PT93806B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 7-(amino substituido)-8-(carbonil substituido)-metilamino-11oxa-espiro(4,5) decanos com efeito diuretico anti-inflamatorio, e cerebro-vascular - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 7-(amino substituido)-8-(carbonil substituido)-metilamino-11oxa-espiro(4,5) decanos com efeito diuretico anti-inflamatorio, e cerebro-vascular Download PDF

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Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial,e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: David Christopher Horwell e David C. Rees, residentes na Inglaterra), para, PROCESSO PARA A PRE PARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
CONTENDO 7-(AMINO SUBSTITUIDO )-8-( CAI.
BONIL SUBSTITUIDO)-METILAMINO)-l-0XA-ESPIRO (4,5) DECANOS COM EPEITO
DIURÉTICO ANTI-INFLAMATÓRIO, E CEREBRO-VASCULAR».
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um método para a utilização de 7-amino substituido-8-carbonil substituido-metil-amino-l-oxaspiro (4.5) decanos e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis como agentes diuréticos, anti-inflamatórios e cerebro-vasculares. Os compostos, os processos para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm entontram-se descritos na Patente norte-americana Nr. 4 757 493, a qual aqui se indica como referência. A utilidade descrita na patente é a analgésica. A descrição dos coa- 1 -
postos refere também que possuem efeitos sedativos, diuréticos e corticosteróides pelo que constituem úteis agentes diuréticos e psicoterapêuticos.
A Patente norte-americana Nr. 4 598 087, engloba diversos compostos trans-1,2-diamino-ciclo-hexilamida substituidos, os quais demonstram uma ligação selectiva ao receptor opióide. A descrição refere também que são úteis agentes analgésicos, diuréticos e psicoterapêuticos.
A Patente norte-americana Nr. 4 663 343 descreve diversos compostos naftalenil-oxi-1,2-diamino-ciclo-hexil-amida substituidos, os quais possuem actividade de ligação selectiva ao sítio do receptor opióide K e os quais são úteis como analgésicos e diuréticos.
pedido de Patente Europeia Nr.
258 095A, descreve derivados da deca-hidroquinolina e o Pedido de Patente Europeia Nr. 258 096 descreve derivados de 1,2-diamino-indano. Esses compostos são analgésicos com forte afinidade para os receptores opióides. Refere-se também que esses compostos possuem actividade diurética, anti-arrítmica, anti-isquémia cerebral e hipotensiva.
Pedido de Patente Europeia Nr.
260 041 descreve derivados de 1-acil-piperidina substituída, os quais são úteis como analgésicos com um efeito específico agonista sobre os receptores K
Pedido de Patente Europeia Nr.
261 842 descreve diversas (l-(fenil ou benzil)-l,2-etileno-diaminas aciladas as quais são agonistas do receptor K e as quais actuam como analgésicos por inter-acção com receptores opióiâes K .
Pedido de Patente Europeia Nr.
?54 54.5 descreve compostos de 1,2-etileno-diamina que possuem actividade analgésica, diurética e anti-inflamatória.
A Patente norte-americana Nr. 4 499 286 descreve derivados trans-ciclo-hexano-1,2-diamina do áci2
do tienil-acético. A descrição afirma que os compostos possuem actividade analgésica.
Pedido de Patente Europeia Nr.
260 555 descreve derivados benzo-ciclo-alcano fundido e oxae tia-, ciclo-alcano-trans-l,2-diamina úteis como analgésicos e como diuréticos.
SUMÁRIO
A presente invenção descreve um método novo para o tratamento de doenças cerebro-vasculares. Essas doenças englobam, mas sem a isso ficarem limitadas a isquémia cerebral ou o enfarte cerebral resultantes de diversas condiçSes tais como o colapso trombo-embólico ou hemorrágico.
método de tratamento consiste em administrar a um paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto de fórmula I conforme descrito antes.
Os compostos de fórmula I também são úteis como agentes diuréticos e anti-inflamatórios.
Na presente invenção consideram-se englobadas também as composiçSes farmacêuticas.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
A presente invenção proporciona diversos compostos oxaspiro-diaminociclo-hexano substituidos, os quais são úteis como agentes diuréticos, anti-inflamatórios e cerebro-vasculares. Esses compostos possuem a fórmula
(CH ) r 2 'nnl
em que n representa um inteiro compreendido entre um e seis; qualquer dos radicais X ou Y representa o átomo de oxigénio e o outro representa o grupo -CH^- ;
R, é seleccionado entre s
em que os radicais R^ e R^ represent am independentemente hidro génio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono, alcoxi possuindo entre um e seis átomos de carbono, ou arilo;
b) 5,4,5 - trimetil-fenoxi ;
em que Rg representa hidrogénio, flúor, cloro, alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono, ou arilo ; Z representa - CHg-, -0-, -S- ou -NR - em que representa hidrogénio alcanoilo possuindo entre um e seis átomos de carbono, ou alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono;
em que Rg e Rg representam independentemente hidrogénio, flúor bromo, alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono, ou alcoxi possuindo entre um e quatro átomos de carbono ; ou
em que Rg e Rg possuem as significações definidas antes ;
Rg apresenta metilo e R^ apresenta hidrogénio, alquilo possuindo entre yum e seis átomos de carbono,
N-N em que ϊ^θ apresenta alquilo possuindo entre um e quatro átomos de carbono; ou em que Rg e R^, quando considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel pirrolidinilo, piperidinilo ou hexa-hidro-ΙΗ -azepinilo; e seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invehção constituem uma classe de derivados de diversos compostos oxaspiro-diamino-ciclo-hexano substituídos de fórmula I anterior na qual um átomo de azoto é um átomo de azoto de uma amina substituido por metilo e o segundo substituinte é seleccionado entre o grupo de radicais R^ conforme anteriormente referido, ou Rg e R^ quando considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidinilo, piperidinilo ou hexa-hidro-lH-azepinilo, e o outro átomo de azoto é um átomo de azoto de uma N - metil-amida substituido adicionalmente com o grupo tal como anteriormente definido.
Os compostos da presente invenção contêm um ou vários átomos de carbono assimétricos e por isso existem em diversas formas estereoisoméricas.
Adicionalmeiite, os compostos da presente invenção são susceptíveis de existir em diferentes formas geometricamente isoméricas. Por exemplo, ρ o átomo de oxigénio do anel espiro pentagonal pode estar colocada do mesmo lado do plano médio do anel do ciclo-hexano em que se encontra o átomo de azoto da amida, ou pode estar colocado no lado oposto. A presente invenção engloba engloba todas as formas geométricas e estereoisométricas dos compostos da fórmula I anterior.
Os estereoisómeros individuais sSo obtidos, se desejar, a partir da mistura das diversas formas, utilizando-se métodos conhecidos de resolução tais como a formação de diastereómeros, seguindo-se a recristalização.
Os compostos da presente invenção englobam os solvatos, os hidratos e os sais da fórmula I anterior.
Os compostos preferenciais da presente invenção são os de fórmula I anterior em que R^ representa
em que os radicais R^ e R^ representam independentemente hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono, alcoxi possuindo entre um e seis átomos de carbono, ou arilo.
termo arilo” significa fenilo; fenilo substituido com flúor, cloro, alcoxi possuindo entre
um e quatro átomos âe carbono, nitro, ou tri-fluoro-metilo;
2- ou 3-tienilo; e 2- ou 3-tienilo substituido com alquilo pojs suindo entre um e quatro átomos de carbono ou alcoxi possuindo entre um e quatro átomos de carbono.
Os compostos preferenciais da presente invenção são os de fórmula I anterior em que R^ representa
C.
em que Rg possui as significações definidas antes. Os compostos mais preferenciais são os compostos de inden-l-ilo substituido, de fórmula I anterior.
Outros compostos de fórmula I em que R^ representa
em que Rg possui as significações definidas antes. Os compostos mais preferenciais são os compostos de benzofuran-4-ilo substituido de fórmula I.
Há ainda outros compostos preferenciais da presente invenção, representados pela fórmula I em que R1 representa R6
em que R^ possui as significações definidas antes. Os compostos mais preferenciais são os compostos de benzo /~b 7tiofen-4-ilo substituido de fórmula I.
Existem ainda outros compostos preferenciais da presente invenção, representados pela fórmula I em que R^ representa
em que R^ e R? possuem as significações definidas antes. Os compostos mais preferenciais são os compostos de indol-4-ilo de fórmula I.
Existem ainda outros compostos preferenciais da presente invenção, representados pela fórmula I em que R^ representa
em que Rg e Rg representam independentemente hidrogénio, flúor cloro, bromo, alquilo possuindo entre um e quatro átomos de carbono ou alcoxi possuindo entre um e quatro átomos de carbono.
Os substituintes preferidos para R^ e são aqueles em que R2 representa metilo e R^ alquilo inferior, mais preferencialmente metilo, ou em R^e R^ considerados em conjunto com átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de pirrolidinilo.
Os compostos preferenciais da presente invenção englobam, sem contudo a isso ficarem limitados, os seguintes:
Z“5 R-(5a<, 7oç , 8G> 2Z- I - metil-N - 7 - ( metil-2-propinil-amino)-l- oxaspiro ££4,5_7dec-8-il__7 - 2'- fenoxi-acetámida,
5S-(5^ , 7 ος , 8« metil-N- /”7 - ( metil-2-propinil-amino)-l-oxaspiro /£ 4,57 dec-8-il_7 - 2 - fenoxi-acetamida,
5R -(5ας, Ί& 8 )_7 -N- metil -N- / 7- (metil-2-propinilamino)-l-oxaspiro £~ 4,5_7 dec-8-il_7 - 2 - fenoxi-acetamida,
7~5S-(5q( , 7, 8<X )_7 -N- metil-N- /7- (metil-2-propinil-amino)-l-oxaspiro £~ 4,5_7dec-8-il_7 - 2 - fenoxi-acetamida,
5R-(5o( , 7o\ , 8 fc - 2 - (4 -fluor-f enoxi)- N -metil- N -7-(1-pirrolidinil)_7- 1 - oxaspiro 7~4,5 _7dec -8- il_7acetamida
5S-(5d ,7<X ,8(3 )_7-2-(4-fluor-fenoxi)-N-metil-N-7~7-(l-pirrolidinil) 7-1-oxaspiro £~4,5_7dec-8-il_7acetamida
7~5R-(57 ,70 ,8o\ ££-2- (4-fluor-fenoxi)-N-metil- N - 7”7-(l-pirrolidinil)_7- 1 - oxaspiro 7”4,.57dec -8- il_7acetamida,
5S—(5 ,7(3 ,8<ή J7“ 2 - (4-fluor-fenoxi )-N-metil-N~7~7-(l-pirrolidinil77“l-oxaspiro 7~4,5_7dec -8- il_7acetamida,
7~5R-(5 d ,7°( ,8# )_7-2- (4-fluor-fenoxi)- N -metil -N-T~77 metil - (2-fenil-etil) amino7 -1- oxaspiro 7~4,5.7dec-7~5R-(5 ,7 c\ ,8& ,77-2- (4-fluor-f enoxi )- N -metil -N-8-il7acetamida, /~5S-(5ot, 7<A 8@)_7- 2 - (4 -fluor-fenoxi)-N -metil-N-/~7/“metil - (2-fenil-etil) amino_7 - 1 - oxaspiro /~ 4,5_7 dec-8-il_7 acetamida, / 5R - (5όχ, Ί&, Q&\ )_J - 2 - (4 -fluor-fenoxi)- N - metil-N - 7~7- / metil - (2-fenil-etil) amino_7 - 1 - oxaspiro f 4,5_7 dec -8-11/ acetamida, /”5S-(5à , 7 (? , 8 < )_/ - 2 - (4-fluor-fenoxi) - N -metil-H- /”7 - /metil- (2-fenil-etil) amino_7 - 1 - oxaspiro /~4, 57 dec - 8 - il7 acetamida, /~5R - (5çk , 7 q , - N - metil -2-(3-nitro-fenoxi) - N -/”7 - (l-pirrolidinil) -1 - oxaspiro /~4,5_7 dec- 8 - il_7 acetamida, / 5S - 5<λ , 7<Α , 8<3> )_7 - N - metil-2-(3-nitro-fenoxi) -N-3Ί -(l-pirrolidinil) - 1 - oxaspiro /~4,5_7 dec-8-il_7 acetamida , /~5R-(5c\ , 7 <3 , 8 c\ )_7 -N- metil -2-( 3-nitro-f enoxi )-N-/~7-(l-pirrolidinil) -1-oxaspiro / 4,5/ dec-8-il-_/acetamida, /*5S-(5<A , 7 G> , 8 )_/-N-metil-2-(3-nitro-fenoxi)-N-/”7-(l-pirrodinil) -1-oxaspiro (/~4,5_7 dec-8-il7acetamida,
Z~5R-(5<A ,7 ,8 e>27-N-metil-N-/”7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il7 -2- /~3-(trifluor-metil)-fenoxi_7acetamida, /~5S-(5<^ ,7 <*- ,8zÊ>/7-N-metil-N- /7-(l-pirrolidinil)- 1 -oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7 -2- /-(trifluor-metil)-fenoxi/ acetamida , / 5R-(5c< ,7<3 ,8J.7-N- metil-N- /”7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /~4,5_7dec-8-il_J -2- / 3-(trifluor-metil)-fenoxi_7 acetamida, / 5S-(5</ ,7<3,8<Λ 27-N-metil-N- / 7-(l-pirrolidinil )-l-oxaspiro /”4,57 dec-8-il_7 -2- /~3-(trifluor-metil )-fenoxi_/acetamida, / 5R-(5^ ,7<X ,8<2?/7 -2- (3,4-dicloro-fenoxi)-N-metil-N- /“7 -(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-acetamida,
Z”5S-(51k ,7 + ,8(327 -2- (3,4 -dicloro-fenoxi)-N- metil-N-Z~7- (l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /~4,5_7 dec-8-il_7- acetamida ,
Ζ~5Κ-(5<λ ,7{3 8Λ 27 “2- (3,4-dicloro-fenoxi)-N-metil -N- Z~7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z”4,5_7 dec-8-il_7o-acetamida,
Z~5S-(5^ ,7 6> ,8 ^27-2- (3,4 -dicloro-f enoxi)- N -metil-NZ”7- (l-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z~4,5_7 dec-8-il_7-acetamida,
Z~5R-(5çR ,7'cZ-,8g) )_7 -2- (2,6-dicloro-fenoxi)- JS -metil - N -£~7 -(l-pirrolidinil)-loxaspiro / 4,5_7 dec-8-il_7-acetamida,
Z 5S -( 5 ,7 d- ,8 β )__7 -2- (2,6-dicloro-f enoxi)- N - metil-N-/ 7 - (l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /~4,5__7 dec-8-il_7-acetamida, /~5R-(53 ,7 (3(2272- (2,6-dicloro-fenoxi)- N - metil- N -/”7- (l-pirrolidinil)-l-oxaspiro £~4,5__7 dec-8-il_7-acetamida,
Z~5S-(5^. ,7(5 ,θ^27-2- (2,6 -dicloro-fenoxi)- N - metil- Ji 7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z~4,5_7dec-8-il_7-acetamida,
Z 5R-(5</ ,7o< ,8<\27 -2- (3,5 -dicloro-fenoxi)- N -metil-Ji-Z”7-(l-pirrolidinil)-loxaspiro Z_4,5_7dec-8-il_7-acetamida,
Z 5S-(5^ ,7<X ,8(3 27“ 2— (3,5-dicloro-fenoxi)- N -metil- N -Z”7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z~4,5_7dec-8-il_7-acetamida,
Z 5R-( 5<λ ,7 6) ,8 A 27-2- (3,5-dicloro-fenoxi ) - N - metil - N -Z~7 -(l-pirrolidinil)-loxaspiro Z”4,5_7 dec-8-il7-acetamida,
Z~5S-(5ca ,75 ,8<A 27-2- (3,5-dicloro-f enoxi )- N -metil - N -Z”7- (l-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z~4,5_7 dec-8-il7-acetamida,
Z~5R-(5Z< ,7^ ,8^ 27-N -metil-2-(1-naftalenil-oxi)-N- Z~7 -(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z4,5_7dec-8-il_7-acetamida,
Z5S-(5^ ,7* ,8 ^>27-N -metil-2-(1-naftalenil-oxi)-N- Z~7~(l-pirrolidinil)-loxaspiro Z~4,5_7dec-8-il_Z-acetamida,
Z 5R-(5<A ,7^,8tX 27-R-metil-2-(l-naftalenil-oxi)-N- /~7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z~4,5_7âee-8-il_7-acetamida,
Z“5S-(5^,7/?8oQ7 -N-metil-2-(1-naftalenil-oxi) -N- /7 -1-pirrolidinil)-l-oxaspiro /~4·, 5_7dec-8-il_7 - acetamida,
Z~5R-(5Z,7 / ,85)_7 -N-metil-2-(2-naftalenil-oxi) -N- /7 -(1-pirrolidinil )-l-oxaspiro Z_4,5_7 dec-8-il__7-3cetamida, /~5S-(5íA >7o/ ,8 <3>27-N-metil-2-(2-naftalenil-oxi) -N- /“7 - (l-pirrolidinil)-l-oxaapiro /~4,5_7 dec-8-il_7-acetamida,
Z~5R-(5</,7 g ,8/27 -N-metil-2-( 2-naftalenil-oxi) -N- /fl- (1-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z~4,5_7 dec-8-il_7-acetamida,
Z~5S-(5/ ,7ô,8</ )_7_ N -metil-2-( 2-naf talenil-oxi ) -N- /fl-(1-pirrolidinil)-l-oxaspiro Z~4,5_7 dec-8-il7-acetamida, Ζ5β-(5^ ,7 ,8j3Z7-N-metil-N- /fl- Z~metil Z2-(2-tienil etil/ amino7-l-oxaspiro /f 4,_57dec-8-il7-2-(l-naftalenil-oxi )acetamida,
Z”5S-(5c7 ,7c/ ,8<3 )_7~N-me til /f1 -fmetil /2-( 2-tienil etilf amino7~l-oxaspiro /f 4,5_7dec-8-ix7“2-(l-naftalenil-oxi)acetamida,
Z 5R-( ,7 φ >8</_27-N-metil-N- /ft-ff metil Z2-(2-tienil etil_7 amino/-l-oxaspiro Z4,5_7 dec-8-il__7-2-(l-naftalenil-oxi)acetamida,
Z5S-(5/ ,7£ ,8<X J7-N-metil-N- /f l-/f metil/2-( 2-tienil) etil7 amino7-l-oxaspiro Z4,57<iec-8-il7_2-(i-naftalenil-oxi)acetamida,
Z5R-(5^ ,!X,Qfl7 -N-metil-N- £ 7-(metil-2-propenil-amino)-1-oxaspiro £Ã,5_7dec-8-il7-lH-indeno-3-acetamida,
Z5S-(5<ã,7c<,8 £)Z7-N-metil-N- /1-(metil-2-propenil-amino )-l-oxaspiro £Ã,57dec-8-il7-lH-indeno-3-acetamida,
Z 5R-(5f,l &,8cA )_/-N-metil-N- £j- )(metil -2-propenil -amino) + -1-oxaspiro ff, 5_7dec-8-il__7-lH-indeno-3-acetamida,
Z5S-(5<7 ,7£,8<A )_7-N-metil-N- Z7 -metil-2-propenil-amino )-l-oxaspiro ff,5_7dec-8-il_7-lH-indeno-3-acetamida,
/5^(5()-,7^ ,8^ )_7-N-metil-/7-(1-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il7-lH-indeno-3-acetamida, /5S-(5cA,7 & iQ3>)_7 -N-metil- /7-(1-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-lH-indeno-3-acetamida, /5R-(5 of »7 <?) ,8 <Λ27-N-metil - /7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-lH-indeno-3-acetamida, /5S-( 5ól )7^)8^- )_7-N-metil- /7 -(1-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-l H-indeno-3-acetamida, /5R-( 5ch ,7 ,8 q?)_7-N- /7-(di-metil-amino)-l-oxaspiro /4,5_7 dec-8-il_7-lH-indol-3-acetamida, /5S-(5d,7o< ,θ25)_7-Ν- /7-(di-metil-amino)-l-oxaspiro /4,5_7 dec-8-il_7-lH-indol-3-a cetamida, /5R-(5 o(,7 (?) ,8 4 )__7 -N- /7-(di-metil-amino) -1-oxaspiro /4,5_7 dec-8-il_7 -lH-indol-3-acetamida, /5S-(5 4 ,7 ê>,8 c//7-N- /7-( di-metil-amino)-l-oxaspiro £Ã£>J dec-8-il_7-lH-indol-3-acetamida, /5R-( 5 c< ,7 & ,8 15 ) 7-N-metil-N- /7-( 1-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-lH-indol-3-acetamida, /5S-(5 α,7 °%8 £>J7-N-metil-N- /7-( 1-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-lH-indol-3-acetamida, /5R-(5d ,7 (5,8 /7~N-metil-N- /7-( 1-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-lH-inâol-3-acetamida, /5S-(5o* ,7^,8^ /7-N-metil-N- /7-(1-pirrolidinil)-l-poxaspiro /4,5_7 dec-8-il_7-lH-indol-3-acetamida, /5R-( 5θ\,7ο< ,8 Ç^/7-N-me t il-N- /7-( 1-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-2-benzo-f‘uran-acetamida, /5S-(5<À ,7 c/,8 qJ7-N-metil-N- /7-( 1-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il 7-2-benzo-furan-acetamida, /5R-(5c< ,7ô ,8 rjJ/-N-metil-N- /7-( 1-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7^ec-8-ilz7-2-benzo-furan-acetamida,
/53-(5/,7 6 ,8c/_/7-N-metil-N- /7-(l-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7 dec-8-il_7-2-benzo-furan-acetamida, /5R-(5/,7-c ,83/7-N -metil -N- /7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-3-benzo-furan-acetamida, /5S-(5 </ ,7« , 8 ^//-N-metil-N- /7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7 dec-8-il_7-3-benzo-furan-acetamida, /5R-(5/,7S, Qc/'J/-N-metil-N- /7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-3-benzo-furan-acetamida, /5s-(5 </,7Q ,8c<J7-N-metil-N-/7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7 dec-8-il7“3-benzo-furan-acetamida, /5R-(5c/ ,7c/ ,8J5 27-N-metil-N- /7-(l-pirrolidinil )-l-oxaspiro /4,5_7 dec-8-il7-4-benzo-furan-acetamida, /5S-(5</ ,7 σ(,β327-N-metil-N- /7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4 ,57 dec-8-il_7-4-benzo-furan-acetaraida, /5S-( 5 ,7 ô ,&γ J7”íI-metil-N- /7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il7-4-benzo-furan-acetamida, /5R-( ot ,7 § ,8^/7 -N-metil-N- /7-/Tciclopropil-metil )metil-aminq7-l-oxaspiro /4,5_7 dec-8-il7 -N-2-dimetil-3-benzo-furan-acetamida, /5S-(5J- ,7o( ,8 3>/7-N~ /7“ /Tciclopropil-metil) metil-amino7 -1-oxaspiro /4,5__7dec-8-il7 -N-2-dimetil-3-benzo-furan-acetamida,
Z5R-(5of,7^ ,8 SJ7 -B -metil-N- /7-/Tciclopropil-metil) metil-amino7-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il7 -N-,2-dimetil-3-benzo-furan-acetamida, /5S-(5j ,7S,8o(17-N -metil-N- /7-/Tciclopropil-metil) metilamino7 -1-oxaspiro /4,5^7dec-8-il7-N,2-dimetll-3-benzo-furan-acetamida,
Os compostos mais preferenciais da presente invenção englobam, sem contudo a isso ficarem limitados, os seguintes;
( - ) (5* , α7%8 )-N-metil-N- /7-/Tpirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il_7-4-benzo /£b__7furan-acetamida, e ( - ) -(5S-(5£ ,7,8ά )-N-7- (1-pirrolidinil)- 1-oxaspiro /4,5_7-4-benzo /~b_7 tiofeno-4-acetamida
Os compostos de fórmula I da presente invenção possuem potência, selectividade e afinidade opióide K muito elevadas. Por exemplo, o composto ( - )-5cA-7 0Í-83)-N-metil-N-/7-(1-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il7 -4-benzo/ b_7furan-acetamida, proporciona um valor Ki de 0,73 nM com uma razão u/K de 798. 0 valor MPE50 determinado no teste da pressão da pata da ratazana para a nanalgesia é de 0,030 (iv). Este valor é consideravelmente melhor do que o que se encontra para qualquer composto conhecido selectivo para receptores opióides K.
Os compostos da presente invenção possuem significativa actividade analgésica, conforme descrito na Patente norte-americana Nr. 4 737 493, com potencial para susceptibilidade a uma dependência mínima devido às suas propriedades selectivas do receptor opióide K. Para além de serem agentes analgésicos, os agonistas opióides K selectivos provocam também um efeito sedativo veiculado indirectamente pelo receptor opióide, diurese e aumento dos corticosteróides. Em consequência, os compostos da presente invenção constituem também agentes diuréticos, anti-inflamatórios e psicoterapêuticos úteis.
Os compostos de formula I da presente invenção possuem também aplicação nos colapsos cardíacos congestivos, na cirrose hepática avançada, no síndroma nefrotico, no colapso renal crónico, no trauma associado com a cirurgia, em estados de tensão emocional e física, em doenças endócrinas, no síndroma da secreção imprópria da hormona anti-diurética e na terapia com alguns agentes farmacológicos tais como algumas sulfonil-ureias, clofibrato, diversos compostos tricíclicos tais como carbamazipina, amitriptilina, tiotixeno, flubenzaina e tioridazina, diversos agentes anti-neoplásicos, diversos analgésicos e diversos diuréticos natriuréticos.
Os compostos de fórmula I da presente invenção possuem também propriedades neuroprotectoras. Sendo assim, são úteis para o tratamento de colapso e para o tratamento de isquémia cerebral (Ρ. P. Vonvoightlander em Brain Research 455:174-180 (1987) e A. H. Tang, et al em Brain Research
405:52-57 (1987) ).
A eficácia dos compostos anteriormente referidos como agentes heuroprotectores determina-se utilizando um procedimento de ensaio farmacológico adiante descrito.
Esse procedimento cirúrgico consiste numa modificação do procedimento originalmente proposto por
A.Tamura, et al, J.~ Cert.Blood Plow Metab., 1:55-60 (1981).
É idêntico aos métodos descritos por D. Duverger, et al, J. Cereb.Blood Plow Metab. 8:449-461 (1988), e por S. Brint, et al, J. Cereb. Blood Plow Metab. 8:474-485 (1988).
Anestesiou-se ratazanas macho da estirpe P-544 pesando entre 500 e e 550 gramas utilizando 2% de halotano no ar ambiente. Introduziu-se uma canúla na veia femural direita conduzindo o tubo subcutâneamente até a uma saida por trás do pescoço para permitir a injecção intra-venosa do fármaco (IV). A carótida comum esquerda ficou permanentemente tapada com uma ligadura de seda do tipo 6-0. A artéria cerebral média esquerda (ACM) foi exposta através de uma perfuração de 2mm efectuada com uma broca rostral de 1-2 mm até ao ponto de fusão do arco zigomático com o osso pterótico. Cortou-se a dura mater, levantou-se a ACM para fora da superfície do cérebro, electrocauterizou-se e cortou-se. Suturou-se as extremidades de corte e interrompeu-se a anastesia.
Administrou-se (iv) o composto (-)-(5^ ,7 7 ,8 S )-N-metil-N-/7-l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4..57 dec-8-il_7-4-benzo /“b_7furan-acetamida (0,5 mg/kg) e veículo solução salina a 0,9%) decorridos 50 minutos e decorridas
- 16 SXiSxra».
2) horas após a oclusão, a grupos constituídos por 12 animais cada um.
Decorridas quarenta e oito horas após a oclusão as ratazanas foram anestesiadas, com acetamina (150 mg/kg, i.p.), foram decapitadas e os seus cérebros rapidamente removidos e colocados em gelo. Com o auxílio de um molde cerebral (Activational Systems) cortou-se o cérebro em quatro secções de 2mm : uma secção anterior à ACM e três secções posteriores à ACM. Essas secções foram colocadas depois durante 50 minutos numa solução a 2% de cloreto de 2,5,5 -trifenil-tetrazolio (CTT) em solução salina. Os cérebros foram guardados para análise numa solução salina a 10% tamponada neutra.
Atribuiu-se um eódigo aos cérebros e procedeu-se a uma análise de tipo cego. A área do enfarte de cada secção foi delineada com o auxílio de um programa de análise morfométrico (Bioquant IV, R & M biometrics). 0 corante CTT foi convertido num marcador vermelho no mitocondrio vivo, ao passo que a área do enfarte permaneceu branca. Calculou-se o volume total do enfatte a partir das áreas das quatro secções admitindo-se como sendo dois cones truncados. Calculou-se a área média de cada secção e o volume total médio; efectuou-se a comparação dos tratamentos com veículo e fármaco utilizando o teste T de 'Studente'. No Quadro I enenntram-se representados as médias +-desvio padrão, percentagem de variação e dados estatísticos.
QUADRO I
Secção Dimensão do enfarte 2 (mm ) * * Dimi- Valor Proba- nuição t bilidade
Solução Composto * Salina (0,5 mg/kg)
Anterior 8.9 6.5 -26.4 1.42 0.168
± 5,4 + 1.9
Média 12.3 7.8 -36.8 2.76 0.011
Anterior + 4.9 + 2.8
Média 10.8 4.0 -62.7 2.35 0.028
Posterior + 8.5 + 5.2
Posterior 9.3 1.8 -80.9 2.7 0.012
+ 8.7 ± 4.1
Volume 63.1 30.1 -52.3 2.68 0.013
Total + 38.5 + 18.4
* mm para o volume total * * o composto é (-)-(5 gl ,7 cX ,8 g> )-N-metil-lí-/7-l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4.5_7-4-benzo/ b_7furan-acetamida
Resumindo, o composto produz uma diminuição significativa na área do enfarte em três das quatro secções do cérebro e no volume total . Os dados demonstram a actividade benéfica no tratamento da isquémia cerebral focal.
composto ,7 gl ,80 )-N-metil-N-/7-l-pirrolidinil)-l-oxaspiro /“4,5_7dec-8-il7-4-benzo/ã_7 furan-acetamida foi ensaiado no teste do edema da almofada da pata provocada pelo carragenano. As ratazanas foram injectadas i.v. com um composto dissolvido em solução salina, tendo-se feito a administração para um volume final de veículo de 0,15 ml/kg. Decorridos quinze minutos as ratazanas foram
injectadas na almofada de uma pata traseira com 0,05 ml de uma solução de carregamento a 1%. Decorridas cinco horas mediu-se a intumescência na pata traseira injectada, recorrendo à técnica de pletismografia de mercúrio. Como elemento de controlo administrou-se oralmente indometacina, um inibidor de ciclo-oxigenase normalizado. Os resultados encontram-se resumidos no Quadro II que se segue.
Quadro II
Composto * Via Dose (mg/kg) N Edema Delta (x + SEM) % Valor IP
Veículo i. V. 10 77 + 4.7
Composto
testado i. V. 0.01 10 55 + 4.9 29 >0.01
i. V. 0.05 10 50 + 5.2 56> 0.001
i. v. 0.1 10 49 + 2í5 57 >0.001
i.Ví 0.5 9 29 + 5.9 65 >0.001
i.V. 1.0 9 19 + 5.7 75 >0.001
Indometacina PO 5.0 10 40 + 2.5 48 >0.001
* Conforme se observa no Quadro anterior, o composto testado constitui um poderoso inibidor de resposta inflamatória aguda nas ratazanas.
No Quadro III que se segue demonstra -se o efeito diurético dos compostos da presente invenção.
Sabe-se que os agonistas opióides K produzem diurese aquosa nas ratazanas, conforme descrito por L. C. Horwell, Drugs of the Future,15 1068 (1988).
Existe um agonista K altamente selectivo que é o composto ( + )-5(/ ,7o* , Q3 )-N-metil-N- /7-1-pirrolidinil)-l-oxaspiro /4,5_7dec-8-il7-4-benzo /~b_7furan-acetamida, o qual é constituido por uma mistura de dois enantiõmeros . Os estudos de ligação ao receptor Iin vitro demonstram que o enantiómero (-) do composto possui afinidade e selectividade muito elevadas para o receptor K e que o enantiómero (+) possui afinidade muito menor.
Após a administração subcutânea de um composto da presente invenção, (-)-(5y ,7^ ,8<3 )-N-metil-N-/~7-l-pirrolidini )-l-oxaspiro/~4,57dee-8-il7-4-benzo £\i£J furan-acetamida, o enantiómero (-), verificou-se que associado à dose surgia um acréscimo no volume da urina produzida ao longo de um período de teste de seis horas (Quadro III).
volume máximo de urina produzida pela dose mais elevada testada é comparável ao efeito máximo produzido pela ( + )-(5^ ,7 ,83 )-N-metil-N-/(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro/ 4,5_/dec-8-il7-4-benzo/~b _7 furan-acetamida:
15,5 + 1,2 ml para o isómero (-), (-)-(5</ ,7<á ,8β)-N-metil-N-/ 7-l-pirrolidinil7-l-oxaspiro/4,5.7dec-8-il7-4-benzofuran-acetamida, comparados com 14,9 + 0,7 ml para o racemato (+)-(5/- ,1 <7 ,8 5 )-N-metil-N-/~7-(1-pirrolidinil)-l-oxaspiro £k, _57dec-8-il7-4-benzo / b_7-furan-acetamida. Conforme era de se esperar a partir dos ensaios de ligação ao receptor in vitro, os quais surgeriam que o enantiómero (+) possuia a finidade desprezável para o receptor K, descobriu-se que esse composto não tinha qualquer efeito sobre a produção de urina conforme se mostra na figura Illb.
Estes resultados conjuntos confirmam que a actividade do receptor opióide K do composto ( + )-(5-=4,
7Λ ,8 <2> )-N-metil-N-/”7-( 1-pirrolidinil )-l-oxaspiro £4,5_7 dec-8-iiyr-4-benzo /“b _7furan-acetamida, reside totalmente no enantiómero (-) sem que o enantiómero (+) possua qualquer actividade no teste da diurese da ratazana, o qual constitui um teste adequado e fiável para a detecção da actividade in vivo do agonista do opióide K .
Quadro III *
III.a) Efeito do ' III.b) Efeito do enantiómero enantiómero(-) (+)sobre a produção de sobre a produção de urina na ratazana,em 6 horas urina na ratazana, em 6 horas volume de urina: ml/6 horas volume de urinas ml/6 horas
dose mg/kg dose mg/kg * 0 composto é (-)-(5/ ·>!/ ,Ég)-N-metil-N-/7-l-pirrolidinil)-1-oxaspiro/-4,5.7dec-8-il_7-4-henzofuran-acetamida .
Efectuou-se uma comparação dos efeitos de (a), enantiómero (-) e de (b), o enantiómero (+) sobre a produção de urina em ratazanas normalmente hidratadas. Ambos os compostos foram dissolvidos em solução salina e administrados subcutâneamente numa dose de lml/kg. As ratazanas de controlo tratadas com veículo receberam apenas soluções salinas. Os dados indicados representam valores médios (+MEP) para grupos de seis animais por cada nível de dosagem.
Para os fins terapêuticos descritos antes, o intervalo habitual de dosagem para um paciente humano de 70 kgs, varia entre 0,01 e 10 mg por dia ou varia entre 0,001 mg e 1,0 mg por kg de massa do corpo por dia; opcionalmente pode fazer-se a administração em porções divididas. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria.
As composições farmacêuticas que incorporam compostos da presente invenção ou seus sais são produzidas formulando o ingrediente activo numa forma unitária de dosagem em conjunto com um veículo farmacêutico. São exemplos de algumas formas unitárias de dosagem as pastilhas, as cápsulas, as pilulas, os pós, as soluções orais aquosas e não aquosas e as suspensões e soluções parenterais embaladas em recipientes contendo uma ou várias unidades de dosagem e susceptíveis de serem subdivididas em doses individuais. Alguns exemplos de veículos farmacêuticos adequados, incluindo os diluentes farmacêuticos, são as cápsulas de gelatina; os açúcares, tais como a lactose e a sacarose; os amidos tais como o amido do milho e o amido da batata; os derivados de celulose tais como a carboxi-metil-celulose de sódio, etil-celulose, metil-celulose e ftalato de acetato de celulose; a gelatina o talco; o ácido esteárico; o estearato de magnésio; os óleos vegetais tais como o óleo de amendoim, o óleo de sementes de algodão, o óleo de sésamo, o azeite, o óleo de milho, e o óleo de teobroma; o propileno-glicol; a glicerina; o sorbitol o polietileno-glicol; a á£ua; o agar; p ácido alginico; as soluções salinas isotónicas; e as soluções em tampão fosfato e também outras substâncias compatíveis normalmente utilizadas nas formulações farmacêuticas. As composições da presente invenção também podem conter outros componentes tais como os agentes corantes,, os agentes aromatizantes, e/ou conservantes Estes materiais, no caso de estarem presentes, são utilizados normalmente em quantidades bastantes pequenas. Se desejado, as composições também podem conter outros agentes terapêuticos.
A percentagem do ingrediente activo nas composições anteriores pode variar dentro de limites bastante amplos, mas p-:ra efeitos práticos ée preferível que a sua concentração seja de pelo menos 10% numa composição sólida e de pelo menos 2% numa comoposição líquida. As composições mais satisfatórias são aquelas em que o ingrediente activo se encontra presente numa proporção mais elevada.
As vias de administração deste composto da presente invenção ou dos seus sais são a via oral·, parenteral, transdermal ou intranasal. Por exemplo, considera-se útil uma dose intravenosa compreendida entre 0,001 e 10 mg/kg. Gonsidera-se uma dose intravenosa preferencial a que estiver compreendida entre 0,01 e 1 mg/kg. Considera-se ainda mais preferencial uma dose compreendida entre 0,01 e 0,55 mg/kg. Considera-se uma dose oral útil a que estiver compreendida entre 0,01 e 30 mg/kg.
Os exemplos de formulação seguintes são apresentados para permitir a um especialista na matéria a prática da presente invenção. Esses exemplos não pretendem limitar o âmbito da presente invenção em qualquer dos seus aspectos, pretendendo apenas satisfazer fins ilustrativos. 0 composto I é um composto de fórmula geral I conforme anteriormente descrito.
EXEMPLO 1
Composições Injectáveis
Composto I, Água para injecções USP em quantidade suficiente
Q.s)
Dissolveu-se o sal cloridrato do Composto I em água e fez-se passar através de um filtro de 0,2 micra. Introduziu-se aliquotas da solução filtrada em ampolas ou frascos os quais foram vedados e esterilizados.
EXEMPLO 2 Xaropes mg de Composto l/5ml de xarope
Composto I 12.5 g Água purificada USP 200 ml Xarope de cereja qb 1000 ml
EXEMPLO 3 Cápsulas mg, 1 mg, ou 2 mg
Composto I 250 g Lactose USP, anidro q.s.ou 250 g Pó de Sterotex HM 5 g
Combinou-se o Composto I e a lactose num tambor, misturou-se durante dois minutos, e esperou-se durante um minuto com a barra intensificadora, e depois misturou-se outra vez em tambor durante um minuto. A seguir misturou-se uma porção dessa mistura com pó Sterotex, crivou-se através de um crivo de malha 30 e adicionou-se à pcrte restante da mistura. Os ingredientes misturados foram depois agitados durante um minuto, combinados com a barra intensificadora durante trinta segundos e novamente misturados em tambor durante mais um minuto. Procedeu-se ao enchimento de cápsulas de dimensões apropriadas com 141 mg, 352,5 mg ou 705 mg de mistura, respectivamente para as cápsulas conterem 50 mg,
125 mg e 250 mg de ingrediente activo.
EXEMPLO 4
Pastilhas .5 mg, 1 mg, ou 2 mg
Composto I 125 g
Amido de milho NP 200 g
Celulose microcristalina 46 g
Pó Sterotex HM 4 g
Água purificada q.s, ou_300 ml
Junta-se o amido de milho, a celulose e o Composto I num misturador rotativo e mistura-se durante dois minutos. Adicionau-se água a esta combinação e mistura-se
durante um minuto. Espalha-se a mistura resultante em tabuleiros e seca-se numa estufa de ar quente à temperatura de 50°C até o nível de humidade ser a da ordem de 1 a 2%. Depois tritura-se a mistura seca num moinho de Pitz e procede-se à crivagem através de um crivo RH2B, adiciona-se novamente à mistura triturada e mistura-se tudo durante cinco minutos numa calandra. Brocede-se à preparação de pastilhas comprimidas de 0,150 mg, 5,75 mg e 7,50 mg, utilizando ceradoras de dimensões apropriadas, obtendo-se pastilhas que ccntêm respectivamente 0,50 mg; 1,25 mg ou 5,00 mg de ingrediente activo .

Claims (2)

    REIVINDICAÇÕES
  1. - 1§ Processo para a preparação de composições fatmacêuticas para o tratamento de doenças cerebrovasculares e com efeito diuréticos e anti-inflamatorios cara£ terizado por se incorporar como ingrediente activo, numa percentagem equivalente à administração de 0,001 mg a 10 mg/Kg de peso do paciente, por dia, um composto com a fórmula geral
    ÇH,
    If ff - R9 » <ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que n é um número inteiro entre 1 e 6, qualquer dos radicais X ou Y é oxigénio e o outro é -CH^-; R^ é seleccionado entre
    a)
    R5‘ em que R^ e R^ independentemente são hidrogénio’,’ fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, alquilo (Cq-Cg)» alcoxi (Ci-Cg) ou arilo;
    b) 3,4,5-trimetilfenoxi;
    c) em que Rg é hidrogénio, fluor, cloro, alquilo (C^-Cg) ou arilo 5
    Z é -CHg-, -0-, —S—, ou -NRy- em que R? é hidrogénio, alcanoilo (C^-Cg), ou alquilo (C^-Cg);
    em que Rg e Rg são independentemente hidrogénio, fluor, bromo, alquilo (C^-Cg), ou alcoxi (C^-C^); ou em que Rg e Rg são como definido anteriormente; em que R2 é metilo e Rj é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), em que R^o ® alquilo (C^-C^); ou em que R2 e R^ quando considerados em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de pirrolidinilo, piperidinilo, ou hexa-hidro-ΙΗ - azepinilo, em combinação com um veículo farmacêuticamente aceitável.
  2. - 2& Processo de acordo com a reivindiéação 1, caracterizado por 0 ingrediente activo ser (-)-5^-7Χ -8$ -N-metil-N-/”7-(l-pirrolidinil)-l-oxa-aspiro/~4,^7dec-8-il7-4-benzofuranacetamida.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 21 de Abril de 1989, sob 0 número de série 341,336.
PT93806A 1989-04-21 1990-04-19 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 7-(amino substituido)-8-(carbonil substituido)-metilamino-11oxa-espiro(4,5) decanos com efeito diuretico anti-inflamatorio, e cerebro-vascular PT93806B (pt)

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