CZ290115B6

CZ290115B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ290115B6
Application number: CZ19981498A
Authority: CZ
Inventors: Birgit Jung; Christopher John Montague Meade; Michel Pairet
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-11-14
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2002-06-12
Also published as: BR9611502A; MX9803206A; HU225759B1; JP2000500446A; DE19542281A1; AR004321A1; IL123601A0; CO4770978A1; AU7623096A; ZA969520B; TR199800853T2; HUP9903489A3; RO118373B1; NZ322467A; SK61398A3; NO982172D0; EP0861081B1; EE9800158A; KR19990067527A; JP4264850B2

Abstract

P°edm tem tohoto °e en je pou it epinastinu jako racem tu nebo ve form enantiomeru, bu jako voln b ze, nebo jako adi n soli, s farmaceuticky p°ijatelnou kyselinou pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro l bu bolesti.\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového použití epinastinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu a pro profylaxi bolesti, zejména chronické nebo zánětem vyvolané bolesti, a konkrétně migrény.

Dosavadní stav techniky

Epinastin (3-amino-9,13b-dihydro-lB-dibenz(c,f)-imidazo (5,1—a) azepin hydrochlorid) byl prvně popsán Fůgnerem et al., (Arzneimittelforschung 38 (1988): 1446—1453). Aktivní sloučenina může být použita ve formě racemické směsi nebo ve formě čistých enantiomeru nebo jako směs různých poměru obou enantiomerů. Terapeuticky je epinastin používán jako hydrochlorid. Vynález zde popsaný, nicméně, není omezen na hydrochlorid, ale týká se jakékoliv adiční sole s farmakologicky přijatelnou kyselinou stejně jako volné báze.

Použití epinastinu a jeho solí pro léčbu astmatu je známé. Evropský patent EP-B-0 035 749 popisuje, že tato substance je také vhodná pro terapii alergických onemocnění jako je alergická rhinitida, alergická konjunktivitida a alergická bronchitida.

Bolesti hlavy jsou často se vyskytujícím příznakem. Ve většině případů je bolest hlavy krátkodobá a může být snadno kontrolována slabými analgetiky jako je aspirin, paracetamol nebo ibuprofen. Taková bolest je nepříjemná, ale nevede k žádnému významnému narušení zdraví. Oproti tomu, chronická opakující se bolest hlavy, jako je migréna, může vést k tak závažným poruchám, že je nutná konzultace lékaře. Tyto vážné typy bolestí hlavy často nemohou být uspokojivě léčeny slabými analgetiky.

Na druhou stranu, neexistuje všeobecně přijímaný systém klasifikace bolestí hlavy; chronická opakující se bolest ve smyslu tohoto vynálezu označuje především migrénu a Bing-Fiortonův syndrom. Migréna sama o sobě má několik podtypů (viz J. Olesen and R. B. Lipton, Neurology 44 (1994) str. 6-10 pro klasifikaci). Ačkoliv migréna a tenzní bolest hlavy jsou dvě různé formy, klasifikuji je někteří vědci jako kontinuální formy, s migrénou na jedné straně a tenzní bolestí hlavy na druhé straně spektra (K. L. Kumar and T. G. Cooney: „Headaches“ v „Medical Clinics of North America“ svazek 79 č. 2 (1995), str. 261 - 286). Proto se zdá rozumné předpokládat, že mnoho pacientů s tenzní bolestí hlavy bude také odpovídat na terapii pro migrénu. Několik jiných onemocnění, která jsou spojena s chronickou bolestí, jako je neuralgie, bolesti svalů a zánětlivá bolest (například po spálení na slunci nebo při osteoartritidě nebo po zranění při sportu) má společně rysy s chronickou opakující se bolestí (A. Dray, L. Urban and A. Dickenson, Trends in Pharmacooloqical Sciences 15 (1994): 190-197).

Současná terapie migrény zahrnuje použití námelových alkaloidů, jako je ergotamin a 5HTi_Dantagonistů jako je sumatriptan. Ačkoliv mnoho pacientů má užitek z těchto léků, v žádném případě na tuto léčbu nereagují všichni pacienti. Také mají tyto léky mnoho nežádoucích účinků jako jsou závratě a nevolnost. Léky pro profylaktickou léčbu migrény zahrnují methysergid a pizotifen, beta-blokátory jako je propanolol a blokátory vápníkového kanálu jako je flunarizin. Chronické podávání těchto léčiv může mít nežádoucí účinky, které poškodí kvalitu života nemocného a léky obvykle pouze redukují frekvenci ataků migrény, ale nezabrání jim (viz H. C. Diener, Eur. Neurol.34 (Suppl. 2) (1994): 18-25).

Zůstává proto dále potřeba léku pro léčbu migrény, který je nejen účinný, ale také bez významných nežádoucích účinků. Existuje zde také potřeba léku s vysokým stupněm bezpečnosti pro

-1 CZ 290115 B6 určitou skupinu pacientů, jako jsou děti a pacienti se sníženými jatemími nebo ledvinnými funkcemi, nebo s kardiovaskulárními onemocněními.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že epinastin výborně splňuje tyto požadavky.

Podstatu vynálezu tvoří použití epinastinu jako racemátu nebo ve formě enantiomeru, buď jako volné báze, nebo jako adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

Součást podstaty vynálezu také tvoří použití epinastinu jako racemátu nebo ve formě enantiomeru, buď jako volné báze, nebo jako adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu migrény, Bing-Hortonova syndromu, tenzní bolesti hlavy, bolesti svalů, zánětlivé bolesti nebo neuralgií.

Dále tvoří podstatu vynálezu použití epinastinu ve formě enantiomeru, směsi enantiomerů nebo racemátu v kombinaci s dalšími analgetiky pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

Podstatu vynálezu rovněž tvoří použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky, kde dalším použitým analgetikem je nesteroidní protizánětlivá látka, 5HT_1D agonista, antagonista dopaminového DZ řeceptoru, námelový alkaloid, beta-blokátor, blokátor vápníkového kanálu nebo antagonista neurokininu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

Výhodným provedením je použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky, kde nesteroidní protizánětlivá látka je ibuprofen, meloxicam, indometacin nebo naproxen.

Další výhodné provedení tvoří použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky, kde 5HTid agonista je sumatriptan, MK-462, naratriptan nebo 311C pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

Výhodným provedením je také použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky, kde antagonista dopaminového DZ receptoru je metoklopramid, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

Dalším výhodným provedením je použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky, kde námelový alkaloid je ergotamin, dihydroergotamin nebo metergolin, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

Další provedení spočívá v použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky, kde betablokátor je propranolol nebo metoprolol, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

Podle ještě dalšího provedení se vynález týká použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky, kde blokátorem vápníkového kanálu je flunarizin nebo lomerizin, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

Výhodným provedením je také použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky, kde bolest zmírňující léčivo je kombinováno s aspirinem, paracetamolem, klonidinem, methylsergidem, dotarizinem, lisuridem, pizotifenem, kyselinou valproovou, amitryptilinem, CP122 288 nebo UK 116 044, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

-2CZ 290115 B6

U laboratorních zvířat je možné indukovat zánět v důra mater elektrickou stimulací ganglia trigeminu, což způsobuje uvolnění neuropeptidů jako je substance P ze zakončení senzitivních nervů. Výstup plazmy z cév může být sledován markéry jako je Evansova modř. Tento živočišný model je často používán pro testování léků použitelných u migrény. Překvapivě má epinastin výjimečně dobrou aktivitu v tomto modelu. Pro chronickou zánětlivou bolest je široce používaným modelem model popsaný Randallem a Selittem (L. O. Randall and J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. 111 (1957): 409-419). Zánět je indukován na tlapce krysy injekcí kvasinkových buněk a měří se zánětem indukovaná hyperalgesie. Epinastin také ukázal překvapivě dobrou aktivitu v tomto modelu.

Epinastin je známý jako antihistaminikum. Interakce mezi ligandem (např. lékem) a receptorem mohou být kvantifikovány pomocí afinitní konstanty (K;). Čím menší je hodnota afinitní konstanty, tím silnější je vazba mezi lékem a receptorem. Zejména je věnována pozornost těm sloučeninám, jejichž hodnota K; je menší nebo je stejného řádu jako očekávaná hodnota léku v cílových tkáních (nebo plazmě). 5HTid receptor je speciálním podtypem receptoru pro 5-hydroxytryptamin (pro klasifikaci viz „Trends in Pharmacological Supplement“). Překvapivě byla zjištěna dobrá vazba epinastinu na 5HTi_D receptor. K, hodnoty pro epinastin a pro dvě srovnávaná antihistaminika jsou uvedeny v tabulce 1.

Zde popsaný vynález bude nyní ilustrován příklady. Z tohoto popisu budou odborníkům zřejmé jiné možnosti provedení vynálezu. Je zde výslovně uvedeno, že příklady jsou míněny pouze jako ilustrace a nějako omezení předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Studie vazby epinastinu na 5HT₇ receptor

Vazba 2,0 nM (Ή) LSD na krysí 5HT₇ receptor exprivovaný na CHO buňkách byla měřena po dobu 60 minut při 37 °C v 50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,4, obsahujícím 10 mM MgCl₂a 0,5 mM EDTA. Reakce byla ukončena rychlou vakuovou filtrací na filtrech ze skelných vláken předem zpracovaných 0,1 polyethyleniminem. Studie vazby byly provedeny dvakrát za absence léku a za přítomnosti 6 až 8 koncentrací epinastinu mezi 3 nM a 10 μΜ. Byla měřena radioaktivita zachycená na filtrech za přítomnosti každé koncentrace léku a byla srovnávána s kontrolními hodnotami pro určení interakce léku s klonovaným 5HT receptorovým místem. Nespecifická vazba byla určena za přítomnosti 5-karboxamidotryptaminu (5-CT). IC₅o Pro nahrazení radioaktivně značeného ligandu byla určena grafickou extrapolací a K, hodnoty byly počítány po opravě na posun obsazování radioligandů podle rovnice, kterou popsal Cheng and Prusoff (viz Biochem. Pharmacol. 22 (1973): 3099-3108). Provedeny byly tři pokusy. V každém pokusu bylo zjištěno, že epinastin se váže na 5HT₇ receptor překvapivě dobře. Průměrná zjištěná hodnota K; pro epinastin byla 33 nM, průměrná K; (+) enantiomeru byla 28 nM a (-) enantiomeru 189 nM. Jednotlivé hodnoty pro K, epinastinu a jeho enantiomerů, které byly zjištěny v těchto třech pokusech, jsou uvedeny v tabulce 1, spolu s hodnotami K, pro dvě srovnávací antihistaminika.

-3CZ 290115 B6

Tabulka 1

Vazba epinastinu (racemátu a enantiomerů) a dvou srovnávacích antihistaminik (ketotifen a mepyramin) na 5HT₇ receptor

Sloučenina	Úplný chemický název	Měřené hodnoty K, nM
Epinastin	3-amino-9,13b-dihydro-lH-dibenz(c,f)-imidazo (1, 5-a)azepin hydrochlorid (racemát)	27,41,30
Epinastin (+) enantiomer	(+) 3-amino-9,13b-dihydro-lH-dibenz(c,f)-imidazo (1, 5-a)azepin hydrochlorid	45, 18,22
Epinastin (-) enantiomer	(-) 3-amino-9,13b-dihydro-lH-dibenz(c,í)-imidazo (1, 5-a)azepin hydrochlorid	155,204, 207
Ketotifen		406, 572, 331
Mepyramin		2660, 747, 1330

Studie účinku epinastinu na výstup plazmy z cév v důra mater krys indukované elektrickou stimulací ganglia trigeminu

Samci Wistar krys o hmotnosti 175-190 g byli anestezováni nembutalem 50 mg/kg intraperitoneálně a byla kanylována véna jugularis pro injekci léčiva. Zvířata byla umístěna do stereotaktického rámu. Symetrické vrty byly provedeny 3,0 mm laterálně a 3,2 mm posteriomě od bregma a elektrody byly umístěny 9,5 mm od důra mater. Testovaná sloučenina epinastin nebo kontrolní roztok byly podány intravenózně 10 minut před elektrickou stimulací pravého ganglia trigeminu (5 minut; 2,0 mA, S Hz, trvání 5 ms) a Evansova modř (30 mg/kg nitrožilně) byla podána 5 minut před elektrickou stimulací jako markér výstupu plazmatických proteinů z cév. 15 minut po konci periody stimulace byla zvířatům podána perfuze 50 ml fyziologického roztoku přes levou srdeční síň pro odstranění intravaskulámí Evansovy modři. Důra mater byla odebrána, usušena a zvážena. Tkáňová Evansova modř byla extrahována v 0,3 ml formamidu při 50 °C po dobu 24 hodin. Koncentrace barviva byla měřena spektrofotometrem při vlnové délce 620 nm, byla interpolována na standardní křivku a byla vyjádřena jako obsah Evansovy modři v ng na mg hmotnosti tkáně.

Výpočet dat:

Výstup bílkovin z cév byl vyjádřen jako kvocient vypočítaný dělením obsahu Evansovy modři stimulované strany obsahem Evansovy modři v nestimulované straně. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Účinek epinastinu v živočišném modelu migrény

Kontrolní skupina byla ošetřena 0,9% roztokem chloridu sodného: 1 ml/kg nitrožilně

Zvíře Tělesná Důra mater stimul, strany Důra mater nestim. str. Kvocient

č.	hmotnost	hmot. (mg)	obsah EB (gg/ml)	EB/hmot. (gg/ml)	hmot. (mg)	obsah EB (Mg/ml)	EB/hmot. (gg/ml)	stimul./nestim. str.
1	180 g	4,24	0,85	0,060	5,58	0,73	0,039	1,54
2	185 g	5,34	0,76	0,043	5,13	0,60	0,035	1,23
3	185 g	5,06	0,47	0,028	4,60	0,38	0,025	1,12
4	190 g	6,05	1,33	0,066	6,23	1,03	0,050	1,32
5	185 g	4,22	0,72	0,051	5,77	0,67	0,035	1,46
6	185 g	4,81	0,57	0,036	5,03	0,54	0,032	1,13
7	181g.	7,62	1,35	0,053	6,53	1,22	0,056	0,95

EB = Evansova modř průměr =1,25

-4CZ 290115 B6

Skupina ošetřená epinastinem 10 pg/kg nitrožilně ředěným v 0,9% roztoku chloridu sodného: 1 ml/kg

Zvíře Tělesná Důra mater stimul, strany Důra mater nestim. str. Kvocient

č.	hmotnost	hmot. (mg)	obsah EB (gg/ml)	EB/hmot. (gg/ml)	hmot. (mg)	obsah EB (pg/ml)	EB/hmot. (pg/ml)	stimul./nestim. str.
1	175 g	6,63	1,20	0,054	6,01	1,28	0,064	0,84
2	175 g	4,96	0,74	0,046	4,78	0,80	0,050	0,92
3	170 g	4,63	0,53	0,034	7,68	1,01	0,039	0,87
4	165 g	6,52	0,54	0,025	6,29	0,53	0,025	1,00
5	190 g	7,97	1,23	0,046	9,32	1,39	0,045	1,02
6	190 g	6,24	0,70	0,034	6,52	0,83	0,038	0,89
7	190 g	6,87	0,60	0,026	7,29	0,48	0,020	1,30

EB = Evansova modř průměr = 0,98

Tabulka 2 ukazuje, že v živočišném modelu pro migrénu léčba epinastinem signifikantně redukuje výstup Evansovy modři z cév, indukovaný elektrickou stimulací ganglia trigeminu.

Studie účinku epinastinu na kvasinkami indukovanou hyperalgesii v tlapce krys

Metoda Randalia a Selitta byla modifikována použitím stupnice analgesie podle Basile of Milan.

Skupina 10 vyhladovělých krys kmene Chbb:THOM (hmotnost 110-140 g, 5 samců a 5 samic) dostala orálně 1% Natrosol 250 HX, 1 ml/100 g tělesné hmotnosti, obsahující 0, 0,3, 1,0, 3,0 nebo 10 mg/kg epinastinu (racemické směsi). O 1 hodinu později byla zvířatům injikována subplantámě suspenze kvasinkových buněk v objemu 0,1 ml do pravé zadní tlapky. 3 hodiny po injekci kvasinkové suspenze byl určen práh bolesti zvyšováním tlaku na zánětem postiženou tlapku, dokud se neobjevily známky bolesti. Z prahu bolesti měřeného po různých dávkách epinastinu byla použita lineární regresní analýza pro určení ED50. Jak ukazuje tabulka 3, epinastin zvyšoval práh bolesti v tomto modelu. Dávka epinastinu nutná pro zvýšení prahu bolesti o 50 % byla vypočítána jako 1,1 mg/kg.

Tabulka 3

Účinek epinastinu na práh bolesti v zánětem postižené tlapce u krys

Substance	Dávka mg/kg perorálně	Počet krys	Průměrná hodnota prahu bolesti g/zadní tlapku	Standardní odchylka	% zvýšení
kontrola	0,0	10	150,4	30,4
epinastin	0,3	10	164,8	41,8	9,6
epinastin	1,0	10	235,2	51,5	56,4
epinastin	3,0	10	259,4	60,7	72,5
epinastin	10,0	10	272,8	60,9	81,4

-5CZ 290115 B6

Tabulka 4

Test analgetické aktivity podle Randall Selitto

Zvíře: Samec/samice krysy Hmotnost: 110-140 g Krmení: vyhladověné

Podání: 1,0 ml/100 g p. o. Přísada: l%Natrosol

Hodnota v 90. minutě

Substance	Dávka mg/kg	N	Průměrná hodnota	Aktivita v%	SD	VK v%
kontrola	0/0	10	150		46,188	30,792
epinastin/ibuprofen	0/3,0	10	153	2,00	20,028	13,090
epinastin/ibuprofen	0/10,0	10	202,00	34,67	29,740	14,723
epinastin/ibuprofen	0,3/0	10	216,00	44,00	44,020	20,380
epinastin/ibuprofen	0,3/3,0	10	252,00	68,00	57,116	22,665
epinastin/ibuprofen	0,3/10,0	10	277,00	84,67	81,792	29,528
epinastin/ibuprofen	1,0/0	10	232,00	54,67	57,889	24,952
epinastin/ibuprofen	1,0/3,0	10	295,00	96,67	70,593	23,930
epinastin/ibuprofen	1,0/10,0	10	369,00	146,00	107,233	29,060

Epinastin nebo jeho enantiomery mohou být podány pro léčbu bolesti jako roztok pro injekce vhodným způsobem, jako je intravenózní, intramuskulámí nebo subkutání podání, jako tablety, jako čípky, jako aerosol pro inhalační podáni do plic nebo jako nasální spray.

Při podání tablet nebo čípků bude jedna dávka pro dospělé činit přibližně 5 až 200 mg, výhodně mezi 10 a 50 mg. Pro inhalaci jsou podány jednotlivé dávky mezi 0,05 až 20 mg, výhodně mezi 0,2 a 5 mg. Pro parenterální injekce bude jednotlivá dávka v rozmezí 0,1 až 50 mg s výhodnou dávkou mezi 0,5 a 20 mg. Uvedené dávky mohou být, pokud to je nutné, podány několikrát za den.

Zejména výhodnou se zdá být kombinace epinastinu s jinými terapeutickými činidly, například s aspirinem, paracetamolem, nesteroidními antiflogistiky (NSAID) jako je ibuprofen, meloxicam, indometacin nebo naproxen; 5HT_1D agonisty jako je sumatriptan, MK-462, naratriptan nebo 311C; CP-122, 288; UK 116 044; antagonisty dopaminového DZ receptoru jako je metoklopramid; námelovými alkaloidy jako je ergotamin, dihydroergotamin nebo metergolin; klonidinem; methasergidem; dotarizinem; lisuridem; pizotifenem; kyselinou valproovou; amitriptilinem; beta blokátory jako je propranolol nebo metoprolol; antagonisty vápníkového kanálu jako je flunarizin nebo lomerizin, nebo s antagonisty neurokininů. Takové kombinace, byt v jedné dávkové formě, nebo v oddělených formách umožňujících následné podání nebo v podstatě současné podání, jsou dalším rysem předkládaného vynálezu.

Následují příklady farmaceutických prostředků obsahujících aktivní látku.

Tablety:

Epinastin

Stearan hořečnatý Kukuřičný škrob Laktóza Polyvinylpyrolidon mg mg mg mg

1,6 mg

-6CZ 290115 B6

Injekční roztoky:

Epinastin

Chlorid sodný

Voda pro injekční podání do

Roztok může být sterilizován za použití standardních metod.

Roztok pro nasální nebo pro inhalační podání:

Epinastin

Chlorid sodný

Benzalkoniumchlorid

Přečištěná voda do

0,3 g

0,9 g

0,01 mg

100 ml.

Roztok popsaný výše je vhodný pro nasální podání jako spray, nebo v kombinaci s prostředkem, který je schopen produkovat aerosol s částicemi určité velikosti s výhodnou velikostí částic mezi 2 až 6 pm, pro podání do plic.

Kapsle pro inhalaci:

Epinastin je aplikován v mikronizované formě (velikost částic mezi 2 a 6 pm) obvykle spolu s mikronizovaným nosičem jako je laktóza a je naplněn do kapslí z tuhé želatiny. Pro inhalaci může být aplikován obvyklý prostředek pro podání prášku do plic. Každá kapsle obsahuje mezi 0,2 a 20 mg epinastinu a 0 až 40 mg laktózy.

Inhalační aerosol:

Epinastin

Sójový lecitin

Hnací směs plynů do díl

0,2 dílu

100 dílů

Směs je s výhodou naplněna do aerosolové nádoby s odměřovacím ventilem, kdy je jeden vstřik měřen tak, že je podána dávka 0,5 mg. Pro jiné dávky v naznačeném rozmezí dávek je použit vhodný přípravek s použitím většího nebo menšího množství aktivní látky.

Krém:

Složka g/100 g krému

Epinastin2,0

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková0,011

Pyrosiřičitan sodný0,050

Směs stejných dílů cetylalkoholu a stearylalkoholu 20,0 Bílá vazelína

Syntetický bergamotový olej

Destilovaná voda do

5,0

0,075 100,0

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použiti epinastinu ve formě racemátu nebo enantiomeru nebo směsi enantiomerů, buď jako volné báze, nebo jako adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

2. Použití epinastinu ve formě racemátu nebo enantiomeru nebo směsi enantiomerů, buď jako volné báze, nebo jako adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu migrény, Bing-Hortonova syndromu, tenzní bolesti hlavy, bolesti svalů, zánětlivé bolesti nebo neuralgií.

3. Použití epinastinu ve formě enantiomeru, směsi enantiomerů nebo racemátu v kombinaci s dalšími analgetiky pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

4. Použití epinastinu podle nároku 1 v kombinaci s dalšími analgetiky, kde dalším použitým analgetikem je nesteroidní protizánětlivá látka, 5HTi_D-agonista, antagonista dopaminového D₂ receptorů, námelový alkaloid, beta-blokátor, blokátor vápníkového kanálu nebo antagonista neurokininu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

5. Použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky podle nároku 4, kde nesteroidní protizánětlivá látka je ibuprofen, meloxicam, indometacin nebo naproxen pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

6. Použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky podle nároku 4, kde 5HTi_D agonista je sumatriptan, MK-^462, naratriptan nebo 311C pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

7. Použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky podle nároku 4, kde antagonista dopaminového D₂ receptorů je metoklopramid, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

8. Použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky podle nároku 4, kde námelový alkaloid je ergotamin, dihydroergotamin nebo metergolin, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

9. Použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky podle nároku 4, kde beta-blokátor je propranolol nebo metoprolol, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

10. Použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky podle nároku 4, kde blokátorem vápníkového kanálu je flunarizin nebo lomerizin, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.

11. Použití epinastinu v kombinaci s dalšími analgetiky podle nároku 4, kde bolest zmírňující léčivo je kombinováno s aspirinem, lisuridem, paracetamolem, klonidinem, methylsergidem, dotarizinem, amitryptilinem, CP-122,288 nebo UK 116,044, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti.