EA000605B1 (ru) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5614508A (ru) |
| EP (1) | EP0832074B1 (ru) |
| JP (1) | JPH11509176A (ru) |
| KR (1) | KR19990022483A (ru) |
| CN (1) | CN1125818C (ru) |
| AT (1) | ATE223388T1 (ru) |
| AU (1) | AU714332B2 (ru) |
| BG (1) | BG63306B1 (ru) |
| CA (1) | CA2219417A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ290418B6 (ru) |
| DE (1) | DE69623471T2 (ru) |
| DK (1) | DK0832074T3 (ru) |
| EA (1) | EA000605B1 (ru) |
| EE (1) | EE03352B1 (ru) |
| ES (1) | ES2180771T3 (ru) |
| GE (1) | GEP19991869B (ru) |
| MX (1) | MX9708432A (ru) |
| NO (1) | NO309473B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ308316A (ru) |
| PL (1) | PL323738A1 (ru) |
| PT (1) | PT832074E (ru) |
| SK (1) | SK283637B6 (ru) |
| UA (1) | UA54396C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996040649A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA964787B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9419318D0 (en) * | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AU3133697A (en) * | 1996-06-05 | 1998-01-05 | Warner-Lambert Company | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
| AU3571997A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-25 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones |
| US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
| IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
| GB9908175D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| CN103435561B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用 |
| CN103664806B (zh) * | 2013-12-16 | 2016-06-29 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种n-乙酰乙酰基-6-甲氧基-7-氨基喹喔啉-2，3-二酮的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995012417A1 (en) * | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones and the use thereof as glycine receptor antagonists |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2271187A (en) * | 1939-09-12 | 1942-01-27 | Aluminum Co Of America | Sheet handling apparatus |
| US4206216A (en) * | 1976-02-13 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive N-heterocyclicalanines |
| US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| JPH04506967A (ja) * | 1989-07-27 | 1992-12-03 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | 高血圧症治療用腎選択性生成物 |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 |
| JPH06228112A (ja) * | 1993-02-05 | 1994-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 |
| TW260660B (ru) * | 1993-04-22 | 1995-10-21 | Sumitomo Pharma | |
| DE69407407T2 (de) * | 1993-05-13 | 1998-04-09 | Neurosearch As | Ampa antagonisten und behandlungsmethode |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,878 patent/US5614508A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-13 EA EA199800006A patent/EA000605B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 GE GEAP19964089A patent/GEP19991869B/en unknown
- 1996-05-13 CZ CZ19973710A patent/CZ290418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DK DK96914615T patent/DK0832074T3/da active
- 1996-05-13 PL PL96323738A patent/PL323738A1/xx unknown
- 1996-05-13 EP EP96914615A patent/EP0832074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 DE DE69623471T patent/DE69623471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 NZ NZ308316A patent/NZ308316A/en unknown
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006816 patent/WO1996040649A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 CA CA002219417A patent/CA2219417A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-13 ES ES96914615T patent/ES2180771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 EE EE9700337A patent/EE03352B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 MX MX9708432A patent/MX9708432A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 AT AT96914615T patent/ATE223388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 AU AU57918/96A patent/AU714332B2/en not_active Ceased
- 1996-05-13 KR KR1019970708964A patent/KR19990022483A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 UA UA98010045A patent/UA54396C2/ru unknown
- 1996-05-13 SK SK1589-97A patent/SK283637B6/sk unknown
- 1996-05-13 CN CN96194485A patent/CN1125818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 PT PT96914615T patent/PT832074E/pt unknown
- 1996-05-13 JP JP9500556A patent/JPH11509176A/ja active Pending
- 1996-06-06 ZA ZA964787A patent/ZA964787B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 BG BG102080A patent/BG63306B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO975701A patent/NO309473B1/no unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995012417A1 (en) * | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones and the use thereof as glycine receptor antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA964787B (en) | 1997-01-08 |
| WO1996040649A1 (en) | 1996-12-19 |
| UA54396C2 (ru) | 2003-03-17 |
| KR19990022483A (ko) | 1999-03-25 |
| NO975701D0 (no) | 1997-12-05 |
| GEP19991869B (en) | 1999-12-06 |
| ATE223388T1 (de) | 2002-09-15 |
| JPH11509176A (ja) | 1999-08-17 |
| BG63306B1 (bg) | 2001-09-28 |
| PL323738A1 (en) | 1998-04-14 |
| SK158997A3 (en) | 1998-05-06 |
| EP0832074B1 (en) | 2002-09-04 |
| AU714332B2 (en) | 1999-12-23 |
| CA2219417A1 (en) | 1996-12-19 |
| NO309473B1 (no) | 2001-02-05 |
| AU5791896A (en) | 1996-12-30 |
| BG102080A (en) | 1998-11-30 |
| DE69623471T2 (de) | 2003-08-07 |
| MX9708432A (es) | 1998-02-28 |
| ES2180771T3 (es) | 2003-02-16 |
| EA199800006A1 (ru) | 1998-08-27 |
| NZ308316A (en) | 2001-04-27 |
| EP0832074A1 (en) | 1998-04-01 |
| DE69623471D1 (de) | 2002-10-10 |
| CN1187190A (zh) | 1998-07-08 |
| CZ371097A3 (cs) | 1998-05-13 |
| US5614508A (en) | 1997-03-25 |
| DK0832074T3 (da) | 2002-12-16 |
| EE03352B1 (et) | 2001-02-15 |
| NO975701L (no) | 1998-01-30 |
| SK283637B6 (sk) | 2003-11-04 |
| CN1125818C (zh) | 2003-10-29 |
| PT832074E (pt) | 2003-01-31 |
| CZ290418B6 (cs) | 2002-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3614851B2 (ja) | ガストリンまたはコレシストキニン拮抗剤としてのグルタミン酸の塩基性誘導体 | |
| JP3993651B2 (ja) | シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体 | |
| EP1643986A2 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease | |
| WO2001070731A1 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
| EA000605B1 (ru) | Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт | |
| EP2382206B1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| MXPA97008432A (en) | Derivatives amino acids of derivatives substituted with quinoxaline 2,3-dione as antagonists of the glutam receptor | |
| EA000762B1 (ru) | Производные хиноксалин-2,3-диона и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью, способы лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний, при помощи этих соединений | |
| US5071858A (en) | Antipsychotic benzothiopyranylamines | |
| WO2015148465A1 (en) | Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor | |
| MXPA97008431A (en) | Derivatives of quinoxaline alkylamines 2,3-diages substituted as antagonists of the glutam receptor | |
| EP1841752B1 (en) | 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives and their therapeutic applications | |
| JP3734275B2 (ja) | グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオンの環状アミン誘導体 | |
| US6096744A (en) | Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| JP3270524B2 (ja) | 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法 | |
| US6172065B1 (en) | Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| US5912245A (en) | Acid amide derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR20010092424A (ko) | 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물 | |
| EP0705834A1 (de) | Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione | |
| CN116023336A (zh) | 一种具有Nav1.7钠离子通道靶向抑制作用的化合物及其药物组合物和用途 | |
| EA009373B1 (ru) | Производные 8-хлор-2,3-бензодиазепина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |