KR20090073234A

KR20090073234A - 안정성 및 생체이용률이 개선된 염산 팔로노세트론을 포함하는 연질 캡슐

Info

Publication number: KR20090073234A
Application number: KR1020097010252A
Authority: KR
Inventors: 다니엘레 보나데오; 조르조 칼데라리; 엔리코 브랄리아; 리카르도 브랄리아
Original assignee: 헬신 헬쓰케어 에스.에이.
Priority date: 2006-10-24
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2009-07-02
Also published as: US20080152704A1; MX2009004461A; SV2009003238A; NO342353B1; PL1940366T3; TW200827355A; PT1940366E; HRP20090341T1; CA2666512A1; ZA200902773B; AU2007308378A1; JP5144527B2; KR101441459B1; EP1940366B9; HK1117769A1; US20170035748A1; JP2009507933A; BRPI0718497A2; IL198225A0; TWI367212B

Abstract

염산 팔로노세트론의 고체 경구 제형, 구토 치료를 위한 상기 제형의 사용 방법 및 상기 제형의 제조 방법이 제공된다. 제형은 안정성 및 생체이용률이 개선되었으며, 바람직하게는 액체 충전된 캡슐의 형태이다.

Description

안정성 및 생체이용률이 개선된 염산 팔로노세트론을 포함하는 연질 캡슐{SOFT CAPSULES COMPRISING PALONOSETRON HYDROCHLORIDE HAVING IMPROVED STABILITY AND BIOAVAILABILITY}

종래 출원과의 관계

본 출원은 2006년 10월 24일자 출원된 (만료) 미국 가출원 제 60/854,342호의 우선권을 주장한다.

본 발명은 저장 안정성 요구를 만족시키는 팔로노세트론 및 특히 염산 팔로노세트론의 고체 경구 제형에 관한 것이다.

항-암 화학요법 및 방사선요법의 오심 및 구토유발 부작용은 광범위하며 지속적인 문제점이다. 덜 알려져 있으나 중요한 것은 아마도 화학요법에 대하여 관찰된 효과와 관련된 생리적 기작을 가질 수 있는 수술-후 오심 및 구토일지도 모른다. 염산 팔로노세트론은 최근 구토유발 항-암 화학요법에서 사용하기에 매우 효율적인 항-오심 및 항-구토제로서 부각되었다. (Macciocchi, A., et ah, "A Phase II dose-ranging study to assesses single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting," Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 2002; Abstract 1480). 팔로노세트론은 또한 수술 후의 오심 및 토하기를 예방한다. (Chelly, J., et ai, "Oral RS-25259 prevents postoperative nausea and vomiting following laparoscopic surgery," Anesthesiol, 85(Suppl. 21): abstract no. 3 A (1996)). 팔로노세트론을 사용하여 화학요법으로 유도된 오심 및 토하기 (CINV)와 방사선으로 유도된 오심 및 토하기 (RINV)를 치료하는 방법은 Helsinn Healthcare SA로부터의 PCT 공보 제 WO 2004/045615호에 기술되어 있다. 팔로노세트론을 사용하여 수술-후 오심 및 토하기 (PONV)를 치료하는 방법도 Helsinn Healthcare SA로부터의 PCT 공보 제 WO 2004/073714호에 기술되어 있다.

팔로노세트론은 선택적이며, 5-하이드록시트립타민 3 수용체 전구체 (5-HT₃ 수용체)에 대한 길항제로서 높은 친화성을 나타내며 도파민 수용체와 같은 다른 수용에 대하여 낮은 친화성을 나타낸다. (Wong, E.H.F., et al, "The interaction of RS 25259-197, a potent and selective antagonist, with 5-HT₃ receptors, in vitro," Br. J. Pharmacol, 114:851-859 (1995); Eglen, R.M., et al, "Pharmacological characterization of RS 25259-197, a potent and selective antagonist, with 5-HT3 receptors, in vivo," Br. J. Pharmacol, 114:860-866 (1995)). 팔로노세트론은 단일 이성체로서 존재하는 합성 화합물이며, 다음 구조로 대표되는 염산염으로서 투여된다:

약물에 대한 공식적 화학 명칭은 (3aS)-2-[(S)-1-아자비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일]-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1-옥소-1H벤즈[de] 이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (제품 번호 119904-90-4)이며; 이의 실험식은 C₁₉H₂₄N₂O·HCl이고, 이의 분자량은 332.87이다. 화합물의 합성 방법은 미국 특허 제 5,202,333호 및 제 5,510,486호에 기술되어 있다.

염산 팔로노세트론은 미국에서 MGI Pharma 및 Helsinn Healthcare SA에 의해 ALOXI^®로서 주사가능한 멸균 액체로 시판된다. 정맥내 액체는 등장성 완충 용액 중에 투명, 무색, 비-발열성이다. 주사용 팔로노세트론의 안정한 등장 용액은 Helsinn에 의한 PCT 공보 제 WO 2004/067005호에 기술되어 있다.

이러한 정맥내 제제의 수많은 임상적 혜택과 장점에도 불구하고, 주사 약물 전달 시스템에 활성 제제의 저장 수명 및 안정성에 관한 특별한 문제점이 존재하는 것을 일반적으로 알고 있다. 또한 이들은 자기 투여할 경우 불편하며, 오염 및 사람 실수의 위험이 증가한다. 따라서 특히 고체 형태인 팔로노세트론에 대한 경구 전달 옵션이 특히 바람직할 것이다. 팔로노세트론 제제의 안정성 및 저장-기간을 개선시키는 방법이 또한 바람직할 것이다.

발명의 요약

경구 섭취시 뛰어난 생체이용률을 나타내며 장기간에 걸쳐 저장 시 안정성을 나타내는 팔로노세트론의 연질-겔 캡슐이 개발되었다. 캡슐을 위한 외피는 젤라틴계이며, 캡슐에 대한 내부 충전재는 소량의 계면활성제에 의하여 친유성 상에서 혼화되거나 균질화된, 수성 성분 중에 용해된 팔로노세트론을 함유하는 친유성 내부 연속상이다. 제제는 다음 사항들이 겸비하여 일반적으로 관찰되는 긴장에 대한 훌륭한 용액을 나타낸다:

· 수성 충전재 및 젤라틴 안정성;

· 계면활성제 및 팔로노세트론 분해; 및

· 팔로노세트론 안정성 및 팔로노세트론 농도.

따라서 첫번째 주요한 구체예에서, 본 발명은 (a) 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-3 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 연질 젤라틴 외피; 및 (b) (i) 약 50 중량% 초과의 하나 이상의 친유성 성분; (ii) 상기 하나 이상의 친유성 성분 중에 혼화되거나 균질화된 약 1 내지 약 20 중량%의 물; (iii) 상기 물 중에 용해되거나 분산된 염산 팔로노세트론으로서 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론; 및 (iv) 약 0.5 내지 약 5 중량%의 계면활성제를 포함하는 친유성 액체 내부 충전 조성물을 포함하는 경구 투여용 연질 젤라틴 캡슐을 제공한다

또한, 제형 중에 팔로노세트론의 양 또는 농도 및 제형 내의 분해 부산물에 의해 정의될 수 있는 제제 및 제조 방법이 개발되었다. 이러한 하나의 분해 부산물은 산소 매개 분해 산물이며, 본원에 "Cpd1"으로 언급된다.

또한, 산소 및 산소 매개 분해로부터의 보호로 인해 안정성이 개선된 팔로노세트론의 제형 및 제조 방법이 개발되었다. 이러한 발견 및 개발에 기초하여, 하나 이상의 다음 물리적 특성에 의해 정의될 수 있는 제형이 개발되었다:

· 산소에 실질적으로 불침투성인 껍질 또는 코팅;

· 바람직하게 물을 함유하는 캡슐 껍질 내 액체 충전재의 이용;

· 액체 충전재 중에 최소 산소 함량;

· 산화성 분해를 방지하는 화학적 수단;

· 산소 투과에 저항성이 있는 내습성 포장재; 및/또는

· 제형의 제조 중에 산소-결핍 환경의 사용.

이러한 제형은 장기간에 걸쳐 뛰어난 안정성을 가지며, 산화성 분해에 대하여 뛰어난 저항성을 가지고, 경구 섭취시 뛰어난 생체이용률을 가진다. 이들 제형은 팔로노세트론이 임상적 유용성을 갖는 임의의 질환 치료에 사용될 수 있지만, 바람직하게는 구토 치료에 사용된다.

따라서, 두번째 주요한 구체예에서, 본 발명은 (a) 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-3 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 외피; 및 (b) 염산 팔로노세트론으로서 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론을 포함하는 내부 충전 조성물을 포함하는 경구 투여용 캡슐 제형을 제공하며, 여기에서 상기 팔로노세트론은 1.0 중량% 미만의 양으로 Cpd1을 포함하고; 여기에서 상기 제형은 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 이상 저장되는 경우 5.0 중량% 미만의 염산 팔로노세트론이 분해된다.

물론, 본 발명은 캡슐 외의 제형을 사용하여 실시될 수 있으며, 또다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-3 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 외피 또는 코팅; 및 (b) 염산 팔로노세트론으로서 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론을 포함하는 내부 충전 조성물을 포함하는 고체 경구 제형을 제공하며, 여기에서 상기 팔로노세트론은 1.0 중량% 미만의 양으로 Cpd1을 포함하고; 여기에서 상기 제형은 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 이상 저장되는 경우 5.0 중량% 미만의 염산 팔로노세트론이 분해된다.

불순물 및 산소 매개 분해 산물의 양이 감소된 팔로노세트론 제형의 제조 방법이 개발되었으며, 이들 방법에 의해 제조된 팔로노세트론 제형이 개발되었다. 따라서, 또다른 구체예에서 본 발명은 (a) 염산 팔로노세트론 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 혼합물을 형성하고; (b) 상기 혼합물을 다수의 최종 제형으로 처리하고; (c) Cpd1에 대하여 하나 이상의 상기 최종 제형을 테스트하는 것을 포함하여, 불순물 및 산소 매개 분해 산물의 양이 감소된 팔로노세트론 제형의 뱃취 (batch)를 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 캡슐, 겔-캡 또는 액체 충전된 앰플을 포함하는 임의의 제형으로 실시될 수 있다.

본 발명의 추가의 장점은 다음 설명에 일부분이 설명될 것이며, 이는 일부분 설명으로부터 명백하거나 본 발명의 실시에 의해 알 수 있을 것이다. 본 발명의 장점은 첨부된 청구 범위에 특별히 지적된 요소 및 조합의 수단에 의하여 실현 및 성취될 것이다. 상기 개괄적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 청구된 대로 예시 및 설명하려는 것일 뿐이며, 본 발명을 제한하는 것이 아님이 이해될 것이다.

도 1은 생물학적 등가 연구로부터 인간 환자에서 관찰된 약동학을 도시한 것이며, 여기에서 b1은 임상 제제 A에 의한 치료를 나타내고, b2는 상업 제제 B에 의한 치료를 나타내며, b3은 정맥내 Aloxi^®에 의한 치료를 나타낸다.

도 2는 생물학적 등가 연구로부터 인간 환자에서 관찰된 약동학을 도시한 것이며, 여기에서 b1은 임상 제제 A를 나타내고, b2는 상업 제제 B를 나타낸다.

두 개의 도면은 선형 스케일 (n=33)로 팔로노세트론 (ng/㎖) 대 시간 (H)의 산술적 평균 혈장 농도를 기록한 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 본 발명의 바람직한 구체예의 다음 상세한 설명 및 거기 포함된 실시예를 참고로 더욱 잘 이해될 수 있다.

용어의 정의 및 사용

이후 상세한 설명 및 청구항에 사용된 단수 용어는 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "하나의 성분"에 대한 참고는 성분들의 혼합물을 포함하며, " 하나의 활성 약제"에 대한 참고는 하나 이상의 활성 약제 등을 포함한다.

질환의 "치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 질환의 징후를 나타내거나 아직 경험하지 않은 동물에서 질환 발생을 예방하는 것, (2) 질환을 억제하는 것, 예를 들어 이의 진행을 저지하는 것, 또는 (3) 질환을 경감시키는 것, 예를 들어 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 주위 환경은 전형적으로 요소 또는 과정이 접촉 또는 소통하는 기체 환경인 요소 또는 과정에 인접하여 둘러싼 환경을 말한다.

본 출원의 목적을 위한 "구토"는 보통의, 사전적 정의보다 더 넓은 의미를 가질 것이며, 토하기뿐 아니라 오심 및 구역질을 포함한다.

"중등도 구토유발 화학요법"은 구토유발 잠재력이 카보플라틴, 시스플라틴 ≤ 50 mg/㎡, 사이클로포스파미드 < 1500 mg/㎡, 독소루비신 > 25 mg/ms, 에피루비신, 이리노테칸, 또는 메토트렉세이트 > 250 mg/㎡의 구토유발 잠재력과 맞먹거나 이와 등가인 화학 요법을 말한다.

"고도 구토유발 화학요법"은 구토유발 잠재력이 시스플라틴 ≥ 60 mg/㎡, 사이클로포스파미드 > 1500 mg/㎡, 또는 다카르바진의 구토유발 잠재력과 맞먹거나 이와 등가인 화학요법을 말한다.

"약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 생물학적으로 나 달리 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 용도 및 인간 약제학적 용도에 허용되는 것을 포함한다.

"치료적 유효량"은 질환의 치료를 위하여 동물에 투여되는 경우 질환의 치료를 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.

산소의 "최소 기준(de minimis)" 양은 실온에서 주위의 조건에서 6, 12, 18, 24, 30 또는 36 개월 동안 저장하는 경우 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 또는 3.0 중량% 이하의 팔로노세트론이 분해되도록 하는 (바람직하게 Cpd1으로의 분해로 정의됨) 산소의 양을 말한다.

본 발명의 목적을 위한 저장 안정성은 제형을 40℃, 75%의 상대 습도, 또는 주위의 조건 하에서, 3, 6, 12, 18, 24, 30, 또는 36 개월 동안 그의 포장재 내에 저장하여 측정된다. 안정한 제제는 제형 중의 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 또는 5.0 중량% 이하의 팔로노세트론이 분해되는 것이다 (바람직하게, 본원에 기술된 하나 이상의 분해 산물로의 분해에 의하여 정의됨).

범위가 범위의 상한과 따로 범위의 하한을 명기하여 주어지는 경우, 범위가 하한 변수 중 임의의 하나를 수학적으로 가능한 상한 변수 중 임의의 하나와 선택적으로 결합하여 정의될 수 있는 것이 이해될 것이다.

본원에 사용되는 용어 "대략" 또는 "약"은 제조 변화 및 시간-유도된 산물 분해에 기인한 산물 강도의 차이점과 같은 약제학적 산물에 내재된, 약제학적 산업에서 허용되는 변화성을 보상할 것이다. 상기 용어는 약제의 실시에서 산물이 청구된 산물의 기술된 강도와 생물학적 등가인 것으로 여겨지도록 하는 임의의 변화 를 허용한다.

용어 "절대 생체이용률"은 비-정맥내 투여 후 (예를 들어, 경구, 직장, 경피, 피하 투여 후)에 전신 순환 중인 활성 약물의 생체이용률을 말한다. 약물의 절대 생체이용률을 결정하기 위하여, 정맥내 (IV) 및 비-정맥내 투여 이후 약물에 대한 혈장 약물 농도 대 시간 플롯 (plot)이 수득되도록 약동학적 연구가 수행되어야 한다. 절대 생체이용률은 정맥내 AUC로 나눈 비-정맥내 용량-보정된 곡선 아래 면적 (AUC)이다. 제제는 참고 제제에 대한 생체이용률의 정도에 비하여, 80% 내지 125%인 AUC_(O-∞)에 대한 90% 신뢰 구간이 확립되는 경우, 절대 생체이용률의 용어로 참고 제제에 대하여 생물학적 등가인 것으로 불린다.

약동학적 변수가 본원에 제공되는 경우 (예를 들어, T_max, 절대 생체이용률 등), 그들이 평균, 중간 또는 개별의 관찰된 약동학을 언급할 수 있으며, 청구시 반대로 언급되지 않는 한 평균 약동학이 의도되는 것이 이해될 것이다. 또한, 약동학적 변수는 달리 언급되지 않는 한 공복 상태에서 관찰되는 것으로 이해될 것이다.

고찰

상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명은 산소에 실질적으로 불투과성인 코팅 또는 껍질의 사용, 또는 균질화되거나 혼화된 물을 갖는 친유성 액체 충전재의 사용을 포함하는 몇몇 제제 기술에 기초하여, 내산화성분해 및 안정성이 개선된 고체 경구 제형을 제공한다. 첫번째 주요한 구체예에서, 본 발명은 (a) 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-3 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 외피 또는 코팅; 및 (b) 염산 팔로노세트론으로서 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론을 포함하는 내부 충전 조성물을 포함하는 고체 경구 제형을 제공하며, 여기에서 상기 팔로노세트론은 1.0 중량% 미만의 양으로 Cpd1을 포함하고; 상기 제형은 바람직하게 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 이상 저장되는 경우 5.0 중량% 이하의 염산 팔로노세트론이 분해되는 것으로 정의되는 저장 안정성을 보유한다. 본 발명은 또한, 구토로부터 고통받거나 구토로 고통받을 위험에 있는 환자에게 본 발명의 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는 구토 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 예를 들어 캡슐 또는 겔-캡 (예를 들어, 액체 충전된 캡슐)을 포함하는 경구 경로 및 삼키는 것을 통하여 투여되는 임의의 제형으로 정의된 임의의 유형의 고체 경구 제형으로 실시될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 제형은 캡슐이며, 더더욱 바람직한 구체예에서 제형은 액체 충전된 겔-캡이다.

제형은 무엇이든지, 산소 투과도가 최소인 외피 또는 코팅을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 코팅 또는 껍질의 산소 투과도는 약 1.0 x 10^-3, 5.0 x 10^-4, 1.0 x 10^-4, 5.0 x 10^-5, 또는 심지어 2.0 x 10^-5 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만이다.

본 발명을 위한 바람직한 제형은 위액에 용해되는 외피를 갖는 캡슐이다. 바람직하게 물을 포함하는 액체 충전된 캡슐은 액체와 함께 작용하는 경우 내용물 및 용량의 균일성과 제형을 제조하는 도중, 그리고 장기간에 걸쳐 제형을 저장하는 도중에 산소 노출을 최소화하는 능력 때문에 특히 바람직하다.

이용가능한 외피 중, 연질 외피는 액체를 수용하고 산소 전달에 저항하는 능력 때문에 바람직한 껍질 구조이다. 외부 "겔-캡" 껍질에 바람직한 물질은 예를 들어, 젤라틴, 셀룰로오스, 전분 또는 HPMC를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 껍질은 젤라틴을 포함하며, 임의로 글리세린, 소르비톨 및 티타늄 디옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 껍질 부형제를 포함한다.

캡슐을 채우는 액체 조성물은 바람직하게 (1) 현저하게 친유성이며, (2) 액체 연속 상 (예를 들어, 액체 성분이 혼화가능하거나 완전하게 균질화/유화됨)으로 존재한다. 처리의 용이함 및 조성물의 균일성 때문에 연속 상이 바람직하다. 액체 충전재는 액체 충전재를 통해 고르게 분포된 부형제 베이스 및 활성 제제를 포함한다. 또한, 활성 제제는 바람직하게 부형제 베이스 중에 마이크로에멀젼으로서 용해되거나 분산된다. 충전 조성물의 총 중량은 바람직하게 약 50, 75, 또는 100 mg 초과 및 바람직하게 약 500, 250, 200, 또는 150 mg 미만, 또는 가장 바람직하게 약 100 내지 약 150 mg의 범위일 수 있다.

액체 충전재는 바람직하게는 주로 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게 약 75 중량% 내지 약 98 중량%의 양의 하나 이상의 친유성 성분으로 구성된다. 바람직한 친유성 성분은 예를 들어 지방산의 모노- 및 디-글리세리드, 특히 카프릴/카프릭산의 모노- 및 디-글리세리드를 포함한다. 액체 충전재는 또한 바람직하게 약 1 내지 약 15 중량%, 더욱 바람직하게 약 2 내지 약 10 중량% 양의 글리세린을 함유할 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, 껍질 및 내부 충전 조성물은 둘 다 글리세린을 포함한다. 또다른 바람직한 구체예에서, 액체 충전재는 염산 팔로노세트론으로서 0.25, 0.35 mg 이상의 팔로노세트론을 포함하며 (예를 들어, 0.50 또는 0.75 mg); 이는 친유성 부형제 및 물을 포함하는 가용화 유효량의 액체에 용해된다.

충전 조성물은 제형에서부터 GI관의 위장액으로의 팔로노세트론의 전달을 촉진하여, 팔로노세트론이 혈류로 더 잘 흡수될 수 있도록 하기 위한 다양한 수단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 액체 충전 조성물은 최적으로 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 1.0 중량% 내지 약 3.0 중량% 양의 계면활성제를 포함할 수 있다. 액체 충전 조성물은 바람직하게 0.1, 0.5, 또는 1.0 중량% 초과의 계면활성제 및 10, 8, 5, 4, 또는 심지어 4 중량% 미만의 계면활성제를 포함한다. 특히 바람직한 계면활성제는 폴리글리세릴 올레에이트이다.

선택적으로 또는 부가하여, 캡슐을 채우는 액체를 위한 전달 수단은 부형제 베이스에서 다른 액체 성분과 마이크로에멀젼 또는 단일 상을 형성하는 물을 포함할 수 있다. 액체 충전 조성물은 바람직하게 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량%의 물, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 물, 또는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 물을 포함한다. 액체 충전재는 바람직하게 0.1, 0.5 또는 1.0 중량% 초과 및 20, 15, 10, 8 또는 5 중량% 미만의 물을 포함한다.

또한, 부형제 베이스는 제형 중의 팔로노세트론의 산소 매개 분해를 방지하기 위한 하나 이상의 화학 제제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 부형제 베이스는 약 0.005 중량% 내지 약 2.0 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.01 중량% 내지 약 1.0 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 킬레이트화제, 이를 테면 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 항산화제, 이를 테면 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 또는 환원제를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 부형제 베이스는 항산화제를 함유한다.

바람직하게 염산 팔로노세트론인 활성 제제는 바람직하게 약 0.01 내지 약 10.0 중량%, 약 0.05 내지 약 5.0 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량% 범위의 양으로 충전 조성물 중에 존재한다. 또한, 팔로노세트론의 농도가 0.3%를 넘고 바람직하게 약 1 중량% 이하인 농도에서 특히 안정한 제제가 관찰된다.

본 발명의 임의의 구체예에서 바람직한 내부 충전 조성물의 특히 중요한 특성은 제형 또는 충전 형태 또는 제조 방법에 상관없이, 산소의 최소 함량이다. 바람직한 구체예에서, 내부 충전 조성물은 제형이 저장 안정성 테스트 계획 하에, 예를 들어 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안 저장되는 경우 약 3.0 중량%, 2.5 중량%, 2.0 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량%, 또는 0.5 중량% 이하의 팔로노세트론이 분해되는 양으로 산소를 포함한다. 이러한 양은 바람직하게, 조성물 중의 Cpd1의 양으로 측정된다.

본 발명의 제제의 또 다른 중요한 특성은 그들의 약동학이다. 본 발명의 제형이 생물학적 등가 제한 내에서 대략 100%의 절대 생체이용률을 갖는 것이 결정되었다. 따라서, 예를 들어, 0.75 mg의 팔로노세트론 주사로 약 58285 (ng· 시간 /L)의 평균 AUC_(O-∞)가 얻어지는 반면, 0.75 mg의 겔 캡으로 약 57403 (ng· 시간/L)의 평균 AUC_(O-∞)가 얻어진다. 반대로, 0.75 mg 겔 캡에 대한 평균 C_max는 약 1224 ng/L이고, 0.75 mg 주사로 약 1665 ng/L의 평균 C_max가 얻어진다. 0.50 mg 겔 캡으로 약 38176 (ng· 시간/L)의 평균 AUC_(O-∞) 및 약 810 ng/L의 평균 C_max가 얻어지는 것으로 보이며, 이에 의해 용량에 비례하는 약동학이 나타난다.

따라서 다양한 구체예에서, 본 발명의 제형으로 다시 생물학적 등가 제한 내에서 산술적 평균으로서 90, 95, 또는 심지어 98% 초과의 절대 생체이용률이 얻어진다. 선택적으로, 또는 부가적으로, 50 mg 겔 캡으로 약 700 내지 약 950 ng/㎖, 또는 약 750 내지 약 875 ng/㎖의 평균 C_max가 얻어진다. 가장 바람직한 구체예에서, 50 mg 겔 캡으로 바람직하게 생물학적 등가 제한 내에서 약 800 내지 약 820 ng/L의 C_max가 얻어진다. 본 발명의 제형이 용량에 비례하는 약동학을 나타내기 때문에, 이들 C_max 값이 제형의 강도에 기초하여 표준화될 수 있으며, C_max 값이 이러한 표준화에 기초한 대안적 강도에 할당될 수 있음이 이해될 것이다.

또한 본 발명의 구체예 중 임의의 것에서 바람직한 본 발명의 제형의 또다른 중요한 특성이 제형의 용해와 관련되며, 바람직한 구체예에서, 500 ㎖의 0.01N HCl 중에 75 rpm 및 37 ℃에서 미국 약전에 따른 II형 패들 용해 장치에서 테스트하는 경우 제형 중의 약 75% 이상의 팔로노세트론은 30 또는 45분 내에 용해된다.

또한, 본 발명의 구체예 중 임의의 것에서 바람직한 본 발명의 제형의 또다 른 특성은 제형 또는 충전재 형태 또는 제조 방법에 상관없이, 내습성 포장재 중의 제형이 3 개월, 6 개월, 9 개월, 또는 심지어 1년 이상의 기간 동안 25 ℃ 및 60% 상대 습도, 또는 40 ℃ 및 75% 상대 습도의 환경에 노출되는 경우, 제형에서 5 중량%, 3 중량%, 또는 2 중량% 이하의 팔로노세트론의 분해를 겪게 되는 것이다.

염산 팔로노세트론 및 관련 화합물

본 발명에서 사용되는 팔로노세트론은 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 팔로노세트론일 수 있으나, 바람직하게는 염산 팔로노세트론이다. 또한, 팔로노세트론은 약제학적으로 허용되는 염으로 존재하는 경우 바람직하게 베이스의 중량에 기초하여, 제형 당 약 0.02 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게 약 0.05 또는 0.15 내지 약 2 mg 및 더욱 바람직하게 제형 당 약 0.2 내지 약 1.0 mg 범위의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 용량은 베이스의 중량에 기초하여 0.25 mg, 0.50 및 0.75 mg의 팔로노세트론 또는 이의 염이다. 특히 안정한 제제는 액체 겔-캡 중에 약 0.25, 0.35 또는 0.45 mg 초과, 바람직하게 약 2.0 mg 미만의 팔로노세트론의 양을 사용함으로써 관찰된다.

제형을 제조하기 위하여 사용되거나 최종 제형 중에 함유된 염산 팔로노세트론은 또한 다음 화학 구조에 의해 기술되는 Cpd3, Cpd2 및/또는 Cpd1을 포함하는 다양한 팔로노세트론 관련 화합물의 존재를 특징으로 할 수 있다:

화합물 Cpd2 및 Cpd3는 전형적으로 염산 팔로노세트론에 비하여 개별 또는 결합된 것을 기초로 1.0 중량%, 0.75 중량% 또는 0.5 중량% 미만 및/또는 약 0.05 중량%, 0.075 중량% 또는 0.1 중량% 초과의 양으로 존재한다. Cpd2 및 Cpd3는 제형을 제조하는 데 사용되는 팔로노세트론 원료 또는 제형 중에서 측정될 수 있다. 화합물 Cpd1은 전형적으로 염산 팔로노세트론에 비하여 개별 기초로 약 0.05 중량%, 0.1 중량% 또는 0.2 중량% 초과 및/또는 약 3.0 중량%, 2.5 중량%, 2.0 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량%, 또는 0.5 중량% 미만의 양으로 존재한다. Cpd1은 바람직하게는 산소 매개 분해의 척도이기 때문에 제형 중에서 측정된다. 하나의 바람직한 구체예에서, 제형은 내습 포장재 중의 제형이 3 개월, 6 개월, 9 개월, 또는 심지어 1년 이상의 기간 동안 25 ℃ 및 60% 상대 습도, 또는 40 ℃ 및 75% 상대 습도의 환경에 노출되는 경우, 약 5.0 중량%, 4.0 중량%, 3.0 중량%, 2.5 중량%, 2.0 중량%, 1.5 중량%, 1.0 중량%, 또는 0.5 중량% 이하의 화합물 Cpd1이 형성되는 안정성으로 정의된다.

따라서, 또다른 구체예에서 본 발명은 (a) 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; (c) 팔로노세트론의 중량에 기초하여 3.0 중량% 미만의 양의 Cpd1을 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다. 또다른 구체예에서 본 발명은 (a) 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; (c) 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 중량에 기초하여 1.0 중량% 미만의 양으로 Cpd2 또는 Cpd3를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다. 이들 구체예에서, 제형은 임의로 상기 팔로노세트론의 산소 매개 분해를 방지하는 수단을 포함할 수 있다.

조성물에 존재할 수 있는 다른 팔로노세트론 관련 화합물은 하기 나타낸 바와 같은 Cpd4, Cpd5, Cpd6 및 Cpd7을 포함한다:

제조 방법

본 발명은 또한 팔로노세트론 제형의 제조 방법을 제공한다. 따라서 또다른 구체예에서 본 발명은 (a) 염산 팔로노세트론 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 혼합물을 형성하고; (b) 상기 혼합물을 다수의 최종 제형으로 처리하고; (c) Cpd2, Cpd1 및 Cpd3으로부터 선택된 하나 이상의 팔로노세트론 관련 화합물에 대하여 상기 하나 이상의 최종 제형을 테스트하는 것을 포함하여, 불순물 및 산소 매개 분해 산물의 양이 감소된 팔로노세트론 제형의 뱃취를 제조하는 방법을 제공한다. "처리"는 정의된 세트의 성분으로부터 약제 및 최종 제형을 제조하는 데 사용되는 단계를 말하며, 제제에 사용되는 성분을 화학적으로 합성하는 과정을 배제한다. 이러한 구체예는 예를 들어, 멸균 주사가능한 액체로 채워진 팔로노세트론의 단일 단위 용량 앰플을 포함하는 팔로노세트론의 모든 제형에까지 확대된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명은 바람직하게 수성 매질 중에, 바람직하게 Calderari 등의 제 WO 2004/067005호에서 기술된 바와 같이 제제화된 팔로노세트론의 멸균 주사가능한 용액으로 단위 용량 앰플 또는 컨테이너를 채우는 방법으로 확대될 수 있다. 본 문맥에서, "앰플"은 1회만 사용되는 약제의 작은 밀봉된 컨테이너를 의미하며, 깨뜨릴 수 있는 유리 앰플 및 깨뜨릴 수 없는 유리 앰플, 깨뜨릴 수 있는 플라스틱 앰플, 소형의 스크류-탑(screw-top) 병 및 단 하나의 팔로노세트론 단위 용량 (전형적으로 약 5 mls)을 보유할 수 있는 크기의 임의의 다른 유형의 컨테이너를 포함한다.

또다른 구체예는 생체이용률 및 안정성에 관하여, 본 발명의 제제에 의해 성취되는 균형을 포착하며, 이러한 구체예에서, 본 발명은 (a) 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-3 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 연질 젤라틴 외피를 제공하고; (b) (i) 염산 팔로노세트론으로서 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론을 제공하며 (여기에서, 상기 팔로노세트론은 상기 팔로노세트론의 중량에 기초하여 1.0 중량% 미만의 양으로 Cpd1을 포함함); (ii) 상기 팔로노세트론을 수 중에 용해 또는 분산시켜 수성 프리믹스(premix)를 형성하고; (iii) 상기 수성 프리믹스를 하나 이상의 친유성 부형제와 50:50. 40:60, 30:70, 또는 20:80 미만의 수성 프리믹스 대 친유성 부형제의 중량비로 혼합하여, 혼화성 또는 균질한 친유성 충전 조성물을 형성하며; (iv) 계면 활성제를 상기 물, 상기 수성 프리믹스 또는 상기 충전 조성물과 혼합하고; (v) 경구 섭취시 상기 젤라틴 캡슐로부터 팔로노세트론의 생체이용성을 촉진하고, 팔로노세트론의 분해 정도를 최소화하도록 상기 충전 조성물 중에 계면 활성제와 물의 양의 균형을 이루는 것을 포함하는 단계에 의하여 충전 조성물을 제조하고; (c) 상기 외피에 상기 충전 조성물을 채우는 것을 포함하여, 팔로노세트론 젤라틴 캡슐 중의 팔로노세트론의 생체이용률 및 안정성을 최적화하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 방법은 (a) 빈 껍질을 제공하고; (b) 산소 결핍 주위 환경에서 (i) 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성 성분 조성물의 정의된 양; 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 충전 조성물로 껍질 컨테이너를 채우는 것을 포함하여, 팔로노세트론 제형을 포장하는 방법을 포함한다. "산소 결핍 환경"은 바람직하게 약 10% 미만의 산소, 5% 미만의 산 소, 또는 심지어 1% 또는 0.1% 산소 미만의 산소 함량 (중량 또는 부피 기초로)에 의해 정의된 것이다. 더더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형을 제조하거나 포장하는 방법은 약 90%, 95%, 또는 98% 질소 (중량 또는 부피 기초로) 초과를 포함하는 질소 풍부 환경에서 질소 블랭킷 또는 퍼지 하에서 수행된다.

또 다른 특정 구체예에서, 상기 방법은 제형 중 활성 성분의 변동성에 의해 정의되며, 여기에서 (a) 캡슐 껍질을 제공하고; (b) (i) 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정의된 양; 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 충전 조성물로 상기 껍질을 채우며; (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 부가적 횟수로 반복하는 것을 포함하여, 다수의 고형 경구 제형을 제조하는 방법이 제공되며, 여기에서 상기 정의된 양은 약 3, 2, 1, 0.5 또는 0.1 중량% 미만의 캡슐 대 캡슐 변동성을 갖는다.

상기 구체예 중 임의의 것에서, 제조 방법은 또한 내습 밀봉 컨테이너에 상기 제형 또는 다수의 제형을 포장하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 내습 밀봉 컨테이너를 형성하는 데 사용되는 물질의 산소 투과도는 바람직하게 1.0 x 10^-2, 1.0 x 10^-3, 1.0 x 10^-4, 또는 심지어 5.0 x 10^-5 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 포장은 USP <671>에 기술된 표준 하에서 "기밀컨테이너"로 특정화될 수 있다 (예를 들어, 많아야 10 개 중 1 개의 테스트 컨테이너의 투습성이 매일 L 당 100 mg을 초과하며, 매일 ㎖ 당 200 mg을 넘지 않는다). 또한, 컨테이너는 저장 도중 본 발명의 제형이 흡수할 수 있는 습기의 양에 의해 정 의될 수 있다. 예를 들어, 다양한 바람직한 구체예에서, 컨테이너는 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 저장 시 3개월에 제형이 1.0, 0.1 또는 심지어 0.05 중량% 초과의 흡습을 방지한다. 블리스터 (blister) 포장이 특히 바람직한 포장 방법이다.

연질 젤라틴 캡슐

본 발명의 액체 코어 약제학적 조성물은 하기 기술되는 연질 젤라틴 껍질로 둘러싸인다. 젤라틴은 본 발명의 연질 젤라틴 껍질의 바람직한 성분이다. 젤라틴 출발 물질은 동물의 피부, 백색 연결 조직, 또는 뼈와 같은 콜라겐 물질의 부분 가수 분해에 의하여 수득될 수 있다. 젤라틴 물질은 돼지 피부의 산-처리로부터 수득되며 pH 7 내지 pH 9의 등전점을 보유하는 A형 젤라틴; 및 뼈 및 동물 (소) 피부의 알칼리-처리로부터 수득되며 pH 4.7 내지 pH 5.2의 등전점을 보유하는 B형 젤라틴으로 분류될 수 있다. A형 및 B 형 젤라틴의 혼합물은 캡슐 제조를 위하여 필요한 점도 및 블룸(bloom) 강도 특성을 지닌 젤라틴을 수득하는 데 사용될 수 있다. 캡슐 제조에 적합한 젤라틴은 Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 젤라틴 및 젤라틴-계 캡슐의 일반적 설명을 위하여, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980), 1245 페이지 및 1576-1582 페이지; 및 1990년 6월 19일자 공고된 Borkan 등의 미국 특허 제 4,935,243호를 참고하며; 이들 두 개의 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.

연질 젤라틴 껍질은 약 20% 내지 약 60% 젤라틴을 포함할 수 있다. 젤라틴 은 약 60 내지 약 300 범위의 블룸 수를 지니는 A형 또는 B형, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 연질 젤라틴 껍질은 또한 가소제를 포함할 수 있다. 유용한 가소제는 글리세린, 소르비탄, 소르비톨, 또는 유사 저분자량 폴리올 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 바람직한 가소제는 글리세린이다. 본 발명의 연질 젤라틴 껍질은 또한 물을 포함할 수 있다. 이론에 의한 제한 없이, 물은 신체로 유입되는 위장액과의 접촉시에 연질 젤라틴 껍질의 빠른 용해 또는 파열을 돕는 것으로 여겨진다.

연질 젤라틴 캡슐 및 캡슐화 방법은 P. K. Wilkinson et at., "Softgels: Manufacturing Considerations", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Delivery Systems), P. TyIe, Ed. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp.409-449; F. S. Horn et at., "Capsules, Soft", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, J. Swarbrick and J. C. Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp. 269-284; M. S. Patel et at., "Advances in Softgel Formulation Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 7, pp. 26-28 (July 1989); M. S. Patel et al., "Softgel Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 8, pp. 47-49 (August 1989); R. F. Jimerson, "Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update", Drug Development and Industrial Pharmacy (Interphex '86 Conference), vol. 12, no. 8 & 9, pp. 1133-1 144 (1986); and W. R. Ebert, "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form", Pharmaceutical Technology, vol. 1, no. 5, pp. 44-50 (1977)에 기 술되어 있으며; 이들 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 생성된 연질 젤라틴 캡슐은 물 및 위장액에서 가용성이다. 캡슐을 삼키면, 젤라틴 껍질은 위장관에서 빠르게 용해 또는 파열되어, 액체 코어로부터 신체로 약제학적 활성 물질이 도입된다.

치료 방법

추가의 구체예에서, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 제형을 투여함으로써 구토를 치료하는 방법을 제공한다. 구토는 급성기 구토 (예를 들어, 구토 유도 사건 약 24 시간 내에 경험하는 구토), 또는 지연 구토 (예를 들어, 구토 유도 사건 7, 6, 5, 또는 4일 내에 급성기 이후 경험하는 구토)일 수 있다. 구토는 화학요법 유도된 오심 및 토하기 ("CINV"), 중등도 또는 고도의 구토유발 화학요법, 방사선 조사 요법 유도된 오심 및 토하기 ("RINV"), 또는 수술-후 오심 및 토하기 ("PONV")로 구성될 수 있다.

생물학적 등가 테스트

산물이 "생물학적 등가 제한 내에서" 특정 약동학을 나타낸다고 일컬어지는 경우, 본원에 상술된 생물학적 등가 테스트를 사용하여 산물이 테스트 약물에 대하여 생물학적 등가인 것이 이해될 것이다. 생물학적 등가 테스트는 전형적으로 총 혈액, 혈장, 혈청, 또는 다른 적절한 생물학적 유체에서 활성 성분 또는 활성 부분 및 필요에 따라 활성 대사물(들)의 농도를 시간의 함수에 따라 측정하는 인간에서 의 생체 내 테스트를 필요로 한다. 상대적 생물학적 생체이용률 ("BA")로 정의된 생물학적 등가 ("BE")는 테스트 및 참고 약물 산물의 비교를 포함한다. BA와 BE가 밀접한 관련이 있을지라도, BE 비교는 일반적으로 (1) 기준, (2) 상기 기준에 대한 신뢰 구간 및 (3) 예정된 BE 제한에 의존한다.

생체 내 BE 연구 설계에서 표준은 약물 산물 투여의 두 개의 가능한 순서에 무작위의 할당으로, 별도의 경우에 건강한 대상에 대한 단일 또는 다중 용량의 테스트 및 참고 산물의 투여를 기초로 한다. 곡선 아래 면적 (AUC) 및 피크 농도 (C_max)와 같은 약동학적 측정에 대한 통계적 분석은 바람직하게 소위 "두 개의 단측 테스트 방법"에 기초하여 테스트 및 참고 산물의 투여 후 결정된 약동학적 측정에 대한 평균 값이 유사한지를 결정한다. 이러한 접근은 평균 생물학적 등가로 명명되며, 테스트 및 참고 산물에 대한 측정의 평균 (모집단 기하 평균)의 비에 대하여 90% 신뢰 구간의 계산을 수반한다. BE를 확립하기 위하여, 계산된 신뢰 구간은 BE 제한, 예를 들어, 산물 평균의 비에 대하여 80-125% 이내에 있어야 한다. 따라서, 예를 들어, 생물학적 등가는 주어진 세트의 환경 하에서 80% 내지 125%인 AUC에 대한 90% 신뢰 구간 및 80% 내지 125%인 C_max에 대한 90% 신뢰 구간에 의하여 확립된 것으로 일컬어진다.

BE 과정에 관한 더욱 자세한 설명은 제목이 "Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two- Treatment Crossover Design"인 FDA의 1992년 7월 지침 문헌에서 찾을 수 있으며, 이의 내용이 본원에 참고로 인용 된다.

다음 실시예는 본 분야의 숙련자에게 본원에 청구된 화합물의 제조 및 평가 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하도록 제안되며, 본 발명을 순수하게 예시하려는 의도이며, 발명자들이 그들의 발명으로 여겨지는 것의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 수 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 확실히 하기 위하여 노력하였으나, 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 실온이며, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.

실시예 1- 대표적인 겔-캡 제제

표 1은 0.25, 0.50 및 0.75 mg의 팔로노세트론을 함유하는 겔-캡 고체 경구 제형의 대표적인 제제를 기술하였다.

^a 0.25 mg의 유리 염기에 상응

^b 0.50 mg의 유리 염기에 상응

^c 0.75 mg의 유리 염기에 상응

^* 제제 A (임상적 뱃취)

^** 제제 B (상업적 뱃취)

실시예 2- 제조 프로토콜

혼합 과정은 두 개의 분리된 믹스의 제제를 수반하며, 사이드 믹스는 활성 성분, 글리세린 및 물을 함유하고, 메인 믹스는 남아있는 부형제를 함유한다. 과 정은 이후에 결합되어 캡슐화를 위한 최종 충전 용액을 포함하는 두 개의 분리된 믹스와 함께 시작된다. 충전 용액은 혼합 및 캡슐화 단계 도중 질소로 블랭킷된다.

실시예 3 - 대표적인 용해 테스트 프로토콜

팔로노세트론 경구 캡슐, 0.25 mg, 0.50 mg 및 0.75 mg을 위한 예시적인 용해 방법은 37.0 ± 0.5 ℃의 용해 온도와 함께 500 ㎖의 0.01N HCl 중에 75 rpm에서 USP 장치 2 (패들)를 사용한다. 허용 기준은 "45 분 내에 75% 이상"이다.

6 개의 연질 겔-캡슐의 무게를 개별적으로 재었다. 연질 겔-캡슐을 각 관에 놓고, 15, 30, 45 및 60분에 샘플링하였다. 15, 30, 60분에의 샘플링은 참고용이다. 샘플 용액을 빼내고, 온라인 필터를 통하여 테스트 튜브 또는 HPLC 바이얼로 여과하였다. UV 검출기가 구비된 HPLC 시스템을 사용하여 샘플을 분석하였다.

실시예 4 - 화학적 및 물리적 안정성

표 3은 2x5 블리스터 유닛 (Forming: LM 15088, Foil: Reynolds 701)에 포장된, 실시예 1에 기록된 0.75 mg 팔로노세트론 연질 겔 제제에 대한 화학적 및 물리적 안정성 테스트의 결과를 나타내는 것이다.

실시예 5 - 화학적 및 물리적 안정성

표 4는 2x5 블리스터 유닛 (Forming: LM 15088, Foil: Reynolds 701)에 포장된, 실시예 1에 기록된 0.50 mg 팔로노세트론 연질 겔 제제에 대한 화학적 및 물리적 안정성 테스트의 결과를 나타내는 것이다.

실시예 6 - 화학적 및 물리적 안정성

표 5는 2x5 블리스터 유닛 (Forming: LM 15088, Foil: Reynolds 701)에 포장된, 실시예 1에 기록된 0.25 mg 팔로노세트론 연질 겔 제제에 대한 화학적 및 물리적 안정성 테스트의 결과를 나타내는 것이다.

실시예 7 -대표적인 주사가능한 제제

다음 표 6은 팔로노세트론을 함유하는 대표적인 주사가능한 제제를 기술한 것이다.

실시예 8 - UV 검출기가 구비된 HPLC 에 의한 팔로노세트론 HCl 연질 겔에서 팔로노세트론의 확인 및 분석

테스트 방법

HCl 0.01 N 중에 6.25 ㎍/㎖의 팔로노세트론 HCl의 공칭 농도로 샘플 및 표준 용액을 제조하였다.

용액을 여과하고 HPLC 시스템에 주입하였다.

HPLC 조건

컬럼 C8, 250 mm x 4.6 mm (i.d.)

컬럼 온도 3O ℃

이동상 ACN/H₂O/TFA, 구배 용출

유속 1 ㎖/분

검출 210nm의 UV

주입 부피 20 ㎕

실시예 9 - 팔로노세트론 HCl 연질 겔에서 팔로노세트론 관련 화합물의 결정 및 연질 겔 충전 용액의 공정-내 분석

테스트 방법

메탄올 중에 0.15 mg/㎖의 팔로노세트론 HCl의 공칭 농도로 샘플 및 표준 용액을 제조하였다.

용액을 HPLC 시스템에 직접 주입하였다.

HPLC 조건

컬럼 C8, 250 mm x 4.6 mm (i.d.)

컬럼 온도 30 ℃

이동 상 ACN/H₂O/TFA, 구배 용출

유속 1 ㎖/분

검출 210 nm의 UV

주입 부피 10 ㎕

실시예 10 - UV 검출기가 구비된 키랄 HPLC 에 의한 팔로노세트론 HCl 연질 겔 중에서 팔로노세트론 관련 화합물의 결정

테스트 방법

메탄올 중에 0.34 mg/㎖의 팔로노세트론 HCl의 공칭 농도로 샘플 용액을 제조하였다.

5.6 ㎍/㎖의 공칭 농도로 Cpd2 표준 용액을 제조하였다.

8 ㎍/㎖의 공칭 농도로 메탄올 용매 중에 분할 용액을 제조하였다: Cpd2, Cpd4, Cpd5, Cpd6 및 Cpd7 농도 대략 0.4 ㎍/㎖.

용액을 HPLC 시스템에 직접 주입하였다.

HPLC 조건

컬럼 키랄 컬럼

컬럼 온도 35 ℃

이동상 ACN/MeOH/IPA/AcOH/TEA, 등용매 용출

유속 1 ㎖/분

검출 238 nm의 UV

주입 부피 10 ㎕

실시예 11 - HPLC 에 의한 분석으로 팔로노세트론 HCl 연질 겔의 용해

테스트 방법

HCl 0.01 N 중에서 1 ㎍/㎖의 팔로노세트론 HCl의 공칭 농도로 표준 용액을 제조하였다.

샘플 용액: 연질 겔-캡슐을 500 ㎖의 0.01 N HCl을 함유하는 관에 넣었다.

용액을 여과하고 HPLC 시스템으로 주입하였다.

HPLC 조건

컬럼 C8, 150 mm x 4.6 mm (i.d.)

컬럼 온도 30 ℃

이동상 ACN/H₂O/TFA, 구배 용출

유속 1 ㎖/분

검출 210 nm의 UV

주입 부피 50 ㎕

실시예 12 - 0.75 mg 겔 캡 및 주사 제형의 생물학적 등가성

건강한 지원자에서 0.75 mg 팔로노세트론의 두 개의 제제 중 단일 경구 용량으로 생물학적 등가 및 절대 생체이용률을 테스트하였다. 본 연구는 3개의 처리, 3개의 기간, 2가지 순서를 교차한 연구였다.

처리 A는 표 1에 기술된 임상적 겔-캡 제제에서 0.75 mg의 팔로노세트론의 단일 용량을 나타낸다.

처리 B는 표 1에 기술된 상업적 겔-캡 제제에서 0.75 mg의 팔로노세트론의 단일 용량을 나타낸다.

처리 IV는 Aloxi 25 mg의 3 번의 연속적인 볼루스 주사로 구성된다

약동학적 변수를 하기 표 7에 기록하였다:

약동학을 도 1에도 기록하였으며, 여기에서 b1은 제제 A에 의한 처리를 나타내며, b2는 제제 B에 의한 처리를 나타내고, b3는 정맥내 Aloxi에 의한 처리를 나타낸다. 상기 도면은 선형 스케일 (n=33)에서 팔로노세트론 (ng/㎖) 대 시간 (H)의 산술적 평균 혈장 농도를 기록한 것이다.

실시예 13 - 50 mg 임상적 및 상업적 겔 캡 제제의 생물학적 등가성

건강한 남성 및 여성 대상에서 팔로노세트론 0.50 mg 연질 겔 캡슐의 두 개의 제제 (제제 A 및 제제 B)의 단일 경구 용량을 평가하기 위하여 생물학적 등가 연구를 수행하였다. 본 연구는 두 개의 처리, 두 개의 기간, 두 개의 순서, 개방-표지, 무작위화 교차 연구였다.

약동학적 결과를 표 8에 기록하였다.

약동학적 변수를 도 2에도 기록하였으며, 여기에서 b1은 제제 A를 나타내며, b2는 상업적 제제 B를 나타낸다. 상기 도면은 선형 스케일 (n=33)에서 팔로노세트론 (ng/㎖) 대 시간 (H)의 산술적 평균 혈장 농도를 기록한 것이다.

본 출원을 통하여, 다양한 공개 문헌이 참고되었다. 이들 공개 문헌의 개시물 전체가 본원에 참고로 본 출원에 인용되어, 본 발명이 속한 본 분야의 상태를 더욱 잘 기술하도록 하였다. 본 발명에서 본 발명의 범위 또는 목적에서 벗어나지 않고 다양하게 변형 및 변경될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 본원에 개시된 본 발명의 상세한 설명 및 실시를 고려하여, 본 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 오직 예시적인 것으로 고려되며, 본 발명의 범위 및 취지는 다음 청구 범위에 의하여 나타내는 것이 의도된다.

Claims

(a) 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-3 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 연질 젤라틴 외피; 및

(b) (i) 약 50 중량% 초과의 하나 이상의 친유성 성분;

(ii) 상기 하나 이상의 친유성 성분 중에 혼화되거나 균질화된 약 1 내지 약 20 중량%의 물;

(iii) 상기 물 중에 용해되거나 분산된 염산 팔로노세트론으로서 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론; 및

(iv) 계면활성제를 포함하는 친유성 액체 내부 충전 조성물을 포함하며,

공복 상태에서 경구 섭취시 95% 초과의 절대 생체이용률을 갖는 제제와 생물학적 등가인 약동학을 나타내고, 여기에서 생물학적 등가는 80% 내지 125%인 AUC에 대한 90% 신뢰 구간에 의해 확립되는 경구 투여용 연질 젤라틴 캡슐.
제 1항에 있어서, 내부 충전 조성물이

a) 염산 팔로노세트론으로서 0.5 내지 1.0 mg의 팔로노세트론; 및

b) 친유성 부형제 및 물을 포함하는 가용화 유효량의 액체를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 1항에 있어서, 외피 및 내부 충전 조성물 중에 글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 연질 젤라틴 캡슐.
제 1항에 있어서,

a) 내부 충전 조성물이 항산화제 또는 환원제를 추가로 포함하며;

b) 팔로노세트론이 약 1 중량% 미만의 Cpd1을 포함하는 것을 특징으로 하는 연질 젤라틴 캡슐.
제 1항에 있어서, 공복 상태에서 경구 섭취시 95% 초과의 절대 생체이용률 및 800 내지 820 ng/L의 C_max를 갖는 제제와 생물학적 등가인 약동학을 나타내고, 여기에서 생물학적 등가는

a) 80% 내지 125%인 AUC에 대한 90% 신뢰 구간 및

b) 80% 내지 125%인 C_max에 대한 90% 신뢰 구간에 의해 확립되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 1항에 있어서, 내부 충전 조성물은 제형이 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안 저장되는 경우 약 3.0 중량% 이하의 산화성 분해를 매개하는 양으로 산소를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 1항에 있어서, 500 ㎖의 0.01N HCl 중에, 75 rpm 및 37 ℃에서 미국 약전에 따른 II형 패들 용해 장치에서 테스트되는 경우 약 75% 이상의 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 45분 내에 용해되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 1항에 있어서, 500 ㎖의 0.01N HCl 중에, 75 rpm 및 37 ℃에서 미국 약전에 따른 II형 패들 용해 장치에서 테스트되는 경우 약 75% 이상의 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 30분 내에 용해되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 1항에 있어서, 껍질의 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-4 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 1항에 있어서, 내부 충전재가 0.5 내지 4 중량%의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
a) 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-3 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 외피; 및

b) 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 내부 충전 조성물을 포함하며, 여기에서 상기 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 팔로노세트론의 중량에 기초하여 1.0 중량% 미만의 양으로 Cpd1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고,

상기 내부 충전 조성물은 상기 제형이 40 ℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 이상 저장되는 경우 약 3.0 중량% 이하의 상기 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 산화성 분해를 매개하는 양으로 산소를 포함하는 경구 투여용 액체 충전 연질 캡슐 제형.
제 11항에 있어서, 공복 상태에서 경구 섭취시 90% 초과의 절대 생체이용률을 갖는 제제와 생물학적 등가인 약동학을 나타내며, 상기 생물학적 등가가 80% 내지 125%인 AUC에 대한 90% 신뢰 구간에 의해 확립되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 11항에 있어서, 내부 충전 조성물이 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 11항에 있어서, 공복 상태에서 경구 섭취시 95% 초과의 절대 생체이용률 및 800 내지 820 ng/L의 C_max를 갖는 제제와 생물학적 등가인 약동학을 나타내고, 여기에서 생물학적 등가는

a) 80% 내지 125%인 AUC에 대한 90% 신뢰 구간 및

b) 80% 내지 125%인 C_max에 대한 90% 신뢰 구간에 의해 확립되는 것을 특징으 로 하는 캡슐.
제 11항에 있어서, 500 ㎖의 0.01N HCl 중에, 75 rpm 및 37 ℃에서 미국 약전에 따른 II형 패들 용해 장치에서 테스트되는 경우 약 75% 이상의 팔로노세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 45분 내에 용해되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 11항에 있어서, 껍질의 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-4 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 11항에 있어서,

a) 내부 충전 조성물이 글리세린을 포함하며;

b) 껍질이 글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
제 11항에 있어서, 껍질이 젤라틴, 셀룰로오스, 전분 또는 HPMC를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
(a) 산소 투과도가 약 1.0 x 10^-3 ㎖·cm/(㎠·24 시간 atm) 미만인 연질 젤라틴 외피를 제공하고;

(b) (i) 염산 팔로노세트론으로서 약 0.05 내지 약 2.0 mg의 팔로노세트론을 제공하며 (여기에서, 상기 팔로노세트론은 3.0 중량% 미만의 양으로 Cpd1을 포함함);

(ii) 상기 팔로노세트론을 수 중에 용해 또는 분산시켜 수성 프리믹스(premix)를 형성하고;

(iii) 상기 수성 프리믹스를 하나 이상의 친유성 부형제와 30:70 미만의 수성 프리믹스 대 친유성 부형제의 중량비로 혼합하여, 혼화성 또는 균질한 친유성 충전 조성물을 형성하며;

(iv) 계면 활성제를 상기 물, 상기 수성 프리믹스 또는 상기 충전 조성물과 혼합하고;

(v) 경구 섭취시 젤라틴 캡슐로부터 팔로노세트론의 생체이용성을 촉진하고, 팔로노세트론의 분해 정도를 최소화하도록 상기 충전 조성물 중에 계면 활성제와 물의 양의 균형을 이루는 것;을 포함하는 단계에 의하여 충전 조성물을 제조하고;

(c) 상기 외피에 상기 충전 조성물을 채우는 것을 포함하여, 팔로노세트론 젤라틴 캡슐 중의 팔로노세트론의 생체이용률 및 안정성을 최적화하는 방법.
제 19항에 있어서, 충전 조성물이 약 0.1 내지 약 10.0 중량%의 계면활성제 및 약 0.1 내지 약 20 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 충전 조성물이 약 0.5 내지 약 4 중량%의 계면활성제 및 약 1 내지 약 10 중량%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 친유성 충전 조성물의 형성 전, 또는 그 후에 수성 프리믹스를 글리세린과 혼합하는 것을 추가로 포함하여, 외피가 글리세린을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
(a) 염산 팔로노세트론 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 혼합물을 형성하고;

(b) 상기 혼합물을 다수의 최종 제형으로 처리하고;

(c) Cpd1, Cpd2 및 Cpd3 또는 이의 염산염으로부터 선택된 하나 이상의 팔로노세트론 관련 화합물에 대하여 상기 하나 이상의 최종 제형을 테스트하는 것을 포함하여, 불순물 및 산소 매개 분해 산물의 양이 감소된 팔로노세트론 제형의 뱃취를 제조하는 방법.
제 23항에 있어서, Cpd1 또는 이의 염산염에 대해 테스트하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, Cpd2 또는 이의 염산염에 대해 테스트하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, Cpd3 또는 이의 염산염에 대해 테스트하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, Cpd4, Cpd5, Cpd6 또는 Cpd7, 또는 이들의 염산염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물에 대한 염산 팔로노세트론 또는 최종 제형을 테스트하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.