SK61398A3 - Use of epinastine in the treatment of pain - Google Patents

Use of epinastine in the treatment of pain Download PDF

Info

Publication number
SK61398A3
SK61398A3 SK613-98A SK61398A SK61398A3 SK 61398 A3 SK61398 A3 SK 61398A3 SK 61398 A SK61398 A SK 61398A SK 61398 A3 SK61398 A3 SK 61398A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
epinastine
pain
treatment
migraine
blocker
Prior art date
Application number
SK613-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Birgit Jung
Christopher J M Meade
Michel Pairet
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK61398A3 publication Critical patent/SK61398A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Liečivo na liečbu bolestí
Oblasť vynálezu
Vynález sa týka nového použitia epinastínu na liečbu a profylaxiu bolesti, najmä chronickej alebo zápalmi vyvolanej bolesti a najmä migrény.
Doterajší stav techniky
Epinastín (hydrochlorid 3-amino-9J3b-dihydro-1H-dibenz[c,f]-imidazo[5l1ajazepínu opísal Fíigner et al (Arzneimittelforschung 38, 1446 až 1453 (1988)). Účinná látka sa môže použiť vo forme racemátu, alebo vo forme čistých enantiomérov, alebo ako zmes rôznych podielov obidvoch enantiomérov. Terapeuticky sa epinastín užíva vo forme hydrochloridu. V tomto vynáleze sa však jeho použitie neobmedzuje na hydrochlorid, ale týka sa ktorejkoľvek adičnej soli farmakologicky prípustnej kyseliny, ako aj voľnej bázy.
Použitie epinastínu a jeho solí na liečbu astmy je známe. Európsky patent EP-B-0 035 749 opisuje, že táto látka je vhodná tiež na terapiu alergických ochorení, ako je alergická rinitída, alergický zápal spojiviek a alergická bronchitída.
Bolesti hlavy sú bežne sa vyskytujúcim symptómom. Vo väčšine prípadov trvá bolesť hlavy krátko a môže sa bežne zvládnuť miernymi analgetikami ako je aspirín, paracetamol alebo ibuprofén. Také bolesti hlavy sú nepríjemné, ale spravidla nevedú k nijakým významným poškodeniam zdravia. Chronické a pretrvávajúce bolesti hlavy, ako je migréna, môžu naopak viesť k tak vážnym nepriaznivým prejavom, že treba konzultácie lekára. Tieto vážne typy bolestí hlavy sa často nedajú uspokojivo zvládnuť miernymi analgetikami.
Na druhej strane nejestvuje všeobecne uznávaný systém triedenia a označovania bolestí hlavy; chronické opakované bolesti v zmysle tohto vynálezu sa prevažne týkajú migrény a Bingovho-Hortonovho syndrómu. Samotná migréna zahŕňa viac podtypov (o klasifikácii pozri: J. Olessen a R. B. Lipton, Neurology 44, 6 až 10 (1994)). Hoci migréna a bolestivé napätie v hlave sú dve rozdielne formy
-2bolesti, viacerí odborníci ich vnímajú ako klinické kontinuum s migrénou na jednom konci a s napätím v hlave na druhom konci spektra. (K. L. Kumar a T. G. Cooney: Headaches v Medical Clinics of North America”, Vol. 79(2), 261 až 286 (1995)). Preto sa zdá byť odôvodnené predpokladať, že mnohí pacienti s bolestivým napätím v hlave budú mať priaznivú odozvu na terapiu migrény. Mnohé ďalšie ochorenia, ktoré sú spojené s chronickými bolesťami, ako je neuralgia, svalové bolesti a zápalové bolesti (ako je napríklad po úpale, alebo pri osteoartritíde, alebo po športových úrazoch) majú spoločné znaky s chronicky sa opakujúcimi bolesťami (Dray A., Urban L. a Dickenson A., Trends in Pharmacological Sciences 15, 190 až 197 (1994)).
Existvujúca terapia migrény zahŕňa použitie ergotínových alkaloidov, ako je ergotamín a 5HT1D agonistov, ako je sumatriptán. Mnohí pacienti po podaní týchto liečiv pociťujú úľavu, ale v žiadnom prípade to neznamená, že všetci pacienti na ich podanie reagujú. S ich podávaním sú tu ďalej aj početné vedľajšie účinky, ako sú závraty a nevoľnosť. Liečiva na profylaktické zvládnutie migrény zahŕňajú metysergit a pizotifen, beta-blokátory, ako je propanolol a blokátory vápnikových kanálikov, ako je flunarizin. Dlhodobé podávanie týchto liečiv môže spôsobiť vedľajšie účinky, ktoré ohrozujú kvalitu pacientovho života, pričom uvedené liečiva zvyčajne iba znižujú frekvenciu migrénových náporov, ale ich neodstraňujú (pozri: Dinier H. C., Eur. Neurol. 34(Suppl.2), 18 až 25 (1994)).
Preto stále pretrvávajú požiadavky na liečivo na liečbu migrény, ktoré je nielen účinné, ale súčasne nemá významné vedľajšie účinky. Súčasne trvajú požiadavky na liečivo s vysokým stupňom bezpečnosti na podávanie osobitným skupinám pacientov, ako sú deti, alebo pacienti so zníženou činnosťou pečene, alebo obličiek alebo pri srdcovo-cievnych ochoreniach.
Podstata vynálezu
Teraz sa neočakávane zistilo, že epinastín spĺňa uvedené požiadavky a to vo výnimočne vysokom stupni. Táto skutočnosť sa ozrejmuje na ďalej uvedených výsledkoch výskumu.
-3U laboratórnych zvierat možno elektrickou stimuláciou trigeminálnych uzlov vyvolať zápaly mozgovo-miechovej tvrdej blany (dura mater), čo spôsobuje uvoľňovanie neuropeptidov, ako je látka P, zo zakončení senzorických nervov. Extravazáciu plazmy možno sledovať pomocou značkovačov, ako je Evansova modrá. Tento zvierací model sa široko využíva na skúšanie liečiv proti migréne. Epinastín mal v tomto modeli neočakávane výnimočne vysokú účinnosť. Uvedený zvierací model je široko využívaný tiež pri štúdiu chronických zápalových bolestí, čo v podstate ako prvý opísal Randall a Selitto (L. O. Randall a J. J. Selitto, Árch. Int. Pharmacodyn. 111,409 až 419 (1957)). Zápaly sa vyvolávajú v labke potkana injekciou kvasinkových buniek a meria sa zápalom vyvolané zvýšené vnímanie bolesti - hyperalgézia. Epinastín vykazuje aj v tomto modeli neočakávane dobrý účinok.
Epinastín je známy ako antihistamín. Vzájomné pôsobenie medzi ligandom (napríklad liečivom) a receptorom sa môže kvantifikovať pomocou afinitnej konštanty (K,). Čím menšia je hodnota afinitnej konštanty, tým pevnejšia je väzba medzi liečivom a receptorom. Osobitná pozornosť sa venuje tým zlúčeninám, ktoré vykazujú hodnotu afinitnej konštanty menšiu, alebo v tom istom poriadku ako je očakávaná koncentrácia liečiva v cieľovom tkanive (alebo plazme). Receptor 5HT7 je osobitným subtypom receptora viažuceho 5-hydroxytryptamín (na triedenie pozri: Trends in Pharmacological Sciences 1994, Receptor and Channel Nomenclature Supplement”). Neočakávane sa zistilo, že epinastín má dobrú väzbovosť k receptoru 5HT7. Hodnoty Ks epinastínu a dvoch porovnávacích antihistamínov sa uvádzujú v Tabuľke 1.
Tento vynález sa v ďalšom texte ozrejmuje pomocou príkladov. Z tohto opisu budú odborníkom v danej oblasti zrejmé aj ďalšie možnosti. Zdôrazňuje sa najmä, že príklady slúžia iba na ozrejmenie vynálezu a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.
-4Príkladv uskutočnenia vynálezu
Štúdium väzby epinastínu a 5HK receptora
Merala sa väzba 2,0 nM [3H] LSD na receptor 5HT7 potkana, exprimovaný v OHO bunkách, po 60 minútach pri 37 °C v 50 mM tlmiči Tris-HCI, pH 7,4, obsahujúcom 10 mM MgCI2 a 0,5 mM EDTA. Reakcia sa ukončila rýchlou vákuovou filtráciou cez filter zo sklených vlákien, vopred spracovaný s 0,1%-ným polyetylenimínom. Väzbové štúdiá sa vykonávali dvojmo za neprítomnosti liečiva a za jeho prítomnosti pri 6 až 8 koncentráciách epinastínu v rozmedzí 3 nM a 10 μΜ. Merala sa rádioaktivita, zachytená na filtri za prítomnosti liečiva pri každej jeho koncentrácii a porovnávala sa s porovnávacími (kontrolnými) vzorkami, pomocou čoho sa usudzovalo na interakciu liečiva s klonovaným 5-HT7 receptorovým miestom. Nešpecifická väzbovosť sa stanovila za prítomnosti 5-karboxamidotryptamínu (5-CT). Grafickou extrapoláciou sa stanovilo ΙΟΜ pre posun rádioznačkovaného ligandu a po korekcii na rádioligandový obsadzovací posun sa vypočítali hodnoty K, podľa Chengovej a Prusoffovej rovnice (pozri Biochem. Pharmacol. 22, 3099 až 3108 (1973)). Vždy sa vykonali tri pokusy. V každom pokuse sa neočakávane zistilo, že epinastín sa dobre viaže s 5HT7 receptorom. Stredná hodnota K; pre epinastín bola 33 nM, stredná hodnota K; (+)enantioméru bola 28 nM, a (-)enantioméru 189 nM. Jednotlivé hodnoty K] epinastínu a jeho enantiomérov, stanovené v troch vykonaných experimentoch sa uvádzajú v Tabuľke 1 spolu s hodnotami Kovoch porovnávacích antihistamínov.
-5Tabuľka 1
Väzba epinastínu (racemátu alebo enantiomérov) a dvoch porovnávacích antihistamínov (ketotifénu a mepyramínu) na 5HT7 receptor
Zlúčenina Úplný chemický názov Stanovené hodnoty KH nM
Epinastín Hydrochlorid 3-amino- 9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5a]azepínu (racemát) 27,41,30
Epinastín (+) enantiomér hydrochlorid (+)3-amino9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5a]azepínu 45,18,22
Epinastín (-) enantiomér hydrochlorid (-)3-amino9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5a]azepínu 155, 204, 207
Ketotifén 406, 572, 331
Mepyramín 2660, 747,1330
-6Štúdium vplyvu epinastínu na extravazáciu v dura mater potkana, vyvolanej elektrickou stimuláciou trigeminálneho uzla
Samčekom potkanov Wistar o hmotnosti 175 až 190 g pod anestézou nembutalu 50 mg.kg'1 i.p. sa kanylovala krčná žila na injekciu liečiva. Zvieratá sa umiestnili do stereotaxického rámu. Vyvŕtali sa symetrické otvory 3,0 mm priečne a 3,2 mm zozadu bregmy. Vložili sa elektródy 9,5 mm od tvrdej pleny. Skúšaná látka epinastín alebo kontrolný roztok sa podali intravenózne 10 minút pred elektrickou stimuláciou pravého trigeminálneho uzla (5 minút, 2,0 mA, 5 Hz, 5 ms trvanie). Päť minút pred elektrickou stimuláciou sa podala Evansova modrá (30 mg.kg'1 i.v.) ako značkovač extravazácie plazmových proteínov. Na odstránenie intravaskulárnej Evansovej modrej sa pätnásť minút po ukončení stimulačnej periódy zvieratám vykonala perfúzia 50 mililitrami roztoku soli cez ľavú srdcovú komoru. Odstránila sa tvrdá blana, odsala do sucha a odvážila. Tkanivová Evansova modrá sa extrahovala v 0,3 ml formamidu pri 50 °C po dobu 24 hodín. Koncentrácie farbiva sa stanovili spektrofotometricky pri vlnovej dĺžke 620 nm, interpolovali na kalibračnej krivke a vyjadrili ako obsah ng Evansovej modrej na mg hmotnosti tkaniva.
Výpočet údajov:
Extravazácia sa vyjadrila ako pomer, vypočítaný delením obsahu Evansovej modrej na stimulovanej strane obsahom Evansovej modrej na nestimulovanej strane. Výsledky sa vyjadrujú ako stredné hodnoty a sú uvedené v Tabuľke 2.
-7Tabuľka 2
Vplyv epinastínu na zvieracom modeli migrény
Kontrolnej skupine sa podával 0,9%-ný roztok chloridu sodného: 1 ml./kg
Zviera Číslo Telesná hmotnosť [g] Tvrdá blana stimulovanej strany Tvrdá blana nestimulovanej strany Pomer stimulova ná/ nestimulo vaná strana
Hmotnosť za mokra [mg] obsah EM [mg.kg·1] EM /hmotnosť za mokra [pg-mg-1]
Hmotnosť za mokra [mg] obsah EM [mg.kg·1] EM /hmotnosť za mokra [pgmg·1]
1 180 4,24 0,85 0,060 5,58 0,73 0,039 1,54
2 185 5,34 0,76 0,043 5,13 0,60 0,035 1,23
3 185 5,06 0,47 0,028 4,60 0,38 0,025 1,12
4 190 6,05 1,33 0,066 6,23 1,03 0,050 1,32
5 185 4,22 0,72 0,051 5,77 0,67 0,035 1,46
6 185 4,81 0,57 0,036 5,03 0,54 0,032 1,13
7 185 7,62 1,35 0,053 6,53 1,22 0,056 0,95
Stredná hodnota 1,25
Poznámka: EM = Evansova modrá
-8Kontrolnej skupine sa podával epinastín 10 pg/kg i.v., rozpustený v 0,9%nom roztoku chloridu sodného: 1 ml/kg i.v.
Zviera číslo Telesná hmotnosť [g] Tvrdá pléna stimulovanej strany Tvrdá pléna nestimulovanej Pomer stimulova ná/ nestimulo vaná strana
Hmotnosť za mokra [mg] strany
Hmotnosť za mokra [mg] obsah EM [mg.kg·1] EM /hmotnosť za mokra [pgmg·1]
obsah EM [mg.kg·1] EM /hmotnosť za mokra [pg-mg·1]
1 175 6,63 1,20 0,054 6,01 1,28 0,064 0,84
2 175 4,96 0,74 0,046 4,78 0,80 0,050 0,92
3 170 4,63 0,53 0,034 7,68 1,01 0,039 0,87
4 165 6,52 0,54 0,025 6,29 0,53 0,025 1,00
5 190 7,97 1,23 0,046 9,32 1,39 0,045 1,02
6 190 6,24 0,70 0,034 6,52 0,83 0,038 0,89
7 190 6,87 0,60 0,026 7,29 0,48 0,020 1,30
Stredná hodnota 0,98
Tabuľka 2 ukazuje, že v zvieracom modeli migrény liečba s epinastínom významne znižuje extravazáciu Evansovej modrej, vyvolanú elektrickou stimuláciou trigeminálneho uzla.
Štúdium vplyvu epinastínu na hyperalgéziu labky potkana, vyvolanú kvasinkami
Upravil sa postup Randalla a Selittu tak, že sa použilo zariadenie Analgesiometer firmy Basile, Miláno.
-9telesnej hmotnosti, obsahujúci 0, 0,3, 1,0, 3,0 alebo 10 mg.kg’1 epinastínu (racemickej zmesi). Po jednej hodine od podania sa potkany subplantárne injektovali suspenziou kvasinkových buniek v objeme 0,1 ml do pravej zadnej labky. 3 hodiny po injekcii suspenzie kvasiniek sa určovala bolestivosť pomocou stlačenia zapálenej labky až do prejavu bolesti. Zo stanovenej bolestivosti, ktorá sa merala po podaní rôznych dávok epinastínu sa pomocou lineárnej regresnej analýzy určoval ED50. Ako je zrejmé z tabuľky 3, epinastín v tomto modeli zvyšuje tlak, potrebný na prejav bolesti. Dávka epinastínu, ktorá je potrebná na zvýšenie odolnosti voči prejavu bolesti o 50 % sa vypočítala na úrovni 1,1 mg.kg'1.
Tabuľka 3
Vplyv epinastínu na odolnosť voči bolesti v zapálenej labke potkana
Látka Dávka mg.kg'1 Počet potkanov Stredná hodnota bolestivosti v g/zadnú labku Štandardná odchýlka % zvýšenia
Kontrolý pokus 0,0 10 150,4 30,4
Epinastín 0,3 10 164,8 41,8 9,6
Epinastín 1,0 10 235,2 51,5 56,4
Epinastín 3,0 10 259,4 60,7 72,5
Epinastín 10,0 10 272,8 60,9 81,4
-10Tabuľka 4
Skúška analgetickej účinnosti podľa Randalla a Selittu
Zviera: samček/samička potkana
Hmotnosť: 110 až 140 g
Kŕmenie: hladová diéta
Podávanie liečiva: 1,0 ml na 100 g p.o.
Nosič: 1 %-ný Natrosol
90-minútové hodnoty
Látka Dávka mg.kg'1 N Stredná hodnota Účinnosť v% Štandardná odchýlka VKv%
Kontrolný pokus 0/0 10 150 46,188 30,792
Epinastím/ibuprofén 0/3,0 10 153 2,00 20,028 13,090
Epinastím/ibuprofén 0/10 10 202,00 34,67 29,740 14,723
Epinastím/ibuprofén 0,3/0 10 216,00 44,00 44,020 20,380
Epinastím/ibuprofén 0,3/3,0 10 252,00 68,00 57,116 22,665
Epinastím/ibuprofén 0,3/10,0 10 277,00 84,67 81,792 29,528
Epinastím/ibuprofén 1,0/0 10 232,00 54,67 57,889 24,952
Epinastím/ibuprofén 1,0/3,0 10 295,00 96,67 70,593 23,930
Epinastím/ibuprofén 1,0/10,0 10 369,00 146,00 107,233 29,060
Epinastín alebo jeho enantioméry sa môžu podávať na liečbu bolestí ako vodný roztok na injekciu vhodným spôsobom, ako je vnútrožilové, vnútrosvalové alebo podkožné podávanie, ako tableta, ako čapík, ako krém, ako náplasť na transdermálne použitie, ako aerosol na inhalačné podávanie do pľúc, alebo ako nosný sprej.
-11 Ak sa liečivo dávkuje ako tableta alebo čapík, potom jednotlivá dávka pre dospelého sa nachádza medzi 5 a 200 mg, výhodná dávka je medzi 10 a 50 mg. Jedna dávka na inhalačné podávanie je medzi 0,05 a 20 mg, výhodne medzi 0,2 a 5 mg. Na parenterálne injekčné podávanie je jednotlivá dávka medzi 0,1 a 50 mg, s výhodou medzi 0,5 a 20 mg. Uvedené dávky sa v prípade potreby môžu podávať niekoľko razy za deň.
Výhodné sú najmä kombinácie epinastínu s inými terapeutickými látkami, napríklad s aspirínom, paracetamolom, nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) ako je ibuprofén, meloxicam, indomethacin alebo naproxén; 5HT1D agonisti, ako je sumatriptán, MK-462, naratriptán alebo 311C; CP-122 288; UK116 044; antagonisti dopamínových D2 receptorov, ako je metoclopramid; ergotové alkaloidy, ako je ergotamín, dihydroergotamín alebo metergolin; clonidin; methysergit; dotarizín; lisurid; pizotifén; kyselina valpronová; aminotryptilín; betablokátori, ako je propanolol alebo metoprolol; antagonisti vápnikových kanálikov, ako je flunarizín alebo lomerizín, alebo neurokinínoví antagonisti. Kombinácia v jednej dávkovej forme, alebo v oddelených formách, sa môže podávať buď následne po sebe, alebo súčasne a je ďalším znakom tohto vynálezu.
Ďalej sa uvádzajú príklady farmaceutických formulácií, obsahujúcich hore
uvedenú účinnú látku
Tablety:
Epinastín 20 mg
Stearan horečnatý 1 mg
Kukuričný škrob 62 mg
Laktóza 83 mg
Polyvinylpyrolidón 1,6 mg
Injekčné roztoky:
Epinastín 0,3 g
Chlorid sodný 0,9 g
Voda pre injekcie, do 100 ml.
-12Roztok sa môže sterilizovať bežne používanými spôsobmi sterilizácie.
Roztok na nazálne alebo inhalačné podávanie:
Epinastín Chlorid sodný
0,3 g
0,9 g
Chlorid benzalkónia 0,1 mg Čistená voda do 100 ml
Posledne opísaný roztok je vhodný na nazálne podávanie ako sprej, alebo na podávanie do pľúc spolu so zariadením, ktoré je schopné pripravovať aerosól s veľkosťou častíc výhodne v oblasti veľkostí od 2 do 6 pm.
Kapsuly na inhaláciu:
Na tento účel sa epinastín použije v mikronizovanej forme (veľkosť častíc medzi 2 a 6 pm), zvyčajne s prísadou mikronizovaného nosiča, ako je laktóza, a plnený do kapsuly z tvrdej želatíny. Na inhalovanie sa môže pripraviť pomocou bežného zariadenia na podávanie práškov do pľúc. Každá kapsula obsahuje medzi 0,2 a 20 mg epinastínu a 0 až 40 mg laktózy.
Inhalačný aerosól:
Epinastín 1 diel
Sójový lecitín 0,2 dielu
Plynná zmes propelentu, do 100 dielov.
Zmes sa s výhodou naplní do obalu na aerosól s uzáverom schopným merať jednotlivú dávku tak, že sa podáva 0,5 mg. Na iné dávky v predpokladanom rozsahu dávok sa pripraví zmes s menším podielom, alebo s väčším podielom účinnej látky.
-13Krém:
Zloženie
Epinastín g na 100 g krému
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková
0,011
Pyrosiričitan sodný
0,050
Zmes rovnakých dielov cetylalkoholu a stearylalkoholu 20
Biela vazelína
Syntetický bergamotový olej
0,075
Destilovaná voda, do 100
Zložky sa zmiešajú bežným spôsobom, ktorý sa používa na prípravu krémov.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie epinastínu vo forme enantioméru, zmesi enantiomérov, alebo ako racemátu na výrobu liečiva na liečbu bolestí.
  2. 2. Použitie epinastínu podľa nároku 1 na liečbu migrény, BingovhoHortonovho syndrómu, bolestivých napätí v hlave, bolestí svalov, zápalových bolestí alebo neuralgií.
  3. 3. Použitie epinastínu ako racemátu, alebo vo forme enantioméru, alebo zmesi enantiomérov, buď ako voľnej bázy, alebo ako adičnej soli s farmakologicky prípustnou kyselinou na prípravu liečiv na terapeutickú liečbu bolestí.
  4. 4. Použitie epinastínu podľa nároku 3 na prípravu liečiv na terapeutickú liečbu migrény, Bingovho-Hortonovho syndrómu, bolestivých napätí v hlave, svalových bolestí, zápalových bolestí alebo neuralgií.
  5. 5. Použitie epinastínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 v kombinácii spolu s ďalším analgetikom.
  6. 6. Použitie epinastínu podľa nároku 5, v ktorom ako ďalšie analgetikum, ktoré sa použije v kombinácii s epinastínom je NSAID, 5HT1D-agonista, antagonista dopamínového D2 receptora, ergotový alkaloid, beta-blokátor, blokátor vápnikových kanálikov alebo neurokinínový antagonista.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, v ktorom NSAID je ibuprofén, meloxicam, indometacín, alebo naproxén.
  8. 8. Použitie podľa nároku 6, v ktorom 5HT10 agonista je sumatriptan, MK-462, naratriptan, alebo 311 C.
  9. 9. Použitie podľa nároku 6, v ktorom dopamínový D2 receptorový antagonista je metoclopramid.
  10. 10. Použitie podľa nároku 6, v ktorom ergotový alkaloid je ergotamín alebo metergolín.
  11. 11. Použitie podľa nároku 6, v ktorom beta-blokátor je propanolol alebo metoprolol.
  12. 12. Použitie podľa nároku 6, v ktorom blokátor vápnikových kanálikov je flunarizín alebo lomerizín.
  13. 13. Použitie podľa nároku 6, v ktorom bolesť uvoľňujúce liečivo, ktoré je kombinované, je aspirín, paracetamol, clonidín, methysergid, dotarizín, lisurid, pizotifén, kyselina valpronová, aminotryptilín, CP-122 288, alebo UK 116 044.
SK613-98A 1995-11-14 1996-11-13 Use of epinastine in the treatment of pain SK61398A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19542281A DE19542281C2 (de) 1995-11-14 1995-11-14 Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne
PCT/EP1996/004957 WO1997017971A1 (de) 1995-11-14 1996-11-13 Verwendung von epinastin für die behandlung von schmerzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK61398A3 true SK61398A3 (en) 1998-09-09

Family

ID=7777343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK613-98A SK61398A3 (en) 1995-11-14 1996-11-13 Use of epinastine in the treatment of pain

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5942503A (sk)
EP (1) EP0861081B1 (sk)
JP (2) JP4264850B2 (sk)
KR (1) KR100435611B1 (sk)
CN (1) CN1104242C (sk)
AR (1) AR004321A1 (sk)
AT (1) ATE213160T1 (sk)
AU (1) AU706112B2 (sk)
BG (1) BG62511B1 (sk)
BR (1) BR9611502A (sk)
CA (1) CA2232008C (sk)
CO (1) CO4770978A1 (sk)
CZ (1) CZ290115B6 (sk)
DE (2) DE19542281C2 (sk)
DK (1) DK0861081T3 (sk)
EE (1) EE03512B1 (sk)
ES (1) ES2171746T3 (sk)
HK (1) HK1015280A1 (sk)
HU (1) HU225759B1 (sk)
IL (1) IL123601A (sk)
NO (1) NO982172L (sk)
NZ (1) NZ322467A (sk)
PL (1) PL186615B1 (sk)
PT (1) PT861081E (sk)
RO (1) RO118373B1 (sk)
RU (2) RU2217144C2 (sk)
SK (1) SK61398A3 (sk)
TR (1) TR199800853T2 (sk)
TW (1) TW575423B (sk)
UY (1) UY24354A1 (sk)
WO (1) WO1997017971A1 (sk)
ZA (1) ZA969520B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
DE19954516A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
DE19958460A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation
JP2002087963A (ja) * 2000-09-08 2002-03-27 Nippon Boehringer Ingelheim Co Ltd 直接打錠により製造されたエピナスチン含有錠剤
US20030104017A1 (en) * 2001-10-26 2003-06-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Epinastine formulation for oral administration
DE10152973A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Int Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung
CA2494065A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising combinations of epinastine, pseudoephedrine and methylephedrine
US7332183B2 (en) 2002-12-26 2008-02-19 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
EP1452177A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations comprising sodium laurylsulfate as bitterness masking agent
EP1901724A1 (en) * 2005-07-08 2008-03-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Percutaneously absorptive ophthalmic preparation comprising epinastine
US7247623B2 (en) * 2005-08-19 2007-07-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines
WO2007110380A1 (en) * 2006-03-25 2007-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Insect bite relief preparation comprising epinastine
US8536445B2 (en) * 2006-06-02 2013-09-17 Emcore Solar Power, Inc. Inverted metamorphic multijunction solar cells
EP1875899A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-09 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of 5HT7 receptor agonists for the treatment of pain
US20080102097A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-01 Zanella John M Device and method for treating osteolysis using a drug depot to deliver an anti-inflammatory agent
US8470360B2 (en) 2008-04-18 2013-06-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation
RU2464984C2 (ru) * 2007-11-22 2012-10-27 Общество с ограниченной ответственностью "МС-Вита" Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
US9072727B2 (en) * 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US9610243B2 (en) 2008-04-18 2017-04-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20090263489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation
US9132119B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US8946277B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier
US8722079B2 (en) * 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US9132085B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US8557273B2 (en) 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US8956641B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) * 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8231891B2 (en) * 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
EP4215209A1 (en) * 2013-09-02 2023-07-26 The University of Melbourne A method of treatment
CN105708840A (zh) * 2014-12-01 2016-06-29 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种盐酸依匹斯汀组合物
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR102041389B1 (ko) * 2017-12-12 2019-11-27 (주)프론트바이오 N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물
EP3955936A1 (en) 2019-04-17 2022-02-23 COMPASS Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin
JP7118579B1 (ja) 2020-04-16 2022-08-16 参天製薬株式会社 エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物
JP6963651B2 (ja) * 2020-04-16 2021-11-10 参天製薬株式会社 エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物
CN115448927A (zh) * 2022-10-20 2022-12-09 重庆瑞泊莱医药科技有限公司 一种氢溴酸依匹斯汀晶型ii及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3008944A1 (de) * 1980-03-08 1981-09-24 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NO982172D0 (no) 1998-05-13
JP4264850B2 (ja) 2009-05-20
ES2171746T3 (es) 2002-09-16
TR199800853T2 (xx) 1998-09-21
KR100435611B1 (ko) 2005-01-13
CZ149898A3 (cs) 1998-10-14
CZ290115B6 (cs) 2002-06-12
UY24354A1 (es) 2001-10-25
HU225759B1 (en) 2007-08-28
PL326653A1 (en) 1998-10-12
US5942503A (en) 1999-08-24
KR19990067527A (ko) 1999-08-25
CA2232008A1 (en) 1997-05-22
NO982172L (no) 1998-05-13
AU706112B2 (en) 1999-06-10
ZA969520B (en) 1997-05-14
CO4770978A1 (es) 1999-04-30
RU2217144C2 (ru) 2003-11-27
JP2000500446A (ja) 2000-01-18
MX9803206A (es) 1998-09-30
EP0861081B1 (de) 2002-02-13
DE19542281C2 (de) 1997-12-04
AU7623096A (en) 1997-06-05
JP2009019050A (ja) 2009-01-29
IL123601A (en) 2002-12-01
AR004321A1 (es) 1998-11-04
EE9800158A (et) 1998-12-15
DE19542281A1 (de) 1997-05-15
WO1997017971A1 (de) 1997-05-22
DE59608738D1 (de) 2002-03-21
PL186615B1 (pl) 2004-02-27
HUP9903489A3 (en) 2001-12-28
BG62511B1 (bg) 2000-01-31
IL123601A0 (en) 1998-10-30
HUP9903489A2 (hu) 2000-03-28
ATE213160T1 (de) 2002-02-15
CN1104242C (zh) 2003-04-02
RU2238733C2 (ru) 2004-10-27
CA2232008C (en) 2004-01-06
EE03512B1 (et) 2001-10-15
HK1015280A1 (en) 1999-10-15
EP0861081A1 (de) 1998-09-02
NZ322467A (en) 2000-01-28
RO118373B1 (ro) 2003-05-30
BG102408A (en) 1998-12-30
TW575423B (en) 2004-02-11
JP4850880B2 (ja) 2012-01-11
BR9611502A (pt) 1999-03-02
DK0861081T3 (da) 2002-05-27
CN1202111A (zh) 1998-12-16
PT861081E (pt) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK61398A3 (en) Use of epinastine in the treatment of pain
CA1266001A (en) Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
EP2789617B1 (en) Method of preparation of Enantiomers of spiro-oxindole compounds
CN101675926A (zh) 止痛剂和使用方法
WO1993000074A1 (en) Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
Keegan Muscle relaxants and neuromuscular blockade
US6548082B1 (en) Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+) ondansetron
PT93806B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 7-(amino substituido)-8-(carbonil substituido)-metilamino-11oxa-espiro(4,5) decanos com efeito diuretico anti-inflamatorio, e cerebro-vascular
Fujimori et al. Electroencephalographic analyses of amphetamine and its methoxy derivatives with reference to their sites of EEG alerting in the rabbit brain
Charlton et al. Vasoconstrictor and norepinephrine potentiating action of 5-hydroxykynuramine in the isolated perfused rat kidney: involvement of serotonin receptors and alpha 1-adrenoceptors
US20030203971A1 (en) Therapeutic agent
EP0591395A1 (en) Methods and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure s(-) ondansetron
US4363809A (en) Organic compounds
EP0417637A2 (de) Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit
MXPA98003206A (en) Employment of epinastin for the treatment of dolo
JPH0259522A (ja) 悩代謝及び／又は精神症状改善剤
AU3143402A (en) Methods and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure R() ondansetron
AU2004200165A1 (en) Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease
JPS61191615A (ja) パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療用医薬組成物