ES2325339T3 - Capsulas blandas que comprenden hidrocloruro de palonosetron que tienen una estabilidad y una biodisponibilidad mejoradas. - Google Patents
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Abstract
Cápsula de gelatina blanda para administración oral que comprende: a) una cubierta externa de gelatina blanda con una permeabilidad al oxígeno inferior a aproximadamente 1.0 x 10 -3 mlucm/(cm 2 u24 hr. atm); y b) una composición interna líquida lipófila de relleno que comprende: i) más de aproximadamente un 50% en peso de uno o más componentes lipófilos; ii) de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 20% en peso de agua miscibilizada u homogeneizada en dicho uno o más componentes lipófilos; iii) de aproximadamente 0.05 a aproximadamente
Description
Cápsulas blandas que comprenden hidrocloruro de
palonosetrón que tienen una estabilidad y una biodisponibilidad
mejoradas.
La presente invención se refiere al
palonosetrón, y especialmente a formas farmacéuticas orales sólidas
de hidrocloruro de palonosetrón que cumplen los requisitos deseados
de estabilidad.
La nausea y los efectos secundarios emetogénicos
de la radioterapia y quimioterapia contra el cáncer son un problema
antiguo y extendido. Aunque quizás menos conocidos, no son menos
importantes la nausea y la emesis postoperatorios, que pueden tener
mecanismos fisiológicos relacionados con los efectos de la
quimioterapia. El hidrocloruro de palonosetrón se ha revelado
recientemente como un anti-nausea y
anti-emético para uso con quimioterapia emetogénica
contra el cáncer. (Macciocchi, A., et al., "A Phase II
dose-ranging study to assesses single intravenous
doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic
chemotherapy-induced nausea and vomiting", Proc.
Am. Soc. Clin. Oncol., 2002; Abstract 1480. El palonosetrón también
previene el vómito y la nausea postoperatorio. (Chelly, J., et
al., "Oral RS-25259 prevents postoperative
nausea and vomiting following laparoscopic surgery",
Anesthesiol., 85(Suppl. 21):abstract no 3A (1996)). En la
publicación PCT WO 2004/045615 de Helsinn Healthcare SA se
describen métodos para el tratamiento con palonosetrón de nausea y
vómitos inducidos por quimioterapia (CINV) y nausea y vómitos
inducidos por radiación (RINV). En la publicación PCT 2004/073714,
también de Helsinn Healthcare SA, se describen métodos para el
tratamiento con palonosetrón de nausea y vómitos postoperatorios
(PONV).
El palonosetrón es selectivo, mostrando una alta
afinidad como antagonista hacia el precursor del receptor
5-hidroxiltriptamina 3 (receptor
5-HT3), y mostrando una baja afinidad hacia otros
receptores tales como los receptores dopamina (Wong, E.H.F., et
al., "The interaction of RS 25259-197, a
potent and selective antagonist, with 5-HT3
receptors, in vitro", Br. J Pharmacol.,
114:851-859 (1995); Eglen, R.M., et al.,
"Pharmacological characterization of RS
25259-197, a potent and selective antagonist, with
5-HT3 receptors, in vivo", Br. J
Pharmacol., 114:860-866 (1995)). El palonosetrón es
un compuesto sintético que existe en forma de un único isómero, y
que se administra en forma de su sal hidrocloruro, tal como se
representa en la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El nombre químico oficial del medicamento es
hidrocloruro de
(3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo
[2.2.2]oct-3-ilo]-2,3,3a,4,
5,6-hexahidro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinolina (No. CAS 119904-90-4); su fórmula empírica es C_{19}H_{24}N_{2}O\cdotHCl, y su peso molecular es 332.87. Los procedimientos para la síntesis del compuesto se describen en las patentes estadounidenses Nos. 5.202.333 y 5.510.486.
5,6-hexahidro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinolina (No. CAS 119904-90-4); su fórmula empírica es C_{19}H_{24}N_{2}O\cdotHCl, y su peso molecular es 332.87. Los procedimientos para la síntesis del compuesto se describen en las patentes estadounidenses Nos. 5.202.333 y 5.510.486.
El hidrocloruro de palonosetrón se comercializa
en los Estados Unidos en forma de líquido estéril inyectable como
ALOXI® por MGI Pharma y Helsinn Healthcare SA. El líquido
intravenoso es transparente, incoloro, no pirogénico, en una
solución tamponada isotónica. En la publicación PCT WO 2004/067005
de Helsinn se describe una solución isotónica estable de
palonosetrón para inyección.
A pesar de las numerosas ventajas y beneficios
terapéuticos de esta formulación intravenosa, es generalmente
reconocido que los sistemas de administración de fármacos
inyectables presentan determinados problemas en relación con la
vida útil y la estabilidad del principio activo. También existen
inconvenientes cuando deben autoadministrarse, y tienen un mayor
riesgo de contaminación y de error humano. Así, sería
particularmente atractiva una alternativa para la administración
oral de palonosetrón, especialmente en forma sólida. También serían
deseables métodos para mejorar la estabilidad y la vida útil de las
formulaciones de palonosetrón.
Se han desarrollado cápsulas de gelatina blanda
con palonosetrón que muestran una biodisponibilidad excelente al
ingerirse oralmente, y estabilidad al almacenarse durante periodos
de tiempo prolongados. La cubierta externa de la cápsula se basa en
gelatina, y el relleno interno de la cápsula es una fase interna
continua lipófila que contiene palonosetrón disuelto en un
componente acuoso, miscibilizado u homogeneizado en la fase
lipófila con mínimas cantidades de un surfactante. La formulación
representa una solución apropiada al equilibrio que se normalmente
se observa entre:
- \bullet
- Rellenos acuosos y estabilidad de la gelatina;
- \bullet
- Surfactante y degradación de palonosetrón; y
- \bullet
- Estabilidad del palonosetrón y concentración de palonosetrón.
En una primera realización principal, por lo
tanto, la invención proporciona una cápsula de gelatina blanda para
administración oral que comprende: a) una cubierta externa de
gelatina blanda con una permeabilidad al oxígeno inferior a
aproximadamente 1.0 x 10^{-3} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24
hr.atm); y (b) una composición interna de relleno líquida lipófila
que comprende: (i) más de aproximadamente el 50% en peso de uno o
más componentes lipófilos; (ii) de aproximadamente un 1 a
aproximadamente un 20% en peso de agua miscibilizada u
homogeneizada en dicho uno o más componentes lipófilos; (iii) de
aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 mg de palonosetrón en
forma de hidrocloruro de palonosetrón solubilizado o dispersado en
dicha agua; y (iv) de aproximadamente un 0.5 a aproximadamente un
5% en peso de un surfactante.
También se han desarrollado formulaciones y
procedimientos de fabricación que pueden definirse mediante la
cantidad o concentración de palonosetrón en la forma farmacéutica y
los subproductos de degradación en la forma farmacéutica. Uno de
estos subproductos de degradación es un producto de la degradación
mediada por oxígeno, y en el presente documento se le denomina
"Cpd1".
También se han desarrollado formas farmacéuticas
de palonosetrón, incluyendo procedimientos de fabricación, con una
estabilidad mejorada debido a su protección del oxígeno y de la
degradación mediada por oxígeno. Basándose en estos descubrimientos
y desarrollos, se han desarrollado formas farmacéuticas que pueden
definirse mediante una o más de las siguientes características
físicas:
- \bullet
- una cubierta o recubrimiento que es sustancialmente impermeable al oxígeno;
- \bullet
- el uso de un relleno líquido en una cubierta de cápsula, preferiblemente que contiene agua;
- \bullet
- un contenido mínimo de oxígeno en el relleno líquido;
- \bullet
- medios químicos para la prevención de la degradación oxidativa;
- \bullet
- envasado resistente a la humedad que es resistente a la permeación del oxígeno; y/o
- \bullet
- el uso de un ambiente libre de oxígeno en la fabricación de la forma farmacéutica.
Estas formas farmacéuticas tienen una excelente
estabilidad durante periodos de tiempo prolongados, excelente
resistencia a la degradación oxidativa, y excelente
biodisponibilidad cuando se ingieren oralmente. Estas formas
farmacéuticas pueden utilizarse en el tratamiento de cualquier
enfermedad en la que el palonosetrón tenga una utilidad clínica,
pero preferiblemente se utiliza en el tratamiento de la emesis.
En una segunda realización principal, por lo
tanto, la invención proporciona una forma farmacéutica en cápsula
para administración oral que comprende: a) una cubierta externa con
una permeabilidad al oxígeno inferior a aproximadamente 1.0 x
10^{-3} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24 hr.atm); y (b) una
composición interna de relleno que comprende: de aproximadamente
0.05 a aproximadamente 2.0 mg de palonosetrón en forma de
hidrocloruro de palonosetrón, donde dicho palonosetrón comprende
Cpd1 en una cantidad inferior al 10% en peso; donde no más del 5.0%
en peso de dicho hidrocloruro de palonosetrón se degrada cuando
dicha forma farmacéutica se almacena tres meses o más a 40ºC y 75%
RH.
Como es evidente, la invención puede llevarse a
la práctica utilizando formas farmacéuticas distintas a las
cápsulas, y en otra realización la invención proporciona una forma
farmacéutica sólida oral que comprende: a) una cubierta externa o
recubrimiento con una permeabilidad al oxígeno inferior a
aproximadamente 1.0 x 10^{-3} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24
hr.atm); y (b) una composición interna de relleno que comprende: de
aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 mg de palonosetrón en
forma de hidrocloruro de palonosetrón, donde dicho palonosetrón
comprende Cpd1 en una cantidad inferior al 10% en peso; donde no más
del 5.0% en peso de dicho hidrocloruro de palonosetrón se degrada
cuando dicha forma farmacéutica se almacena tres meses o más a 40ºC
y 75% RH.
\newpage
También se han desarrollado procedimientos para
la fabricación de formas farmacéuticas de palonosetrón con una
cantidad reducida de impurezas y de productos de degradación mediada
por oxígeno, y para formas farmacéuticas de palonosetrón fabricadas
mediante estos procedimientos. Así, en otra realización, la
invención proporciona un procedimiento para la fabricación de un
lote de formas farmacéuticas de palonosetrón con una cantidad
reducida de impurezas y de productos de degradación mediada por
oxígeno que comprende (a) mezclar el hidrocloruro de palonosetrón y
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una
mezcla; (b) procesar dicha mezcla en una pluralidad de formas
farmacéuticas finales; y (c) determinar el Cpd1 en una o más de
dichas formas farmacéuticas finales. Este procedimiento puede
llevarse a la práctica con cualquier forma farmacéutica, incluyendo
una cápsula, cápsula de gelatina o ampolla de líquido.
De la descripción a continuación pueden
extraerse ventajas adicionales de la invención, que en parte serán
obvias a partir de la propia descripción, o que pueden ser obvias al
llevar la invención a la práctica. Las ventajas de la invención
serán evidentes y se alcanzarán mediante los elementos y
combinaciones particularmente descritos en las reivindicaciones
anexas. Se entiende que tanto la descripción general y la
descripción detallada siguientes se proporcionan únicamente a modo
de ejemplo y explicativo y que no son limitativas de la invención,
tal como se reivindica.
La Figura 1 representa la farmacocinética
observada en pacientes humanos a partir de un estudio de
bioequivalencia, donde b1 representa el tratamiento con la
formulación clínica A, b2 representa el tratamiento con la
formulación comercial B, y b3 representa el tratamiento con Aloxi®
i.v.
La Figura 2 representa la farmacocinética
observada en pacientes humanos a partir de un estudio de
bioequivalencia, donde b1 representa el tratamiento con la
formulación clínica A, y b2 representa el tratamiento con la
formulación comercial B.
Ambas figuras proporcionan las medias
aritméticas de las concentraciones en plasma de palonosetrón
(ng/ml) frente el tiempo (H) en una escala lineal (n=33).
La presente invención puede entenderse más
fácilmente en referencia a la siguiente descripción detallada de
las realizaciones preferidas de la invención y los Ejemplos
incluidos en el presente documento.
Tal como se usa en la presente descripción y en
las reivindicaciones que la siguen, las formas singulares "un"
y "el" incluyen elementos plurales mientras en el contexto no
se indique explícitamente lo contrario. Así, por ejemplo, una
referencia a "un ingrediente" incluye mezclas de ingredientes,
una referencia a "un principio activo farmacéutico" incluye
más de un principio activo farmacéutico, y similares.
"Tratar" o "tratamiento" una
enfermedad incluye (1) prevenir la aparición de la enfermedad en un
animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no
la ha desarrollado o que todavía no ha expresado los síntomas de la
enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir deteniendo su
desarrollo, o (3) remitir la enfermedad, es decir provocando la
regresión de la enfermedad.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
medio ambiente se refiere al ambiente que rodea íntimamente un
elemento o proceso, generalmente un ambiente gaseoso, con el que el
elemento o proceso está en contacto y en comunicación.
Para el propósito de la invención, el término
"Emesis" tendrá un significado más amplio que la definición
habitual del diccionario e incluye no solo el vómito, sino también
las nauseas y las arcadas.
"Quimioterapia moderadamente emetogénica"
se refiere a una quimioterapia en la que el potencial emetogénico
es comparable o equivalente al potencial emetogénico del
carboplatino, cisplatino \leq 50 mg/m^{2}, ciclofosfamida <
1500 mg/m^{2}, doxorubicina > 25 mg/ms, epirubicina,
irinotecán, o metotrexato > 250 mg/m^{2}.
"Quimioterapia altamente emetogénica" se
refiere a una quimioterapia en la que el potencial emetogénico es
comparable o equivalente al potencial emetogénico del cisplatino
\leq 60 mg/m^{2}, ciclofosfamida > 1500 mg/m^{2}, o
dacarbacina.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a
aquello que es útil en la preparación de una formulación
farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y que no es
indeseable biológicamente ni de cualquier otra forma y que incluye
aquello que es aceptable para uso veterinario así como para uso
farmacéutico humano.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se
refiere a aquella cantidad que, cuando se administra a un animal
para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para llevar a
cabo dicho tratamiento de la enfermedad.
Una cantidad "de minimis" de oxígeno se
refiere a una cantidad de oxígeno que no permite que dicho
palonosetrón se degrade más de aproximadamente 0.5, 1.0, 1.5, 2.0,
2.5, o 3.0% en peso (preferiblemente definido mediante la
degradación a Cpd1) cuando se almacena a temperatura ambiente en
condiciones ambientales durante seis, doce, dieciocho,
veinticuatro, treinta o treinta y seis meses.
La estabilidad, para el propósito de la
invención, se mide almacenando la forma farmacéutica en su envase a
40ºC, a una humedad relativa del 75%, o en condiciones ambientales,
durante tres, seis, doce, dieciocho, veinticuatro, treinta o
treinta y seis meses. Una formulación estable es aquella en la que
no más de aproximadamente 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, o 5.0% en
peso del palonosetrón de la forma farmacéutica se degrada
(preferiblemente definido mediante la degradación de uno o más de
los productos de degradación descritos en el presente
documento).
Cuando se proporcionan intervalos especificando
por separado el límite inferior y el límite superior del intervalo,
se entenderá que el intervalo puede definirse combinando
selectivamente cada una de las variables inferiores con cada una de
las variables superiores cuando sea matemáticamente posible.
Cuando, en el presente documento, se utiliza el
término "aproximadamente" o "ca." éstos compensan la
variabilidad permitida en la industria farmacéutica e inherente a
los productos farmacéuticos, tales como las diferencias en la
dosificación del producto debido a la variabilidad en la fabricación
y la degradación del producto provocada por el tiempo. El término
permite cualquier variación que, en la práctica farmacéutica,
permitiera que el producto pudiera ensayarse para ser considerado
bioequivalente respecto a la dosificación descrita de un producto
reivindicado.
El término "biodisponibilidad absoluta" se
refiere a la disponibilidad del fármaco activo en la circulación
sistémica después de su administración no intravenosa (es decir,
después de administración oral, rectal, transdérmica, subcutánea).
Para determinar la biodisponibilidad absoluta de un fármaco debe
realizarse un estudio farmacocinético para obtener una gráfica de
la concentración en plasma del fármaco frente al tiempo transcurrido
desde la administración intravenosa (iv) y la administración no
intravenosa. La biodisponibilidad absoluta es el área bajo la curva
(AUC) no intravenosa corregida con la dosis dividida por la AUC
intravenosa. Una formulación se denomina bioequivalente en términos
de biodisponibilidad absoluta respecto a una formulación de
referencia cuando se establece un intervalo de confianza del 90%
para la AUC_{(0-\infty)} que está entre el 80% y el 125%, en
relación al grado de biodisponibilidad de la formulación de
referencia.
Cuando se proporcionan los parámetros
farmacocinéticos en el presente documento (es decir, T_{max},
disponibilidad absoluta, etc.), se entenderá que éstos se pueden
referir a farmacocinéticas medias, medianas o individuales
observadas, y que las farmacocinéticas medias son las reivindicadas
excepto cuando se especifica lo contrario. El parámetro
farmacocinético también se entenderá que se ha observado en estado
de ayuno, excepto cuando se especifique lo contrario.
Como se ha mencionado previamente, la invención
proporciona formas farmacéuticas sólidas orales con una estabilidad
y resistencia a la degradación oxidativa mejoradas, basándose en
varias técnicas de formulación, incluyendo el uso de un
recubrimiento o cubierta que es sustancialmente impermeable al
oxígeno, o el uso de un relleno líquido lipófilo con agua
homogeneizada o miscibilizada. En una primera realización principal
la invención proporciona una forma farmacéutica sólida oral que
comprende: a) una cubierta externa o recubrimiento con una
permeabilidad al oxígeno inferior a aproximadamente 1.0 x 10^{-3}
ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24 hr.atm); y (b) una composición
interna de relleno que comprende: de aproximadamente 0.05 a
aproximadamente 2.0 mg de palonosetrón en forma de hidrocloruro de
palonosetrón donde dicho palonosetrón comprende Cpd1 en una
cantidad inferior al 10% en peso; donde dicha forma farmacéutica es
estable, preferiblemente definida de manera que no más del 5.0% en
peso de dicho hidrocloruro de palonosetrón se degrada cuando dicha
forma farmacéutica se almacena tres meses o más a 40ºC y 75% RH. La
invención proporciona además un método de tratamiento de la emesis
que comprende la administración oral de una forma farmacéutica de la
presente invención a un paciente que sufre emesis, o en riesgo de
sufrir emesis.
La invención puede llevarse a la práctica con
cualquier tipo de forma farmacéutica sólida oral, definida como una
forma farmacéutica que se administra por vía oral e ingerida
incluyendo, por ejemplo, una cápsula o cápsula blanda de gelatina
(es decir, una cápsula rellena de líquido). En una realización
preferida la forma farmacéutica es una cápsula, y en una
realización aún más preferida la forma farmacéutica es una cápsula
de gelatina blanda rellena de líquido.
Independientemente de la forma farmacéutica,
preferiblemente dispone de una cubierta externa o recubrimiento que
tiene una permeabilidad al oxígeno mínima. En realizaciones
preferidas de la invención, el recubrimiento o cubierta tiene una
permeabilidad al oxígeno que es inferior a aproximadamente 1.0 x
10^{-3}, 5.0 x 10^{-4}, 1.0 x 10^{-4}, 5.0 x 10^{-5}, o
incluso 2.0 x 10^{-5} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24 hr. atm).
Una forma farmacéutica preferida de la presente
invención es una cápsula con una cubierta externa que se disuelve
en fluidos gástricos. Una cápsula rellena de líquido, que
preferiblemente incluye agua, es particularmente preferida por la
uniformidad del contenido y la dosificación cuando se trabaja con
líquidos, y la capacidad de minimizar la exposición al oxígeno
cuando se fabrica la forma farmacéutica y se almacena la forma
farmacéutica durante periodos prolongados de tiempo.
De las cubiertas externas disponibles, la
estructura de cubierta preferida es una cubierta externa blanda
debido a su capacidad para contener líquidos y resistir la
transmisión de oxígeno. Materiales preferidos para la cubierta de
gelatina blanda externa incluyen, por ejemplo, gelatina, celulosa,
almidón, o HPMC. En una realización preferida, la cubierta
comprende gelatina, y opcionalmente uno o más excipientes de
cubierta seleccionados entre glicerina, sorbitol y dióxido de
titanio.
La composición líquida que rellena la cápsula
preferiblemente es (1) principalmente lipófila, y (2) está presente
en forma de fase líquida continua (es decir, donde los componentes
líquidos son miscibles o están completamente
homogeneizados/emulsionados). Se prefiere una fase continua por la
facilidad de procesado y la uniformidad de composición. El relleno
líquido incluye el excipiente base y el principio activo distribuido
homogeneamente en el relleno líquido. Además, el principio activo
preferiblemente está disuelto o disperso en forma de microemulsión
en el excipiente base. El peso total de la composición de relleno
puede variar es preferiblemente mayor de aproximadamente 50, 75, o
100 mg, y es preferiblemente inferior a aproximadamente 500, 250,
200, o 150 mg, más preferiblemente de aproximadamente 100 a
aproximadamente 150 mg.
El relleno líquido preferiblemente está
compuesto principalmente por uno o más componentes lipófilos en una
cantidad de aproximadamente un 50% en peso a aproximadamente un 99%
en peso, preferiblemente de aproximadamente un 75% en peso a
aproximadamente un 98% en peso. Los componentes lipófilos preferidos
incluyen, por ejemplo, mono y diglicéridos de ácidos grasos,
especialmente incluyendo los mono y diglicéridos del ácido
caprílico/cáprico. El relleno líquido también puede contener
glicerina, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente un 1
a aproximadamente un 15% en peso, más preferiblemente de
aproximadamente un 2 a aproximadamente un 10% en peso. En una
realización preferida, tanto la cubierta como la composición de
relleno interna comprenden glicerina. En otra realización
preferida, el líquido de relleno comprende 0.25, 0.35 mg o más de
palonosetrón en forma de hidrocloruro de palonosetrón (es decir,
0.50 o 0.75 mg); solubilizado en una cantidad efectiva para la
solubilización de un líquido que comprende un excipiente lipófilo y
agua.
La composición de relleno puede comprender
varios medios para facilitar el tránsito del palonosetrón desde la
forma farmacéutica a los fluidos gastrointestinales del tracto
gastrointestinal, de manera que el palonosetrón puede ser absorbido
más fácilmente en el torrente sanguíneo. Por ejemplo, la composición
líquida de relleno puede contener un emulsionante, óptimamente en
una cantidad de aproximadamente un 0.1% en peso a aproximadamente
un 6% en peso, de aproximadamente un 0.5% en peso a aproximadamente
un 5% en peso, o de aproximadamente un 1.0% en peso a
aproximadamente un 3.0% en peso. La composición líquida de relleno
preferiblemente comprende más de un 0.1, 0.5, o 1.0% en peso de
emulsionante, y menos de un 10, 8, 5, 4, o incluso 4% en peso de
emulsionante. Un emulsionante particularmente preferido es el oleato
de poliglicerol.
Alternativamente o adicionalmente, los medios
para el tránsito de una cápsula rellena de líquido puede comprender
agua que forma una sola fase o una microemulsión con los otros
componentes líquidos de la base de excipientes. La composición
líquida de relleno comprende preferiblemente de aproximadamente un
0.05% en peso a aproximadamente un 30% en peso de agua, de
aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 20% en peso de
agua, o de aproximadamente un 2% en peso a aproximadamente un 10% en
peso de agua. El relleno líquido preferiblemente comprende más de
un 0.1, 0.5 o 1.0% en peso de agua, y menos de un 20, 15, 10, 8 o 5%
en peso de agua.
Además, la base de excipientes puede contener
uno o más agentes químicos para evitar la degradación mediada por
oxígeno del palonosetrón en la forma farmacéutica. Por ejemplo, la
base de excipientes puede contener un agente quelante como, por
ejemplo, el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), un antioxidante
como, por ejemplo, el hidroxianisol butilado (BHA), o un agente
reductor, en una cantidad de aproximadamente un 0.005% en peso a
aproximadamente un 2.0% en peso, más preferiblemente de
aproximadamente un 0.01% en peso a aproximadamente un 1.0% en peso
o de aproximadamente un 0.05% en peso a aproximadamente un 0.5% en
peso. En una realización preferida, la base de excipiente contiene
un antioxidante.
El agente activo, que preferiblemente es
hidrocloruro de palonosetrón, preferiblemente está presente en la
composición de relleno en una cantidad de aproximadamente un 0.01 a
aproximadamente un 10.0% en peso, de aproximadamente un 0.05 a
aproximadamente un 5.0% en peso, o de aproximadamente un 0.1% en
peso a aproximadamente un 2.0% en peso. Alternativamente, se han
observado formulaciones particularmente estables cuando la
concentración de palonosetrón supera el 0.3%, preferiblemente en
concentraciones no superiores a aproximadamente un 1% en peso.
Una característica particularmente importante de
la composición interna de relleno, que es preferida en algunas de
las realización de la presente invención, independientemente de la
forma farmacéutica o del tipo de relleno o del método de
fabricación, es un contenido mínimo de oxígeno. En una realización
preferida, la composición interna de relleno comprende oxígeno en
una cantidad que no degrada más de aproximadamente el 3.0% en peso,
2.5% en peso, 2.0% en peso, 1.5% en peso, 1.0% en peso, o el 0.5% en
peso, de dicho palonosetrón cuando la forma farmacéutica se
almacena bajo condiciones de ensayo de estabilidad, por ejemplo
durante tres meses a 40ºC y 75% RH. Esta cantidad preferiblemente
se mide mediante la cantidad de Cpd1 en la composición.
Su farmacocinética es otra característica
importante de las formulaciones de la presente invención. Se ha
determinado que las formas farmacéuticas de la presente invención
tienen una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%,
dentro de los límites de la bioequivalencia. Así, por ejemplo,
cuando una inyección de 0.75 mg de palonosetrón rinde una
AUC_{(0-\infty)} media de ca. 58285 (ng\cdothr/L), una cápsula
de gelatina de 0.75 mg rinde una AUC_{(0-\infty)} media de ca.
57403 (ng\cdothr/L). En contraste, la C_{max} media de una
cápsula de gelatina de 0.75 mg es de aproximadamente 1224 ng/L,
cuando una inyección de 0.75 mg rinde una C_{max} media de
aproximadamente 1665 ng/L. Una cápsula de gelatina de 0.50 mg ha
mostrado una AUC_{(0-\infty)} media de ca. 38176 (ng\cdothr/L),
y una C_{max} media de aproximadamente 810 ng/L, con lo que se
demuestra una farmacocinética proporcional a la dosis.
En varias realizaciones, por lo tanto, la forma
farmacéutica de la presente invención proporciona una
biodisponibilidad absoluta superior a un 90, 95, o incluso 98% como
media aritmética, de nuevo dentro de los límites de la
bioequivalencia. Alternativamente o adicionalmente, una cápsula de
gelatina de 50 mg proporciona una C_{max} media de
aproximadamente 700 a aproximadamente 950 ng/ml, o de
aproximadamente 750 a aproximadamente 875 ng/ml. En la realización
más preferida, una cápsula de gelatina de 50 mg proporciona una
C_{max} de 800 a 820 ng/L, preferiblemente dentro de los límites
de la bioequivalencia. Ya que las formas farmacéuticas de la
presente invención muestran una farmacocinética proporcional a la
dosis, se entenderá que estos valores de C_{max} pueden
estandarizarse en base a la dosificación de la forma farmacéutica, y
que los valores de C_{max} pueden asignarse a diferentes
dosificaciones en base a dicha estandarización.
Otra característica importante de las formas
farmacéuticas de la presente invención, que también es preferida en
algunas de las realizaciones de la invención, es la disolución de la
forma farmacéutica, y en una realización preferida no menos de
aproximadamente el 75% del palonosetrón de la forma farmacéutica se
disuelve en 30 o 45 minutos cuando se ensayan en un aparato de
disolución de palas de tipo II según la U.S. Pharmacopeia, a 75 rpm
y 37ºC, en 500 ml. de HCl 0.01N.
Otra característica de las formas farmacéuticas
de la presente invención, que también es preferida en las
realizaciones de la invención, independientemente de la forma
farmacéutica o del tipo de relleno o del método de fabricación, es
que la forma farmacéutica no sufra más del 5% en peso, 3% en peso, o
2% en peso de degradación de palonosetrón cuando se expone la forma
farmacéutica, en su envase resistente a la humedad, a unas
condiciones ambientales de 25ºC y 60% RH, o 40ºC y 75% RH, durante
periodos iguales o superiores a 3 meses, seis meses, 9 meses o
incluso un año.
El palonosetrón utilizado en la presente
invención puede ser palonosetrón en forma de base o de sal
farmacéuticamente aceptable, pero preferiblemente es hidrocloruro de
palonosetrón. Además, el palonosetrón preferiblemente está presente
en una cantidad de entre aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente
10 mg por forma farmacéutica, más preferiblemente de
aproximadamente 0.05 o 0.15 a aproximadamente 2 mg por forma
farmacéutica, y más preferiblemente de aproximadamente 0.2 a
aproximadamente 1.0 mg por forma farmacéutica, basado en el peso de
la base cuando está presente en forma de sal farmacéuticamente
aceptable. Las dosis particularmente preferidas son 0.25 mg, 0.50,
y 0.75 mg. de palonosetrón o sus sales, en base al peso de la base.
Se han encontrado formulaciones particularmente estables utilizando
cantidades de palonosetrón superiores a aproximadamente 0.25, 0.35
o 0.45 mg en cápsulas líquidas de gelatina, preferiblemente
inferiores a aproximadamente 2.0 mg.
El hidrocloruro de palonosetrón utilizado para
la preparación de la forma farmacéutica, o contenido en la forma
farmacéutica final, también puede caracterizarse mediante la
presencia de diferentes compuestos relacionados con palonosetrón,
como los compuestos Cpd3, Cpd2, y/o Cpd1 como se describen mediante
las siguientes estructuras químicas:
Los compuestos Cpd2 y Cpd3 normalmente están
presentes, de manera individual o combinada en relación con el
hidrocloruro de palonosetrón, en cantidades inferiores a un 1.0%,
0.75% o 0.5% en peso, y/o superiores a aproximadamente un 0.05%,
0.075% ó 0.1% en peso. Cpd2 y Cpd3 pueden medirse en la forma
farmacéutica o en el palonosetrón de partida utilizado para
preparar la forma farmacéutica. El compuesto Cpd1 normalmente está
presente, de manera individual en relación con el hidrocloruro de
palonosetrón, en cantidades superiores a aproximadamente un 0.05%,
0.1% o 0.2% en peso, y/o inferiores a aproximadamente un 3.0%, 2.5%,
2.0%, 1.5%, 1.0%, o 0.5% en peso. Preferiblemente, el Cpd1 se mide
en la forma farmacéutica ya que es indicativo de la degradación
mediada por oxígeno. En una realización preferida, las formas
farmacéuticas se definen mediante su estabilidad, en la que no más
de aproximadamente el 5.0%, 4.0%, 3.0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 1.0%, o
0.5% en peso del compuesto Cpd1, se forma cuando la forma
farmacéutica está en su envase resistente a la humedad y se expone
a unas condiciones ambientales de 25ºC y 60% RH, o 40ºC y 75% RH,
\hbox{durante periodos iguales o superiores a 3 meses, 6
meses, 9 meses o incluso un año.}
Por lo tanto, en otra realización la invención
proporciona una forma farmacéutica sólida oral que comprende: (a)
de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 mg de palonosetrón o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables; (c) una cantidad de Cpd1
inferior a un 3.0% en peso basado en el peso de palonosetrón. En
otra realización la invención proporciona una forma farmacéutica
sólida que comprende: (a) de aproximadamente 0.05 a aproximadamente
2.0 mg de palonosetrón o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables; (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
(c) Cpd2 o Cpd3, en una cantidad inferior a un 1.0% en peso,
respecto al peso de palonosetrón o de sus sales farmacéuticamente
aceptables. En cualquiera de estas realizaciones, la forma
farmacéutica opcionalmente puede comprender medios para prevenir la
degradación mediada por oxígeno de dicho palonosetrón.
Otros compuestos relacionados con palonosetrón
que pueden estar presentes en las composiciones incluyen Cpd4,
Cpd5, Cpd6 y Cpd7, como se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona procedimientos
de preparación de formas farmacéuticas de palonosetrón. Así, en
otra realización, la invención proporciona un procedimiento para la
fabricación de un lote de formas farmacéuticas de palonosetrón con
una cantidad reducida de impurezas y de productos de la degradación
mediada por oxígeno que comprende (a) mezclar el hidrocloruro de
palonosetrón y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
para formar una mezcla; (b) procesar dicha mezcla en una pluralidad
de formas farmacéuticas finales; y (c) probar una o más de dichas
formas farmacéuticas finales para uno o más compuestos relacionados
con palonosetrón seleccionados entre Cpd2, Cpd1, y Cpd3.
"Procesado" se refiere a las etapas utilizadas para preparar
una formulación farmacéutica y una forma farmacéutica final a
partir de un grupo definido de ingredientes, y excluye los
procedimientos de síntesis química de los ingredientes utilizados
en la formulación. Esta realización se extiende a todas las formas
farmacéuticas de palonosetrón, incluidas ampollas de dosis unitarias
de palonosetrón rellenas, por ejemplo, con un líquido estéril
inyectable. Así, por ejemplo, la invención puede extenderse a
métodos para rellenar las ampollas o recipientes de dosificación
unitaria con soluciones estériles inyectables de palonosetrón,
preferiblemente en medio acuoso, y preferiblemente formuladas como
se describe en WO 2004/067005 de Calderari et al. En este
contexto, una "ampolla" se refiere a un recipiente de
medicación sellado y pequeño de un solo uso, e incluye ampollas de
vidrio rompibles y no rompibles, ampollas rompibles de plástico,
viales en miniatura con cierre de rosca, y cualquier otro tipo de
recipiente de un tamaño
\hbox{apropiado para contener una
única dosis unitaria de palonosetrón (normalmente aproximadamente 5
ml).}
Otra realización comprende el compromiso
conseguido por las formulaciones de la presente invención, en
relación con la biodisponibilidad y la estabilidad, y en esta
realización la invención proporciona un método para optimizar la
biodisponibilidad y la estabilidad de palonosetrón en una cápsula de
gelatina de palonosetrón que comprende: a) proporcionar una
cubierta externa de gelatina blanda con una permeabilidad al oxígeno
inferior a aproximadamente 1.0 x 10^{-3}
ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24 hr.atm); y (b) preparar una
composición interna de relleno mediante las etapas que comprenden:
(i) proporcionar de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 mg
de palonosetrón en forma de hidrocloruro de palonosetrón, donde
dicho palonosetrón comprende Cpd1 en una cantidad inferior a un
1.0% en peso basado en el peso de dicho palonosetrón; (ii) disolver
o dispersar dicho palonosetrón en agua para formar una premezcla
acuosa; (iii) mezclar dicha premezcla acuosa con uno o más
excipientes lipófilos, en una relación en peso de la premezcla
acuosa y los excipientes lipófilos inferior al 50:50, 40:60, 30:70,
o 20:80, para formar una composición de relleno lipófila miscible u
homogénea; (iv) mezclar un emulsionante con dicha agua, dicha
premezcla acuosa, o dicha composición de relleno; y (v) equilibrar
las cantidades de emulsionante y agua en dicha composición de
relleno para facilitar la biodisponibilidad del palonosetrón desde
dicha cápsula de gelatina cuando se ingiere oralmente, y para
minimizar el nivel de degradación del palonosetrón; y (c) rellenar
dicha cubierta externa con dicha composición de relleno.
Otro procedimiento de la presente invención
comprende un procedimiento de envasado de una forma farmacéutica de
palonosetrón que comprende: (a) proporcionar una cubierta externa; y
(b) rellenar dicha cubierta contenedor con una composición de
relleno en un ambiente libre de oxígeno, donde dicha composición de
relleno comprende: (i) una cantidad definida de una composición de
principio activo que comprende palonosetrón o sus sales
farmacéuticamente aceptables; y (ii) un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Un "ambiente libre de oxígeno"
preferiblemente es uno definido por un contenido de oxígeno
inferior a aproximadamente un 10% de oxígeno, 5% de oxígeno, o
incluso 1% o 0.1% de oxígeno (en peso o volumen). En una realización
todavía más preferida, los procedimientos de preparación o envasar
las formas farmacéuticas de la presente invención se realizan en un
manto de nitrógeno o de purga, en un ambiente enriquecido en
nitrógeno que comprende más de aproximadamente un 90%, 95%, o 98%
de nitrógeno (en peso o volumen).
En otra realización particular, el procedimiento
se define mediante la variabilidad del principio activo entre las
formas farmacéuticas, en los que se proporciona un procedimiento
para la preparación de una pluralidad de formas farmacéuticas
sólidas orales que comprenden: (a) proporcionar una cubierta de
cápsula; (b) rellenar dicha cubierta con una composición de relleno
que comprende: (i) una cantidad definida de palonosetrón o una sal
farmacéuticamente aceptable; y (ii) un excipiente farmacéuticamente
aceptable; y (c) repetir las etapas (a) y (b) una o más veces más,
donde dicha cantidad definida tiene una variabilidad cápsula a
cápsula inferior a aproximadamente un 3, 2, 1, 0.5 o 0.1% en
peso.
En cualquiera de las anteriores realizaciones,
el procedimiento de preparación puede comprender también envasar
dicha forma farmacéutica o pluralidad de formas farmacéuticas en un
recipiente sellado resistente a la humedad. El material utilizado
para el recipiente sellado resistente a la humedad tiene,
preferiblemente, una permeabilidad al oxígeno inferior a
aproximadamente 1.0 x 10^{-2}, 1.0 x 10^{-3}, 1.0 x 10^{-4},
o incluso 5.0 x 10^{-5} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24 hr. atm).
Alternativamente o adicionalmente, el envase puede caracterizarse
como envase hermético según los estándares descritos en USP
<671> (es decir, no más de uno entre diez envases de prueba
superaron una permeabilidad a la humedad de 100 mg. por día por L,
y ninguno superó 200 mg por día por ml). Además, el envase puede
definirse por la cantidad de humedad que permite absorber a las
formas farmacéuticas de la invención durante el almacenamiento. Por
ejemplo, en varias realizaciones preferidas, el envase previene que
dichas formas farmacéuticas absorban más del 1.0, 0.1 o incluso el
0.05% en peso de humedad en tres meses cuando se almacenan a 40ºC y
75% de humedad relativa. El envase en blister es un modo de envase
particularmente preferido.
Las composiciones farmacéuticas liquidas de
relleno de la presente invención se encapsulan en una cubierta de
gelatina blanda descrita a continuación. La gelatina es un
componente preferido de las cubiertas de gelatina blanda de la
presente invención. La gelatina de partida puede obtenerse mediante
la hidrólisis parcial de material colaginoso, tal como la piel, el
tejido conectivo blanco, o los huesos de animales. La gelatina puede
clasificarse como gelatina Tipo A, que se obtiene del procesado
ácido de la piel de cerdo y muestra un punto isoeléctrico entre pH
7 y pH 9; y gelatina Tipo B, que se obtiene a partir del procesado
alcalino de huesos y piel (bovina) de animal y que muestra un punto
isoeléctrico entre pH 4.7 y pH 5.2. Las mezclas de gelatinas del
Tipo A y del Tipo B pueden utilizarse para obtener una gelatina con
la viscosidad necesaria y la consistencia características de la
fabricación de cápsulas. La gelatina apropiada para la fabricación
de cápsulas está disponible comercialmente a través de Sigma
Chemical Company, St. Louis, Mo. Para una descripción general de la
gelatina y las cápsulas de gelatina, ver Remington's Pharmaceutical
Sciences, 16th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980),
página 1245 y páginas 1576-1582; y U.S. Pat. No.
4,935,243, de Borkan et al., concedida en Jun. 19, 1990;
estas dos referencias se incorporan en su totalidad en el presente
documento por referencia.
Las cubiertas de gelatina blanda pueden
comprender de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 60% de
gelatina. La gelatina puede ser del Tipo A o del Tipo B, o sus
mezclas con valores de consistencia entre aproximadamente 60 a
aproximadamente 300. Las cubiertas de gelatina blanda también pueden
comprender un plastificante. Los plastificantes útiles incluyen
glicerina, sorbitán, sorbitol, o polioles de bajo peso molecular
similares, y sus mezclas. Un plastificante preferido útil en la
presente invención es la glicerina. Las cubiertas de gelatina
blanda de la presente invención también pueden comprender agua. Sin
pretender limitarse a causa de la teoría, se cree que el agua es
una ayuda en la disolución rápida o la ruptura de la cubierta de
gelatina blanda cuando entra en contacto con los fluidos
gastrointestinales del cuerpo.
Las cápsulas de gelatina blanda y los
procedimientos de encapsulación están descritos en P. K. Wilkinson
et al., "Softgels: Manufacturing Considerations", Drugs
and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Delivery
Systems), P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990)
pp.409-449; F. S. Horn et al., "Capsules,
Soft", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2; J.
Swarbrick and J. C. Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York,
1990) pp. 269-284; M. S. Patel et al.,
"Advances in Softgel Formulation Technology", Manufacturing
Chemist, vol. 60, no. 7, pp. 26-28 (July 1989); M.
S. Patel et al., "Softgel Technology", Manufacturing
Chemist, vol. 60, no. 8, pp. 47-49 (August 1989);
R. F. Jimerson, "Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update", Drug
Development and Industrial Pharmacy (Interphex `86 Conference),
vol. 12, no. 8 & 9, pp. 1133-1144 (1986); y W.
R. Ebert, "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage
Form", Pharmaceutical Technology, vol. 1, no. 5, pp.
44-50 (1977); estas referencias se incorporan en su
totalidad en el presente documento. La cápsula de gelatina blanda
resultante es soluble en agua y en los fluidos gastrointestinales.
Después de tragar la cápsula, la cubierta de gelatina se disuelve
rápidamente o se rompe en el tracto gastrointestinal, introduciendo
los activos farmacéuticos del relleno líquido en el
cuerpo.
cuerpo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, la invención proporciona
métodos para el tratamiento de la emesis mediante la administración
de una o más formas farmacéuticas descritas en el presente
documento. La emesis puede ser de fase aguda (es decir, la emesis
que se experimenta dentro de aproximadamente 24 horas después de una
situación que induce a la emesis), o emesis retardada (es decir la
emesis que se experimenta después de la fase aguda, pero dentro de
los siete, seis, cinco o cuatro días después de una situación que
induce la emesis). La emesis puede ser nauseas y vómitos inducidos
por quimioterapia ("CINV"), a partir de quimioterapia
moderadamente o altamente emetogénica, nauseas y vómitos inducidos
por radioterapia ("RINV"), o nausea y vómitos postoperatorios
("PONV").
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se afirma que un producto muestra un
parámetro farmacocinético particular "dentro de los límites de la
bioequivalencia", se entenderá que el producto es bioequivalente
respecto un fármaco de prueba según el ensayo de bioequivalencia
especificado en el presente documento. Los ensayos de
bioequivalencia normalmente requieren un ensayo in vivo en
humanos en el que se mide la concentración del principio activo o la
especie activa, y cuando es preciso, su metabolito(s)
activo, en función del tiempo en sangre completa, plasma, suero, u
otros fluidos biológicos apropiados. Definida como biodisponibilidad
relativa ("BA"), la bioequivalencia ("BE") comprende una
comparación entre un ensayo y un producto farmacológico de
referencia. Aunque BA y BE están estrechamente relacionados, las
comparaciones con BE normalmente se basan en (1) un criterio, (2) un
intervalo de confianza para el criterio, y (3) un límite
predeterminado de BE.
Un diseño estándar in vivo de un estudio
de BE se basa en la administración de una o múltiples dosis de los
productos de ensayo y de referencia a sujetos sanos en diferentes
ocasiones, con una asignación aleatoria de las dos posibles
secuencias de la administración del producto farmacéutico. El
análisis estadístico de medidas farmacocinéticas, tales como el
área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (C_{max}), se
basan preferiblemente en los denominados "procedimientos de dos
ensayos a una cola" para determinar si los valores medios de las
medidas farmacocinéticas determinados después de la administración
de los productos de ensayo y referencia son comparables. Esta
aproximación se denomina bioequivalencia media y comprende el
cálculo de un intervalo de confianza al 90% para la relación de las
medias (medias de población geométricas) de las medidas de los
productos de ensayo y de referencia. Para establecer la BE, el
intervalo de confianza calculado debe caer en un límite de BE, es
decir 80-125% de la relación de medias del producto.
Así, por ejemplo, se dice que se ha establecido la bioequivalencia
bajo un determinado grupo de condiciones en un intervalo de
confianza del 90% para una AUC que se encuentra entre un 80% y un
125%, y un intervalo de confianza del 90% para C_{max} cuando se
encuentra entre un 80% y un
125%.
125%.
Se pueden encontrar más detalles relativos a
procedimientos de BE en el Guidance Document de julio de 1992 de la
FDA titulado "Statistical Procedures for Bioequivalence Studies
Using a Standard Two-Treatment Crossover
Design", el contenido del cual se incorpora en el presente
documento por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se aportan para
proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y
descripción completa de cómo se obtienen y evalúan los compuestos
reivindicados en el presente documento, y se pretende que sean
exclusivamente ejemplificaciones de la invención sin limitar el
alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se
han hecho esfuerzos para asegurar la precisión de las cifras (por
ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero pueden haberse dado
algunos errores y desviaciones. Excepto cuando se indica lo
contrario, partes son partes en peso, temperatura se da en ºC o es a
temperatura ambiente, y la presión es la atmosférica o
aproximadamente la atmosférica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
La Tabla 1 describe formulaciones
representativas de una forma farmacéutica sólida oral en cápsula de
gelatina que contiene 0.25, 0.50 y 0.75 mg de palonosetrón.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
2
El procedimiento de preparación de la
formulación comprende la formulación separada de dos mezclas, la
mezcla secundaria que contiene el principio activo, glicerina y
agua, y la mezcla principal que contiene el resto de excipientes.
El procedimiento empieza con las dos mezclas por separado, que más
adelante se combinan para formar la solución final de relleno para
la encapsulación. La solución de relleno se mantiene en nitrógeno
durante las fases de formulación y encapsulación.
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Ejemplo
3
Un ejemplo de procedimiento de disolución de
cápsulas orales de palonosetrón, 0.25 mg, 0.50 mg, y 0.75 mg
utiliza un equipo USP 2 (palas) a 75 rpm en 500 ml de HCl 0.01N con
una temperatura de disolución de 37.0 \pm 0.5ºC. El criterio de
validación es "no inferior al 75% en 45 minutos".
Se pesan individualmente seis cápsulas de
gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina blanda se colocan en cada
recipiente y se toman muestras a los 15, 30, 45, y 60 minutos. Las
muestras a 15, 30, 60 minutos se toman sólo como información. Las
muestras de solución se descartan y se filtran mediante filtros en
serie sobre tubos de ensayo o viales de HPLC. Las muestras se
analizan utilizando un sistema HPLC con detector UV.
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Ejemplo
4
La Tabla 3 presenta los resultados de los
ensayos de estabilidad química y física para las formulaciones de
gelatina blanda de palonosetrón de 0.75 mg descritas en el Ejemplo
1, envasadas en un blister 2x5 (Preformado: LM 15088, lámina:
Reynolds 701).
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Ejemplo
5
La Tabla 4 presenta los resultados de los
ensayos de estabilidad química y física para las formulaciones de
gelatina blanda de palonosetrón de 0.50 mg descritas en el Ejemplo
1, envasadas en un blister 2x5 (preformado: LM 15088, lámina:
Reynolds 701).
Ejemplo
6
La Tabla 5 presenta los resultados de los
ensayos de estabilidad química y física para las formulaciones de
gelatina blanda de palonosetrón de 0.25 mg descritas en el Ejemplo
1, envasadas en un blister 2x5 (Preformado: LM 15088, lámina:
Reynolds 701).
Ejemplo
7
La Tabla 6 a continuación describe una
formulación inyectable representativa que contiene palonosetrón.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
8
Preparar la muestra y las soluciones estándar
con una concentración nominal de palonosetrón HCl de 6.25 \mug/ml
en HCl 0.01 N.
Filtrar las soluciones e inyectarlas en un
sistema HPLC.
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Ejemplo
9
Preparar la muestra y las soluciones estándar
con una concentración nominal de palonosetrón HCl de 0.15 mg/ml en
metanol.
Inyectar las soluciones directamente en el
sistema HPLC.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Preparar la muestra y soluciones estándar con
una concentración nominal de palonosetrón HCl de 0.34 mg/ml en
metanol. Preparar solución estándar de Cpd2 con una concentración
nominal de 5.6 \mug/ml. Preparar solución de resolución, en
metanol como disolvente, a una concentración nominal de 8 \mug/mL:
concentración aproximada de Cpd2, Cpd4, Cpd5, Cpd6 y Cpd7 0.4
\mug/ml. Inyectar las soluciones directamente en el sistema
HPLC.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Preparar soluciones estándar con una
concentración nominal de palonosetrón HCl de 1 \mug/ml en HCl
0.01 N. Solución de muestra: Colocar una cápsula de gelatina blanda
en un recipiente que contenga 500 ml de HCl 0.01 N. Filtrar las
soluciones e inyectar directamente en el sistema HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
12
Se ensayó la bioequivalencia y la
biodisponibilidad absoluta en una sola dosis oral de dos
formulaciones de 0.75 mg de palonosetrón en voluntarios sanos. Se
realizó un estudio de tres tratamientos, tres periodos y dos
secuencias de diseño cruzado.
El tratamiento A representa una dosis unitaria
de 0.75 mg de palonosetrón en la formulación clínica de cápsula de
gelatina blanda descrita en la Tabla 1.
El tratamiento B representa una dosis unitaria
de 0.75 mg de palonosetrón en la formulación comercial de cápsula
de gelatina blanda descrita en la Tabla 1.
El tratamiento IV consistió en tres inyecciones
consecutivas de bolo de Aloxi 25 mg.
Los parámetros farmacocinéticos se proporcionan
a continuación en la Tabla 7:
\vskip1.000000\baselineskip
La farmacocinética también se muestra en la
figura 1, donde b1 representa el tratamiento con la Formulación A,
b2 representa el tratamiento mediante la Formulación B, y b3
representa el tratamiento mediante Aloxi i.v. La figura muestra la
media aritmética de concentraciones en plasma de palonosetrón
(ng/ml) frente al tiempo (H) en una escala lineal (n=33).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se realizó un estudio de bioequivalencia para
evaluar las dosis unitarias de dos formulaciones (Formulación A y
Formulación B) de palonosetrón 0.50 mg en cápsulas de gelatina
blanda en sujetos masculinos y femeninos sanos. Se realizó un
estudio cruzado randomizado abierto de dos tratamientos, dos
periodos y dos secuencias.
Los parámetros farmacocinéticos se proporcionan
en la Tabla 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los parámetros farmacocinéticos también se
muestran en la figura 2, donde b1 representa la formulación clínica
A y b2 representa la formulación comercial B. La figura muestra la
media aritmética de las concentraciones en plasma de palonosetrón
(ng/ml) frente al tiempo (H) en una escala lineal (n=33).
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (27)
1. Cápsula de gelatina blanda para
administración oral que comprende:
- a)
- una cubierta externa de gelatina blanda con una permeabilidad al oxígeno inferior a aproximadamente 1.0 x 10^{-3} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24 hr. atm); y
- b)
- una composición interna líquida lipófila de relleno que comprende:
- i)
- más de aproximadamente un 50% en peso de uno o más componentes lipófilos;
- ii)
- de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 20% en peso de agua miscibilizada u homogeneizada en dicho uno o más componentes lipófilos;
- iii)
- de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 mg de palonosetrón en forma de hidrocloruro de palonosetrón solubilizado o dispersado en dicha agua; y
- iv)
- un surfactante,
donde dicha cápsula, al ingerirse
oralmente en ayuno, muestra farmacocinéticas bioequivalentes a una
formulación con más del 95% de biodisponibilidad absoluta, donde la
bioequivalencia se establece con un intervalo de confianza del 90%
para un AUC entre 80% y
125%.
2. La cápsula de la reivindicación 1 donde dicha
composición interna de relleno comprende:
- a)
- de 0.5 a 1.0 mg de palonosetrón en forma de hidrocloruro de palonosetrón; y
- b)
- un líquido, en cantidad efectiva para la solubilización, que comprende un excipiente lipófilo y agua.
3. La cápsula de gelatina blanda de la
reivindicación 1 que comprende glicerina en dicha cubierta externa
y dicha composición interna de relleno.
4. La cápsula de gelatina blanda de la
reivindicación 1, donde:
- a)
- dicha composición interna de relleno comprende adicionalmente un antioxidante o un agente reductor;
- b)
- dicho palonosetrón comprende menos de aproximadamente el 1% en peso de (3S)-3-[(3aS)-1-oxo-2,3,3a,4, 5,6-hexahidro-1H-benzo[de]isoquinolina-2-il]-1-azo-niabiciclo[2.2.2]octan-1-olato.
5. La cápsula de la reivindicación 1 que al
ingerirse oralmente en ayuno muestra farmacocinéticas
bioequivalentes a una formulación con más del 95% de
biodisponibilidad absoluta, y una C_{max} de 800 a 820 ng/L, donde
la bioequivalencia se establece mediante:
- a)
- un intervalo de confianza del 90% para AUC que está entre un 80% y un 125%, y
- b)
- un intervalo de confianza del 90% para C_{max} que está entre un 80% y un 125%.
6. Cápsula de la reivindicación 1 donde dicha
composición interna de relleno comprende oxígeno en una cantidad
que provoca una degradación oxidativa de no más de aproximadamente
el 3.0% en peso cuando dicha forma farmacéutica se almacena durante
tres meses a 40ºC y 75% RH.
7. La cápsula de la reivindicación 1 donde no
menos de aproximadamente el 75% de dicho palonosetrón o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en 45 minutos
cuando se prueba en un aparato de disolución por palas de tipo II
según la U.S. Pharmacopeia, a 75 rpm y 37ºC, en 500 ml de HCl 0.01
N.
8. La cápsula de la reivindicación 1 donde no
menos de aproximadamente el 75% de dicho palonosetrón o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en 30 minutos
cuando se prueba en un aparato de disolución por palas de tipo II
según la U.S. Pharmacopeia, a 75 rpm y 37ºC, en 500 ml de HCl 0.01
N.
9. La cápsula de la reivindicación 1 donde dicha
cubierta tiene una permeabilidad al oxígeno inferior a
aproximadamente 1.0 x 10^{-4} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24
hr.atm).
10. La cápsula de la reivindicación 1 donde
dicho relleno interno comprende de 0.5 a 4% en peso de un
surfactante.
11. La cápsula de la reivindicación 1 donde
dicho palonosetrón o sal farmacéuticamente aceptable del mismo
comprende
(3S)-3-[(3aS)-1-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-benzo[de]isoquinolina-2-il]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octan-1-olato
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad
inferior al 1.0% en peso basado en el peso de dicho palonosetrón, y
donde dicha composición interna de relleno comprende oxígeno en una
cantidad que provoca una degradación oxidativa de no más de
aproximadamente el 3.0% en peso de dicho palonosetrón o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo cuando dicha forma
farmacéutica se almacena tres meses o más a 40ºC y 75% RH.
12. La cápsula de la reivindicación 11 que al
ingerirse oralmente en ayunas muestra farmacocinéticas
bioequivalentes a una formulación con más del 90% de
biodisponibilidad absoluta, donde la bioequivalencia se establece
con un intervalo de confianza del 90% para AUC que está entre un
80% y un 125%.
13. La cápsula de la reivindicación 11 donde
dicha composición interna de relleno comprende de aproximadamente
un 1 a aproximadamente un 20% en peso de agua.
14. Cápsula de la reivindicación 11 que al
ingerirse oralmente en ayunas muestra farmacocinéticas
bioequivalentes a una formulación con más del 95% de
biodisponibilidad absoluta, y una C_{max} de 800 a 820 ng/L, donde
la bioequivalencia se establece mediante:
- a)
- un intervalo de confianza del 90% para AUC que está entre un 80% y un 125%, y
- b)
- un intervalo de confianza del 90% para C_{max} que está entre un 80% y un 125%.
15. La cápsula de la reivindicación 11 donde no
menos de aproximadamente el 75% de dicho palonosetrón o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en 45 minutos
cuando se prueba en un aparato de disolución por palas de tipo II
según la U.S. Pharmacopeia, a 75 rpm y 37ºC, en 500 ml de HCl 0.01
N.
16. La cápsula de la reivindicación 11 donde
dicha cubierta tiene una permeabilidad al oxígeno inferior a
aproximadamente 1.0 x 10^{-4} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24
hr.atm).
17. Cápsula de la reivindicación 11, donde:
- a)
- dicha composición interna de relleno comprende glicerina; y
- b)
- dicha cubierta comprende glicerina.
18. La cápsula de la reivindicación 11 donde
dicha cubierta comprende gelatina, celulosa, almidón o HPMC.
19. Método para la optimización de la
biodisponibilidad y la estabilidad de palonosetrón en una cápsula de
gelatina con palonosetrón que comprende:
- a)
- proporcionar una cubierta externa de gelatina blanda con una permeabilidad al oxígeno inferior a aproximadamente 1.0 x 10^{-3} ml\cdotcm/(cm^{2}\cdot24 hr.atm); y
- b)
- preparar una composición de relleno mediante las etapas que comprenden:
- i)
- proporcionar de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 mg de palonosetrón en forma de hidrocloruro de palonosetrón donde dicho palonosetrón comprende una cantidad inferior a un 3.0% en peso de (35)-3-[(3aS)-1-oxo-2,3,3a,4;5,6-hexahidro-1H-benzo[de]isoquinolina-2-il]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octan-1-olato;
- ii)
- disolver o dispersar dicho palonosetrón en agua para formar una premezcla acuosa;
- iii)
- mezclar dicha premezcla acuosa con uno o más excipientes lipófilos, en una relación en peso entre la premezcla acuosa y los excipientes lipófilos inferior a 30:70, para formar una composición de relleno lipófila miscible u homogénea;
- iv)
- mezclar un surfactante con dicha agua, dicha premezcla acuosa, o dicha composición de relleno; y
- v)
- equilibrar las cantidades de surfactante y agua en dicha composición de relleno para facilitar la biodisponibilidad del palonosetrón desde dicha cápsula de gelatina cuando se ingiere oralmente, y para minimizar el nivel de degradación del palonosetrón; y
- c)
- rellenar dicha cubierta externa con dicha composición de relleno.
20. El método de la reivindicación 19 donde
dicha composición de relleno comprende de aproximadamente un 0.1 a
aproximadamente un 10.0% en peso de surfactante, y de
aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 20% en peso de
agua.
\newpage
21. El método de la reivindicación 19 donde
dicha composición de relleno comprende de aproximadamente un 0.5 a
aproximadamente un 4% en peso de surfactante, y de aproximadamente
un 1 a aproximadamente un 10% en peso de agua.
22. El método de la reivindicación 19 donde
dicha cubierta externa comprende adicionalmente glicerina, que
comprende adicionalmente mezclar dicha premezcla acuosa con
glicerina, antes o después de la formación de dicha composición
lipófila de relleno.
23. Método para la fabricación de un lote de
formas farmacéuticas de palonosetrón con cantidades reducidas de
impurezas y de productos de degradación mediada por oxígeno que
comprende:
- a)
- mezclar hidrocloruro de palonosetrón y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla según la reivindicación 1;
- b)
- procesar dicha mezcla en una pluralidad de forma farmacéuticas finales según la reivindicación 1; y
- c)
- ensayar una o más de dichas formas farmacéuticas finales con uno o más de los compuestos relacionados con palonosetrón seleccionados entre (3S)-3-[(3a5)-1-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-benzo[de]isoquinolina-2-il]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octan-1-olato, hidrocloruro de 2-[(3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[de]isoquinolina-1-ona, y hidrocloruro de (3aR)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinolina, o la sal hidrocloruro de los mismos.
24. El método de la reivindicación 23 que
comprende ensayar con
(3S)-3-[(3aS)-1-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-benzo[de]isoquinolina-2-ilo]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octan-1-olato
o su sal hidrocloruro.
25. El método de la reivindicación 23 que
comprende ensayar con hidrocloruro de
2-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo]-2,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[de]isoquinolina-1-ona
o su sal hidrocloruro.
26. El método de la reivindicación 23 que
comprende ensayar con hidrocloruro de
(3aR)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1H-benz[de]-isoquinolina
o su sal hidrocloruro.
27. El método de la reivindicación 23, que
adicionalmente comprende ensayar dicho hidrocloruro de palonosetrón
o dicha forma farmacéutica final con uno o más compuestos
seleccionados entre
(3S)-3-(1-oxo-2,4,5,6-tetrahidro-1H-benzo[de]isoquinolina-2-ilo)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octan-1-olato,
hidrocloruro de
(3aR)-2-[(R)-1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3ilo]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinolina,
hidrocloruro de
(3aS)-2-[(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3ilo]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinolina;
o hidrocloruro de
(3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3ilo]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinolina,
o la sal hidrocloruro de los mismos.
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