JP2009507933A - 改良された安定性と生物学的利用能をもつ塩酸パロノセトロンの投与形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2006年10月24日に出願された米国仮出願第60/854,342号(失効)に基づく優先権を主張する。
本発明の分野
本発明に、保存安定性要求を満たす、パロノセトロン(palonosetron)、及び特にパロノセトロンの固体経口投与形態(剤形)に関する。
抗癌化学療法及び放射線療法の吐き気(nausea and emetogenic)副作用は、広くかつ長く続く問題である。おそらくあまりよく知られていないが重要な問題は、術後の吐き気であり、これは、化学療法に関して見られる効果に関連する生理学的メカニズムをもちうる。塩酸パロノセトロン(palonosetron hydrochloride)は、吐き気誘発性抗癌化学療法とともに使用される高く有効な抗吐き気薬として最近出現した(Macciocchi,A.,et al.,“A Phase II dose-ranging study to assesses single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting,”Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,2002;Abstract 1480)。パロノセトロンは、術後の吐き気をも防止する(Chelly,J.et al.,“Oral RS-25259 Prevents postoperative nausea and vomiting following laparoscopic surgery,”Anesthesiol.,85(Suppl.21):abstract no.3A(1996))。パロノセトロンにより、化学療法誘導吐き気(Chemotherapy induced nausea and vomiting(CINV))及び放射線誘導吐き気(radiation induced nausea and vomiting(RINV))を治療する方法は、Helsinn Healthcare SAからのPCT公開WO2004/045615号中に記載されている。パロノセトロンによる術後吐き気(post-operative nausea and vomiting(PONV))もHelsinn Healthcare SAからのPCT公開WO2004/073714号中に記載されている。
パロノセトロンのソフトゲルカプセルであって、経口投与されるとき優れた生物学的利用能を示し、そして長期間保存されるとき優れた安定性を示すものが今般開発された。カプセルの外部シェルはゼラチンベースであり、そしてカプセルの内部充填物は、最小量の界面活性剤により親油性相中に混和され又は均質化された水性成分中に溶解されたパロノセトロンを含有する連続親和性内相である。配合品は、以下の:
・水性充填物とゼラチン安定性;
・界面活性剤とパロノセトロン分解;及び
・パロノセトロン安定性とパロノセトロン濃度;
の間に一般に観察される緊張状態に対して優れた溶液を提示する。
(a)約1.0×10-3ml・cm/(cm2・24時間・atm)未満の酸素透過性を有するソフトゼラチン外部シェル;並びに
(b)親油性液体内部充填組成物であって、以下の:
i)約50wt%超の1以上の親油性成分;
ii)約1〜約20wt%の、上記1以上の親油性成分中に混和され又は均質化された水;
iii)約0.05〜約2.0mgの、上記水中に溶解され又は分散された塩酸パロノセトロンとしてのパロノセトロン;及び
iv)約0.5〜約5wt%の界面活性剤;
を含むもの;
を含むソフトゼラチンカプセルを提供する。
・酸素に対し実質的に不透過性であるシェル又はコーティング;
・カプセルシェル内の、好ましくは水を含有する充填液体充填物の使用;
・上記液体充填物中の最小酸素含有量;
・酸化的分解を防止するための化学的手段;
・酸素透過に対して抵抗性である水分耐性パッケージング;及び/又は
・投与形態製造時の酸素低下環境の使用。
(a)約1.0×10-3ml・cm/(cm2・24時間・atm)未満の酸素透過性を有する外部シェル;並びに
(b)内部充填組成物であって、塩酸パロノセトロンとして約0.05〜約2.0mgのパロノセトロンを含むもの;
を含み、ここで上記パロノセトロンは、1.0wt%未満の量のCpd1を含み;
ここで、上記投与形態が3ヶ月間又は40℃及び75%RHで保存されるとき、上記パロノセトロンの5.0wt%以下が分解される、前記カプセル投与形態を、提供する。
(a)約1.0×10-3ml・cm/(cm2・24時間・atm)未満の酸素透過性を有する外側シェル又はコーティング;並びに
(b)塩酸パロノセトロンとして約0.05〜約2.0mgのパロノセトロンを含む内部充填組成物;
を含み、ここで、上記パロノセトロンは、1.0wt%未満の量のCpd1を含み;
ここで、上記投与形態が3ヶ月以上40℃及び75%RHで保存されるとき、上記塩酸パロノセトロンの5.0wt%以下が分解される、前記固体経口投与形態を、提供する。
(a)塩酸パロノセトロンと1以上の医薬として許容される賦形剤を混合して、混合物の形成し;
(b)上記混合物を処理して、複数の最終投与形態にもっていき、そして
(c)Cpd1について上記最終投与形態の内の1以上を試験する;
を含む前記方法を提供する。この方法は、カプセル、ゲルキャップ又は液体充填アンプルを含む、いずれかの投与形態とともに実施されうる。
本明細書中及び添付のクレーム中で使用するとき、単数形「a」,「an」、及び「the」は、別段の定めなき限り、複数指示物を含む。したがって、例えば、「an ingredient(成分)」は、成分の混合物を含み、「an active pharmaceutical agent(活性医薬剤)」は、2以上の活性医薬剤を含む、等である。
前記したように、本発明は、酸素に対して実質的に非透過性であるコーティング又はシェルの使用、又はその中に均質化又は混和された水をもつ親油性液体充填物の使用を含む、いくつかの配合技術に基づく、改善された安定性及び酸化的分解に対する抵抗性をもつ固体傾向投与形態を提供する。第1の主な態様においては、本発明は、固体経口投与形態であって、以下の:
(a)約1.0×10-3ml・cm/(cm2・24時間・atm)未満の酸素透過性をもつ外部シェル又はコーティング;並びに
(b)塩酸パロノセトロンとして約0.05〜約2.0mgのパロノセトロンを含む内部充填組成物;
を含み;ここで、上記投与形態は、その投与形態が3ヶ月以上40℃75%RHで保存されるとき当該塩酸パロノセトロンの5.0wt%以下が分解されるように好ましくは規定される、保存安定性を示す。本発明は、さらに、吐き気を患い又は吐き気を患うリスクのある患者に、本発明の投与形態を経口投与することを含む吐き気の治療方法を提供する。
本発明において使用されるパロノセトロンは、塩基又は医薬として許容される塩としてのパロノセトロンであることができるが、好ましくは塩酸パロノセトロンである。さらに、パロノセトロンは、医薬として許容される塩として存在するとき塩基の重量に基づき、好ましくは、投与形態当り約0.02mg〜約10mgの、より好ましくは、投与形態当り約0.05又は0.15〜約2mgの、そしてさらにより好ましくは、投与形態当り約0.2〜約1.0mgの範囲の量で存在する。特に好ましい投与量は、塩基の重量に基づき、0.25mg,0.50,及び0.75mgのパロノセトロン又はその塩である。特に安定した配合品は、約0.25,0.35又は0.45mg超、好ましくは約2.0mg未満の、液体ゲルキャップ中のパロノセトロン量を用いる場合に見られた。
本発明は、パロノセトロン投与形態の製造方法をも提供する。したがって、さらに他の態様においては、本発明は、(a)塩酸パロノセトロン及び1以上の医薬として許容される賦形剤を混合して混合物を形成し;(b)上記混合物を「処理」して複数の最終投与形態にし;そして(c)Cpd2,Cpd1、及びCpd3から選ばれる1以上のパロノセトロン関連化合物について上記最終投与形態の内の1以上を試験する;を含む、不純物及び酸素仲介分解産物の量が低下されたパロノセトロン投与形態のバッチの製造方法を提供する。「処理」とは、所定の成分セットから医薬配合品及び最終投与形態を調製するために使用されるステップをいい、そして配合品中に使用される成分を化学的に合成するプロセスを除く。この態様は、例えば、減菌された注射溶液を満たされたパロノセトロンの単一の単位投与形態アンプルを含む、パロノセトロンの全ての投与形態まで拡大される。したがって、例えば、本発明は、好ましくは水性媒質中のパロノセトロンの減菌注射溶液、及び好ましくはCalderari et al.のWO2004/067005中に記載されるように配合されたもので、単位投与アンプル又は容器を満たすための方法にも拡大されうる。この文脈中「アンプル」とは、1回だけ使用される投薬の小さな密封された容器を意味し、割れる又は割れないガラスアンプル、割れるプラスチックアンプル、ミニチュア・スクリュー−トップ・ジャー、及びパロノセトロンの1単位投与量のみ(典型的には約5ml)を保持することができるサイズのいずれかの他のタイプの容器を含む。
本発明の液体コア医薬組成物は、以下に記載するソフトゼラチンシェル内にカプセル化される。ゼラチンは、本発明のソフトゼラチンシェルの好ましい成分である。出発ゼラチン材料は、コラーゲン様物質、例えば、動物の皮膚、白色結合組織、又は骨の部分的加水分解により得られうる。ゼラチン材料は、タイプAのゼラチンとして分類されることができ、これは、ブタの皮膚の酸処理から得られ、そしてpH7とpH9の間の等電点を示し;そしてタイプBのゼラチンとして十分類され、これは骨又は動物(ウシ)皮膚のアルカリ処理から得られ、そしてpH4.7とpH5.2の間の等電点を示す。タイプAゼラチンとタイプBゼラチンのブレンドも、カプセル製造のための必要な粘度及びブルーム(bloom)強度特性をもつゼラチンを得るために使用されうる。カプセル製造に好適なゼラチンは、the Sigma Chemical Company,St,Louis,Moから商業的に入手可能である。ゼラチン及びゼラチンベースのカプセルの一般的説明については、Remington's Pharmaceutical Sciences,16th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1980),pages 1245 and pages 1576-1582;及び1990年6月19日にBorkan et al.に発行された米国特許第4,935,243号を参照のこと;これらの2つの文献を全体として本明細書中に援用する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書中に記載する投与形態の内の1以上を投与することにより吐き気を治療する方法を提供する。吐き気は、急性期の吐き気(すなわち、吐き気誘導事件から約24時間以内に経験する吐き気)、又は遅れた吐き気(すなわち、急性期の後であるが、吐き気誘導事件から7,6,5又は4日以内に経験する吐き気)であることができる。吐き気は、中程度又は高程度の吐き気を引き起こす化学療法からの、化学療法誘導吐き気及び嘔吐(CINV)、放射線治療誘導吐き気及び嘔吐(RINV)、又は術後吐き気及び嘔吐(PONV)を構成しうる。
製品が、「生物学的等価性の制限内で」特別な薬物動態パラメーターを示すと言われるとき、当該製品は、本明細書中で特定する生物学的等価性試験を用いる試験薬物に生物学的に等価である。生物学的等価性試験は、典型的には、全血、血漿、血清、又は他の適当な生物学的液体中の、活性成分(active ingredient or active moiety)、及び適当な場合、その活性代謝産物の濃度が時間の関数として計測されるところのヒトにおけるインビボ試験を要求する。相対的生物学的利用能(BA)として定義される生物学的等価性(BE)は、試験と参照医薬製品の間の比較を含む。BAとBEは密着に関係するけれども、BEは、通常、(1)基準、(2)当該基順についての信頼区間、及び(3)予め測定されたBE制限に、頼る。
以下の実施例は、当業者に、本願請求に係る化合物をどのように製造し、そして評価するかについての完全な開示及び説明を提供し、そして本発明の純粋な例示であると意図され、そして本願発明者らが本発明として考えるものの範囲を限定することを意図されない。数(例えば、量、温度等)に関して正確さを保証する努力を試みたが、いくらかの誤差及び偏差が原因とされるであろう。別段の記載なき限り、部は重量部であり、温度は℃又は室温におけるものであり、そして圧力は大気圧下及びそれ付近である。
表1は、0.25,0.50、及び0.75mgのパロノセトロンを含有するゲル−キャップ固体経口投与形態の代表的な配合品を説明する。
配合プロセスは、2つの別々の混合物の配合、すなわち、活性成分、グリセリン、及び水を含有する副ミックス、並びに残余の賦形剤を含有する主ミックスの配合を含む。プロセスは上記2つの別々のミックスから出発し、そしてこれらはその後に混合されて、カプセル化のための最終充填溶液が作られる。この充填溶液は、配合及びカプセル化期の間、窒素下で覆われる。
パロノセトロン経口カプセル0.25mg,0.50mg、及び0.75mgの例示的溶解法法は、37.0±0.5℃の溶解温度で500mLの0.01N HCl中75rpmでUSP装置2(パドル)を使用する。許容基準は、「45分で75%以上」である。
6つのソフトゲル−カプセルを個々に計重する。ソフトゲルカプセルを各容器内に入れ、そして15,30,45、及び60分でサンプル採取する。15,30,60分におけるサンプリングは、情報のみのためである。サンプル溶液を取り出し、そして試験管内又はHPLCバイアル内にオンラインフィルターを通して濾過する。サンプルを、UV検出器を備えたHPLCシステムを使用して分析する。
表3は、2×5ブリスター・ユニット(Forming:LM15088,Foil:Reynolds 701)内に包装された、実施例1において報告された0.75mgパロノセトロンソフトゲル配合品を化学及び物理学的安定性試験の結果を示す。
表4は、2×5ブリスター・ユニット(Forming:LM15088,Foil:Reynolds 701)内に包装された、実施例1において報告された0.50mgパロノセトロンソフトゲル配合品の化学及び物理学的安定性試験の結果を示す。
表5は、2×5ブリスターユニット(Forming:LM15088,Foil:Reynolds 701)内に包装された、実施例1において報告された0.25mgパロノセトロンソフトゲル配合品の化学及び物理学的安定性試験の結果を示す。
以下の表6は、パロノセトロンを含有する代表的な注射用配合品を説明する。
試験手順
HCl0.01N中6.25μg/mlのパロノセトロンHCl各目濃度においてサンプル及び標準溶液を調製する。
溶液を濾過し、そしてHPLCシステム内にインジェクトする。
HPLC条件
カラム C8,250mm×4.6(i.d.)
カラム温度 30℃
移動相 ACN/H2O/TFA、グラジエント溶出
フローレート 1mL/分
検出 210nmにおけるUV
インジェクション体積 20μL
試験手順
メタノール中0.15mg/mLのパロノセトロンHCl各目濃度でサンプル及び標準溶液を調製する。
溶液をHPLCシステム内に直接インジェクトする。
HPLC条件
カラム C8,250mm×4.6(i.d.)
カラム温度 30℃
移動相 ACN/H2O/TFA、グラジエント溶出
フローレート 1mL/分
検出 210nmにおけるUV
インジェクション体積 10μL
試験手順
メタノール中0.34mg/mLのパロノセトロンHCl各目濃度でサンプル溶液を調製する。
5.6μg/mLの各目濃度でCp2標準溶液を調製する。
メタノール溶媒中、8μg/mLの各目濃度で、Resolution溶液を調製する:Cpd2,Cpd4,Cpd5,Cpd6、及びCpd7の濃度は約0.4μg/mLである。
溶液をHPLCシステム内に直接インジェクトする。
HPLC条件
カラム キラルカラム
カラム温度 35℃
移動相 ACN/MeOH/IPA/AcOH/TEA、
アイソクラティック溶出
フローレート 1mL/分
検出 238nmにおけるUV
インジェクション体積 10μL
試験手順
HCl0.01N中1μg/mLのパロノセトロンHCl各目濃度で標準溶液を調製する。
サンプル溶液:500mLの0.01N HClを含有する容器内に1つのソフトゲルカプセルを入れる。
溶液を濾過し、そしてHPLCシステム内にインジェクトする。
HPLC条件
カラム C8,150mm×4.6mm(i.d.)
カラム温度 30℃
移動相 ACN/H2O/TFA、グラジエント溶出
フローレート 1mL/分
検出 210nmにおけるUV
インジェクション体積 50μL
生物学的等価性と絶対生物学的利用能を、健康なボランティアにおける0.75mgパロノセトロンの2つの配合品の単一経口投与において試験した。試験は、3つの処理、3つの期間、2つの順番交差試験であった。
処理Aは、表1に示す臨床ゲルキャップ配合品における0.75mgのパロノセトロンの単一投与を表した。
処理Bは、表1中の商業的ゲルキャップ配合品における0.75mgのパロノセトロンの単一投与を表した。
処理IVは、Aloxi 25mgの3回連続ボーラス注射から構成された。
薬物動態パラメータを以下の表7中に報告する。
生物学的等価性試験を、健康な男性及び女性ボランティアにおける0.50mgパロノセトロンのソフトゲルカプセル2つの配合品(配合品Aと配合品B)の単一経口投与を評価するために企てた。この試験は、2つの処理、2つの期間、2つの順番、オープンラベル、無作為交差試験であった。
薬物動態を表8に報告する。
Claims (27)
- 経口投与のためのソフトゼラチンカプセルであって、以下の:
a)約1.0×10-3ml・cm/(cm2・24時間atm)未満の酸素透過性を有するソフトゼラチン外部シェル;並びに
b)親油性液体内部充填組成物であって以下の:
i)約50wt%超の1以上の親油性成分;
ii)上記1以上の親油性成分中に混和され又は均質化された約1〜約20wt%の水;
iii)上記水中に溶解され又は分散された、塩酸パロノセトロンとしての約0.5〜約2.0mgのパロノセトロン;及び
iv)界面活性剤;
を含むもの;
を含み、ここで、前記カプセルは、絶食状態において経口摂取されるとき95%超の絶対生物学的利用能をもつ配合品に生物学的に等価である薬物動態を示し、ここで、当該生物学的等価性は、80%〜125%の間のAUCについて90%の信頼区間により確立される、前記カプセル。 - 前記内部充填組成物が、以下の:
a)塩酸パロノセトロンとしての0.5〜1.0mgのパロノセトロン;及び
b)親油性賦形剤と水を含む、可溶化有効量の水;
を含む、請求項1に記載のカプセル。 - 前記外部シェルと前記内部充填組成物内にグリセリンを含む、請求項1に記載のソフトゼラチンカプセル。
- a)前記内部充填組成物が、抗酸化剤又は還元剤をさらに含み;
b)前記パロノセトロンが、約1wt%未満のCdp1を含む、
請求項1に記載のソフトゼラチンカプセル。 - 絶食状態において経口摂取されるとき、95%超の絶対生物学的利用能を有する配合品に生物学的に等価である薬物動態、及び800〜820ng/LのCmaxを示し、ここで、当該生物学的等価性は、以下の:
a)80%〜125%の間にあるAUCについての90%信頼区間、及び
b)80%〜125%の間にあるCmaxについての90%信頼区間、
により確立される、請求項1に記載のソフトゼラチンカプセル。 - 前記内部充填組成物が、前記投与形態が40℃及び75%RHで3ヶ月間保存されるとき、約3.0wt%以下の酸化的分解を仲介する量の酸素を含む、請求項1に記載のカプセル。
- 500mlの0.01N HCl中75rpm及び37℃で、米国薬局方に従うタイプIIパドル溶解装置内で試験されるとき、前記パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の約75%以上が、45分で溶解する、請求項1に記載のカプセル。
- 500mlの0.01N HCl中75rpm及び37℃で、米国薬局方に従うタイプIIパドル溶解装置内で試験されるとき、前記パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の約75%以上が、30分で溶解する、請求項1に記載のカプセル。
- 前記シェルが、約1.0×10-4ml・cm/(cm2・24時間・atm)未満の酸素透過性を有する、請求項1に記載のカプセル。
- 前記内部充填物が、0.5〜4wt%の界面活性剤を含む、請求項1に記載のカプセル。
- 経口投与のための液体充填ソフトカプセル投与形態であって、以下の:
a)約1.0×10-3ml・cm/(cm2・24時間・atm)未満の酸素透過性を有する外部シェル;及び
b)約0.05〜約2.0mgのハロノセトロン又は医薬として許容されるその塩を含む内部充填組成物、ここで当該パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩は、当該パロノセトロンの重量に基づき、1.0wt%未満の量のCpd1又は医薬として許容されるその塩を含む;
を含み、ここで、前記内部充填組成物は、当該投与形態が40℃及び75%RHで3ヶ月間以上の間保存されるとき当該パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の約3.0wt%以下の酸化的分解を仲介する量の酸素を含む前記投与形態。 - 絶食状態において経口摂取されるとき、90%超の絶対生物学的利用能を有する配合品に生物学的に等価な薬物動態を示し、ここで、当該生物学的等価性は、80%〜125%の間のAUCについて90%信頼区間に確立される、請求項11に記載のカプセル。
- 前記内部充填組成物が、約1wt%〜約20wt%の水を含む、請求項11に記載のカプセル。
- 絶食状態において経口摂取されるとき95%超の絶対生物学的利用能を有する配合品に生物学的に等価である薬物動態、及び800〜820ng/LのCmaxを示し、ここで当該生物学的等価性は、以下の:
a)80%〜125%の間AUCについての90%信頼区間;及び
b)80%〜125%の間にあるCmaxについての90%信頼区間;
により確立される、請求項11に記載のカプセル。 - 500mlの0.01N HCl中75rpm及び37℃で、米国薬局方に従うタイプIIパドル溶解装置内で試験されるとき、前記パロノセトロン又は医薬として許容されるその塩の約75%以上が、45分で溶解する、請求項11に記載のカプセル。
- 前記シェルが、約1.0×10-4ml・cm/(cm2・24時間・atm)未満の酸素透過性を有する、請求項11に記載のカプセル。
- a)前記内部充填組成物がグリセリンを含み;そして
b)前記シェルがグリセリンを含む;
請求項11に記載のカプセル。 - 前記シェルは、ゼラチン、セルロース、デンプン又はHPMCを含む、請求項11に記載のカプセル。
- パロノセトロンゼラチンカプセル内のパロノセトロンの生物学的利用能及び安定性を最適化する方法であって、以下のステップ:
a)約1.0×10-3ml・cm/(cm2・24時間・atm)未満の酸素透過性を有するソフトゼラチンカプセルを提供し;そして
b)以下のステップ:
i)塩酸パロノセトロンとして約0.05〜約2.0mgのパロノセトロンを提供し、ここで当該パロノセトロンは、3.0wt%未満の量のCpd1を含む;
ii)水に前記パロノセトロンを溶解又は分散させて、水性プレミックスを形成し;
iii)前記水性プレミックスを1以上の親油性賦形剤と、水性プレミックス対親油性賦形剤30未満:70の重量比で、混合して、混和性又は均質の親油性充填組成物を形成し;
iv)界面活性剤を、前記水、前記水性プレミックス、又は前記充填組成物と、混合し;そして
v)前記充填組成物中の界面活性剤の量と水の量をパランスさせて、経口摂取されたときの前記ゼラチンカプセルからのパロノセトロンの生物学的利用能を促進させ、かつ、パロノセトロンの分解の程度を最小化する;そして
c)前記外部シェルに前記充填組成物を充填する;
を含む前記方法。 - 前記充填組成物が、約0.1〜約10.0wt%の界面活性剤、及び約0.1〜20wt%の水を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記充填組成物が、約0.5〜約4wt%の界面活性剤、及び約1〜約10wt%の水を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記外部シェルがグリセリンをさらに含み、そして前記新油性充填組成物を形成する前又は後に、前記水性プレミックスをグリセリンと混合することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 不純物の量及び酸素仲介分解が低減されたパロノセトロンの投与形態のバッチの製造方法であって、以下のステップ:
a)塩酸パロノセトロンと1以上の医薬として許容される賦形剤を混合して、混合物を形成し;
b)前記混合物を、複数の最終投与形態まで加工し;そして
c)Cpd1、Cpd2及びCpd3から選ばれる1以上のパロノセトロン関連化合物、又はそれらの塩酸塩について、前記最終投与形態の内の1以上を試験する;
を含む前記方法。 - Cpd1又はその塩酸塩について試験することを含む、請求項23に記載の方法。
- Cpd2又はその塩酸塩について試験することを含む、請求項23に記載の方法。
- Cpd3又はその塩酸塩について試験することを含む、請求項23に記載の方法。
- Cpd4,Cpd5,Cpd6、又はCpd7から選ばれる1以上の化合物又はその塩酸塩について、前記塩酸パロノセトロン又は前記最終投与形態を試験することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
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