BRPI0718497A2 - Cápsulas macias compreendendo cloridrato de palonosetrona com biodisponibilidade e estabilidade aperfeiçoadas - Google Patents
Cápsulas macias compreendendo cloridrato de palonosetrona com biodisponibilidade e estabilidade aperfeiçoadas Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0718497A2 BRPI0718497A2 BRPI0718497-2A BRPI0718497A BRPI0718497A2 BR PI0718497 A2 BRPI0718497 A2 BR PI0718497A2 BR PI0718497 A BRPI0718497 A BR PI0718497A BR PI0718497 A2 BRPI0718497 A2 BR PI0718497A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- palonosetrone
- palonosetron
- approximately
- capsule
- weight
- Prior art date
Links
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 105
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 78
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims description 77
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims description 76
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 45
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 35
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 28
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 27
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 27
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 26
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 101100221809 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cpd-7 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 claims 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 8
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 7
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 229940014175 aloxi Drugs 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010066962 Procedural nausea Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101100108853 Mus musculus Anp32e gene Proteins 0.000 description 2
- 206010066963 Procedural vomiting Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OLDRWYVIKMSFFB-KALLACGZSA-N (3as)-2-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3a,4,5,6-tetrahydro-3h-benzo[de]isoquinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-KALLACGZSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N [3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000013339 in-process testing Methods 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- -1 isoquinoline-2-yl Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
- A61K9/5057—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
CÁPSULAS MACIAS COMPREENDENDO CLORIDRATO DE PALONOSETRONA COM BIODISPONIBILIDADE E ESTABILIDADE APERFEIÇOADAS RELAÇÃO COM PEDIDOS ANTERIORES
O presente pedido reivindica prioridade para o pedido 5 provisional dos Estados Unidos 60/854.342, depositado em 24 de outubro de 2 0 05 (expirou).
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao palonosetrona, e especialmente a formas de dosagem oral sólidas de cloridrato de palonosetrona que atendem a exigências exigentes de estabilidade em armazenagem.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A náusea e efeitos colaterais emetogênicos de radioterapia e quimioterapia anticâncer são um problema difundido e de longa duração. Talvez menos conhecido, porém não menos importante são emese e náusea pós-operativa, que podem ter mecanismos fisiológicos relacionados aos efeitos vistos para quimioterapia. Cloridrato de palonosetrona surgiu recentemente como um antiemético e antinauseante altamente eficaz para uso com quimioterapias anticâncer emetogênicas. (Macciocchi, A., e outros; "A phase II doseranging study to assess single intravenous doses of palonosetrona for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting" Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2002; Abstract 1480). Palonosetrona também evita vômito e náusea pós-operativos. (Chelly, J., e outros, ''Oral RS-25259 prevents postoperative nausea and vomiting following laparoscopic surgery" Anesthesiol., 85 (Suppl. 21): abstract no. 3A (1996)). Os métodos de tratar 3 0 vômito e náusea induzidos por quimioterapia (CINV) e vômito e náusea induzidos por radiação (RINV) com palonosetrona são descritos na publicação PCT wo 2004/045615 DE Helsinn Healthcare SA. Os métodos de tratar vômito e náusea pósoperativos (PONV) com palonosetrona são descritos na publicação PCT 2004/073714, também de helsinn Healthcare SA.
Palonosetrona é seletivo, mostrando uma elevada finidade como antagonista para o precursor de receptor de 5-hidroxiltriptamina 3 (receptor 5-HT3) e mostrando uma baixa afinidade por outros receptores como receptores de dopamina (Wong, E.H.F., e outros, "The interaction of RS 25259-197, a potent and selective antagonist, with S-HT3 receptors, in vitro," Br. J. Pharmacol., 114:851-859 (1995); Eglen, R.M., e outros, "Pharmacological characterization of RS 25259-197, a potent and selective antagonist, with 5-HT3 receptors, in vivo," Br. J. Pharmacol., 114:860-866 (1995)). Palonosetrona é um composto sintético que existe como isômero único, e é administrado como o sal de cloridrato, como representado na seguinte estrutura:
O nome químico oficial para a droga é (3aS)-2- [(S)-1- azabiciclo [2 . 2.2]oct-3-ila] -2,3,3a,4,5,6-hexaidro- 1-oxoIHbenz[de] cloridrato de isoquinolina (CAS no. 119904-90- 4) ; sua fórmula empírica é Ci9H24N20»HCl, e seu peso molecular é 332,87. Os métodos de sintetizar o composto são descritos nas patentes US números 5.202.333 e 5.510.486.
Cloridrato de palonosetrona é vendido como um líquido injetável estéril nos Estados Unidos como ALOXI® por MGI Pharma and Helsinn Healthcare SA. 0 líquido intravenoso é 5 claro, incolor, não pirogênico, em uma solução tamponada, isotônica. Uma solução isotônica estável de palonosetrona para injeção é descrita na publicação PCT WO 2004/067005 de Helsinn.
Apesar de inúmeros benefícios e vantagens clínicas 10 dessa formulação intravenosa, é genericamente reconhecido que sistemas de distribuição de droga de injeção apresentam problemas especiais com relação à vida e estabilidade em armazenagem do agente ativo. São também inconvenientes quando auto-administrados, e têm risco aumentado de 15 contaminação e erro humano. Desse modo, uma opção de distribuição oral para palonosetrona, especialmente em forma sólida, seria particularmente atraente. Os métodos para melhorar a estabilidade e vida de armazenagem de formulações de palonosetrona seriam também desejáveis.
2 0 SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Cápsulas de gel macias de palonosetrona foram desenvolvidas que apresentam excelente biodisponíbilidade quando ingeridas por via oral, e estabilidade quando armazenadas por períodos prolongados de tempo. O invólucro 25 externo para a cápsula é baseado em gelatina, e o enchimento interno para a cápsula é uma fase interna lipofílica contínua que contém palonosetrona dissolvido em um componente aquoso, tornada miscível ou homogeneizada na fase lipofílica por quantidades mínimas de um tensoativo. A
3 0 formulação representa uma solução elegante à tensão comumente observada entre·. . enchimentos aquosos e estabilidade de gelatina;
. degradação de palonosetrona e tensoativo; e
estabilidade de palonosetrona e concentração de palonosetrona
Em uma primeira modalidade principal, portanto, a invenção provê uma cápsula de gelatina macia para administração oral compreendendo: a) um invólucro externo de gelatina mole tendo uma permeabilidade de oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x ICT3 ml. cm/ (cm2.24h.atra) ; e (b) uma composição de enchimento interno líquido lipofílico compreendendo; (i) uma quantidade maior do que aproximadamente 5 0% em peso de um ou mais componentes lipofílicos; (ii) de aproximadamente 1 a aproximadamente
2 0% em peso de água tornada miscível ou homogeneizada em um ou mais componentes lipofílicos; (íii) de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 mg de palonosetrona como cloridrato de palonosetrona solubilizado ou disperso na água; e (iv) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % em peso de um tensoativo.
As formulações e métodos de fabricação também foram desenvolvidos que podem ser definidos pela quantidade ou concentração de palonosetrona na forma de dosagem, e os subprodutos de degradação na forma de dosagem. Tal subproduto de degradação é um produto de degradação mediado por oxigênio, e é mencionado aqui como "Cpdl".
Formas de dosagem de palonosetrona, incluindo métodos de fabricação, também foram desenvolvidas com estabilidade aumentada devido a sua proteção contra oxigênio e degradação mediada por oxigênio. Com base nessas descobertas e desenvolvimentos, formas de dosagem foram desenvolvidas que podem ser definidas por uma ou mais das seguintes características físicas:
. um invólucro ou revestimento que é substancialmente impermeável a oxigênio;
o uso de um enchimento líquido dentro de um invólucro de cápsula, preferivelmente contendo água;
. um teor mínimo de oxigênio no enchimento líquido;
. meio químico para evitar degradação oxidativa;
. embalagem resistente à umidade que é resistente à
permeação de oxigênio; e/ou
. uso de um ambiente sem oxigênio enquanto fabrica a forma de dosagem.
Essas formas de dosagem têm excelente estabilidade em 15 relação a períodos de tempo prolongados, excelente resistência ã degradação oxidativa e excelente biodisponibilidade quando ingerido por via oral. Essas formas de dosagem podem ser utilizadas no tratamento de qualquer doença para a qual palonosetrona tenha utilidade 20 clínica, porém são preferivelmente utilizadas para o tratamento de emese.
Em uma segunda modalidade principal, portanto, a invenção provê uma forma de dosagem de cápsula para administração oral que compreende: (a) um invólucro externo 25 tendo uma permeabilidade de oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x IO"3 ml. cm/ (cm2 . 24h . atm) ; e (b) uma composição de enchimento interno líquido lipofílico compreendendo: aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 mg de palonosetrona como cloridrato de palonosetrona, onde a 3 0 palonosetrona compreende Cpdl em uma quantidade menor do que 1,0% em peso; em que não mais do que 5,0% em peso do cloridrato de palonosetrona degradam quando a forma de dosagem é armazenada três meses ou mais a 40 uC e 75% RH (umidade Relativa).
5 Evidentemente, a invenção pode ser posta em prática
utilizando formas de dosagem diferentes de cápsulas, e em outra modalidade a invenção provê uma forma de dosagem oral sólida que compreende: (a) um invólucro ou revestimento externo tendo uma permeabilidade a oxigênio menor do que 10 aproximadamente 1,0 x 10~3 ml. cm/(cm2,24h. atm) ; e (b) uma composição de enchimento interno líquido lipofílico compreendendo: aproximadamente 0,0 5 a aproximadamente 2,0 mg de palonosetrona como cloridrato de palonosetrona, onde a palonosetrona compreende Cpdl em uma quantidade menor do 15 que 1,0% em peso; onde não mais do que 5,0% em peso do cloridrato de palonosetrona degradam quando a forma de dosagem é armazenada três meses ou mais a 40°C e 75% RH.
Métodos também foram desenvolvidos para fabricar formas de dosagem de palonosetrona que têm quantidades reduzidas de impurezas e produtos de degradação mediados por oxigênio, e a formas de dosagem de palonosetrona fabricadas por esses métodos. Desse modo, ainda em outra modalidade a invenção provê um método para fabricar uma batelada de formas de dosagem de palonosetrona tendo quantidades reduzidas de impurezas e produtos de degradação mediados por oxigênio compreendendo (a) misturar cloridrato de palonosetrona e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma mistura; (b) processar a mistura em uma pluralidade de formas de dosagem finais; e (c) 3 0 testar uma ou mais das formas de dosagem finais para Cpdl. Esse método pode ser posto em prática com qualquer forma de dosagem, incluindo uma cápsula, cápsula de gelatina ou ampola cheia de líquido.
Vantagens adicionais da invenção serão expostas em 5 parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas por prática da invenção. As vantagens da invenção serão realizadas e obtidas por intermédio dos elementos e combinações particularmente indicados nas reivindicações apensas. Deve 10 ser entendido que tanto a descrição geral supra e a seguinte descrição detalhada é exemplar e explanatória somente e não são restritivas da invenção, como reivindicado.
NAS FIGURAS
A figura 1 traça farmacocinética observada em
pacientes humanos a partir de um estudo de bioequivalência, onde bl representa tratamento por formulação clínica A, b2 representa tratamento por formulação comercial B, e b3 representou o tratamento por Aloxi® i.v.
A figura 2 traça farmacocinética observada em
pacientes humanos a partir de um estudo de bioequivalência, onde bl representa formulação clínica A, e b2 representa formulação comercial B.
As duas figuras reportam concentrações de plasma médias aritméticas de palonosetrona (ng/ml) versus tempo (H) em uma escala linear (n=33).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção pode ser entendida mais prontamente por referência à seguinte descrição detalhada 3 0 de modalidades preferidas da invenção e os Exemplos incluídos na mesma.
Definições e Usos dos Termos
Como utilizado nesse relatório descritivo e nas reivindicações a seguir, as formas singulares "um", "uma" e 5 "o, a" incluem referentes no plural a menos que o contexto determine claramente ao contrário. Desse modo, por exemplo, referência a "um ingrediente" inclui misturas de ingredientes, referência a "um agente farmacêutico ativo'' inclui mais de um agente farmacêutico ativo e similar.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui (1)
evitar que a doença ocorra em um animal que pode ser predisposto à doença, porém não experimenta ainda ou exibe sintomas da doença, (2) inibir a doença, isto é, deter seu desenvolvimento, ou (3) aliviar a doença, isto é, causar regressão da doença.
Como utilizado aqui, um ambiente se refere ao ambiente imediatamente circundando um elemento ou processo, tipicamente um ambiente gasoso, com o qual o elemento ou processo está em contato e comunicação.
"Emese", para fins desse pedido, terá um significado
que é mais amplo do que a definição normal de dicionário e inclui não somente vomitar, como também náusea e vômito seco.
"Quimioterapia moderadamente emetogênica" se refere à 25 quimioterapia na qual o potencial emetogênico é comparável ou equivalente ao potencial emetogênico de carboplatina, cisplatina < 50 mg/m2, ciclofosfamida < 1500 mg/m2, doxorrubicina > 25 mg/ms, epirubicina, irinotecano ou metotrexato > 250 mg/m2.
3 0 "Quimioterapia altamente emetogênica" se refere à quimioterapia na qual o potencial emetogênico é comparável ou equivalente ao potencial emetogênico de cisplatina > 60 mg/m2, ciclofosfamida > 1500 mg/m2, ou dacarbazina.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é genericamente segura, não tóxica e não é biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquele que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade que, quando administra a um animal para tratar uma doença, é suficiente para efetuar esse tratamento para a doença.
Uma quantidade "de minimis" de oxigênio se refere a uma quantidade de oxigênio que permite não mais do que aproximadamente 0,5 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 ou 3,0% em peso da palonosetrona para degradar (preferivelmente definido por degradação à Cpdl) quando armazenado em temperatura ambiente sob condições ambientes por seis, doze, dezoito, vinte e quatro, trinta ou trinta e seis meses.
Estabilidade em armazenagem, para fins da presente invenção, é medida por armazenar a forma de dosagem em sua embalagem a 40°C, em uma umidade relativa de 75%, ou sob condições ambientes, por três, seis, doze, dezoito, vinte e quatro, trinta ou trinta e seis meses. Uma formulação estável é uma na qual não mais do que aproximadamente 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 ou 5,0% em peso da palonosetrona na forma de dosagem degradam (preferivelmente definido por degradação a um ou mais dos produtos de degradação descritos aqui).
Quando faixas são fornecidas por especificar a extremidade inferior de uma faixa separadamente a partir da extremidade superior da faixa, será entendido que a faixa pode ser definida por seletivamente combinar qualquer uma das variáveis de extremidade inferior com qualquer uma das 5 variáveis de extremidade superior que é matematicamente possível.
Quando utilizado aqui o termo "aproximadamente" ou "cerca de" compensará a variabilidade permitida na indústria farmacêutica e inerente em produtos 10 farmacêuticos, como diferenças em resistência de produto devido à variação de fabricação e degradação de produto induzida por tempo. 0 termo permite qualquer variação que na prática dos produtos farmacêuticos permitiria que o produto em avaliação fosse considerado bioequivalente à 15 resistência mencionada de um produto reivindicado.
0 termo "biodisponibilidade absoluta" se refere à disponibilidade da droga ativa em circulação sistêmica após administração não intravenosa (isto é, após, administração oral, retal, transdérmica, subcutânea) . Para determinar a biodisponibilidade absoluta de uma droga, um estudo farmacocinético deve ser feito para obter uma concentração de droga de plasma versus gráfico de tempo para a droga após administração tanto intravenosa (IV) como não intravenosa. A biodisponibilidade absoluta é a área corrigida de dose sob curva (AUC) não intravenosa dividida por AUC intravenosa. Diz-se que uma formulação é bioequivalente em termos de biodisponibilidade absoluta a uma formulação de referência quando há estabelecido um intervalo de confiança de 90% para AUCjo-*) que está entre 80% e 125% em relação ao grau de biodisponibilidade para a formulação de referência. Quando parâmetros farmacocinéticos são dados aqui (isto é, Tnax, biodisponibilidade absoluta, etc.), serã entendido que podem se referir à farmacocinética observada média, mediana ou individual, e que farmacocinéticas médias são pretendidas quando reivindicadas a menos que mencionado ao contrário. 0 parâmetro farmacocinético também será entendido como sendo observado no estado em jejum, a menos que de outro modo mencionado.
Discussão
Como mencionado acima, a invenção provê formas sólidas de dosagem oral, que têm estabilidade e resistência aperfeiçoadas à degradação oxidativa, com base em várias técnicas de formulação, incluindo o uso de um revestimento ou invólucro que é substancialmente impermeável a oxigênio, ou o uso de um enchimento líquido lipofílico tendo água homogeneizada ou tornada miscível no mesmo. Em uma primeira modalidade principal a invenção provê uma forma de dosagem oral sólida que compreende: (a) um invólucro ou revestimento externo tendo uma permeabilidade a oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x IO"3 ml.cm/(cm2. 24h.atm) ; e (b) uma composição de enchimento interna que compreende: aproximadamente 0,0 5 a aproximadamente 2,0 mg de palonosetrona como cloridrato de palonosetrona, onde a palonosetrona compreende Cpdl em uma quantidade menor do que 1,0% em peso; onde a forma de dosagem apresenta estabilidade em armazenagem, preferivelmente definida de modo que não mais do que 5,0% em peso do cloridrato de palonosetrona degradam quando a forma de dosagem é armazenada três meses ou mais a 40 0C e 75% RH. A invenção provê ainda um método de tratar emese compreendendo administrar por via oral a um paciente que sofre de emese, ou em risco de sofrer de emese, uma forma de dosagem da presente invenção.
A invenção pode ser posta em prática com qualquer tipo de forma de dosagem oral sólida, definida como qualquer forma de dosagem que é administrada através da via oral e engolida incluindo, por exemplo, uma cápsula ou cápsula de gelatina (isto é, uma cápsula cheia de líquido) . Em uma modalidade preferida a forma de dosagem é uma cápsula, e em uma modalidade ainda mais preferida a forma de dosagem é uma cápsula de gelatina cheia de líquido.
Qualquer que seja a forma de dosagem, ela tem preferivelmente um invólucro ou revestimento externo que tem mínima permeabilidade a oxigêr.io. Em modalidades preferidas da invenção, o revestimento ou invólucro tem uma permeabilidade a oxigênio que é menor do que aproximadamente 1,0 x IO"3, 5,0 x 10“4, 1,0 x IO"4, 5,0 x 10" ou mesmo 2,0 x IO"5 ml . cm/(cm2. 24h. atm) .
Uma forma de dosagem preferida para a presente invenção é uma cápsula tendo um invólucro externo que dissolvido em fluidos gástricos. Uma cápsula cheia de líquido, preferivelmente incluindo água, é especialmente preferida devido à uniformidade de conteúdo e dose ao trabalhar com líquidos, e a capacidade de minimizar exposição a oxigênio enquanto fabrica a forma de dosagem e armazena a forma de dosagem por períodos prolongados de tempo.
Dos invólucros externos disponíveis, um invólucro externo macio é uma estrutura preferida de invólucro devido a sua capacidade de reter líquidos e resistir à transmissão de oxigênio. Materiais preferidos para o invólucro de "cápsula de gelatina" externo incluem, por exemplo, gelatina, celulose, amido ou HPMC. Em uma modalidade 5 preferida, o invólucro compreende gelatina, e opcionalmente um ou mais excipientes de invólucro selecionados entre glicerina, sorbitol e dióxido de titânio.
A composição líquida que enche a cápsula é preferivelmente (1) predominantemente lipofílica, e (2) 10 presente como uma fase líquida contínua (isto é, onde os componentes líquidos são miscíveis ou totalmente homogeneizados/emulsifiçados) . Uma fase contínua é preferida por facilidade de processamento e uniformidade de composição. O enchimento líquido inclui a base de 15 excipiente e o agente ativo uniformemente distribuído por todo o enchimento líquido. Além disso, o agente ativo é preferivelmente dissolvido ou disperso como uma microemulsão na base de excipiente. 0 peso total da composição de enchimento pode variar, é preferivelmente
2 0 maior do que aproximadamente 50, 75 ou 100 mg, e é preferivelmente menor do que aproximadamente 500, 250, 200 ou 150 mg, mais preferivelmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mg.
0 enchimento líquido é preferivelmente composto 25 predominantemente de um ou mais componentes lipofílicos em uma quantidade de aproximadamente 5 0% em peso a aproximadamente 99% em peso, preferivelmente de aproximadamente 75 % em peso a aproximadamente 98% em peso. Componentes lipofílicos preferidos incluem, por exemplo, 30 mono- e diglicerídeos de ácidos graxos, especialmente incluindo os mono- e diglicerídeos de ácido cáprico/caprila. 0 enchimento líquido pode conter também glicerina, preferivelmente em uma quantidade de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% em peso, mais 5 preferivelmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10% em peso. Em uma modalidade preferida, tanto o invólucro como a composição de enchimento interna compreende glicerina. Em outra modalidade preferida, o enchimento líquido compreende 0,25, 0,3 5 mg ou mais de palonosetrona 10 como cloridrato de palonosetrona (isto é, 0,50 ou 0,75 mg); solubilizado em uma quantidade eficaz de solubilização de um líquido que compreende um excipiente lipofílico e água.
A composição de enchimento pode compreender vários meios para facilitar a transição de palonosetrona a partir da forma de dosagem para os fluidos gastrointestinais do trato GI, de modo que a palonosetrona pode ser mais facilmente absorvido na corrente sanguínea. Por exemplo, a composição de enchimento líquido pode conter um tensoativo, de forma ótima em uma quantidade de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 6% em peso, de aproximadamente 0,5% em peso a aproximadamente 5% em peso, ou de aproximadamente 1,0% em peso a aproximadamente 3,0% em peso. A composição de enchimento líquido compreende, preferivelmente mais do que 0,1, 0,5 ou 1,0% em peso de tensoativo, e menos do que 10, 8, 5, 4 OU mesmo 4% em peso de tensoativo. Um tensoativo particularmente preferido é oleato de poliglicerila.
Alternativamente, ou adicionalmente, o meio de transição para uma cápsula cheia de líquido pode
3 0 compreender água que forma uma fase única ou microemulsão com os outros ingredientes líquidos na base de excipiente. A composição de enchimento líquido compreende, preferivelmente de aproximadamente 0,05% em peso a aproximadamente 3 0% em peso de água, de aproximadamente 1% em peso a aproximadamente 2 0% em peso de água, ou de aproximadamente 2% em peso a aproximadamente 10% em peso de água. O enchimento líquido compreende preferivelmente mais do que 0,1, 0,5 ou 1,0% em peso de água, e menos do que 20, 15, 10, 8 ou 5% em peso de água.
Ainda adicionalmente, a base de excipiente pode conter um ou mais agentes químicos para evitar degradação mediada por oxigênio da palonosetrona na forma de dosagem. Por exemplo, a base de excipiente pode conter um agente de quelação como ácido tetraacético etilenodiamina (EDTA), um antioxidante como hidroxianisol butilado (BHA), ou um agente redutor, em uma quantidade que varia de aproximadamente 0,005% em peso a aproximadamente 2,0% em peso, mais preferivelmente de aproximadamente 0,01% em peso a aproximadamente 1,0% em peso de aproximadamente 0,05% em peso a aproximadamente 0,5% em peso. Em uma modalidade preferida a base de excipiente contém um antioxidante.
O agente ativo, que é preferivelmente cloridrato de palonosetrona, está preferivelmente presente na composição de enchimento em uma quantidade que varia de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10,0% em peso, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5,0% em peso ou de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 2,0% em peso. Alternativamente, formulações particularmente estáveis foram encontradas onde a concentração de palonosetrona excede 0,3%, preferivelmente em uma concentração não maior do que aproximadamente 1% em peso. Uma característica particularmente importante da composição de enchimento interna, que é preferida em qualquer uma das modalidades da presente invenção, independente de forma de dosagem ou tipo de enchimento ou método de fabricação, é o teor mínimo de oxigênio. Em uma modalidade preferida, a composição de enchimento interna compreende oxigênio em uma quantidade que degrada não mais do que aproximadamente 3,0% em peso, 2,5% em peso, 2,0% em peso, 1,5% em peso, 1,0% em peso ou 0,5% em peso, do palonosetrona, quando a forma de dosagem é armazenada sob regimes de teste de estabilidade em armazenagem, por exemplo, por três meses a 40°C e 75% RH. Essa quantidade ê preferivelmente medida pela quantidade de Cpdl na composição.
Outra característica importante das formulações da presente invenção é sua farmacocinética. Foi determinado que as formas de dosagem da presente invenção têm uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%, compreendida nos limites de bioequivalência. Desse modo, por exemplo, ao passo que uma injeção de 0,75 mg de palonosetrona fornece uma AUC(0-K) média de cerca de 582 8 5 (ng.h/L), uma cápsula de gelatina de 0,75 mg fornece uma AUC(O-Q0) média de cerca de 57403 (ng.h/L) . Ao contrário, a Cmax média para uma cápsula de gelatina de 0,75 mg é aproximadamente 1224 ng/L, ao passo que uma injeção de 0,75 mg fornece uma Craax média de aproximadamente 1665 ng/L. Mostrou-se que uma cápsula de gelatina de 0,50 mg fornece uma AUC(o-cc) média de cerca de 3 817 6 (ng.h/L) , e uma Cxrax média de aproximadamente 810 ng/L, desse modo demonstrando farmacocinética de dosagem de dose.
Em várias modalidades, portanto, a forma de dosagem da presente invenção fornece mais do que 90, 95 ou mesmo 98% de biodisponibilidade absoluta como uma média aritmética, 5 novamente compreendida nos limites de bioequivalência. Alternativamente, ou adicionalmente, uma cápsula de gelatina de 50 mg fornece uma Cmax média de aproximadamente 7 00 a aproximadamente 950 ng/ml, ou de aproximadamente 7 50 a aproximadamente 875 ng/ml. Em uma modalidade mais 10 preferida, uma cápsula de gelatina de 50 mg fornece uma Cmax de 800 a 820 ng/L, preferivelmente compreendida nos limites de bioequivalência. Como as formas de dosagem da presente invenção demonstram farmacocinética de dosagem de dose, será entendido que esses valores de Cmax podem ser 15 padronizados com base na resistência da forma de dosagem, e que valores de Cmax podem ser atribuídos a resistências alternativas com base nessa padronização.
Ainda outra característica importante das formas de dosagem da presente invenção, que também é preferida em
2 0 qualquer uma das modalidades da presente invenção, se
refere à dissolução da forma de dosagem, e em uma modalidade preferida não inferior a aproximadamente 7 5% da palonosetrona na forma de dosagem dissolvem em 30 ou 45 minutos quando testado em um aparelho de dissolução de pá tipo II de acordo com a U.S. Pharmacopoe ia, em 75 rpm e
3 7 ° C, em 500 ml de 0.01 N HCl.
Ainda outra característica das formas de dosagem da presente invenção que também é preferida em qualquer uma das modalidades da presente invenção, independente da forma
3 0 de dosagem ou tipo de enchimento ou método de fabricação, é que a forma de dosagem experimenta não mais do que 5% em peso, 3% em peso, ou 2% em peso de degradação da palonosetrona quando a forma de dosagem em sua embalagem resistente à umidade está exposta a um ambiente de 25 0C e 5 60% RH, ou 40°C e 75% RH, por períodos iguais a ou excedendo 3 meses, seis meses, 9 meses ou mesmo um ano.
Cloridrato de palonosetrona e compostos relacionados A palonosetrona utilizado na presente invenção pode ser palonosetrona como uma base ou sal f armaceuticamente aceitável, porém é preferivelmente cloridrato de palonosetrona. Além disso, a palonosetrona estã preferivelmente presente em uma quantidade que varia de aproximadamente 0,02 mg a aproximadamente 10 mg por forma de dosagem, mais preferivelmente de aproximadamente 0,05 ou 0,15 a aproximadamente 2 mg por forma de dosagem e ainda mais preferivelmente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1,0 mg por forma de dosagem, baseado no peso da base quando presente como um sal farmaceuticamente aceitável. Doses particularmente preferidas são 0,25 mg, 0,50 e 0,75 mg de palonosetrona ou sal do mesmo, baseado no peso da base. Formulações particularmente estáveis foram encontradas utilizando quantidades de palonosetrona em cápsulas de gelatina de líquido maiores do que aproximadamente 0,25, 0,35 ou 0,45 mg, preferivelmente menores do que aproximadamente 2,0 mg.
O cloridrato de palonosetrona utilizado para fazer a forma de dosagem, ou contido na forma de dosagem final, pode ser também caracterizado pela presença de vários compostos relacionados ao palonosetrona, incluindo
3 0 compostos Cpd3, Cpd2 e/ou Cpdl, como descrito pelas seguintes estruturas químicas:
o
5
Cloridrato de 2-[(3S)
(3 S)-3- [(3aS)-1-oxo2,3,3a,4,5,6-hexaidro
Cloridrato (3aR)- 2
Ι
Ε (S)-1-
azabiciclo [2.2.2]oct3 -ila] - 2,4,5,6 tetraidro-IHbenzo [de]isoquinolina1 - ona
isoquinolina-2-ila]-1-
[2.2.2.]octano-l-olato
azoniabiciclo
ΙΗ-benzo[de]
azabiciclo[2.2.2]oct 3-ila]-2,3,3a,4,5,6-
hexaidro-1-oxoIHbenz[de] isoquinolina
Cpd2
Cpdl
Cpd3
Os compostos Cpd2 e Cpd3 estão tipicamente presentes, em uma base individual ou combinada em relação ao cloridrato de palonosetrona, em quantidades menores do que 1,0% em peso, 0,75% em peso ou 0,5% em peso e/ou maiores do que aproximadamente 0,05% em peso, 0,075% em peso ou 0,1% em peso. Cpd2 e Cpd3 podem ser medidos na forma de dosagem ou na matéria prima palonosetrona utilizado para fazer a forma de dosagem. 0 composto Cpdl está tipicamente presente, em uma base individual em relação ao cloridrato de palonosetrona, em uma quantidade maior do que aproximadamente 0,05% em peso, 0,1% em peso ou 0,2% em peso e/ou menor do que aproximadamente 3,0% em peso, 2,5% em peso, 2,0% em peso, 1,5% em peso, 1,0% em peso ou 0,5% em peso. Cpdl é preferivelmente medido na forma de dosagem uma vez que é uma medida de degradação mediada por oxigênio. Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem são definidas por uma estabilidade na qual não mais do que aproximadamente 5,0% em peso, 4,0% em peso, 3,0% em peso, 2,5% em peso, 2,0% em peso, 1,5% em peso, 1,0% em peso, ou 0,5% em peso, do composto Cpdl, são formados quando a forma de dosagem em sua embalagem resistente à umidade é exposta a um ambiente de 25°C e 60% RH, ou 40°C e 75% RH, por períodos iguais a ou que excedem 3 meses, 6 meses, 9 meses 5 ou mesmo um ano.
Portanto, em outra modalidade a invenção provê uma forma de dosagem oral sólida que compreende·. (a) de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 mg de palonosetrona ou um sal farmaceuticamente aceitável do 10 mesmo; (b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (c) Cpdl em uma quantidade menor do que 3,0% em peso com base no peso do palonosetrona. Em outra modalidade a invenção provê uma forma de dosagem oral sólida que compreende: (a) de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 15 2,0 mg de palonosetrona ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (c) Cpd2 ou Cpd3 , em uma quantidade menor do que 1,0 % em peso, com base no peso da palonosetrona ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em
2 0 qualquer uma dessas modalidades, a forma de dosagem pode compreender opcionalmente meio para evitar degradação mediada por oxigênio do palonosetrona.
Outros compostos relacionados à palonosetrona que podem estar presentes nas composições incluem Cpd4, Cpd5 , Cpd6 e Cpd7, como representado abaixo:
ο
ν N.
30 (3 S) - 3 - (I-οχο- 2 , 4 , 5 , 6 tetraidro-ΙΗ-benzo[de] isoquinolina-2-ila)-1- azoníabiclclo [2.2.2] octano-l-olato Cpd4
Cloridrato de (3aS)-2 - [ (S)-1- Azabiciclo[2.2.2] oct-3ila] - 2,3,3a,
4,5,6-hexaidro-l-oxo-lH-benz[de]
isoquinolina
Cpd7
Métodos de Fabricação
A invenção também provê métodos de fabricar formas de dosagem de palonosetrona. Desse modo, ainda em outra 15 modalidade a invenção provê um método para fabricar uma batelada de formas de dosagem de palonosetrona tendo quantidades reduzidas de impurezas e produtos de degradação mediados por oxigênio compreendendo (a) misturar cloridrato de palonosetrona e um ou mais excipientes farmaceuticamente 20 aceitáveis para formar uma mistura; (b) processar a mistura em uma pluralidade de formas de dosagem final; e (c) testar uma ou mais das formas de dosagem final para um ou mais compostos relacionados de palonosetrona selecionados entre Cpd2, Cpdl e Cpd3. "Processamento" se refere às etapas
Cloridrato de (3aR)-2- [(E)-I- azabiciclo [2.2.2]oct-3ila] 2,3,3a,4,5,6-hexaidro1-oxo-ΙΗ-benz [de] isoquinolina Cpd5
Cloridrato de (3aS)-2- [(R)-1- azabiciclo [2.2.2]oct3il]-2,3,3a,4,5,6- hexaidro-1-oxo-IHbenz[de]isoquinolina
Cpd 6 utilizadas para preparar uma formulação farmacêutica e forma de dosagem final a partir de um conjunto definido de ingredientes, e exclui os processos de sintetizar quimicamente os ingredientes utilizados na formulação. Essa modalidade se estende a todas as formas de dosagem de palonosetrona, incluindo ampolas de dose unitária única de palonosetrona cheio, por exemplo, com um líquido injetável estéril. Desse modo, por exemplo, a invenção pode ser estendida a métodos para encher ampolas ou recipientes de dose unitária com soluções injetáveis estéreis de palonosetrona, preferivelmente em meios aquosos; e formuladas preferivelmente conforme descrito em WO 2004/067005 de Calderari e outros. Nesse contexto, uma "ampola" significa um recipiente de medicação pequeno, vedado que é utilizado somente uma vez, e inclui ampolas de vidro quebráveis e não quebráveis; ampolas de plástico quebráveis; jarros com topo de atarraxar em miniatura, e qualquer outro tipo de recipiente de um tamanho capaz de reter somente uma dose unitária de palonosetrona (tipicamente aproximadamente 5 ml).
Outra modalidade captura o equilíbrio obtido pelas formulações da presente invenção, em relação à biodisponibilidade e estabilidade, e nessa modalidade a invenção provê um método de otimizar a biodisponibilidade e estabilidade de palonosetrona em uma cápsula de gelatina de palonosetrona compreendendo: (a) fornecer um invólucro externo de gelatina macia tendo uma permeabilidade a oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x 10’ ml.cm/(cm2.24 h.atm); e (b) preparar uma composição de enchimento por etapas que compreendem: (i) fornecer de aproximadamente 0,0 5 a aproximadamente 2,0 mg de palonosetrona como cloridrato de palonosetrona, onde a palonosetrona compreende Cpdl em uma quantidade menor do que 1,0% em peso com base no peso do palonosetrona; (ii) 5 dissolver ou dispersar a palonosetrona em água para formar uma pré-mistura aquosa; (iii) misturar a pré-mistura aquosa com um ou mais excipientes lipofílicos, em uma razão em peso de pré-mistura aquosa a excipientes lipofílicos inferior a 50:50, 40:60, 30:70 ou 20:80, para formar uma 10 composição de enchimento lipofílico miscível ou homogênea; (iv) misturar um tensoativo com a água, a préOmistura aquosa, ou a composição de enchimento; e (v) equilibrar as quantidades de tensoativo e água na composição de enchimento para facilitar a biodisponibilidade de 15 palonosetrona a partir da cápsula de gelatina quando ingerida por via oral, e minimizar o grau de degradação de palonosetrona; e (c) encher o invólucro externo com a composição de enchimento.
Ainda outro método da presente invenção compreende um método de embalar uma forma de dosagem de palonosetrona compreendendo: (a) fornecer um invólucro vazio; e (b) encher o recipiente de invólucro com uma composição de enchimento em um ambiente sem oxigênio, onde a composição de enchimento compreende: (i) uma quantidade definida de uma composição de ingrediente ativo compreendenda palonosetrona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um "ambiente sem oxigênio" é preferivelmente um definido por um teor de oxigênio menor do que aproximadamente 10% de oxigênio, 5% de oxigênio ou mesmo 1% ou 0,1% de oxigênio (em uma base de peso ou volume) . Em uma modalidade ainda mais preferida, os métodos de fabricar ou embalar as formas de dosagem da presente invenção são executados sob uma coberta de nitrogênio ou purgação, em um ambiente rico em 5 nitrogênio compreendendo mais do que aproximadamente 90%, 95%, ou 98% de nitrogênio (em uma base de volume ou peso).
Em outra modalidade específica, o método é definido pela variabilidade de ingrediente ativo entre formas de dosagem, na qual é fornecido um método de fabricar uma 10 pluralidade de formas de dosagem oral sólidas compreendendo: (a) fornecer um invólucro de cápsula; (b) encher o invólucro com uma composição de enchimento que compreende: (i) uma quantidade definida de palonosetrona ou um seu sal f armaceuticamente aceitável; e (ii) um 15 excipiente farmaceuticamente aceitável; e (c) repetir as etapas (a) e (b) uma ou mais vezes adicionais, onde a quantidade definida tem uma variabilidade de cápsula para cápsula menor do que aproximadamente 3, 2, 1, 0,5 ou 0,1% em peso.
Em qualquer uma das modalidades acima, o método de
fabricar também pode compreender ainda embalar a forma de dosagem ou pluralidade de formas de dosagem em um recipiente vedado resistente à umidade. 0 material utilizado para formar o recipiente vedado resistente à 25 umidade tem preferivelmente uma permeabilidade ao oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x IO'2, 1,0 x IO 3' 1,0 x IO"4, ou mesmo 5,0 x IO5 ml.com/ (cm2.24h.atm) . Alternativamente ou adicionalmente, a embalagem pode ser caracterizada como um "recipiente hermético" sob padrões 30 descritos em USP <671> (isto é, não mais do que um de dez recipientes de teste excede 100 mg. por dia por L em permeabilidade à umidade, e nenhum excede 20 0 mg por dia por ml). Ainda adicionalmente, o recipiente pode ser definido pela quantidade de umidade que permite que as formas de dosagem da invenção absorvam durante armazenagem. Por exemplo, em várias modalidades preferidas, o recipiente evita que as doses absorvam mais de 1,0, 0,1 ou mesmo 0,05% em peso de umidade em três meses quando armazenado a 400C e 75% de umidade relativa. A embalagem de blister é um modo de embalagem particularmente preferido.
Cápsulas de Gelatina Macia As composições farmacêuticas de núcleo líquido da presente invenção são encapsuladas em um invólucro de gelatina macia descrito abaixo. Gelatina é um componente preferido dos invólucros de gelatina macia da presente invenção. O material de partida de gelatina pode ser obtido pela hidrólise parcial de material de colágeno, como a pele, tecidos conectivos brancos, ou ossos de animais. 0 material de gelatina pode ser classificado como gelatina do tipo A, que é obtida a partir do processamento de ácido de peles de porcino e apresenta um ponto isoelétrico entre pH 7 e pH 9; e gelatina tipo B, que é obtido do processamento alcalino de peles de osso e animal (bovino) e apresenta um ponto isoelétrico entre pH 4,7 e pH 5,2. As misturas de gelatinas; do tipo A e tipo B; podem ser utilizadas para obter uma gelatina com as características de resistência à impureza e viscosidade, exigidas, para fabricação de cápsula. A gelatina apropriada para fabricação de cápsula é comercialmente disponível a partir da Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo. Para uma descrição geral de gelatina e cápsulas baseadas em gelatina, vide Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa (1980), página 1245 e páginas 1576-1582; e patente US número 4.93 5.24 3, de Borkan e outros, expedida em 19 de junho de 1990; essas duas referências sendo incorporadas aqui a título de referência na íntegra.
Os invólucros de gelatina macia podem compreender de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de gelatina. A gelatina pode ser do tipo A ou Tipo B, ou uma mistura dos mesmos com números de impureza que variam de aproximadamente 6 0 a aproximadamente 300. Os invólucros de gelatina macia também podem compreender um plastificante. Plastificantes úteis incluem glicerina, sorbitano, sorbitol, ou polióis de peso molecular baixo similar, e misturas dos mesmos. Um plastificante preferido útil na presente invenção é glicerina. Os invólucros de gelatina macia da presente invenção também podem compreender água. Sem ser limitado por teoria, acredita-se que a água auxilie na dissolução rápida ou ruptura do invólucro de gelatina macia após contato com os fluidos gastrointestinais encontrados no corpo.
Cápsulas macias de gelatina e métodos de encapsulação são descritos em P.K. Wilkinson e outros, "Softgels: Manufacturing considerations" , Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug delivery systems), P. Tyle, Ed. (Mareei Dekker, Inc., Nova York, 1990) pág. 409-449,F.S. Horn e outros, "Capsules, soft", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, J. Swarbrick e J.C. Boylan, eds. (Mareei Dekker, Inc., Nova York, 1990), pág. 269-284; M.S. Patel e outros, "Advances in Softgel Formulation technology, " Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 7, pág. 26-28 (julho de 1989) ; M.S. Patel e outros, "Softgel Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 8, pág. 47-49 (agosto de 1989); R.E. Jimerson, "Softgel (Soft gelatin Capsule) Update", Drug development and industrial Pharmaey (Interphex '86 Conference), vol. 12, no. 8 Sc 9, pág. 1133-1144 (1986) ; e W.R. Ebert, "Soft elastic gelatin capsules: a unique dosage form," Pharmaceutical Technology, vol. 1, no. 5, pág. 44-50 (1977); essas referências são incorporadas a título de referência aqui na íntegra. A cápsula de gelatina macia resultante é solúvel em água e em fluidos gastrointestinais. Após engolir a cápsula, o invólucro de gelatina rapidamente dissolve ou rompe no trato gastrointestinal desse modo introduzindo os ativos farmacêuticos a partir do núcleo líquido no corpo.
Métodos de Tratamento Ainda em modalidades adicionais, a invenção provê métodos de tratar emese mediante administração de uma ou mais das formas de dosagem descritas aqui. A emese pode ser emese de fase aguda (isto é emese experimentada em aproximadamente 24 horas de um evento que induz emese) ou emese retardada (isto é, emese experimentada após a fase aguda, porém em sete, seis, cinco ou quatro dias de um evento que induz emese). A emese pode constituir vômito e náusea induzidos por quimioterapia ("CINV"), de quimioterapia moderadamente ou altamente emetogênica, vômito e náusea induzidos por terapia de radiação ("RINV") ou vômito e náusea, pós-operatórios ("PONV").
Teste de Bioequivalência Quando se diz que um produto apresenta um parâmetro farmacocinético específico "compreendido nos limites de bioequivalência, " será entendido que o produto é bioequivalente a uma droga de teste que emprega o teste de 5 bioequivalência especificado aqui. 0 teste de bioequivalência exige tipicamente um teste in vivo era seres humanos no qual a concentração do ingrediente ativo ou fração ativa, e, quando apropriado, seu(s) metabólito(s) ativo(s), em sangue integral, plasma, soro, ou outro fluido 10 biológico apropriado é medido como uma função de tempo. Definido como biodisponibilidade ("BA") relativa, bioequivalência ("BE") envolve uma comparação entre um teste e produto de droga de referência. Embora BA e BE sejam estreitamente relacionados, comparações de BE se 15 baseiam normalmente em (1) um critério, (2) um intervalo de confiança para o critério, e (3) um limite de BE predeterminado.
Um projeto de estudo BE in vivo padrão se baseia na administração de doses únicas ou múltiplas do teste e 20 produtos de referência em sujeitos saudáveis em ocasiões separadas, com atribuição aleatória a duas seqüências possíveis de administração de produto de droga. A análise estatística para medições farmacocinéticas, como área sob a curva (AUC) e concentração de pico (Cmax) , se baseia, 25 preferivelmente no denominado "procedimento de dois testes de um lado" para determinar se os valores médios para as medições farmacocinéticas determinados após administração dos produtos de referência e teste são comparáveis. Essa abordagem é denominada bioequivalência média e envolve o
3 0 cálculo de um intervalo de confiança de 90% para a razão das médias (médias geométricas de população) das medições para os produtos de referência e teste. Para estabelecer BE, o intervalo de confiança calculado deve estar compreendido em um limite BE, isto é 80-125% para a razão das médias de produto. Desse modo, por exemplo, diz-se que a bioequivalência é estabelecida sob um conjunto dado de circunstâncias por um intervalo de confiança de 90% para a AUC que está entre 80% e 125%, e um intervalo de confiança de 90% para Cmax que está entre 80% e 125%.
Detalhes adicionais em relação a procedimentos BE podem ser encontrados No Documento de Orientação de julho de 1992 da FDA intitulado "Statistical Procedures for bioequivalence studies using a standard two-treatment crossover design," cujo teor é incorporado aqui a título de referência.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são apresentados de modo a fornecer àqueles com conhecimentos na técnica com uma revelação completa e descrição de como os compostos reivindicados aqui são feitos e avaliados, e pretendem ser puramente exemplares da invenção e não pretendem limitar o escopo do que os inventores consideram como sua invenção. Esforços foram feitos para assegurar precisão com relação a números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), porém alguns erros e desvios devem ser considerados. A menos que indicado de outro modo, partes são partes em peso, temperatura está em 0C ou está em temperatura ambiente, e pressão em ou próximo à atmosférica.
Exemplo 1 - formulação de cápsula de gelatina representativa A Tabela 1 descreve formulações representativas para uma forma de dosagem oral sólida de cápsula de gelatina contendo 0,25, 0,50 e 0,75 mg de palonosetrona.
Tabela 1. Formulação de cápsula de gelatina representativa
Nomes dos ingredientes Fórmula (mg por cápsula) 0,25 mg 0,50 mg 0,75 mg Substância de droga 0, 28a 0 , 56b 0 , 84c ativa Palonosetrona HCl Excipientes 5 , 57 5 , 57 5 , 57 Água purificada Glicerina, anidro 6,40 6,40 6,40 Hidroxianisol butilado 0, 13 0, 13 0, 13 (BHA) Oleato de poliglicerol 6,65* 6 , 65* 6 , 65* (Plurol Oleique CC 497) (1,66)** (1,66)** (1,66)** Mono- e diglicerídeos 113,97* 113,69* 113,41* de ácido (118,96)** (118,68)** (118,40)** cáprico/caprila (Capmul MCM) Nitrogênio Peso teórico de 13 3,00 mg 13 3,00 mg 133,0 0 mg enchimento Invólucro de cápsula de 1 cápsula 1 cápsula 1 cápsula gelatina, #3, oval (Cardinal Health) a correspondendo a 0,25 mg de base livre b correspondendo a 0,5 0 mg de base livre c correspondendo a 0,7 5 mg de base livre * Formulação A (batelada clínica)
** Formulação B (batelada comercial)
Exemplo 2- protocolo de fabricação
0 processo de composição envolve a formulação de duas 5 misturas separadas, a mistura secundária contendo o ingrediente ativo, glicerina e água, e a mistura principal contendo os excipientes restantes. 0 processo inicia com as duas misturas separadas que são posteriormente combinadas para compreender a solução de enchimento final para 10 encapsulação. A solução de enchimento é coberta com nitrogênio durante as fases de composição e encapsulação.
Exemplo 3 - Protocolo de teste de dissolução representativo
Um método de dissolução exemplar para Cápsulas orais de Palonosetrona, 0,25 mg, 0,50 mg, e 0,75 mg utilizam o Aparelho USP 2 (pás) a 75 rpm em 500 mL de 0.01N HCl com uma temperatura de dissolução de 37,0 ± 0,5°C. O critério de aceite é "Não menos do que 75% em 4 5 minutos".
Seis cápsulas de softgel são individualmente pesadas. 20 Cápsulas de softgel são colocadas em cada vaso, e amostradas a 15, 30, 45 e 60 minutos. A amostragem a 15, 30, 60 minutos é somente para informações. Soluções de amostra são retiradas e filtradas através de filtros online em tubos de teste ou frascos HPLC. As amostras são 25 analisadas utilizando um sistema HPLC com detector UV.
Tabela 2. Condições de dissolução
Aparelho USP 2 pás Meio 0.01N HCl, 5 00 mL Temperatura 37 ± 0,5°C Velocidade de rotação 75 rpm Tempos de amostragem 4 5 minutos 15, 30 e 60 minutos (somente para informação) Volume de amostragem 3 mL (ou 1 - 1,5 mL quando coletado diretamente em frascos de HPLC) volume 500 mL de meio de dissolução Exemplo 4 - estabilidade física e química
A tabela 3 apresenta os resultados de teste de estabilidade química e física para as formulações de softgel de palonosetrona de 0,7 5 mg relatadas no Exemplo 1, embaladas em uma Unidade de blister 2x5 (formação: LM 15088, folha: Reynolds 701) . Tabela 3. Estabilidade química e física teste Ensaio de Substâncias relacionadas ao Teste de dissolução (% de palonosetrona palonosetrona dissolução) Especificação 90,0- % vs tO Cpd3 Cpd2 Cpdl 45 min. 15 min. 30 min. 60 min. <0,50% <0,50% <3,0% NLT 75% Somente Somente Somente para para para inf o. inf o. inf o. Valores 97 . 7 100,0 0 , 28 0 , 28 0 , 20 98 , 5 70 , 4 97, 7 98, 9 iniciais 25°C/60% r.h. 0 3 meses 97 , 6 99, 9 0, 23 0 , 26 0 , 23 99, 2 97 , 6 99, 1 98 , 8 06 meses 96 , 5 98 , 8 0 , 26 0, 27 0,46 97 , 6 87 , 4 97,2 97 , 7 09 meses 96, 0 98 , 3 0, 23 0,27 0 , 6 99, 0 80 , 5 98, 9 99, 1 12 meses 93 , 7 95 , 9 0 , 22 |0 , 2 6 0 , 6 96 , 8 81, 9 ,9 6,5 96 , 7 40°C/75% r.h. 01 mês 97, 2 99,5 0,36 0,25 0,56 99, 9 92, 3 100,5 100, 1 03 meses 97 , 5 99, 8 0 , 24 0 , 26 0 , 65 97 , 3 79,9 97 , 0 97 , 5 0 6 meses 96 , 2 98 , 5 0 , 26 0 , 27 0 , 68 96 , 9 52 , 5 96, 7 97 , 0 33/41 Exemplo 5 - estabilidade física e química A tabela 4 apresenta os resultados de teste de estabilidade química e física para as formulações de softgel de palonosetrona de 0,50 mg relatadas no Exemplo 1, embaladas em uma Unidade de blister 2x5 (formação: LM 15088, folha: Reynolds 701) .
Tabela 4. Estabilidade química e física
teste Ensaio de Substâncias Teste de dissolução (% de palonosetrona relacionadas ao dissolução) palonosetrona Especifi¬ 90, 0- % vs tO Cpd3 Cpd2 Cpdl 45 min. 15 min. 30 min. 60 min. <0,50% <0,50% <3,0% NLT 75% Somente Somente Somente para para para inf o. inf o. inf o. Valores 97.9 100, 0 0,28 0,26 0,16 98, 9 69,1 99, 9 99, 2 iniciais 25°C/60% r.h. 03 meses 97,5 99,6 0,23 0,26 0,44 100,1 86, 0 100,0 100,1 06 meses 97,2 99,3 0,27 0,28 0,37 97,6 41,4 88,3 97, 6 09 meses 96,5 98,6 0,22 0,28 0,5 99,0 83, 0 97,8 99,1 12 meses 94,7 96,7 0,22 0,27 0,5 96,9 85,6 96, 7 97, 0 40°C/75% r.h. 01 mês 97, 3 99,4 0,29 0,27 0,42 102, 6 65, 8 101,1 102, 8 03 meses 97,3 99,4 0,24 0,26 0,55 100,0 39, 8 94,2 99,0 06 meses 96,6 98,7 0,26 0,27 0, 67 97,0 52, 7 96,7 97, 2 Exemplo 6 - estabilidade física e química
A tabela 5 apresenta os resultados de teste de estabilidade química e física para as formulações de softgel de palonosetrona de 0,25 mg relatadas no Exemplo 1, embaladas em uma Unidade de blister 2x5 (formação: LM 15088, folha: Reynolds 701).
Tabela 5. Estabilidade química e física
teste Ensaio de Substâncias Teste de dissolução (% de palonose- relacionadas ao dissolução) trona palonosetrona Especifi - 90, 0- % VS Cpd3 Cpd2 Cpdl 45 min. 15 min. 3 0 min. 60 min. <0,50% <0,50% <3 , 0% NLT 75% Somente Somente Somente para para para inf o. inf o. inf o . Valores 97 . 7 100,0 0,29 0, 29 0,38 97 , 2 61, 8 97 , 4 97,7 iniciais 25°C/60% r.h. 03 meses 97 , 4 99, 7 0 , 24 0,26 0 , 92 98 , 6 98, 0 99, 1 99 , 1 06 meses 95 , 9 98 , 2 0, 28 0 , 27 1, 10 95, 2 82, 3 94 , 8 95 , 7 09 meses 94 , 7 96, 9 0, 21 0, 28 1, 4 94 , 5 89, 2 93 , 9 94 , 6 12 meses 94 , 5 96 , 7 0, 23 0 , 27 1, 7 96, 2 97 , 1 96,1 96 , 1 40°C/75% r.h. 01 mês 96, 3 98, 6 0,29 0 , 27 1, 42 99,4 88, 2 99,5 97,7 03 meses 97 , 4 99, 7 0, 24 0,25 1, 85 97 , 4 78,7 97 , 6 97 , 5 06 meses 94 , 0 96 , 2 0,27 0,26 1 , 94 96 , 8 82,6 96 , 2 97 , 0 Exemplo 7 - Formulação injetável representativa A seguinte Tabela 6 descreve uma formulação injetável
representativa contendo palonosetrona.
Tabela 6. Formulação injetável representativa
ingrediente mg/mL Cloridrato de palonosetrona 0,05 (calculado como base) Manitol 41, 5 EDTA 0,5 Citrato trissódico 3,7 ácido cítrico 1, 56 WFJ 1,0 Solução de hidróxido de sódio PH 5,0 ± 0,5 e/ou solução de ácido clorídrico aromatizante q.s . Exemplo 8 - identificação e ensaio de palonosetrona em
softgels de HCl de Palonosetrona por HPLC com detector de UV
Procedimento de teste Preparar soluções padrão e de amostra na concentração
nominal de HCl Palonosetrona de 6,2 5 μ5/τηί em HCl 0.01 N.
Filtrar a solução e injetar no sistema HPLC.
Condição de HPLC
Coluna C8, 25 0 mm x 4,6 mm (d.i.)
Temperatura de coluna 300C
Fase móvel ACN/H20/TFA, eluição de gradiente
Taxa de fluxo 1 mL/min
Detecção UV a 210 nm
Volume de injeção 2 0 ^iL Exemplo 9 - Determinação de compostos relacionados à
palonosetrona em softgels de HCl de Palonosetrona e o ensaio em processo da solução de enchimento de softgels
Procedimento de teste
Preparar soluções padrão e de amostra na concentração nominal de HCl Palonosetrona de 0,15 mg/mL em Metanol.
Injetar soluções diretamente no sistema HPLC.
Condição de HPLC
Coluna C8, 25 0 mm x 4,6 mm (d.i.)
Temperatura de coluna 30°C Fase móvel ACN/H20/TFA, eluição de gradiente
Taxa de fluxo 1 raL/min Detecção UV a 210 nm Volume de injeção 10 μΙ.
Exemplo 10 - Determinação de compostos relacionados à
palonosetrona em softgels de HCl de Palonosetrona por HPLC quiral com detector UV
Procedimento de teste
Preparar solução de amostra na concentração nominal de HCl Palonosetrona de 0,34 mg/mL em metanol.
Preparar solução padrão Cpd2 na concentração nominal de 5,6 μg/mL.
Preparar solução de resolução, em solvente de metanol, na concentração nominal de 8 μ9/ηϋ1ι: Cpd2, Cpd4, Cpd5, Cpd6 e Cpd7 concentração aprox. 0,4 μg/mL.
Injetar soluções diretamente no sistema HPLC.
Condição de HPLC Coluna coluna quiral Temperatura de coluna 350C Fase móvel ACN/MeOH/IPA/AcOH/TEA, eluição
isocrática
Taxa de fluxo 1 mL/min Detecção UV a 238 nm Volume de injeção 10 μL Exemplo 11 - dissolução de Softgels de HCl
Palonosetrona com ensaio por HPLC Procedimento de teste
Preparar soluções padrão na concentração nominal de HCl Palonosetrona de 1 μ9/π^ em HCl 0.01 N.
Solução de amostra: colocar uma cápsula de gelatina macia em um vaso contendo 500 mL de 0.01 N HCl. Filtrar as soluções e injetar no sistema HPLC.
Condição de HPLC
Coluna C8, 15 0 mm x 4,6 mm (d.i.)
Temperatura de coluna 300C
Fase móvel ACN/H20/TFA, eluição de gradiente
Taxa de fluxo 1 mL/min
Detecção UV a 210 nm
Volume de injeção 50 ^tL
Exemplo 12 - bioequivalência de formas de dosagem de injeção e de cápsula de gel de 0,7 5 mg
Bioequivalência e biodisponibilidade absoluta foram testadas em uma dose oral única de duas formulações de 0,75 mg de palonosetrona em voluntários saudáveis. 0 estudo era um estudo de cruzamento de três tratamentos, três períodos, duas seqüências.
O tratamento A representou uma dose única de 0,7 5 mg de palonosetrona na formulação de cápsula de gel clínica descrita na tabela 1.
O tratamento B representou uma dose única de 0,7 5 mg de palonosetrona na formulação de cápsula de gel comercial na Tabela 1.
O tratamento IV consistiu em três injeções de bolo, consecutivas de Aloxi 25 mg.
Os parâmetros farmacocinéticos são relatados abaixo na Tabela 7:
Tabela 7
Parâmetro 0,75 mg 0,75 mg 0,75 mg farmacociné- Palonosetrona Palonosetrona Palonosetrona tico administração oral administração oral admini stração Palonose¬ (formulação A) (formulação B) íntravenosa (3 x trona N=33 N=33 0,25 mg i.v. Aloxi® [unidade] N=30 AUC (o-1) Média (SD) 53835 (17961) 55235 (17817) 53088 (15233) [ng.h/L] Média geo 50716 (1,44) 52536 (1,39) 50793 (1,37) (SD.geo) mediano 50978 53325 50984 Mínimo-máximo 16971-96273 20951-111916 20609-78424 AUC{o-x) Média (SD) 57403 (17898) 58285 (18110) 56480 (15343) [ng. h/L] Média geo 54539 (1,40) 55638 (1,37) 54324 (1,34) (SD.geo) mediano 54614 56802 54011 Mínimo-máximo 18773-100234 24473-114765 24142-81547 Qthx Média (SD) 1223,985 1200,620 (324,606) 1665,314 [ng/L] (348,324) (527,638) Média geo 1178,670 (1,32) 1160,078 (1,31) 1588,758 (1,37) (SD.geo) mediano 1208,136 1133,115 1628,480 Mínimo-mãximo 570,494-2365,980 571,922-2130,740 890,742-2789, 077 trrax Mediano 4,520 4, 530 0,250 [h] Minimo - máximo 2,000-8,000 2,000-12,030 0,250-4,030 Farmacocinética também é relatada na figura 1, onde bl representa o tratamento pela Formulação A, b2 representa o tratamento pela Formulação B, e b3 representou o tratamento por Aloxi i.v. A figura relata concentrações de plasma 5 médias aritméticas de palonosetrona (ng/ml) versus tempo (H) em uma escala linear (n=33).
Exemplo 13 - Bioequivalência de formulações de cápsula de gelatina clínicas e comerciais de 50 mg
Um estudo de bioequivalência foi empreendido para avaliar doses orais únicas de duas formulações (Formulação A e Formulação B) de palonosetrona 0,50 mg. Cápsulas de gel macias em sujeitos masculinos e femininos saudáveis. O estudo foi um estudo de cruzamento de dois tratamentos, 5 dois períodos, duas seqüências, de rótulo aberto, randomizado.
Os resultados farmacocinéticos são relatados na tabela 8 .
Tabela 8
Parâmetro 0,50 mg 0,50 mg farmacocinético Palonosetrona Palonosetrona Palonosetrona administração administração [unidade] oral oral (formulação (formulação A) B) N=3 6 N=36 AUC0-r Média (SD) 34076 (9874) 35106 (11012) Média geo 32766 (1,33) 33530 (1,36) (SD.geo) mediano 33641 34981 Mínimo-máximo 20085 - 60189 19003 - 72136 AUC0-X Média (SD) 37099 (10141) 38176 (11698) Média geo 35834 (1,30) 36555 (1,35) (SD.geo) mediano 36859 37627 Mínimo-máximo 22439-62727 21240-77635 C Média (SD) 785,241 810,176 v-max (182,437) (165,985) Média geo 765,702 793,900 (SD.geo) (1,25) (1,23) mediano 750,344 816,457 Mínimo-máximo 463,862 537,047 1322,774 1258,878 tmax Mediano 5, 500 5, 000 [h] Mínimo-máximo 2,000 - 8,000 2,000 - 8,000 Parâmetros farmacocinéticos são também relatados na
figura 2, onde bl representa formulação clínica A, e b2 representa formulação comercial B. A figura reporta concentrações de plasma médias aritméticas de palonosetrona 5 (ng/ml) versus tempo (H) em uma escala linear (n=33).
Em todo esse pedido, várias publicações são referenciadas. As revelações dessas publicações, na íntegra, são aqui incorporadas a título de referência nesse pedido para descrever mais completamente o estado da 10 técnica ao qual a presente invenção se refere. Será evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo ou espírito da invenção. Outras modalidades da invenção serão evidentes para aqueles 15 versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção aqui revelada. Pretende-se que o relatório descritivo e exemplos sejam considerados apenas como exemplares, com um verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicados pelas seguintes reivindicações.
Claims (27)
1. Cápsula de gelatina macia para administração oral, caracterizada por compreender: a) um invólucro externo de gelatina macia tendo uma permeabilidade de oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x 10-3 ml. cm/(cm2 . 24h. atm) ; e b) uma composição de enchimento interno, líquida, lípofílica compreendendo: i) mais do que aproximadamente 50% em peso de um ou mais componentes lipofílicos; ii) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 0% em peso de água tornada miscível ou homogeneizada em um ou mais componentes lipofílicos; iii) de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 mg de palonosetrona como cloridrato de palonosetrona solubilizado ou disperso na água,· e iv) um tensoativo, em que a cápsula apresenta farmacocinética quando ingerida por via oral em um estado em jejum que é bioequivalente a uma formulação tendo mais do que 95% de biodisponibilidade absoluta, em que a bioequivalência é estabelecida por um intervalo de confiança de 90% para AUC que está entre 80% e 125%.
2. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de enchimento compreende: a) de 0,5 a 1,0 mg de palonosetrona como cloridrato de palonosetrona; e b) uma quantidade de solubilização eficaz de um líquido compreendendo um excipiente lipofílico e água.
3. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender glicerina no invólucro externo e composição de enchimento interno.
4. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: a) a composição de enchimento interno compreende ainda um antioxidante ou um agente redutor; b) a palonosetrona compreende menos do que aproximadamente 1% em peso de Cpdl.
5. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta uma farmacocinética quando ingerida por via oral em um estado em jejum que é bioequivalente a uma formulação tendo mais do que 95% de biodisponibilidade absoluta, e um Cmax de 800 a 820 ng/L, em que a bioequivalência é estabelecida por: a) um intervalo de confiança de 90% para AUC que está entre 80% e 125%; e b) um intervalo de confiança de 90% para Cmax que está entre 80% e 125%.
6. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de enchimento interno compreende oxigênio em uma quantidade que media não mais do que aproximadamente 3,0% em peso de degradação oxidativa quando a forma de dosagem é armazenada por três meses a 40°C e 75% RH.
7. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menos do que aproximadamente 75% da palonosetrona ou seu sal farmaceuticamente aceitável dissolve em 45 minutos quando testado em um aparelho de dissolução de pá tipo II de acordo com U.S. Pharmacopeia, a 7 5 rpm e 37 0C em 50 0 ml de0.0lN HCl.
8. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menos do que aproximadamente 7 5% da palonosetrona ou seu sal farmaceuticamente aceitável dissolve em 3 0 minutos quando testado em um aparelho de dissolução de pá tipo II de acordo com U.S. Pharmacopeia, a 7 5 rpm e 370C em 500 ml de 0.0lN HCl.
9. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o invólucro tem uma permeabilidade a oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x 10"4ml. cm/ (cm2 . 24h . atm) .
10. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o enchimento interno compreende de 0,5 a 4% em peso de um tensoativo.
11. Forma de dosagem de cápsula macia cheia de líquido para administração oral, caracterizada por compreender: a) um invólucro externo tendo uma permeabilidade a oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x 10 3 ml.cm/(cm2.24h.atm) ; e b) uma composição de enchimento interno compreendendo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 mg de palonosetrona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a palonosetrona ou seu sal farmaceuticamente aceitável compreende Cpdl de um seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade menor do que 1,0% em peso com base no peso do palonosetrona, em que a composição de enchimento interno compreende oxigênio em uma quantidade que media não mais do que aproximadamente 3,0% em peso de degradação oxidativa da palonosetrona ou seu sal farmaceuticamente aceitável quando a forma de dosagem é armazenada três meses ou mais a 4 00C e75% RH.
12. Cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que apresenta farmacocinética quando ingerida por via oral em um estado em jejum que é bioequivalente em uma formulação tendo mais do que 90% de biodisponibilidade absoluta a bioequivalência é estabelecida por um intervalo de confiança de 90% para AUC que está entre 80% e 125%.
13. Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de enchimento interno compreende de aproximadamente 1% em peso a aproximadamente 20% em peso de água.
14. Cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que apresenta farmacocinética quando ingerida por via oral em um estado em jejum que é bioequivalente a uma formulação tendo mais do que 95% de biodisponibilidade absoluta, e um Cmax de 800 a 820 ng/L, em que a bioequivalência é estabelecida por: a) um intervalo de confiança de 90% para AUC que está entre 80% e 125% e b) um intervalo de confiança de 90% para Cmax que está entre 80% e 125%.
15. Cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que não menos do que aproximadamente 7 5% da palonosetrona e seu sal farmaceuticamente aceitável dissolvem em 45 minutos quando testado em um aparelho de dissolução de pá tipo II de acordo com a U.S. Pharmacopeia, a 75 rpm e 37°C em 500 ml de 0.OlN HCl.
16. Cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o invólucro tem uma permeabilidade a oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x10'4 ml. cm/(cm2 . 24h. atm) .
17. Cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que: a) a composição de enchimento interno compreende glicerina; e b) o invólucro compreende glicerina.
18. Cápsula, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o invólucro compreende gelatina, celulose, amido ou HPMC.
19. Método de otimizar a biodisponibilidade e estabilidade de palonosetrona em uma cápsula de gelatina de palonosetrona caracterizado por compreender: a) fornecer um invólucro externo de gelatina macia tendo uma permeabilidade a oxigênio menor do que aproximadamente 1,0 x IO"3 ml. cm/(cm2. 24h. atm) ; e b) preparar uma composição de enchimento pelas etapas que compreendem: i) fornecer de aproximadamente 0,05 a aproximadamente2,0 mg de palonosetrona como cloridrato de palonosetrona em que a palonosetrona compreende Cpdl em uma quantidade menor do que 3,0% em peso, ii) dissolver ou dispersar a palonosetrona em água para formar uma pré-mistura aquosa; iii) misturar a pré-mistura aquosa com um ou mais excipientes lipof ílicos, em uma razão em peso de prémistura aquosa para excipientes lipofílicos inferior a 30:70, para formar uma composição de enchimento lipofílico miscível ou homogênea; iv) misturar um tensoativo com a água, a pré-mistura aquosa ou a composição de enchimento; e v) equilibrar as quantidades de tensoativo e água na composição de enchimento para facilitar a biodisponibilidade de palonosetrona a partir da cápsula de gelatina quando ingerida por via oral, e minimizar o grau de degradação de palonosetrona; e c) encher o invólucro externo com a composição de enchimento.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição de enchimento compreende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0% em peso de tensoativo, e de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 0% em peso de água.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição de enchimento compreende de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4% em peso de tensoativo, e de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% em peso de água.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o invólucro externo compreende ainda glicerina, compreendendo ainda mistura a pré-mistura aquosa com glicerina, antes ou após a formação da composição de enchimento lipofílico.
23. Método de fazer uma batelada de formas de dosagem de palonosetrona tendo quantidades reduzidas de impurezas e produtos de degradação mediada por oxigênio caracterizado por compreender: a) misturar cloridrato de palonosetrona e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma mistura; b) processar a mistura em uma pluralidade de formas de dosagem final; e c) testar uma ou mais das formas de dosagem final para um ou mais compostos relacionados à palonosetrona selecionados entre Cpdl, Cpd2, e Cpd3, ou o sal de cloridrato do mesmo.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreender testar em relação a Cpdl ou o seu sal de cloridrato.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreender testar em relação a Cpd2 ou o seu sal de cloridrato.
26. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreender testar em relação a Cpd3 ou o seu sal de cloridrato.
27. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por compreender ainda testar o cloridrato de palonosetrona ou a forma de dosagem final em relação a um ou mais compostos selecionados entre Cpd4, CpdS, Cpd6, ou Cpd7, ou o seu sal de cloridrato.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85434206P | 2006-10-24 | 2006-10-24 | |
| US60/854.342 | 2006-10-24 | ||
| PCT/EP2007/009098 WO2008049552A1 (en) | 2006-10-24 | 2007-10-19 | Soft capsules comprising palonosetron hydrochloride having improved stability and bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0718497A2 true BRPI0718497A2 (pt) | 2014-07-08 |
| BRPI0718497B1 BRPI0718497B1 (pt) | 2024-02-06 |
Family
ID=38921772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0718497-2A BRPI0718497B1 (pt) | 2006-10-24 | 2007-10-19 | Cápsulas de gelatina macias compreendendo cloridrato de palonosetrona com biodisponibilidade e estabilidade aperfeiçoadas, método de fazer uma cápsula de gelatina de ingestão de palonosetrona e método de fazer uma batelada de cápsula de palonosetrona para ingestão |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080152704A1 (pt) |
| EP (1) | EP1940366B9 (pt) |
| JP (1) | JP5144527B2 (pt) |
| KR (1) | KR101441459B1 (pt) |
| CN (1) | CN101573106B (pt) |
| AR (1) | AR063362A1 (pt) |
| AT (1) | ATE427742T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007308378B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0718497B1 (pt) |
| CA (1) | CA2666512C (pt) |
| CL (1) | CL2007003055A1 (pt) |
| CO (1) | CO6160289A2 (pt) |
| CR (1) | CR10728A (pt) |
| CY (1) | CY1109914T1 (pt) |
| DE (1) | DE602007000856D1 (pt) |
| DK (1) | DK1940366T3 (pt) |
| EA (1) | EA016455B1 (pt) |
| ES (1) | ES2325339T3 (pt) |
| GT (1) | GT200900096A (pt) |
| HK (1) | HK1117769A1 (pt) |
| HN (1) | HN2009000785A (pt) |
| HR (1) | HRP20090341T1 (pt) |
| IL (1) | IL198225A (pt) |
| ME (1) | ME01949B (pt) |
| MX (1) | MX2009004461A (pt) |
| NO (1) | NO342353B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ576237A (pt) |
| PL (1) | PL1940366T3 (pt) |
| PT (1) | PT1940366E (pt) |
| RS (1) | RS50842B (pt) |
| SI (1) | SI1940366T1 (pt) |
| SV (1) | SV2009003238A (pt) |
| TW (1) | TWI367212B (pt) |
| UA (1) | UA97653C2 (pt) |
| WO (1) | WO2008049552A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200902773B (pt) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2550035T3 (es) * | 2006-01-27 | 2015-11-04 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Sistemas de administración de fármacos que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico y ácidos orgánicos |
| KR20140088230A (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-09 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
| US20100143461A1 (en) * | 2008-12-08 | 2010-06-10 | Ben-Zion Solomon | Palonosetron formulation |
| US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
| CN102048705B (zh) * | 2009-11-10 | 2012-07-18 | 齐鲁制药有限公司 | 盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片制剂及其制备方法 |
| JP2013510843A (ja) * | 2009-11-13 | 2013-03-28 | ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム | パロノセトロン代謝産物先行出願との関連本出願は２００９年１１月１３日に出願された米国仮出願第６１／２６０，９１６号の優先権を主張する。 |
| EP2722045B1 (en) | 2009-11-18 | 2016-07-06 | Helsinn Healthcare SA | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
| PE20121483A1 (es) * | 2009-11-18 | 2012-12-02 | Helsinn Healthcare Sa | Composiciones para tratar nausea y vomito centralmente mediados |
| CN106974912A (zh) | 2011-10-18 | 2017-07-25 | 赫尔辛医疗股份公司 | 奈妥匹坦和帕洛诺司琼的治疗性组合 |
| CN103446072A (zh) * | 2012-06-02 | 2013-12-18 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 帕洛诺司琼的固体药物组合物 |
| BR112015021769A2 (pt) * | 2013-03-19 | 2017-07-18 | Galenicum Health Sl | composições farmacêuticas compreendendo um agente ativo |
| CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| JP2017504615A (ja) | 2013-12-23 | 2017-02-09 | サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション | パロノセトロンを含有する薬学組成物 |
| AU2015290098B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-11-01 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| CA2964628A1 (en) * | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| KR20160128573A (ko) * | 2015-04-29 | 2016-11-08 | 주식회사 삼양바이오팜 | 약제학적 패키지 |
| JP2019019067A (ja) * | 2017-07-13 | 2019-02-07 | ニプロ株式会社 | 液体製剤 |
| CN111205283A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-05-29 | 广州九植医药科技有限公司 | 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质b的合成方法 |
| EP4385500A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-19 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron |
| EP4385497A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-19 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1015251A (en) * | 1963-03-12 | 1965-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Aqueous pharmaceutical compositions in capsule form |
| US4182914A (en) * | 1974-01-22 | 1980-01-08 | Nippon Oil Company Limited | Process for continuously producing diisopropyl ether |
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| EP0200444B1 (en) * | 1985-04-27 | 1992-11-11 | Beecham Group Plc | Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity |
| US4937247A (en) * | 1985-04-27 | 1990-06-26 | Beecham Group P.L.C. | 1-acyl indazoles |
| US5578628A (en) * | 1985-06-25 | 1996-11-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments for the treatment of nausea and vomiting |
| GB8516083D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5240954A (en) * | 1985-06-25 | 1993-08-31 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| US4906755A (en) * | 1986-11-03 | 1990-03-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds |
| US5011846A (en) * | 1988-02-23 | 1991-04-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof |
| US5344658A (en) * | 1989-06-28 | 1994-09-06 | Glaxo Group Limited | Process and composition using ondansetron |
| GB8914804D0 (en) * | 1989-06-28 | 1989-08-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
| PL166277B1 (pl) * | 1989-11-28 | 1995-04-28 | Syntex Inc | Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| GB9423511D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
| US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
| US6294548B1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Multidose vial formulations for administering endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride |
| FR2818905A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-05 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile |
| FR2823118B1 (fr) * | 2001-04-04 | 2004-03-19 | Lavipharm Lab Inc | Nouvelle composition filmogene a usage topique et son utilisation pour la delivrance d'agents actifs |
| FR2827770B1 (fr) * | 2001-07-27 | 2005-08-19 | Gattefosse Ets Sa | Composition pharmaceutique a usage oral comprenant un principe actif susceptible de subir un important effet de premier passage intestinal |
| CA2505990C (en) * | 2002-11-15 | 2009-05-19 | Helsinn Healthcare S.A. | Palonosetron for the treatment of chemotherapy-induced emesis |
| TWI355936B (en) * | 2003-02-18 | 2012-01-11 | Helsinn Healthcare Sa | Uses of palonosetron hydrochloride |
| IL159729A0 (en) | 2004-01-06 | 2004-06-20 | Doron I Friedman | Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents |
-
2007
- 2007-10-19 ES ES07819163T patent/ES2325339T3/es active Active
- 2007-10-19 TW TW096139121A patent/TWI367212B/zh active
- 2007-10-19 DK DK07819163T patent/DK1940366T3/da active
- 2007-10-19 ME MEP-2009-222A patent/ME01949B/me unknown
- 2007-10-19 NZ NZ576237A patent/NZ576237A/en unknown
- 2007-10-19 PT PT07819163T patent/PT1940366E/pt unknown
- 2007-10-19 MX MX2009004461A patent/MX2009004461A/es active IP Right Grant
- 2007-10-19 AT AT07819163T patent/ATE427742T1/de active
- 2007-10-19 EP EP07819163A patent/EP1940366B9/en active Active
- 2007-10-19 RS RSP-2009/0222A patent/RS50842B/sr unknown
- 2007-10-19 EA EA200970396A patent/EA016455B1/ru unknown
- 2007-10-19 CN CN2007800395678A patent/CN101573106B/zh active Active
- 2007-10-19 CA CA2666512A patent/CA2666512C/en active Active
- 2007-10-19 AU AU2007308378A patent/AU2007308378B2/en active Active
- 2007-10-19 KR KR1020097010252A patent/KR101441459B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-19 DE DE602007000856T patent/DE602007000856D1/de active Active
- 2007-10-19 WO PCT/EP2007/009098 patent/WO2008049552A1/en active Application Filing
- 2007-10-19 JP JP2008540633A patent/JP5144527B2/ja active Active
- 2007-10-19 SI SI200730033T patent/SI1940366T1/sl unknown
- 2007-10-19 PL PL07819163T patent/PL1940366T3/pl unknown
- 2007-10-19 BR BRPI0718497-2A patent/BRPI0718497B1/pt active IP Right Grant
- 2007-10-19 UA UAA200905038A patent/UA97653C2/ru unknown
- 2007-10-24 CL CL200703055A patent/CL2007003055A1/es unknown
- 2007-10-24 US US11/877,722 patent/US20080152704A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-24 AR ARP070104694A patent/AR063362A1/es unknown
-
2008
- 2008-11-11 HK HK08112341.3A patent/HK1117769A1/xx unknown
-
2009
- 2009-04-17 CR CR10728A patent/CR10728A/es unknown
- 2009-04-19 IL IL198225A patent/IL198225A/en active IP Right Grant
- 2009-04-21 ZA ZA200902773A patent/ZA200902773B/xx unknown
- 2009-04-23 GT GT200900096A patent/GT200900096A/es unknown
- 2009-04-23 HN HN2009000785A patent/HN2009000785A/es unknown
- 2009-04-24 SV SV2009003238A patent/SV2009003238A/es unknown
- 2009-04-24 CO CO09041709A patent/CO6160289A2/es unknown
- 2009-05-19 NO NO20091945A patent/NO342353B1/no unknown
- 2009-06-12 HR HR20090341T patent/HRP20090341T1/xx unknown
- 2009-07-03 CY CY20091100702T patent/CY1109914T1/el unknown
-
2016
- 2016-10-20 US US15/298,630 patent/US20170035748A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0718497A2 (pt) | Cápsulas macias compreendendo cloridrato de palonosetrona com biodisponibilidade e estabilidade aperfeiçoadas | |
| ES2559475T3 (es) | Composiciones para tratar náuseas y vómitos de origen central | |
| FI117961B (fi) | Nopeasti vaikutuksen aloittava formulaatio | |
| CN106413717A (zh) | 药物组合物 | |
| KR20190136139A (ko) | 증가된 안정성의 신규한 액체 조성물 | |
| PT1858490E (pt) | Formas farmacêuticas com propriedades farmacocinéticas melhoradas | |
| FI117373B (fi) | Parasetamolia ja domperidonia sisältävä kalvopäällysteinen tabletti | |
| BR112017024039B1 (pt) | Piroglutamato de vortioxetina | |
| JP5678088B2 (ja) | ４−メチルピラゾール製剤 | |
| WO2019224323A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| AU2002356936B2 (en) | Acetaminophen compositions | |
| WO1998005308A2 (en) | Terazosin capsules | |
| WO2016084099A1 (en) | Soft gelatin capsule composition of anti-tussive agents | |
| PT1928425E (pt) | Formulação farmacêutica contendo um inibidor de hmg-coa redutase e método para a preparação deste | |
| US20120064155A1 (en) | Oral pharmaceutical composition for use in respiratory diseases | |
| PT1530459E (pt) | Composição farmacêutica oral para cápsulas moles contendo vinorelbina e método de tratamento | |
| BRPI0713601A2 (pt) | composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, processo para obtenção da mesma, uso da mesma e tablete divisìvel de artemether e lumefantrina | |
| RU2108787C1 (ru) | Фармацевтические мягкие капсулы, содержащие лизинхлониксинат, способ их получения | |
| RU2279873C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция для мягких капсул, содержащая винорелбин, и способ лечения | |
| BR112012010325B1 (pt) | comprimido com liberação sustentada e imediata de teobromina | |
| BG1841U1 (bg) | Парентерална лекарствена форма | |
| KR20020076439A (ko) | 종합감기약 투명 연질캅셀제의 조성물 및 그 제조방법 | |
| TW201311239A (zh) | 包含非索非那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）之醫藥組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/10/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |