JPH05186432A - イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法

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JPH05186432A
JPH05186432A JP4165075A JP16507592A JPH05186432A JP H05186432 A JPH05186432 A JP H05186432A JP 4165075 A JP4165075 A JP 4165075A JP 16507592 A JP16507592 A JP 16507592A JP H05186432 A JPH05186432 A JP H05186432A
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Japan
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branched
alkyl
linear
halogen
phenyl
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JP4165075A
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Oskar Axelsson
オスカール・アクセルソン
Mikkel Thaning
ミッケル・ターニング
Peter Moldt
ペーター・モルト
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NTG Nordic Transport Group AS
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Neurosearch AS
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Publication date
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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 イミダゾール化合物、その製造方法及びその
使用方法 【構成】 ベンズイミダゾール誘導体、この化合物を含
有する薬剤、その製造及びこれを中枢神経系疾患、たと
えば虚血、片頭痛、てんかん、精神病、パーキンソン症
候群及びうつ病の治療に使用する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は治療上有効な化合物及び
その使用方法並びにこの化合物を含有する薬学的組成物
に関する。本発明の化合物はカルシウムチャンネル遮断
剤として価値ある活性を有し、それはこの化合物をたと
えば無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんの治療に有益
にする。
【０００２】
【従来の技術】脳中のカルシウム蓄積（カルシウム過負
荷）が無酸素、虚血、片頭痛及び脳の他の過剰活動、た
とえば、てんかん、けいれん、の期間の後に現れること
は公知である。細胞中の制御されていない高いカルシウ
ム濃度は上記疾病に関連するほとんどの変性的変化を生
じることが知られている。脳細胞のカルシウムチャンネ
ルを遮断することができる化合物は無酸素症、虚血、片
頭痛、てんかんの治療にかつ上記疾病に関連する変性的
変化の予防に有用である。
【０００３】中枢神経系（ＣＮＳ）中でいわゆるＬ- タ
イプカルシウムチャンネルを遮断する化合物は、ＣＮＳ
中でカルシウム吸収を直接的に遮断することによって上
記障害を治療するのに有用である。
【０００４】更に、カルシウムチャンネルのいわゆるＮ
- タイプは、神経伝達物質遊離の調節に関係することは
知られている。カルシウムチャンネルのＮ- タイプを遮
断する化合物は、上記の様に脳の過剰活動期間の後、こ
の様な過剰活動の後にみられる増加する神経伝達物質遊
離、及びＣＮＳのこの様な過剰活動の後に特に神経毒性
を増加されたグルタマート遊離を阻害して、ＣＮＳ中の
カルシウム過負荷を、間接的に及び極めて有効に防止す
る。更に、カルシウムチャンネルのＮ- タイプの遮断剤
は、種々の他の神経伝達物質、たとえばアスパラート、
ＧＡＢＡ、グリシン、ドーパミン、セロトニン及びノル
アドレナリンの遊離を阻害する化合物の選択性に従い、
したがってカルシウムチャンネルのＮ- タイプの遮断剤
は、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん及
び他のけいれん障害の治療に有用である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｌ-
タイプ及び（又は）Ｎ- タイプカルシウムチャンネルを
遮断することができる化合物を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は特に次の事項の
単独で又は組合せてから成る：
【０００７】
【化９】
【０００８】〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又
はＲ' 及びＲ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアル
キレン鎖を形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して
水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 ，ヒドロキン又はＯＲI （式中Ｒ
I は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
る。）である；Ｒ12, Ｒ13及びＲ14は独立して水素、ハ
ロゲン、ＣＦ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、Ｏ
Ｈ，ＯＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよい
Ｃ1-4 アルキルである）、フエニル、ピペリジル、ピロ
リジル、又はハロゲン、ＣＦ3 ，ＣＮ、直鎖状又は分枝
状Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 ，
ＯＲII（式中ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ
1-4 アルキルである）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである）、
ＮＲIVＲV （式中ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直
鎖状又は分枝状Ｃ1-6 アルキル、アシルであるか又はＲ
IV及びＲV が一緒になってＣ- 原子数２〜６のアルキレ
ン基を形成する）によって１又は数回置換されていてよ
いフエニルである；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒
になって外部ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はそ
の薬学的に妥当な付加塩の治療上有効な量を、これを必
要とする患者に投与することから成る、カルシウムチャ
ンネルのＮ- タイプ及び（又は）Ｌ- タイプの遮断に敏
感である、ヒトを含めた哺乳類の疾病を治療する方法及
び無酸素症、虚血、片頭痛、及びてんかんを治療する及
び無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに関連する変性
的変化を予防する、上記方法、及び精神病、パーキンソ
ン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性障害を
治療する、上記方法。
【０００９】更に式
【００１０】
【化１０】
【００１１】〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又
はＲ' 及びＲ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアル
キレン鎖を形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して
水素、ハロゲン、ＣＦ3 、又はＣＮである；Ｒ11は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 ，ヒドロキン又はＯＲI （式中Ｒ
I は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
る。）である；Ｒ12, Ｒ13及びＲ14のうちの２つは独立
して水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4
アルキル、ＯＨ，ＯＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状
であってよいＣ1-4 アルキルである）、又はフエニル、
Ｒ12，Ｒ13及びＲ14の残りの１つはピロリジル、ピペリ
ジル、又はハロゲン、ＣＦ3 ，ＣＮ、直鎖状又は分枝状
Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 ，Ｏ
ＲII（式中ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4
アルキルである）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直鎖状
又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲ
IVＲV （式中ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直鎖状
又は分枝状Ｃ1-6 アルキル、アシルであるか又はＲIV及
びＲV が一緒になってＣ- 原子数２〜６のアルキレン基
を形成する）によって１又は数回置換されていてよいフ
エニルである；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒にな
って外部ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその薬
学的に妥当な付加塩及び１-(２- ヒドロキシ -５- フエ
ニル- フエニル)-２- アミノ- ベンズイミダゾールであ
る、上記化合物、及び１-(２- メトキシ -５- フエニル
- フエニル)-２- アミノ -ベンズイミダゾールである、
上記化合物、及び１-(２- メトキシ -５- フエニル- フ
エニル)-２- アミノ-５- トリフルオロメチル- ベンズ
イミダゾールである、上記化合物、及び１-(３-(１- ピ
ペリジル)-フエニル)-５- フルオロ -２- アミノ- ベン
ズイミダゾールである、上記化合物、更に有効成分とし
て、冒頭に示した化合物の有効量を有する薬学的組成
物、更に
【００１２】
【化１１】
【００１３】〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又
はＲ' 及びＲ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアル
キレン鎖を形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して
水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 ，ヒドロキン又はＯＲI （式中Ｒ
I は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
る。）である；Ｒ12，Ｒ13及びＲ14のうちの２つは独立
して水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4
アルキル、ＯＨ，ＰＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状
であってよいＣ1-4 アルキルである）、フエニル、
Ｒ12，Ｒ13及びＲ14の残りの１つはピロリジル、ピペリ
ジル、又はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、直鎖状又は分枝状
Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＯＣ2 Ｈ，ＮＨ2 ，Ｏ
ＲII（式中ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4
アルキルである）、ＣＯ2 ＲII I （式中ＲIII は直鎖状
又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲ
IVＲV （式中ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直鎖状
又は分枝状Ｃ1- 6 アルキル、アシルであるか又はＲIV及
びＲV が一緒になってＣ- 原子数２〜６のアルキレン基
を形成する）によって１又は数回置換されていてよいフ
エニルである；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒にな
って外部ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその薬
学的に妥当な付加塩を製造するにあたり、 ａ）式
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,及びＲ15は上述の
意味を有し、Ｒ12，Ｒ13及びＲ14のうちの１つは、ヨウ
素、Ｒ12，Ｒ13及びＲ14のうちの他のものは上述の意味
を有する。）なる化合物とＲ12−Ｂ（ＯＨ)2、Ｒ13−Ｂ
（ＯＨ)2又はＲ14−Ｂ（ＯＨ)2（式中Ｒ12，Ｒ13及びＲ
14は上述の意味を有する。）とを反応させて、上記化合
物となすか又は ｂ）式
【００１６】
【化１３】
【００１７】（式中Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ11, Ｒ12，
Ｒ13，Ｒ14, 及びＲ15は上述の意味を有する。）なる化
合物とシアンブロマイドとを反応させ、上記化合物とな
すことを特徴とする、上記化合物の製造方法、及び１-
(２- ヒドロキシ -５- フエニル- フエニル)-２- アミ
ノ- ベンズイミダゾールを製造する上記方法、及び１-
(２- メトキシ-５- フエニル- フエニル)-２- アミノ-
ベンズイミダゾールを製造する上記方法、及び１-(２-
メトキシ -５- フエニル- フエニル)-２- アミノ -５-
トリフルオロメチル- ベンズイミダゾールを製造する上
記方法、及び１-(３-(１- ピペリジル)-フエニル)-５-
フルオロ -２- アミノ- ベンズイミダゾールを製造する
上記方法、並びに式
【００１８】
【化１４】
【００１９】〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又
はＲ' 及びＲ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアル
キレン鎖を形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して
水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 ，ヒドロキン又はＯＲI （式中Ｒ
I は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
る。）である；Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、ハ
ロゲン、ＣＦ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、Ｏ
Ｈ，ＯＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよい
Ｃ1-4 アルキルである）、フエニル、ピペリジル、ピロ
リジル、又はハロゲン、ＣＦ3 ，ＣＮ，直鎖状又は分枝
状Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 ，
ＯＲII（式中ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ
1-4 アルキルである）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである）、
ＮＲIVＲV （式中ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直
鎖状又は分枝状Ｃ1-6 アルキル、アシルであるか又はＲ
IV及びＲV が一緒になってＣ- 原子数２〜６のアルキレ
ン基を形成する）によって１又は数回置換されていてよ
いフエニルである；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒
になって外部ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はそ
の薬学的に妥当な付加塩をカルシウムチャンネルのＮ-
タイプ及び（又は）Ｌ- タイプの遮断に敏感である、ヒ
トを含めた哺乳類の疾病を治療するのに有用な薬剤を製
造するのに使用する方法、及び式
【００２０】
【化１５】
【００２１】〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又
はＲ' 及びＲ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアル
キレン鎖を形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して
水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 ，ヒドロキン又はＯＲI （式中Ｒ
I は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
る。）でえる；Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、ハ
ロゲン、ＣＦ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、Ｏ
Ｈ，ＯＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよい
Ｃ1-4 アルキルである）、フエニル、ピペリジル、ピロ
リジル、又はハロゲン，ＣＦ3 ，ＣＮ，直鎖状又は分枝
状Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 ，
ＯＲII（式中ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ
1-4 アルキルである）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである）、
ＮＲIVＲV （式中ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直
鎖状又は分枝状Ｃ1-6 アルキル、アシルであるか又はＲ
IV及びＲV が一緒になってＣ- 原子数２〜６のアルキレ
ン基を形成する）によって１又は数回置換されていてよ
いフエニルである；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒
になって外部ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はそ
の薬学的に妥当な付加塩を無酸素症、虚血、片頭痛、て
んかん、精神病、パーキンゾン症候群、うつ病の治療及
び無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに関連する変性
的変化の防止に有用な薬剤の製造に使用する方法、及び
式
【００２２】
【化１６】
【００２３】〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直
鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又
はＲ' 及びＲ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアル
キレン鎖を形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して
水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキン又はＯＲI （式中Ｒ
I は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
る。）である；Ｒ12，Ｒ13及びＲ14のうちの２つは独立
して水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4
アルキル、ＯＨ，ＯＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状
であってよいＣ1-4 アルキルである）、フエニル、
Ｒ12，Ｒ13及びＲ14の残りの１つはピロリジル、ピペリ
ジル、又はハロゲン、ＣＦ3 ，ＣＮ、直鎖状又は分枝状
Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＮＯ2 ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 ，ＯＲ
II（式中ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 ア
ルキルである）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直鎖状又
は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲIV
ＲV （式中ＲIVＲV 及びＲV は独立してハロゲン、直鎖
状又は分枝状Ｃ1-6 アルキル、アシルであるか又はＲIV
及びＲV が一緒になってＣ- 原子数２〜６のアルキレン
基を形成する）によって１又は数回置換されていてよい
フエニルである；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒に
なって外部ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその
薬学的に妥当な付加塩を、カルシウムチャンネルのＮ-
タイプ及び（又は）Ｌ- タイプの遮断に敏感である、ヒ
トを含めた哺乳類の疾病を治療するのに有用な薬剤の製
造に使用する方法。
【００２４】薬学的に妥当な付加塩の例は無機又は有機
酸付加塩、たとえばハイドロクロライド、ハイドロブロ
マイド、ホスフアート、スルフアート、シトラート、ラ
クタート、タルトラート、マレアート、フマラート、マ
ンデラート、オキザラート及びアセタートが挙げられ
る。 生物学 細胞外区画から神経単位へのカルシウムの高い流入が、
電圧作動されるカルシウムチャンネルの開放後にみられ
る。カルシウムチャンネルのこの様な開放を、神経単位
膜の脱分極化によって誘発する。
【００２５】粗シナプトゾーム調製は、神経単位膜によ
って囲まれた小さい小胞を含有し、この様な調製中に電
圧作動されるカルシウムチャンネルの開放を調べること
ができる。
【００２６】下記のテスト中でシナプトゾームへの45Ｃ
ａの流入を、脱分極された条件下に調べる。カルシウム
吸収を誘発させる脱分極に関するテスト物質の作用を、
調べることができる。試験操作 雄性ウスターラットから得られた大脳皮質を、氷冷され
た０．３２Ｍサッカロース２０ｍｌ中に均一化する。次
の工程で、温度を０℃〜４℃で保つ。ホモジネートを、
１０分間１，０００ｘｇで遠心分離し、上澄みを２０分
間１８，０００ｘｇで再遠心分離する。得られたペレッ
トを、０．３２Ｍサッカロース（本来の組織のｇにつき
１０ｍｌ）中に再懸濁する。
【００２７】これによって得られたシナプトゾーム懸濁
液０．０５ｍｌの一部を、ＮａＣｌ緩衝液（１３６ｍＭ
ＮａＣｌ、４ＭｍＫＣｌ、０．３５ｍＭＣａＣｌ2 、
１．２ｍＭＭｇＣｌ2 、２０ｍＭトリスＨＣｌ、１２ｍ
Ｍグルコース、ｐＨ７．４）並びに４８％エタノール中
に種の試験物質０．０２５ＭＬを含有するガラス管に加
える。これらの管を３０分間、氷上でその後６分間、３
７℃で予備- 温置する。
【００２８】45Ｃａ吸収を、45ＣａＣｌ2 （比活性：２
９−３９Ｃｉ／ｇ：管につき０．５Ｃｉ）０．４ｍｌの
上記ガラス- 管に加えて開始する。脱分極されたサンプ
ルに関して、45ＣａＣｌ2 ０．４ｍｌは、ＫＣｌ（１４
５ｍＭ）を、非- 脱分極されたものに関してＮａＣｌ
（１４５ｍＭ）を含有する。
【００２９】45Ｃａ吸収を、ガラスフアイバーフィルタ
ーを通して濾過することによって停止する。そのフィル
ターを、１４５ｍＭＫＣｌ、７ｍＭＥＧＴＡ及び２０ｍ
ＭトリスＨＣｌの氷冷溶液、ｐＨ７．４（５．０ｍｌ）
で３回洗滌する。フィルター上の放射能活性を、液体シ
ンチレーションスペクトロメトリーで測定する。実験
を、二重に行う。サンプル調製物 上記テスト物質を、たとえば４８％エタノール１０ｍｌ
中に０．４４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。希釈を、エ
タノール中で行う。テスト物質を０．１、０．３、１．
３、１０......μｇ／ｍｌの濃度でテストする。結果 テスト値をＩＣ50として示し、すなわちテスト物質μＭ
中の濃度であり、これはカリウム刺戟された45Ｃａ吸収
の５０％阻害である。カリウム脱分極されたサンプル中
での吸収を、非- 脱分極されたサンプル中の基礎吸収に
介して修正する。ＩＣ50値を、薬用量応答曲線から決定
する。
【００３０】本発明による選択された化合物を、試験す
ることによって得られた結果を、下記表中に示す。 表 化合物 ＩＣ50（μＭ） ２-(２，５- ジメトキシフエニル)-２- アミノ -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール ０．７ １-(２- ヒドロキシ -５- クロロフエニル)-５- トリフル オロ- メチル -２- アミノ- ベンズイミダゾール ２．０ １-(５-(１- ピローリジニル)-フエニル)-２- アミノ -５- フルオロ- ベンズイミダゾール ２．０ 本発明の化合物がカルシウムチャンネルのＮ- タイプを
遮断することが分った（ハミル等によって記載されたパ
ック- クランプ(patch-clamp) 法を用いて電気生理学的
試験）。いくつかの化合物は、０．５−１０μＭからこ
の濃度でこの試験でＮ- タイプカルシウムチャンネルを
遮断する。この様な化合物の例は１-(２- ヒドロキシ -
５- フエニル- フエニル)-２- アミノ ５- トリフルオ
ロメチル- ベンズイミダゾール、及び１-(２- メトキシ
-５- フエニル- フエニル)-２-アミノ -５- トリフル
オロメチル- ベンズイミダゾールである。したがって化
合物は、無酸素症、虚血及び片頭痛の治療に有用である
（ＷＯ ９１／０７９８０も参照）。
【００３１】更に、本発明の化合物、たとえば１-(２-
ヒドロキシ -５- フエニル)-２- アミノ- ベンズイミダ
ゾールが、アンフエタミン又はコカインによって誘発さ
れたマウス中で潜在的に運動亢進性に拮抗する。これは
中枢神経系で伝達物質遊離でＮ- タイプカルシウムチャ
ンネル遮断剤の影響に完全に従う。したがって、本発明
の化合物は、抗- 精神病剤として有用である。 薬剤 通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に化合物を、
薬剤及びその単位投薬形とし、この様な形で固体、たと
えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、
懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれによって
充填されたカプセル、経口使用するためのすべてのもの
として、直腸投与坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）
使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及び
その単位投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的
有効化合物又は成分含有又は不含で有し、この様な単位
投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計
画された一日投薬範囲に比例して含有する。したがって
錠剤につき有効成分１０ｍｇ又はもっと巾広く、０．１
〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投
薬形である。 治療法 高い活性度のゆえに、本発明の化合物を、本発明の化合
物のＣａチャンネル遮断性質に敏感である本発明の化合
物の活性又は影響に対して敏感である症状の緩和、治
療、又は改善を必要とする患者、たとえば生きている動
物体に投与する。本発明の化合物を、その酸付加塩の形
で、同時に、又は薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤
と一緒に、特にその薬学的組成物の形で、経口直腸、又
は非経口（皮下を含めて）経路のどれかで、有効量で投
与するのが好ましい。適する薬用量の範囲は０．１−５
００ｍｇ／日、１−１００ｍｇ／日、特に１−３０ｍｇ
／日である。これは通常投与の正確な形式、投与される
形、投与を支持するための徴候、患者及び患者の体重、
並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
【００３２】
【実施例】次の例は本発明を詳述するものであって、こ
れらの例によって本発明は限定されない。
【００３３】〔例１〕 １-(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニ
ル)-２- アミノ -５- トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾール（１Ｐ）。
【００３４】ＤＭＦ及びトリエチルアミンの混合物中に
２Ｐ（４．１７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を有する溶液
に、臭化シアン（１．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加
える。この混合物を、２６時間室温で撹拌し、次いで水
（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水性水酸化ナトリウムで
中和する。生成物を濾過し、エタノールから再結晶す
る。収量４３０ｍｇ、融点＞３６０℃。
【００３５】化合物１Ａ- １ＡＧに加えて、また１-
〔１-(２- ヒドロキシ- ナフチル) 〕-２- アミノベン
ズイミダゾール（融点２１０℃）を、例１に従って製造
する。前者の場合の出発化合物は、Ｎ-(２- アミノフエ
ニル)-１- アミノ -２- ナフトールである。
【００３６】〔例２〕 １-(２- ヒドロキシ -５- フエニル- フエニル)-２- ア
ミノベンズイミダゾール（１ＡＣ）。
【００３７】窒素下で乾燥メチレンクロライド中に１Ｈ
（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｂ
Ｂｒ3 （０．０３６ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え
る。混合物を室温で２時間撹拌する。次いで水を加え、
ｐＨを炭酸ナトリウムの水性溶液の添加によって７に調
整する。メチレンクロライドで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、次いで溶離剤としてメチレンクロライド／メタノ
ール（２５：１）でシリカゲル上でクロマトグラフィー
分離する。 収量：４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、融点２５９−２６
１℃。
【００３８】〔例３〕 ２- アミノ -４，５'-ジクロロ -２'-ヒドロキシジフエ
ニルアミン（２０）。 ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びエタノール（２００ｍｌ）の
混合物中に３０（６．４１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を有
する溶液を、水素の吸収が止まるまで外界温度で木炭
（５００ｍｇ）上に５％パラジウムを介して水素化す
る。混合物を、濃ＨＣｌ２．５ＭＬを含有するフラスコ
へ、セライトを通して濾過する。蒸発乾固によって、暗
色固体として生成物が得られる。 収量：６．４７ｇ、融点２５０−２８０℃（分解）。
【００３９】化合物２Ａ−２Ｚに加えて、またＮ-(２-
アミノフエニル)-１- アミノ -２-ナフトール（融点２
３９−２４６℃）を、例３に従って製造する。前者の場
合の出発化合物は、Ｎ-(２- ニトロフエニル)-１- アミ
ノ -２- ナフトールである。
【００４０】〔例４〕 ２，５- ジメトキシ -２'-ニトロ -４'-トリフルオロメ
チルジフエニルアミン（３Ｎ）。
【００４１】窒素下で乾燥ＤＭＦ中に２，５- ジメトキ
シアニリン（２０ｇ、１３０ＭＭＯＬ）を有する溶液
に、鉱油（４．３１ｇ、１４３ｍｍｏｌ）中の８０％Ｎ
ａＨを加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４
- クロロ -３- ニトロベンゾトリフルオライド（２９．
４５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩撹拌
後、過剰の水素化ナトリウムを、少量の水の添加によっ
て分解する。０．３Ｍ水性ＨＣｌでの希釈は、結晶性生
成物を生じる。これを濾過し、先ず水で、次いで石油エ
ーテルで洗滌する。生成物をメチレンクロライド中に溶
解し、シリカゲルの短いカラムを通して濾過する。溶剤
の蒸発後、橙色に呈色した結晶性固体が残存する。 収量：１５．３３ｇ、融点９３−９５℃。
【００４２】化合物３Ａ−３Ｚに加えて、Ｎ-(２- ニト
ロフエニル)-１- アミノ -２- ナフトール（融点１８５
−１８８℃）を、例３に従って製造する。前者の場合の
出発化合物は、３-(２- ニトロフエニル) ベンゾ〔ｅ〕
ベンゾオキサゾール -２- オンである。
【００４３】〔例５〕 ４，５'-ビストリフルオロメチル -２'-ヒドロキシ -２
- ニトロフエニルアミン（３Ｐ）。
【００４４】ジメトキシエタン中に４Ｅ（５．０Ｇ、１
２．７５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、１Ｍ水性ＮａＯＨ
３８．２５ｍｌを加える。混合物を一晩撹拌する。水で
希釈及び１ＭＨＣｌで中和、次いでエーテルで抽出す
る。室温で蒸発して、冷凍室で貯蔵して結晶化する橙色
に呈色した油状物が得られる。 収量：４．０１ｇ、融点１２０−１２３℃。
【００４５】〔例６〕 １-(２- メトキシ -５- クロロフエニル)-２- ジメチル
アミノ -５- トリフルオロメチルベンズイミダゾール。
【００４６】エタノール中に１Ｑ（０．５ｇ、１．３７
ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｋ2 ＣＯ3(０．３８ｇ、
２．７４ｍｍｏｌ）及びインドメタン（１．９４ｇ、１
３．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、２０時間還流
し、濾過し、蒸発乾固する。生成物を、溶離剤としてメ
チレンクロライド／メタノール（９：１）でシリカゲル
上でクロマトグラフィーによって精製する。 収量 ５０ｍｇ、融点２３０−２３４℃。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】
【表６】
【００５３】
【表７】
【００５４】
【表８】
【００５５】
【発明の効果】本発明の化合物は、カルシウムチャンネ
ル遮断剤として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ 7252−4Ｃ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直鎖状又は分枝
    状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又はＲ' 及び
    Ｒ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン鎖を
    形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して水素、ハロ
    ゲン、ＣＦ3,又はＣＮである；Ｒ11は水素、ハロゲン、
    ＣＦ3,ヒドロキン又はＯＲI （式中ＲI は直鎖状又は分
    枝状であってよいＣ1-4 アルキルである。）である；Ｒ
    12, Ｒ13及びＲ14は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ3 ，
    直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＯＲ16（式中
    Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルで
    ある）、フエニル、ピペリジル、ピロリジル、又はハロ
    ゲン、ＣＦ3 ，ＣＮ，直鎖状又は分枝状Ｃ2-4 アルキ
    ル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 、ＯＲII（式中Ｒ
    IIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
    る）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直鎖状又は分枝状で
    あってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲIVＲV （式中
    ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直鎖状又は分枝状Ｃ
    1-6 アルキル、アシルであるか又はＲIV及びＲV が一緒
    になってＣ- 原子数２〜６のアルキレン基を形成する）
    によって１又は数回置換されていてよいフエニルであ
    る；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒になって外部ベ
    ンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその薬学的に妥当
    な付加塩の治療上有効な量を、これを必要とする患者に
    投与することから成る、カルシウムチャンネルのＮ- タ
    イプ及び（又は）Ｌ- タイプの遮断に敏感である、ヒト
    を含めた哺乳類の疾病を治療する方法。
  2. 【請求項２】 無酸素症、虚血、片頭痛、及びてんかん
    を治療する及び無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに
    関連する変性的変化を予防する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 精神病、パーキンソン症候群、うつ病、
    てんかん又は他のけいれん性障害を治療する、請求項１
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 式 【化２】 〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直鎖状又は分枝
    状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又はＲ' 及び
    Ｒ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン鎖を
    形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して水素、ハロ
    ゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水素、ハロゲ
    ン、ＣＦ3 ，ヒドロキン又はＯＲI （式中ＲI は直鎖状
    又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである。）であ
    る；Ｒ12，Ｒ13及びＲ14のうちの２つは独立して水素、
    ハロゲン、ＣＦ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、
    ＯＨ，ＯＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよ
    いＣ1-4 アルキルである）、又はフエニル、Ｒ12, Ｒ13
    及びＲ14の残りの１つはピロリジル、ピペリジル、又は
    ハロゲン、ＣＦ3 ，ＣＮ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アル
    キル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 、ＯＲII（式中
    ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルで
    ある）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直鎖状又は分枝状
    であってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲIVＲV （式
    中ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直鎖状又は分枝状
    Ｃ1-6 アルキル、アシルであるか又はＲIV及びＲV が一
    緒になってＣ- 原子数２〜６のアルキレン基を形成す
    る）によって１又は数回置換されていてよいフエニルで
    ある；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒になって外部
    ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその薬学的に妥
    当な付加塩。
  5. 【請求項５】 １-(２- ヒドロキシ -５- フエニル- フ
    エニル)-２- アミノ- ベンズイミダゾールである、請求
    項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 １-(２- メトキシ -５- フエニル- フエ
    ニル)-２- アミノ-ベンズイミダゾールである、請求項
    ４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 １-(２- メトキシ -５- フエニル- フエ
    ニル)-２- アミノ -５- トリフルオロメチル- ベンズイ
    ミダゾールである、請求項４記載の化合物。
  8. 【請求項８】 １-(３-(１- ピペリジル)-フエニル)-５
    - フルオロ -２- アミノ- ベンズイミダゾールである、
    請求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】 有効成分として、請求項４の化合物の有
    効量を有する薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 式 【化３】 〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直鎖状又は分枝
    状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又はＲ' 及び
    Ｒ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン鎖を
    形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して水素、ハロ
    ゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水素、ハロゲ
    ン、ＣＦ3 ，ヒドロキン又はＯＲI （式中ＲI は直鎖状
    又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである。）であ
    る；Ｒ12, Ｒ13及びＲ14のうちの２つは独立して水素、
    ハロゲン、ＣＦ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、
    ＯＨ，ＯＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよ
    いＣ1-4 アルキルである）、フエニル、Ｒ12，Ｒ13及び
    Ｒ14の残りの１つはピロリジル、ピペリジル、又はハロ
    ゲン、ＣＦ3 ，ＣＮ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキ
    ル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 ，ＯＲII（式中Ｒ
    IIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
    る）、ＣＯ2 ＲII I （式中ＲIII は直鎖状又は分枝状で
    あってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲIVＲV （式中
    ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直鎖状又は分枝状Ｃ
    1- 6 アルキル、アシルであるか又はＲIV及びＲV が一緒
    になってＣ- 原子数２〜６のアルキレン基を形成する）
    によって１又は数回置換されていてよいフエニルであ
    る；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒になって外部ベ
    ンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその薬学的に妥当
    な付加塩を製造するにあたり、 ａ）式 【化４】 （式中Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,及びＲ15は上述の意味を有し、
    Ｒ12, Ｒ13及びＲ14のうちの１つは、ヨウ素、Ｒ12, Ｒ
    13及びＲ14のうちの他のものは上述の意味を有する。）
    なる化合物とＲ12−Ｂ（ＯＨ)2, Ｒ13−Ｂ（ＯＨ)2又は
    Ｒ14−Ｂ（ＯＨ)2（式中Ｒ12, Ｒ13及びＲ14は上述の意
    味を有する。）とを反応させて、上記化合物となすか又
    は ｂ）式 【化５】 （式中Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ11, Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14, 及び
    Ｒ15は上述の意味を有する。）なる化合物とシアンブロ
    マイドとを反応させ、上記化合物となすことを特徴とす
    る、上記化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 １-(２- ヒドロキシ -５- フエニル-
    フエニル)-２- アミノ- ベンズイミダゾールを製造す
    る、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 １-(２- メトキシ -５- フエニル- フ
    エニル)-２- アミノ- ベンズイミダゾールを製造する、
    請求項１０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 １-(２- メトキシ -５- フエニル- フ
    エニル)-２- アミノ-５- トリフルオロメチル- ベンズ
    イミダゾールを製造する、請求項１０記載の方法。
  14. 【請求項１４】 １-(３-(１- ピペリジル)-フエニル)-
    ５- フルオロ -２-アミノ- ベンズイミダゾールを製造
    する、請求項１０記載の方法。
  15. 【請求項１５】 式 【化６】 〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直鎖状又は分枝
    状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又はＲ' 及び
    Ｒ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン鎖を
    形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して水素、ハロ
    ゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水素、ハロゲ
    ン、ＣＦ3 ，ヒドロキン又はＯＲI （式中ＲI は直鎖状
    又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである。）であ
    る；Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ3 、直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＯＲ16
    （式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アル
    キルである）、フエニル、ピペリジル、ピロリジル、又
    はハロゲン、ＣＦ3 ，ＣＮ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 ア
    ルキル、ＯＨ，ＮＯ2 、ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 、ＯＲII（式
    中ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキル
    である）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直鎖状又は分枝
    状であってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲIVＲ
    V （式中ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直鎖状又は
    分枝状Ｃ1-6 アルキル、アシルであるか又はＲIV及びＲ
    V が一緒になってＣ- 原子数２〜６のアルキレン基を形
    成する）によって１又は数回置換されていてよいフエニ
    ルである；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒になって
    外部ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその薬学的
    に妥当な付加塩を、カルシウムチャンネルのＮ- タイプ
    及び（又は）Ｌ- タイプの遮断に敏感である、ヒトを含
    めた哺乳類の疾病を治療するのに有用な薬剤を製造する
    のに使用する方法。
  16. 【請求項１６】 式 【化７】 〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直鎖状又は分枝
    状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又はＲ' 及び
    Ｒ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン鎖を
    形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して水素、ハロ
    ゲン、ＣＦ3 ，又はＣＮである；Ｒ11は水素、ハロゲ
    ン、ＣＦ3 、ヒドロキン又はＯＲI （式中ＲI は直鎖状
    又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである。）であ
    る；Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ3 ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、ＯＨ，ＯＲ16
    （式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アル
    キルである）、フエニル、ピペリジル、ピロリジル、又
    はハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 ア
    ルキル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 、ＯＲII（式
    中ＲIIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキル
    である）、ＣＯ2 ＲIII （式中ＲIII は直鎖状又は分枝
    状であってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲIVＲ
    V （式中ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直鎖状又は
    分枝状Ｃ1-6 アルキル、アシルであるか又はＲIV及びＲ
    V が一緒になってＣ- 原子２〜６のアルキレン基を形成
    する）によって１又は数回置換されていてよいフエニル
    である；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒になって外
    部ベンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその薬学的に
    妥当な付加塩を無酸素症、虚血、片頭痛、てんかん精神
    病、パーキンソン症候群、うつ病、及び無酸素症、虚
    血、片頭痛の治療及びてんかんに関連する変性的変化の
    防止に有用な薬剤の製造に使用する方法。
  17. 【請求項１７】 式 【化８】 〔式中Ｒ' 及びＲ" は独立して水素又は直鎖状又は分枝
    状であってよいＣ1-4 アルキルであり、又はＲ' 及び
    Ｒ" は一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン鎖を
    形成する；Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7 は夫々独立して水素、ハロ
    ゲン、ＣＦ3 、又はＣＮである；Ｒ11は水素、ハロゲ
    ン、ＣＦ3 、ヒドロキン又はＯＲI （式中ＲI は直鎖状
    又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルである。）であ
    る；Ｒ12, Ｒ13及びＲ14のうちの２つは独立して水素、
    ハロゲン、ＣＦ3 、直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキル、
    ＯＨ，ＯＲ16（式中Ｒ16は直鎖状又は分枝状であってよ
    いＣ1-4 アルキルである）、フエニル、Ｒ12，Ｒ13及び
    Ｒ14の残りの１つはピロリジル、ピペリジル、又はハロ
    ゲン、ＣＦ3 、ＣＮ，直鎖状又は分枝状Ｃ1-4 アルキ
    ル、ＯＨ，ＮＯ2 ，ＣＯ2 Ｈ，ＮＨ2 ，ＯＲII（式中Ｒ
    IIは直鎖状又は分枝状であってよいＣ1-4 アルキルであ
    る）、ＣＯ2 ＲII I （式中ＲIII は直鎖状又は分枝状で
    あってよいＣ1-4 アルキルである）、ＮＲIVＲV （式中
    ＲIV及びＲV は独立してハロゲン、直鎖状又は分枝状Ｃ
    1- 6 アルキル、アシルであるか又はＲIV及びＲV が一緒
    になってＣ- 原子数２〜６のアルキレン基を形成する）
    によって１又は数回置換されていてよいフエニルであ
    る；Ｒ15は水素であるか又はＲ14と一緒になって外部ベ
    ンゾ環を形成する。〕なる化合物又はその薬学的に妥当
    な付加塩を、カルシウムチャンネルのＮ- タイプ及び
    （又は）Ｌ- タイプの遮断に敏感である、ヒトを含めた
    哺乳類の疾病を治療するのに有用な薬剤の製造に使用す
    る方法。
JP4165075A 1991-06-24 1992-06-23 イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 Pending JPH05186432A (ja)

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