EA000762B1 - Производные хиноксалин-2,3-диона и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью, способы лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний, при помощи этих соединений - Google Patents

Производные хиноксалин-2,3-диона и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью, способы лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний, при помощи этих соединений Download PDF

Info

Publication number
EA000762B1
EA000762B1 EA199800008A EA199800008A EA000762B1 EA 000762 B1 EA000762 B1 EA 000762B1 EA 199800008 A EA199800008 A EA 199800008A EA 199800008 A EA199800008 A EA 199800008A EA 000762 B1 EA000762 B1 EA 000762B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
quinoxaline
dione
derivatives
nitro
Prior art date
Application number
EA199800008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800008A1 (ru
Inventor
Брайэн Эдвард Корнберг
Шам Никам
Майкл Фрэнсис Рафферти
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800008A1 publication Critical patent/EA199800008A1/ru
Publication of EA000762B1 publication Critical patent/EA000762B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Изобретение относится к новым производным хиноксалинона, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным хиноксалин-2,3-диона и их фармацевтически приемлемым солям, которые можно использовать в качестве противосудорожного средства и антагониста рецептора глютамата.
Известны производные хиноксалин-2,3 диона, которые можно использовать в качестве антагониста рецептора глютамата (см. заявку WO 95/12 417, май 1995г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хиноксалин-2,3диона, обладающих биологической активностью, например, антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью.
Данная задача решается предлагаемыми производными хиноксалин-2,3-диона общей формулы (I)
где R - группа - NR4R5, где R4 и R5 - независимо друг от друга означают водород, низший алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низший циклоалкил, который может содержать 1 или 2 атома кислорода в качестве гетероатома,
R1 и R2 независимо друг от друга означают водород или нитрогруппу,
R3-низший алкил, при этом радикалы R3 и R-CH2- могут менять свои положения, или их фармацевтически приемлемыми солями.
Предпочтительными производными хиноксалин-2,3-диона формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, включающей
5-диэтиламинометил-6-метил-7-нитро-1,4дигидрохиноксалин-2,3-дион;
5-дипропиламинометил-6-метил-7-нитро1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион;
5-дибутиламинометил-6-метил-7-нитро1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион;
5-циклогексиламинометил-6-метил-7нитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион;
5- [(цикпогексилметиламино)-метил]-6метил-7-нитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион.
Благодаря вышеупомянутой биологической активности соединений формулы (I), объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью, которая помимо фармацевтически приемлемого носителя содержит соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли в терапевтически эффективном количестве.
Дальнейшим объектом изобретения является способ лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний, лечимых введением противосудорожного средства или средства, обеспечивающего блокировку рецепторов глютамата, который заключается в том, что вводят соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли в терапевтически эффективном количестве.
К фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I) относятся соли с нетоксическими неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, фосфористая кислота и др., а также соли с нетоксическими органическими кислотами такими, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алкановые кислоты, оксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и др. К таким солям причисляют сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, кислый фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеинат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, фенилсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат и др. Возможны и соли с аминокислотами, как, например, аргинат и др. и глюконат, галактуронат.
Кислотно-аддитивные соли указанных основных соединений получают обычным образом путем контактирования свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты. Свободное основание можно регенерировать путем контактирования соли с основанием и выделения свободного основания обычным образом. Свободные основания отличаются от соответствующих солей определенными физическими свойствами, как растворимостью в полярных растворителях, однако, для цели настоящего изобретения соли являются эквивалентами соответственных свободных оснований.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в нерастворенной форме, а также в растворенной форме, включая гидратированную форму. Как правило, растворенные, в том числе и гидрированные, формы являются эквивалентами нерастворенных форм и входят в объем настоящего изобретения.
Под термином низший алкил понимают неразветвленный или разветвленный углеводород с 1 -6 атомами углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил и др. Под термином низший циклоалкил по3 нимают циклический углеводород с 3-6 атомами углерода.
Предлагаемые соединения обладают ценными биологическими свойствами благодаря их сильному антагонизирующему возбудительную аминокислоту действию в одном из некоторых связывающих сайтов рецепторов глютамата: в связывающем сайте АМПК (α-амино 3гидрокси-5 -метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) или соли 3-карбоксиметил-4изопропенилпролина; КИПП), рецепторов АМПК (рецепторов, не связывающихся с Nметил-Э-аспартатом; NMDA) или в сайте гликокола рецептора NMDA.
Предлагаемые соединения проявляют сходство с рецепторами АМПК, измеряемое по способу, описанному Ноиоги Т. и др., Neuroscience Letters. 1985; 54: 27-32. В данном источнике предпочтительные соединения имеют данные по KT50 <100 мкмол. Предлагаемые соединения имеют сходство со связывающим сайтом КИПП (рецептора, не связывающегося с NMDA), измеряемое по способу, описанному London E.D. и Coyle J., Mol. Pharmacol., 1979, 15:492. Предлагаемые соединения имеют сходство со связывающим сайтом гликокола рецептора NMDA, измеряемое по способу, описанному Jones S.M. и др., Pharmacol. Methods. 1989; 21:161. Для определения активности функционального антагониста АМПК исследуют его действие на повреждение нейронов, вызываемое АМПК, в культурах первичных кортикальных нейронов по способам, похожим на те, описанные Koh J.-Y. и др., J. Neurosci, 1990; 10:693. Кроме того, повреждение нейронов, вызываемое долговременным воздействием 1 00 мкмол АМПК, можно определять освобождением цитозольного энзима, дегидрогеназы молочной кислоты.
Выбранные соединения настоящего изобретения испытывают в одном или более из вышеописанных опытов. Достигнутые результаты приведены в нижеследующей табл. 1. Сведенные в табл. 1 данные по KT50 представляют собой измеряемую концентрацию (мкмоль) исследуемого соединения, ингибирующего активность рецепторов на 50%.
Таблица 1
Соединение примера KT50, мкмоль
(см. таб.5) АМПК КИПП
1 1,501 4,483
2 0,689 6,647
3 1,631 24,93
4 4,643 20,50
5 1,264 5,128
6 3,226 5,331
7 1,15 8,23
8 1,14 8,22
9 1,56 8,15
Дополнительно, предварительным показателем исследуемой ин виво активности центральной нервной системы по отношению к активности противосудорожного средства и потенциальной нейрозащите является опыт максимального электрошока (далее: МЭШ) на мышах штамма CF-1 (20-25 г) при использовании роговых электродов по обычным способам, описанным недавно Krall и др., Epilepsia. 1988; 19:409-428. Соединения настоящего изобретения, как правило, обладают данными по ЭД50 <50 мг/кг. Для соединения № 1 табл. 3 выявлены, в частности, сведенные в табл. 2 результаты.
Таблица 2
Время (мин) Доза (мг/кг) Защита (%) Атаксия (%)
3 10 40 0
30 60 20
30 10 60 40
30 80 40
Из соединений настоящего изобретения можно вместе с обычным вспомогательным веществом, носителем или растворителем получать фармацевтические композиции и их содержащие лекарственные препараты, например, в виде твердых лекарственных форм, как таблеток или наполненных капсул, или жидких лекарственных форм, как растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров или наполненных ими капсул, причем все формы применяют орально; фармацевтические композиции могут иметься и в виде суппозиториев для ректального применения, или в виде стерильных инъецируемых растворов для парентерального (в том числе, подкожного) применения. Такие фармацевтические композиции и их лекарственные препараты могут содержать обычные добавки в обычных количествах, дополнительные активные начала или вещества, а лекарственные препараты могут содержать любое эффективное количество активных начал в соответствии с намеченной суточной дозой. Таблетки, содержащие 1 0 мг активного начала или, более широко, по 0,1-100 мг на таблетку представляют собой пригодные лекарственные препараты.
Предпочитают твердые лекарственные формы фармацевтических композиций для оральной дачи и инъецируемые растворы.
Предлагаемые соединения весьма пригодны для лечения биологических заболеваний центральной нервной системы. Таким образом, предлагаемые соединения можно давать пациентам, людям и животным, которые нуждаются в лечении, облегчении и устранении, показания, связанного с биологической активностью соединений. К этому относятся, в частности, вызываемые возбудительной аминокислотой психоз, гипоксия, ишемия, паркинсонизм, судороги и мигрень. Пригодные суточные дозы колеблются от 0,1 до 1000 мг, от 10 до 50 мг и, в частности, 30-100 мг, в зависимости от точного способа дачи лекарственной формы, показания, пациента, веса тела пациента и предпочтения и опыта соответствующего врача или ветеринарного врача.
Нижеследующие реакционные схемы и примеры призваны пояснить изобретение.
В указанной схеме I стадия (а) заключается в реакции производного нитроанилина формулы (1) с амином формулы (2) в присутствии триарилфосфина, предпочтительно трифенилфосфина и сложного диэфира диазодикарбоксилата, предпочтительно диэтилдиазодикарбоксилата, в среде углеводородного растворителя, как бензола, или эфирного растворителя, как тетрагидрофурана, предпочтительно бензола, при температурах приблизительно 5°С.
Реакционную смесь смешивают в течение 2-16 ч и проверяют тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 1:1. Растворитель испаряется при пониженном давлении, и продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата.
Стадия (б) заключается в восстановлении производного нитроанилина формулы (3) путем гидрогенолиза газообразным водородом при примерно 350 кПа в присутствии катализатора, как никеля Ренея или палладия на угле, предпочтительно никеля Ренея, в среде гидроксилированного растворителя, как метанола. Катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряется с получением производного о-фенилендиамина, которое используют на следующем шаге без дополнительной очистки.
Стадия (в) заключается в реакции производного о-фенилендиамина формулы (4) с производным щавелевой кислоты, как диметилоксалатом, в среде гидроксилированного растворителя, как метанола, при температурах флегмы в течение 12-24 ч. Реакционная смесь частично испаряется с получением неочищенного продукта, который очищают кристаллизацией.
Стадия (г) заключается в реакции производного хиноксалин-2,3-диона формулы (5) с нитрирующей смесью, предпочтительно нитрата калия и серной кислоты или трифторуксусной кислоты, при температурах от 0°С до комнатной температуры. Реакционную смесь подают на лед, получаемое твердое вещество очищают кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата.
В указанной схеме II стадия (а) заключается в бромировании производного нитроанилина формулы (1) бромирующими средствами, как смесью тетрабромметана и трифенилфосфина или трибромида фосфора, в среде растворителя, как простого эфира. Летучие вещества испаряются при пониженном давлении и неочищенный продукт используют непосредственно на стадии (б) или очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата.
Стадия (б) заключается в реакции производного бензилбромида формулы (2) с соответственным аминосоединением формулы (3) в присутствии основания, как триэтиламина, в среде эфирного растворителя, как тетрагидрофурана, при температурах от 1 0 до 60°С. Реакционная смесь испаряется при пониженном давлении и охлаждается водой. Продукт экстрагируют с использованием растворителя, как этилацетата. Конечный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата.
Из формулы (3), указанной в схеме II, нельзя образовать производные формулы 4, 5 и 6, указанные в схеме I.
В данных общих реакционных схемах указаны большинство конечных продуктов настоящего изобретения. Остальные описываются в нижепредставленных примерах.
LAH - гидрид литийалюминия anhyd - тетрагидрофуран THF - безводный Ac - ацетил
Me - метил
DEAD - диэтилазодикарбоксилат TEA - триэтиламин Ra Ni - никель Ренея TFA -трифторуксусная кислота
Ac - ацетил
Получение (2-амино-6-метилфенил)-метанола г (300 ммоль) 2-амино-6метилбензойной кислоты суспендируют в простом эфире и порциями прибавляют 13,26 г (350 ммоль) гидрида литийалюминия. Реакционную смесь смешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и охлаждают водным хлоридом аммония. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат экстрагируют три раза, используя по 200 мл диэтилового эфира. Смачивающийся фильтрованный осадок также промывают 200 мл простого эфира, эфирные растворы объединяют, промывают 200 мл воды и сушат над сульфатом магния. Растворитель испаряется с получением 19,04 г (46%) кристаллического продукта. Температура плавления 78-81°С, массспектроскопия (химическая ионизация): М+1= 138.
Me - метил
Ac - ацетил
Получение сложного 2-ацетиламино-6метилбензильного эфира уксусной кислоты
Раствор 19,04 г (138,9 ммоль) 2-амино-6метилфенилметанола в среде 1 00 мл уксусного ангидрида нагревают до 50°С в течение 2 ч. Избыточный уксусный ангидрид удаляют под вакуумом с получением 29,8 г (97%) светлокоричневого твердого вещества, кристаллизованного из тетрахлорметана, температура плавления 118-119°С (после повторного измерения: 118-118,5°С); масс-спектроскопия (химическая
Ac - ацетил
Получение сложного 2-ацетиламино-6-метил3-нитробензильного эфира уксусной кислоты
В раствор сложного 2-ацетиламино-6метилбензильного эфира уксусной кислоты в среде 400 мл уксусной кислоты каплями добавляют 1 6 мл 60%-ной азотной кислоты при температуре ниже 5°С и одновременном смешивании. Реакционную смесь дополнительно смешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, подают в ледяную воду и смешивают в течение 30 мин. Коричневое масло отделяют и обрабатывают 50 мл этилацетата с получением 7,65 г (1 8,5%) желто-коричневых игол, температура плавления 148-149°С (после повторного измерения: 147-148°С); масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =267.
Me - метил Ac - ацетил
Получение (2-амино-6-метил-3-нитрофенил)метанола г (26,2 ммоль) сложного 2-ацетиламино6-метил-3-нитробензильного эфира уксусной кислоты растворяют в 0,5-н. метанольной гидроокиси калия. Раствор испаряется после часа смешивания при комнатной температуре. Продукт экстрагируют в среде 150 мл этилацетата, промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Испарением растворителя получают 4,45 г (93,4%) оранжевых игол, температура плавления 134-136°С (после повторного измерения: 135-136°С).
Общие указания о способе получения 2дизамещенного аминометил-3-метил-6нитрофениламина
В суспензию 1 экв. (2-амино-6-метил-3нитрофенил)-метанола и 1 ,5 экв. трифенилфосфина в среде 1 0 мл бензола подают 1 ,5 экв. диэтилазодикарбоксилата в атмосфере азота при 5°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и смешивают в течение 2 ч. Темную реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении, равном 95:5-75:25, с получением желаемого продукта. Различные синтезированные производные указаны ниже в табл. 3.
Таблица 3
Me - метил Et - этил
Pr - пропил Bu - бутил
Me - метил
Ra Ni - никель Ренея
Me - метил
Ra Ni - никель Ренея
Общие указания о способе получения 3диалкиламинометил-4-метилфенил-1,2диамина
Раствор 1 экв. (примерно 5 ммоль) 2дизамещенного аминометил-3 -метил-6нитрофениламина в среде 75 мл метанола подвергают гидрированию при примерно 350 кПа в устройстве Парра. Реакцию контролируют тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси простого эфира и этилацетата в соотношении, равном 1 :1 , и реакционную смесь полностью фильтруют. Фильтрат концентрируют и получаемый продукт используют дальше без дополнительной очистки.
Me - метил
Общие указания о способе получения 5диалкиламинометил-6-метил-1,4дигидрохиноксалин-2,3-диона
Раствор 1 экв. 3-диалкиламинометил-4метилфенил-1 ,2-диамина и 1 ,5 экв. диметилоксалата в среде 35 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч. Реакционная смесь частично испаряется с получением продукта в виде твердого вещества, которое используют дальше без дополнительной очистки. Синтезированные соединения ниже указаны в табл. 4.
Me - метил Et - этил Pr- пропил Bu - бутил
Общие указания о способе получения 5диалкиламинометил-6-метил-7-нитро-1,4дигидрохиноксалин-2,3-диона
В раствор 1 экв. (примерно 2-5 ммоль) 5диалкиламинометил-6-метил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона в среде 5 мл концентрированной серной кислоты или 5 мл трифторуксусной кислоты при смешивании и 0°С подают нитрат калия. При использовании в качестве растворителя серной кислоты реакционную смесь подают на лед и получаемое твердое вещество кристаллизуют или подают в колонку на силикагеле или трихлорметане с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола в соотношении, равном 95:5, с получением чистого продукта. При использовании в качестве растворителя трифторуксусной кислоты избыточная трифторуксусная кислота испаряется при температуре ниже 35°С и получаемое твердое вещество очищают по вышеуказанному способу после нейтрализации аммиаком. Синтезированные соединения указаны ниже в табл. 5.
Таблица 5
Me - метил Et - этил Рг - пропил Bu - бутил

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные хиноксалин-2,3-диона общей формулы I где R - группа - NR4R5, где R4 и R5 независимо друг от друга означают водород, низший алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низший циклоалкил, который может содержать 1 или 2 атома кислорода в качестве гетероатома,
    R1 и R2 независимо друг от друга означают водород или нитрогруппу,
    R3 - низший алкил, при этом радикалы R3 и R-CH2- могут каждый находиться в положениях 5 или 6, или их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Производные хиноксалин-2,3-диона общей формулы I по п. 1, выбранные из группы, включающей:
    5-диэтиламинометил-6-метил-7 -нитро-1,4дигидрохиноксалин-2,3 -дион,
    5-дипропиламинометил-6-метил-7-нитро1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион,
    5-дибутиламинометил-6 -метил-7 -нитро 1.4- дигидрохиноксалин-2,3-дион,
    5-циклогексиламинометил-6-метил-7 нитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион,
    5-[(циклогексилметиламино)-метил]-6метил-7-нитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион,
    5-диметиламинометил-6 -метил-7 -нитро 1.4- дигидрохиноксалин-2,3-дион.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата, содержащая активное вещество на основе производных хиноксалиндиона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производных хиноксалиндиона содержит соединения по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной активностью, содержащая активное вещество на основе производных хиноксалиндиона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производных хиноксалиндиона содержит соединения по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
  5. 5. Способ лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний путем введения средства, обеспечивающего блокировку рецепторов глютамата, отличающийся тем, что вводят соединения по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
  6. 6. Способ лечения пациентов, страдающих от заболеваний, путем введения противосудорожного средства, отличающийся тем, что вводят соединения по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
EA199800008A 1995-06-07 1996-05-13 Производные хиноксалин-2,3-диона и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью, способы лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний, при помощи этих соединений EA000762B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,876 US5654303A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
PCT/US1996/006818 WO1996040651A1 (en) 1995-06-07 1996-05-13 Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800008A1 EA199800008A1 (ru) 1998-06-25
EA000762B1 true EA000762B1 (ru) 2000-04-24

Family

ID=23885301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800008A EA000762B1 (ru) 1995-06-07 1996-05-13 Производные хиноксалин-2,3-диона и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью, способы лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний, при помощи этих соединений

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5654303A (ru)
EP (1) EP0837854B1 (ru)
JP (1) JPH11506725A (ru)
KR (1) KR19990022481A (ru)
AT (1) ATE229512T1 (ru)
AU (1) AU716156B2 (ru)
BG (1) BG63462B1 (ru)
CA (1) CA2219755A1 (ru)
CZ (1) CZ290899B6 (ru)
DE (1) DE69625361T2 (ru)
DK (1) DK0837854T3 (ru)
EA (1) EA000762B1 (ru)
EE (1) EE03683B1 (ru)
ES (1) ES2187650T3 (ru)
HU (2) HUP9802568A3 (ru)
MX (1) MX9708431A (ru)
NO (1) NO309088B1 (ru)
NZ (1) NZ308318A (ru)
PL (1) PL186764B1 (ru)
PT (1) PT837854E (ru)
SK (1) SK283181B6 (ru)
UA (1) UA48183C2 (ru)
WO (1) WO1996040651A1 (ru)
ZA (1) ZA964760B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110642798A (zh) * 2019-11-10 2020-01-03 湖南科技学院 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2149873C1 (ru) * 1994-09-27 2000-05-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовые производные и фармацевтическая композиция
AU3133697A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Warner-Lambert Company Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US6391922B1 (en) 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995012417A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Acea Pharmaceuticals, Inc. Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones and the use thereof as glycine receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992378A (en) * 1973-12-26 1976-11-16 Eli Lilly And Company Fluoralkyl quinoxadinediones
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
JPH06228112A (ja) * 1993-02-05 1994-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体
TW260660B (ru) * 1993-04-22 1995-10-21 Sumitomo Pharma
DE69407407T2 (de) * 1993-05-13 1998-04-09 Neurosearch As Ampa antagonisten und behandlungsmethode

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995012417A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Acea Pharmaceuticals, Inc. Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones and the use thereof as glycine receptor antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110642798A (zh) * 2019-11-10 2020-01-03 湖南科技学院 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法
CN110642798B (zh) * 2019-11-10 2020-07-24 湖南科技学院 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802568A2 (hu) 1999-03-29
EA199800008A1 (ru) 1998-06-25
EE9700338A (et) 1998-06-15
SK283181B6 (sk) 2003-03-04
HUP9802568A3 (en) 2000-01-28
CZ387297A3 (cs) 1998-05-13
NO975703D0 (no) 1997-12-05
WO1996040651A1 (en) 1996-12-19
US5654303A (en) 1997-08-05
PL186764B1 (pl) 2004-02-27
ES2187650T3 (es) 2003-06-16
AU5792096A (en) 1996-12-30
PL323824A1 (en) 1998-04-27
SK169097A3 (en) 1998-07-08
BG63462B1 (bg) 2002-02-28
KR19990022481A (ko) 1999-03-25
UA48183C2 (ru) 2002-08-15
MX9708431A (es) 1998-02-28
ZA964760B (en) 1997-01-08
NZ308318A (en) 2001-04-27
DE69625361T2 (de) 2003-04-17
EP0837854A1 (en) 1998-04-29
DE69625361D1 (de) 2003-01-23
NO975703L (no) 1997-12-05
HUP9900883A3 (en) 2001-02-28
DK0837854T3 (da) 2003-03-31
CZ290899B6 (cs) 2002-11-13
BG102079A (en) 1998-11-30
HUP9900883A2 (hu) 1999-09-28
EE03683B1 (et) 2002-04-15
JPH11506725A (ja) 1999-06-15
ATE229512T1 (de) 2002-12-15
EP0837854B1 (en) 2002-12-11
CA2219755A1 (en) 1996-12-19
AU716156B2 (en) 2000-02-17
PT837854E (pt) 2003-03-31
NO309088B1 (no) 2000-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0613487B2 (ja) 有機化合物
JPH05505810A (ja) キノキサリン化合物並びにその製造及び使用
JPH05186432A (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
EP0888313A1 (de) 2,3-benzodiazepinderivate und deren verwendung als ampa-rezeptoren-hemmer
EA000762B1 (ru) Производные хиноксалин-2,3-диона и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью, способы лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний, при помощи этих соединений
JPH06510056A (ja) 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用
AU680632B2 (en) Quinoxalinedione derivatives as EAA antagonists
DE69401583T2 (de) [1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXALINVERBINDUNGEN DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
DE69623471T2 (de) Amino-säure-derivate von substituierten chinoscalin 2,3-dion derivate als glutamat rezeptor antagonisten
US3935314A (en) Anti-hypertensive compositions of benzimidazole derivatives
MXPA97008431A (en) Derivatives of quinoxaline alkylamines 2,3-diages substituted as antagonists of the glutam receptor
FR2480285A1 (fr) 2-(3-(4-(3-chloro-4-fluorophenyl) -1- piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3 (2h)-one, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
SI9520086A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use
JPH06228112A (ja) （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体
JP3734275B2 (ja) グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオンの環状アミン誘導体
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
US3998811A (en) Optically active 1,4-benzodiazepines and process for the preparation thereof
US4045569A (en) Optically active 1,4-benzodiazepines and process for use as a tranquilizer
JPS5826871A (ja) 新規ヘテロアリールオキシプロパノールアミンおよびその製法
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
DE69004455T2 (de) Alpha-adrenergene Rezeptor-Antagonisten.
KR100188902B1 (ko) [(1-아릴피롤리딘-2-일)메틸]피페라진 유도체, 그들의 제법 및 치료학적 용도
Nichols et al. 2, 3-Dihydroxy-9-amino-9, 10-dihydrophenanthrene, a rigid congener of dopamine and isoapomorphine
WO1999020623A1 (en) Indole derivative useful as endothelin receptor antagonist
JP2006316064A (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU