RU2283112C1 - Противовоспалительное лекарственное средство - Google Patents
Противовоспалительное лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2283112C1 RU2283112C1 RU2005130835/15A RU2005130835A RU2283112C1 RU 2283112 C1 RU2283112 C1 RU 2283112C1 RU 2005130835/15 A RU2005130835/15 A RU 2005130835/15A RU 2005130835 A RU2005130835 A RU 2005130835A RU 2283112 C1 RU2283112 C1 RU 2283112C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- meloxicam
- maltodextrin
- dextrin
- croscarmellose sodium
- tool according
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтике, и может быть использовано для создания лекарственного средства, выполненного в виде твердой дозированной формы для перорального введения, обладающего противовоспалительным действием. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство, выполненное в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержит действующее вещество мелоксикам, скользящее - соль стеариновой кислоты или стеариновую кислоту, связующее - мальтодекстрин, дезинтегратор - натриевую соль кроскармеллозы и наполнитель - декстрин при определенном содержании компонентов. Изобретение обеспечивает повышение биологической доступности средства улучшения его потребительских свойств. 9 з.п. ф-лы, 12 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике, и может быть использовано для создания лекарственного средства, выполненного в виде твердой дозированной формы для перорального введения, обладающего противовоспалительным действием.
В настоящее время имеется большой арсенал нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Интерес к их разработке связан с тем, что НПВС обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающими эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.
Субстанция мелоксикам является высокоэффективным, малотоксичным препаратом нового поколения НПВС, обладает минимальным гастротоксическим действием.
Известны таблетки Мовалис® фирмы Boehringer Ingelheim, содержащие мелоксикам в количестве 7,5 мг и 15 мг на одну таблетку и другие ингредиенты: натрия цитрат, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливидон, кремния диоксида коллоидный ангидрид, кросполивидон, магния стеарат (справочник Видаль "Лекарственные препараты России", АстраФармСервис, 2003 г., стр.Б-594). В состав данных таблеток входит микрокристаллическая целлюлоза, которая ухудшает процессы растворения и распадаемости таблетки, снижает биодоступность препарата.
Известна таблетка с мелоксикамом, полученная методом прямого прессования (WO 99/49867, 27.03.1998, Boehringer Ingelheim Pharma). В состав данной таблетки также входит микрокристаллическая целлюлоза, которая, замедляя процессы растворения и распадаемости таблетки, снижает биодоступность препарата.
Наиболее близким к заявляемому средству по технической сущности и достигаемому результату является известное средство, описанное в международной заявке WO 02/085331 от 21.04.2001, заявитель Boehringer Ingelheim International (Германия).
Известное средство выполнено в виде таблетки, которая содержит мелоксикам 1 мг - 20 мг или его фармацевтически приемлемую соль на таблетку массой 20 мг - 800 мг, связующее - крахмал, в частности модифицированный, или нескольких его сортов, скользящее, в частности двуокись кремния, и наполнитель, в частности декстрозу в количестве от 40 до 80%.
Однако содержащийся в составе таблетки крахмал снижает ее биодоступность, а совокупность входящих компонентов не позволяет получить гладкую поверхность, что ухудшает потребительские свойства таблетки.
Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - создание противовоспалительного лекарственного средства, выполненного в твердой дозированной форме для перорального введения, содержащего в качестве действующего вещества мелоксикам, и обладающего высокой биологической доступностью и улучшенными потребительскими свойствами, расширяющего арсенал средств противовоспалительного действия.
Технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в повышении биологической доступности противовоспалительного лекарственного средства в твердой дозированной форме для перорального введения, содержащего мелоксикам в качестве действующего вещества, и в улучшении его потребительских свойств.
Указанный результат достигается тем, что противовоспалительное лекарственное средство, выполненное в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащее в качестве действующего вещества мелоксикам, скользящее, связующее и наполнитель, согласно изобретению в качестве связующего оно содержит мальтодекстрин, в качестве скользящего оно содержит соль стеариновой кислоты или стеариновую кислоту, в качестве наполнителя оно содержит декстрин и дополнительно содержит дезинтегратор, в частности натриевую соль кроскармеллозы, при следующем содержании компонентов, мас.%:
Мелоксикам - 4,0-25,0
Дезинтегратор - натриевая соль кроскармеллозы - 0,5-7,0
Связующее - мальтодекстрин - 5,0-20,0
Скользящее - соль стеариновой кислоты
или стеариновая кислота - 0,3-1,0
Наполнитель - декстрин - до 100
Предпочтительно, что в качестве соли стеариновой кислоты используют магниевую или кальциевую соли.
Предпочтительно, что предлагаемое средство выполнено в виде таблетки, или микротаблетки, или пеллеты, или гранулы.
Предпочтительно, что масса таблетки составляет 0,1 г и 0,2 г.
Предпочтительно, что размер микротаблетки составляет 1,5-3 мм.
Предпочтительно, что размер пеллеты или гранулы составляет 0,25-3,0 мм.
Предпочтительно, что предлагаемое средство, выполненное в виде таблеток, или микротаблеток, или пеллет, или гранул, покрыто оболочкой на основе полимера.
Предпочтительно, что масса оболочки по отношению к массе ядра составляет, мас.%: для таблетки 5-13, для микротаблетки 5-13, для пеллеты 15-25, для гранулы 25-40.
Предпочтительно, что некоторое количество микротаблеток, или пеллет, или гранул может быть помещено в фармацевтически приемлемую капсулу для перорального введения.
Предпочтительно, что капсула заполнена микротаблетками, или пеллетами, или гранулами в таком количестве, что содержание в них действующего вещества эквивалентно терапевтической дозе.
Предлагаемое соотношение указанных ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.
То, что прелагаемое средство в качестве связующего содержит мальтодекстрин, в качестве наполнителя - декстрин, в качестве скользящего - соль стеариновой кислоты или стеариновую кислоту и дополнительно содержит дезинтегратор - натриевую соль кроскармеллозы, позволяет получить лекарственное средство, обладающее высокой биологической доступностью. Высокая биологическая доступность предлагаемого средства обусловлена эффектом синергизма, который достигается за счет одновременного введения в предлагаемый состав данных компонентов при данном соотношении.
Кроме того, таблетка, выполненная из предлагаемого средства, имеет важное потребительское свойство - гладкую поверхность.
Покрытие предлагаемого средства оболочкой на основе полимера является технологически целесообразным и позволяет замаскировать неприятный вкус.
Выполнение предлагаемого средства в виде микротаблеток, гранул или пеллет и помещение их в фармацевтически приемлемую капсулу позволяет более равномерно распределить действующее вещество по желудочно-кишечному тракту.
Содержание действующего вещества в предлагаемом средстве менее 4,0 мас.% приводит к снижению терапевтического эффекта, а увеличение содержания действующего вещества более 25,0 мас.% приводит к побочным эффектам.
Способ получения предлагаемого средства в виде таблеток или микротаблеток.
Расчетное количество мелоксикама смешивают с частью дезинтегратора - натриевой солью кроскармеллозы, связующим - мальтодекстрином и наполнителем - декстрином. Полученную смесь увлажняют водой. Из смеси получают гранулы, которые сушат при температуре 55°С, калибруют, опудривают смесью скользящего - кальция стеарата и оставшейся части дезинтегратора и таблетируют. На ядра таблеток или микротаблеток может быть нанесена оболочка, составляющая 5-13 мас.% от массы ядра.
Способ получения предлагаемого средства в виде пеллет или гранул.
Расчетное количество всех компонентов смешивают, полученную смесь увлажняют. Из полученной смеси получают пеллеты или гранулы. На ядра пеллет или гранул может быть нанесена оболочка, составляющая 15-25 мас.% и 25-40 мас.% от массы ядра пеллеты или гранулы соответственно.
Полученные микротаблетки, или пеллеты, или гранулы могут быть помещены в фармацевтически приемлемые капсулы, например выполненные из желатина, в таком количестве, что содержание в них действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.
В описанных способах получения предлагаемого средства используется мелоксикам, соответствующий требованиям ВР; натриевая соль кроскармеллозы, соответствующая требованиям ВР или Eur.Ph, мальтодекстрин, соответствующий требованиям ВР или Eur.Ph, стеарат кальция, соответствующий требованиям ТУ 6-09-4233-76, декстрин, соответствующий требованиям ВР или Eur.Ph.
Ниже приведены конкретные примеры изготовления предлагаемого средства в виде таблеток или микротаблеток.
Пример 1.
Берут 25,0 кг мелоксикама, смешивают с 4,2 кг натриевой соли кроскармеллозы, 20,0 кг мальтодекстрина и декстрина до 100 кг. Массу увлажняют водой и гранулируют. Полученные гранулы сушат при температуре 55°С, калибруют, опудривают смесью, состоящей из 1,0 кг кальция стеарата и 2,8 кг натриевой соли кроскармеллозы, и таблетируют. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 47,0
Пример 2.
Берут 25,0 кг мелоксикама, смешивают с 0,3 кг натриевой соли кроскармеллозы, 5,0 кг мальтодекстрина и декстрина до 100 кг. Массу увлажняют водой и гранулируют. Полученные гранулы сушат при температуре 55°С, калибруют, опудривают смесью, состоящей из 0,3 кг кальция стеарата и 0,2 кг натриевой соли кроскармеллозы, и таблетируют. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 0,3
Декстрин - 69,2
Пример 3.
Осуществляется как пример 1, только берут 5,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 62,7
Пример 4.
Осуществляется как пример 1, только берут 0,3 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 0,3
Декстрин - 47,7
Пример 5.
Осуществляется как пример 1, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 68,0
Пример 6.
Осуществляется как пример 2, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 74,5
Пример 7.
Осуществляется как пример 2, только берут 4,0 кг мелоксикама, 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 89,5
Пример 8.
Осуществляют как пример 2, только берут 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 68,5
Пример 9.
Берут 4,0 кг мелоксикама, смешивают с 4,2 кг натриевой соли кроскармеллозы, 20,0 кг мальтодекстрина и декстрина до 100 кг. Массу увлажняют водой и гранулируют. Полученные гранулы сушат при температуре 55°С, калибруют, опудривают смесью, состоящей из 0,3 кг кальция стеарата и 2,8 кг натриевой соли кроскармеллозы, и таблетируют. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 0,3
Декстрин - 68,7
Полученную таблетку покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 13 мас.% от массы таблетки.
Пример 10.
Осуществляют как пример 1, только берут 4,0 кг мелоксикама, 5,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг стеариновой кислоты. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 5,0
Стеариновая кислота - 0,3
Декстрин - 83,7
Пример 11.
Осуществляют как пример 2, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 0,3
Декстрин - 75,2
Пример 12.
Осуществляется как пример 1, только берут 5,0 кг мальтодекстрина. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 62,0
Полученную таблетку покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 5 мас.% от массы таблетки.
Пример 13.
Осуществляют как пример 2, только берут 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 53,5
Пример 14.
Осуществляют как пример 2, только берут 4,0 кг мелоксикама, 0,3 кг магния стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 5,0
Магния стеарат - 0,3
Декстрин - 90,2
Пример 15.
Осуществляют как пример 2, только берут 20,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг магния стеарата. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 20,0
Магния стеарат - 0,3
Декстрин - 54,2
Пример 16.
Осуществляют как пример 1, только берут 4,0 кг мелоксикама, 5,0 кг мальтодекстрина. Таблеточная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 83,0
Ниже приведены конкретные примеры изготовления предлагаемого средства в виде пеллет или гранул.
Пример 17.
Берут 25,0 кг мелоксикама, смешивают с 7,0 кг натриевой соли кроскармеллозы, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата, декстрина до 100 кг и увлажняют. Из полученной массы получают пеллеты или гранулы. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 47,0
Пример 18.
Берут 25,0 кг мелоксикама, смешивают с 0,5 кг натриевой соли кроскармеллозы, 5,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг кальция стеарата, смешивают и увлажняют. Из полученной массы получают пеллеты или гранулы. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 0,3
Декстрин - 69,2
Пример 19.
Осуществляется как пример 17, только берут 5,0 кг мальтодекстрина и 0,3 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 62,7
Пример 20.
Осуществляется как пример 17, только берут 0,3 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 0,3
Декстрин - 47,7
Пример 21.
Осуществляется как пример 17, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 68,0
Пример 22.
Осуществляется как пример 18, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 74,5
Пример 23.
Осуществляется как пример 18, только берут 4,0 кг мелоксикама, 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 89,5
Пример 24.
Осуществляют как пример 18, только берут 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 68,5
Пример 25.
Осуществляют как пример 17, только берут 4,0 кг мелоксикама, смешивают с 4,2 кг натриевой соли кроскармеллозы, 20,0 кг мальтодекстрина. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 0,3
Декстрин - 68,7
Полученные гранулы покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 25 мас.% от массы ядра.
Пример 26.
Осуществляют как пример 17, только берут 4,0 кг мелоксикама, 5,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг стеариновой кислоты. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 5,0
Стеариновая кислота - 0,3
Декстрин - 83,7
Полученные гранулы покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 40 мас.% от массы таблетки.
Пример 27.
Осуществляют как пример 18, только берут 4,0 кг мелоксикама, 20,0 кг мальтодекстрина. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 0,3
Декстрин - 75,2
Пример 28.
Осуществляется как пример 17, только берут 5,0 кг мальтодекстрина. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 5,0
Стеариновая кислота - 1,0
Декстрин - 62,0
Полученные пеллеты покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 15 мас.% от массы ядра.
Пример 29.
Осуществляют как пример 18, только берут 20,0 кг мальтодекстрина, 1,0 кг кальция стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 20,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 53,5
Пример 30.
Осуществляют как пример 18, только берут 4,0 кг мелоксикама, 0,3 кг магния стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 5,0
Магния стеарат - 0,3
Декстрин - 90,2
Полученные пеллеты покрывают оболочкой на основе полимера, которая составляет 25 мас.% от массы ядра.
Пример 31.
Осуществляют как пример 18, только берут 20,0 кг мальтодекстрина, 0,3 кг магния стеарата. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 25,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 0,5
Мальтодекстрин - 20,0
Магния стеарат - 0,3
Декстрин - 54,2
Пример 32.
Осуществляют как пример 17, только берут 4,0 кг мелоксикама, 5,0 кг мальтодекстрина. Полученная масса имеет следующий состав, мас.%:
Мелоксикам - 4,0
Натриевую соль кроскармеллозы - 7,0
Мальтодекстрин - 5,0
Кальция стеарат - 1,0
Декстрин - 83,0
Определение содержания мелоксикама в предлагаемом средстве осуществляется спектрофотометрическим методом.
Испытания на микробиологическую чистоту таблеток, полученных в примерах 1-32, проводили в соответствии с требованиями ГФ XI и Изменения №3, категория 3А. Полученные результаты соответствуют нормативным требованиям.
Были проведены исследования по изучению влияния физических факторов, таких как температура и свет, на средства, описанные в примерах 1-32.
После проведения исследований было установлено, что наилучшие условия хранения: в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
С целью определения общетоксического действия и доказательства эффективности предлагаемого лекарственного средства были проведены его доклинические испытания.
Данные испытания проводились на базе ОАО "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ", Купавна, 2005 г.
Для испытания предлагаемое лекарственное средство было представлено в виде таблетки. Содержание компонентов на одну таблетку представлено в таблице.
| Таблица Состав предлагаемого лекарственного средства на одну таблетку |
|
| Мелоксикам | - 7,5 мг |
| Натриевая соль кросскармеллозы | - 5,0 мг |
| Мальтодекстрин | - 10 мг |
| Кальция стеарат | - 1,0 мг |
| Декстрин | - 76,5 мг |
Объем доклинических испытаний определялся Приказом Минздрава России от 19.06.03 №267 "Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации" и "Методическими указаниями по изучению общетоксического действия фармакологических веществ" (в кн. "Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ". М., "Ремедиум", 2000, с.18-24).
Эксперименты выполнялись на белых беспородных крысах обоего пола (крысы из Рапполово, Санкт-Петербург, паспорт качества №15 от 11.01.2005 г., массой 150-160 г, возраст 13-14 недель).
Перед началом Исследования животные, отвечающие критериям включения в исследование, были распределены на группы с помощью метода рандомизации. Животные, не соответствующие критериям включения в Исследование, исключены из Исследования в течение карантина.
В течение Исследования каждое животное было осмотрено ежедневно. Осмотр включал в себя оценку общего поведения и общего состояния животных. В дни введения препарата осмотр проводился примерно через 2 часа после введения.
В перечень регистрируемых показателей входили динамика массы тела, потребление воды и корма, уровень АД, частота сердечных сокращений (ЧСС).
Для определения показателей острой токсичности предлагаемое средство (таблетки, растертые в ониксовой ступке до порошкообразного состояния) вводили крысам обоего пола внутрижелудочно в крахмальной взвеси с помощью атравматического металлического зонда в возрастающих дозах по Литчфилу-Уилкоксону. Контрольным животным вводили крахмальную взвесь. Данные представлены в таблице 1.
| Таблица 1 Токсичность предлагаемого средства при введении крысам-самцам, мг/кг) |
|||||
| Доза, мг/кг | 23.7 | 29.3 | 37.5 | 47.3 | 60.0 |
| Эффект пало животных/всего | 0/6 | 2/6 | 5/6 | 5/6 | 6/6 |
ЛД50=40.3±3.5 мг/кг
ЛД16=23.7 мг/кг
ЛД84=43.5 мг/кг
Летальность животных наступала на 1-4 день после однократного введения препарата на фоне снижения двигательной активности, тремора, геморрагических высыпаний вокруг носа (у части животных), неопрятности, пилоэрекции, наличия мелены. На вскрытии погибших животных наблюдались геморрагические эрозии в слизистой оболочке тела желудка - на розоватом фоне слизистой четко выделялись множественные темно-красные очаги. Содержимое желудка и кишечника было прокрашено кровью.
Макроскопические изменения других исследуемых органов отсутствовали.
У выживших животных существенных изменений состояния и поведения отмечено не было. Ниже приведены данные о влиянии препаратов на массу тела выживших экспериментальных животных.
| Таблица 2 Влияние предлагаемого средства на массу тела экспериментальных животных (М±m, г) |
||||
| Время наблюдения | Контроль | Предлагаемое средство | ||
| М | F | М | F | |
| Фон | 179.5±4.2 | 180.0±3.7 | 180.0±4.3 | 178.5±4.3 |
| 7 дней | 185.0±5.2 | 186.5±6.1 | 182.0±4.1 | 180.5±5.1 |
| 14 дней | 191.5±5.8 | 191.0±6.3 | 185.0±6.1 | 183.0±5.7 |
После окончания эксперимента животные были подвергнуты эфтаназии для определения массовых коэффициентов органов и патоморфологического исследования. Данные по массовым коэффициентам приведены в таблице 3.
Как следует из таблицы, достоверных отличий массовых коэффициентов органов у животных из различных экспериментальных групп не наблюдалось.
| Таблица 3 Массовые коэффициенты (МК) органов белых крыс (мг/100 г веса тела, М±m) |
||||
| МК | Исследуемые группы и пол | |||
| Контроль | Предлагаемое средство | |||
| М | F | М | F | |
| Сердце | 4.5±0.3 | 4.2±0.3 | 4.2±0.3 | 4.1±0.3 |
| Легкие с трахеей | 9.8±0.4 | 9.6±0.3 | 9.6±0.3 | 8.9±0.5 |
| Тимус | 1.10±0.02 | 1.13±0.02 | 1.13±0.02 | 1.12±0.03 |
| Печень | 54.0±4.0 | 60.0±4.0 | 52.0±5.0 | 57.0±4.0 |
| Селезенка | 4.2±0.4 | 4.3±0.4 | 4.3±0.4 | 4.6±0.4 |
| Почки | 7.9±0.6 | 7.5±0.5 | 7.5±0.5 | 8.3±0.5 |
| Надпочечники | 0.30±0.02 | 0.29±0.02 | 0.28±0.03 | 0.30±0.03 |
| Головной мозг | 9.4±0.4 | 9.7±0.5 | 9.6±0.4 | 9.5±0.6 |
По данным вскрытия и макроскопического исследования изучаемых органов различий между выжившими животными и контрольными не установлено.
Шерсть была блестящей, опрятного вида. Очагов облысения не наблюдалось. Выделения из естественных отверстий отсутствовали. Передние и задние конечности без изменений. Деформации конечностей не наблюдалось. Зубы были сохранены. Видимые слизистые оболочки были бледными, блестящими, гладкими.
При осмотре грудной и брюшной полостей нарушений в положении внутренних органов не отмечалось.
Листки плевры, перикарда и брюшины были тонкими, блестящими, гладкими.
Тимус имел треугольную форму, беловатый цвет и умеренно плотную консистенцию.
Диаметр аорты был равномерным на всем протяжении. Интима аорты была гладкой, блестящей, беловатой окраски. Величина и форма сердца без изменений.
Мышца сердца была умеренно плотной, равномерно коричневатой окраски. Клапаны сердца были тонкими, гладкими, блестящими. В полостях сердца содержалось небольшое количество жидкой крови.
Легкие при вскрытии грудной клетки спадались. Величина и форма без изменений. Поверхность легких имела однородную бледно-розовую окраску. Ткань легких была пушистой на ощупь. Просвет трахеи и крупных бронхов был широким. Слизистая оболочка - блестящей, бледно-розовой, гладкой.
Слизистая пищевода была блестящей, гладкой, бледного цвета. Величина и форма желудка без изменений. Его просвет был заполнен пищевым содержимым. Просвет 12-перстной кишки без изменений, слизистая кишки была блестящей, гладкой, бледно-розовой. Слизистая оболочка тонкой кишки была также бледно-розовой, блестящей, гладкой. Слизистая оболочка толстой кишки имела слегка сероватый оттенок, была гладкой, блестящей.
Форма и величина печени без изменений. Поверхность печени была гладкой, однородной темно-красной окраски. Ткань печени на разрезе была темно-красной. Капсула печени была тонкой, прозрачной. Консистенция печени имела обычную плотность.
Форма поджелудочной железы без изменений. Железа имела дольчатое строение, бледно-розовую окраску и умеренно плотную консистенцию.
Размеры и форма селезенки без изменений. Поверхность селезенки имела однородную темно-вишневую окраску, была гладкой. Консистенция селезенки была умеренно плотной. На разрезе органа выделялись сероватые мелкоклеточные фолликулы.
Величина и форма почек так же без изменений. Капсула почек легко снималась. Поверхность была гладкой, однородно коричневато-сероватого цвета. На разрезе органа хорошо различимы корковое и мозговое вещество. Консистенция почек была умеренно плотной.
Надпочечники имели округлую форму, беловато-желтую окраску и умеренно плотную консистенцию. На разрезе отчетливо выделялось темно-коричневое мозговое вещество.
Мочевой пузырь был заполнен прозрачной, светлой мочой. Слизистая оболочка мочевого пузыря была гладкой, блестящей, бледной окраски.
Оболочки головного мозга были тонкими, прозрачными. Вещество мозга было чуть плотноватым на ощупь, поверхность мозга была гладкой. Во фронтальных размерах расширения желудочков не наблюдалось.
Таким образом, полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что однократное внутрижелудочное введение предлагаемого средства крысам обоего пола не вызывает изменений поведения и общего состояния выживших животных, массовых коэффициентов органов относительно контрольных животных, макроскопических изменений головного мозга, внутренних и эндокринных органов подопытных животных, а также не сопровождается изменениями слизистой оболочки пищевода, желудка и кишечника (места введения).
Учитывая чувствительность грызунов и данные, полученные в остром эксперименте, исследования были проведены на крысах при внутрижелудочном ежедневном введении препаратов в течение 14 дней в дозах, превышающих максимальную суточную в 10 и 50 раз (по активному началу). Условия введения соответствовали описанным в разделе "Острая токсичность". У животных были определены интегральные показатели состояния и поведения, частота сердечных сокращений и уровень АД, основные биохимические показатели, морфологический состав периферической крови, массовые коэффициенты органов, а также их макро- и микроскопия. За период наблюдения летальности крыс и патологических симптомов отмечено не было. Часть животных (по 5 особей каждого пола из каждой экспериментальной группы) были оставлены после окончания введения для 14-дневного наблюдения и определения тех же параметров.
Влияние предлагаемого средства на массу тела белых крыс, потребление корма и воды, систолическое артериальное давление и ЧСС было изучено в течение 14 дней введения. Каждая экспериментальная группа содержала по 15 животных каждого пола.
Результаты обработаны статистически с использованием t-критерия Стьюдента при р<=0,05.
Полученные результаты представлены в таблицах 4-8.
Состояние и поведение животных из различных групп, получавших предлагаемое средство, не отличалось от таковых у контрольных животных. Половых различий не наблюдалось.
| Таблица 4 Влияние предлагаемого средства на динамику прироста массы тела белых крыс (М±m, г) |
||||||
| Сроки исследования | Экспериментальные группы | |||||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | ||||
| М | F | М | F | М | F | |
| Фон | 184.0±3.3 | 180.5±2.7 | 182.5±2.9 | 179.5±3.3 | 181.0±2.6 | 178.0±3.1 |
| 7 дней | 195.0±4.5 | 189.5±3.4 | 193.0±4.1 | 190.4±4.3 | 193.2±3.5 | 188.5±4.3 |
| 14 дней | 206.0±5.3 | 203.0±4.1 | 204.5±5.2 | 199.0±5.4 | 205.0±5.4 | 197.5±6.1 |
| Таблица 5 Влияние предлагаемого средства на потребление корма (М±m, г) |
||||||
| Сроки исследования | Экспериментальные группы | |||||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | ||||
| М | F | М | F | М | F | |
| Фон | 20.0±1.0 | 20.0±2.0 | 20.0±2.0 | 21.0±1.0 | 19.5±1.5 | 20.0±2.0 |
| 14 дней | 23.0±2.0 | 22.0±2.0 | 22.5±1.5 | 21.0±2.0 | 22.0±2.0 | 23.5±2.0 |
| Таблица 6 Влияние предлагаемого средства на потребление воды (М±m, мл) |
||||||
| Сроки исследования | Экспериментальные группы | |||||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | ||||
| М | F | М | F | М | F | |
| Фон | 21.0±2.0 | 21.0±1.0 | 20.0±1.0 | 21.0±1.0 | 20.0±2.0 | 19.5±1.5 |
| 14 дней | 22.5±2.0 | 23.0±1.5 | 22.0±2.0 | 22.0±2.5 | 21.5±1.5 | 22.0±1.0 |
Как видно из представленных выше таблиц не наблюдалось различий в динамике прибавки в весе, потреблении корма и воды между животными, получавшими предлагаемое средство, и контрольными животными.
| Таблица 7 Влияние предлагаемого средства на систолическое артериальное давление белых крыс (мм рт.ст., М±m) |
||||||
| Сроки исследования | Экспериментальные группы | |||||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | ||||
| М | F | М | F | М | F | |
| Фон | 126±12 | 139±13 | 142±17 | 132±13 | 140±15 | 138±14 |
| 14 дней | 118±11 | 127±9 | 136±9 | 128±11 | 134±7 | 124±10 |
| Таблица 8 Влияние предлагаемого средства на ЧСС белых крыс (уд/мин, М±m) |
||||||
| Сроки исследования | Экспериментальные группы | |||||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | ||||
| М | F | М | F | М | F | |
| Фон | 354±24 | 372±27 | 334±22 | 342±30 | 366±39 | 388±24 |
| 14 дней | 420±36 | 419±31 | 351±41 | 384±41 | 418±41 | 412±32 |
Как следует из представленных выше данных, значительных изменений со стороны уровня АД и ЧСС у животных из всех экспериментальных групп отмечено не было. Половых различий не наблюдалось.
В таблице 9 представлены данные по влиянию предлагаемого средства на основные биохимические показатели крови белых крыс.
| Таблица 9 Влияние предлагаемого средства на основные биохимические показатели крови |
|||
| Исследуемые показатели (М±m) | Препарат, мг/кг | ||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | |
| Самцы, 14 дней | |||
| Общий белок, г/л | 63±4 | 66±2 | 64±3 |
| ACT, Е/л | 0.55±0.03 | 0.56±0.03 | 0.58±0.04 |
| АЛТ, Е/л | 0.22±0.04 | 0.21±0.03 | 0.20±0.03 |
| ЛДГ, Е/л | 5.06±0.33 | 5.07±0.34 | 5.02±0.30 |
| Щелочная фосфатаза, Е/л | 0.71±0.09 | 0.69±0.10 | 0.68±0.10 |
| Мочевина, ммоль/л | 5.28±0.26 | 5.18±0.22 | 5.24±0.24 |
| Креатинин, ммоль/л | 0.10±0.02 | 0.11±0.03 | 0.11±0.02 |
| Глюкоза, ммоль/л | 5.2±0.3 | 5.1±0.2 | 4.9±0.3 |
| Общие липиды, г/л | 4.08±0.34 | 4.00±0.32 | 4.10±0.36 |
| Холестерин, ммоль/л | 1.66±0.24 | 1.62±0.32 | 1.72±0.22 |
| Билирубин общий, ммоль/л | 12.6±0.6 | 12.4±0.4 | 12.4±0.4 |
| Билирубин связанный, ммоль/л | 3.3±0.4 | 3.1±0.2 | 3.4±0.3 |
| Na, ммоль/л | 145±3 | 141±2 | 143±4 |
| К, ммоль/л | 5.3±0.3 | 5.4±0.2 | 5.2±0.2 |
| Исследуемые показатели (М±m) | Препарат, мг/кг | ||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | |
| Самки, 14 дней | |||
| Общий белок, г/л | 64±4 | 68±5 | 70±4 |
| ACT, Е/л | 0.62±0.03 | 0.64±0.05 | 0.60±0.03 |
| АЛТ, Е/л | 0.22±0.04 | 0.20±0.04 | 0.22±0.04 |
| ЛДГ, Е/л | 5.02±0.30 | 4,96±0.32 | 5.04±0.31 |
| Щелочная фосфатаза, Е/л | 0.78±0.11 | 0.82±0.15 | 0.80±0.14 |
| Мочевина, ммоль/л | 5.22±0.20 | 5.26±0.24 | 5.24±0.23 |
| Креатинин, ммоль/л | 0.09±0.02 | 0.11±0.02 | 0.09±0.01 |
| Глюкоза, ммоль/л | 5.1±0.2 | 5.3±0.3 | 5.2±0.2 |
| Общие липиды, г/л | 4.06±0.33 | 4.08±0.36 | 3.98±0.31 |
| Холестерин, ммоль/л | 1.52±0.34 | 1.48±0.27 | 1.44±0.31 |
| Билирубин общий, ммоль/л | 11.6±0.4 | 12.1±0.4 | 11.8±0.4 |
| Билирубин связанный, ммоль/л | 2.8±0.2 | 3.3±0.4 | 3.0±0.2 |
| Na, ммоль/л | 143±3 | 144±3 | 144±3 |
| К, ммоль/л | 5.3±0.3 | 5.5±0.3 | 5.3±0.2 |
Как видно из представленных выше данных, колебания значений всех изученных показателей находятся в пределах физиологической нормы.
Таким образом, введение предлагаемого средства в течение 14 дней не оказывает токсического влияния на белковый, углеводный, жировой и электролитный виды обмена веществ организма белых крыс.
| Таблица 10 Влияние предлагаемого средства на показатели периферической крови белых крыс (М±m) |
|||
| Исследуемые показатели (М±m) | Препарат, мг/кг | ||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | |
| Самцы, 14 дней | |||
| Гемоглобин, г/л | 145±4 | 144±2 | 144±2 |
| Эритроциты, 1012/л | 6.0±0.4 | 6.5±0.3 | 6.3±0.4 |
| СОЭ, мм/ч | 4.1±0.2 | 4.0±0.3 | 4.0±0.4 |
| Тромбоциты, 109/л | 368±21 | 425±24 | 382±27 |
| Лейкоциты, 109/л | 5.7±0.4 | 6.1±0.3 | 6.4±0.4 |
| Палочкоядерные нейтрофилы, % | 1.02±0.03 | 1.08±0.04 | 1.04±0.03 |
| Сегментноядерные нейтрофилы, % | 16.0±6.3 | 24.3±7.9 | 21.7±5.5 |
| Базофилы, % | 0 | 0 | 0 |
| Эозинофилы, % | 2.5±0.3 | 2.0±0.3 | 2.0±0.3 |
| Моноциты, % | 5.0±0.3 | 4.7±0.4 | 4.8±0.3 |
| Лимфоциты, % | 74.3±1.7 | 72.8±1.3 | 69.4±1.2 |
| Исследуемые показатели (М±m) | Препарат, мг/кг | ||
| Контроль | Предлагаемое средство, 2,2 мг/кг | Предлагаемое средство, 11,0 мг/кг | |
| Самки, 14 дней | |||
| Гемоглобин, г/л | 147±3 | 143±4 | 145±3 |
| Эритроциты, 1012/л | 6.2±0.3 | 6.3±0.2 | 6.1±0.4 |
| СОЭ, мм/ч | 3.9±0.3 | 3.7±0.3 | 4.1±0.2 |
| Тромбоциты, 109/л | 412±29 | 393±27 | 405±19 |
| Лейкоциты, 109/л | 6.3±0.3 | 6.0±0.3 | 5.8±0.5 |
| Палочкоядерные нейтрофилы, % | 1.08±0.03 | 1.06±0.03 | 1.10±0.04 |
| Сегментноядерные нейтрофилы, % | 18.4±4.3 | 20.5±5.1 | 19.8±4.4 |
| Базофилы, % | 0 | 0 | 0 |
| Эозинофилы, % | 2.2±0.2 | 2.1±0.2 | 2.3±0.2 |
| Моноциты, % | 4.9±0.2 | 5.0±0.3 | 5.1±0.2 |
| Лимфоциты, % | 71.6±2.1 | 68.4±1.5 | 73.2±2.2 |
Лимфоциты имеют сильно пикнотическое ядро, иногда обнаруживается значительная азурофильная зернистость. Основная масса сегментоядерных клеток имеет нежную, нейтрофильную, не вполне ясно выраженную зернистость в мазках. Ядра эозинофильных клеток образованы из рыхлого хроматинового вещества и имеют почти круглую форму. Ядра эозинофилов и нейтрофилов образуются по кольчатому типу, поэтому нередко встречаются кольцеобразные ядра у палочковидных форм. Моноциты сильно отличаются от лимфоцитов. Последние равны по величине двум эритроцитам, имеют большое бобовидное ядро и широкую протоплазматическую кайму, которая окрашивается в синий или фиолетовый цвет с нежной грануляцией. Кровяные пластинки лежат большими кучками.
Достоверных отличий между показателями контрольной и опытных групп не наблюдается. Половых различий не выявлено.
Таким образом, периферическая кровь крыс экспериментальных групп по своему количественному и качественному составу соответствовала видовой физиологической норме.
В таблицах 11 представлены данные по массовым коэффициентам органов у белых крыс из экспериментальных групп через 14 дней после начала введения. Исследование было проведено на 10 животных каждого пола из каждой группы.
| Таблица 11 Влияние предлагаемого средства на массовые коэффициенты органов белых крыс (мг/100 г) |
||||||
| МК (М±m) | Предлагаемое средство, мг/кг | |||||
| Контроль | 2.2 | 11.0 | ||||
| М | F | М | F | М | F | |
| Сердце | 4.2±0.3 | 3.9±0.3 | 4.3±0.4 | 4.0±0.3 | 4.6±0.3 | 4.2±0.3 |
| Легкие | 9.8±0.5 | 9.6±0.4 | 10.0±0.7 | 9.5±0.4 | 9.9±0.4 | 9.9±0.3 |
| Тимус | 1.13±0.03 | 1.10±0.03 | 1.14±0.02 | 1.11±0.03 | 1.12±0.04 | 1.14±0.03 |
| Печень | 53.0±5.0 | 52.0±5.0 | 54.0±3.0 | 58.0±5.0 | 57.0±5.0 | 53.0±5.0 |
| Селезенка | 3.5±0.3 | 3.3±0.3 | 3.4±0.4 | 3.5±0.3 | 3.3±0.4 | 3.4±0.4 |
| Почки | 8.0±0.4 | 7.8±0.5 | 8.2±0.5 | 8.1±0.4 | 8.0±0.5 | 8.0±0.3 |
| Надпочечники | 0.32±0.03 | 0.32±0.03 | 0.33±0.03 | 0.32±0.03 | 0.31±0.03 | 0.30±0.02 |
| Головной мозг | 9.6±0.4 | 9.7±0.4 | 9.8±0.6 | 8.8±0.4 | 9.5±0.5 | 9.7±0.4 |
| Яички или яичники | 14.1±0.4 | 0.44±0.03 | 14.0±0.6 | 0.45±0.04 | 13.2±0.5 | 0.45±0.04 |
Из таблицы следует, что различий между массовыми коэффициентами органов крыс, получавших предлагаемое средство, и контрольных животных не наблюдается. Патологических сдвигов нет.
Таким образом, исследование показало, в остром эксперименте при внутрижелудочном введении предлагаемого средства крысам-самцам и самкам достоверных различий по токсикометрическим параметрам выявлено не было.
При изучении подострой токсичности показано, что ежедневное в течение 14 дней внутрижелудочное введение предлагаемого средства в дозах, превышающих максимальную суточную в 10 и 50 раз, не приводит к развитию патологических сдвигов со стороны общего состояния и поведения животных, не оказывает токсического воздействия на белковый, углеводный, жировой и электролитный виды обмена веществ, на морфологический состав периферической крови, не вызывает дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов и не сопровождается местно-раздражающим действием.
Как видно из полученных результатов предлагаемое противовоспалительное лекарственное средство, выполненное в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащее в качестве действующего мелоксикам, скользящее - соль стеариновой кислоты, связующее - мальтодекстрин, дезинтегратор - в частности натриевую соль кроскармеллозы и наполнитель - декстрин, обладает высокой биодоступностью и улучшенными потребительскими свойствами, а также расширяет арсенал средств противовоспалительного действия.
Claims (10)
1. Противовоспалительное лекарственное средство, выполненное в виде твердой дозированной формы для перорального введения, содержащее действующее вещество - мелоксикам, скользящее, связующее и наполнитель, отличающееся тем, что в качестве связующего оно содержит мальтодекстрин, в качестве наполнителя - декстрин, в качестве скользящего - соль стеариновой кислоты или стеариновую кислоту и дополнительно содержит дезинтегратор, в частности натриевую соль кроскармеллозы, при следующем содержании компонентов, мас.%:
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно в качестве соли стеариновой кислоты может содержать магниевую или кальциевую соли.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблетки, или микротаблетки, или пеллеты, или гранулы.
4. Средство по п.3, отличающееся тем, что масса таблетки составляет 0,1 г и 0,2 г.
5. Средство по п.3, отличающееся тем, что размер микротаблетки составляет 1,5-3,0 мм.
6. Средство по п.3, отличающееся тем, что размер пеллеты или гранулы составляет 0,25-2,0 мм.
7. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно может быть покрыто оболочкой на основе полимера.
8. Средство по п.7, отличающееся тем, что масса оболочки по отношению к массе ядра составляет, мас.%: для таблетки 5-13, для микротаблетки 5-13, для пеллеты 15-25, для гранулы 25-40.
9. Средство по п.3, отличающееся тем, что некоторое количество микротаблеток, или пеллет, или гранул может быть помещено в фармацевтически приемлемую капсулу для перорального введения.
10. Средство по п.9, отличающееся тем, что капсула заполнена микротаблетками, или пеллетами, или гранулами в таком количестве, что содержание в них действующего вещества эквивалентно терапевтической дозе.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005130835/15A RU2283112C1 (ru) | 2005-10-04 | 2005-10-04 | Противовоспалительное лекарственное средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005130835/15A RU2283112C1 (ru) | 2005-10-04 | 2005-10-04 | Противовоспалительное лекарственное средство |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2283112C1 true RU2283112C1 (ru) | 2006-09-10 |
Family
ID=37112824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005130835/15A RU2283112C1 (ru) | 2005-10-04 | 2005-10-04 | Противовоспалительное лекарственное средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2283112C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2464984C2 (ru) * | 2007-11-22 | 2012-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "МС-Вита" | Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство |
-
2005
- 2005-10-04 RU RU2005130835/15A patent/RU2283112C1/ru active IP Right Revival
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2464984C2 (ru) * | 2007-11-22 | 2012-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "МС-Вита" | Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2892518B1 (en) | Compositions for treating parkinson's disease | |
| CN102908339A (zh) | 他喷他多组合物 | |
| US11083700B2 (en) | Butyrate salts for use in inflammatory diseases | |
| CN107106521A (zh) | 用于治疗帕金森病的新治疗方法 | |
| CN106456583A (zh) | 用于治疗神经障碍的巴氯芬、阿坎酸和中链甘油三酯的组合 | |
| BR112021006132A2 (pt) | compostos bifenil sulfonamida para o tratamento de doenças de colágeno tipo iv | |
| CN109689057A (zh) | 用于治疗代谢失调的组合物和方法 | |
| KR20180095647A (ko) | 신장결석 치료용 약학적 제제 및 이의 제조방법 및 이용방법 | |
| RU2283112C1 (ru) | Противовоспалительное лекарственное средство | |
| JP2011517678A (ja) | 過活動膀胱の治療のためのウデナフィル、およびアルフゾシンまたはオキシブチニンの組み合わせの使用 | |
| WO2020096486A1 (ru) | Применение 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний | |
| RU2283114C1 (ru) | Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы | |
| JP2022544718A (ja) | 敗血症性心筋症を治療するための組成物および方法 | |
| US20070010581A1 (en) | Use of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function | |
| US20210379063A1 (en) | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use in the treatment of non-viral hepatitis | |
| RU2354378C1 (ru) | Комбинированный противотуберкулезный препарат | |
| RU2250768C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ лечения прогрессирующего фиброза и цирроза печени | |
| RU2812129C1 (ru) | Гормональное средство для регуляции половой охоты у мелких домашних животных | |
| US20230157991A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating acute and chronic pain, containing polmacoxib and tramadol | |
| RU2543637C2 (ru) | Пролонгированная фармацевтическая композиция гипотензивного действия и способ ее изготовления | |
| UA105233C2 (ru) | Средство для лечения острых и хронических обструктивных заболеваний легких в форме гомеопатических гранул | |
| RU2247559C1 (ru) | Противотуберкулёзное средство | |
| RU2247560C1 (ru) | Комбинированный состав с противотуберкулёзным действием | |
| RU98132U1 (ru) | Твердая капсула противотуберкулезного препарата | |
| RU2601919C1 (ru) | Способ коррекции гепатотоксических реакций, индуцированных изониазидом |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201005 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20211013 |