ES2423866B1 - Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección - Google Patents

Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección Download PDF

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ES2423866B1 ES201200163A ES201200163A ES2423866B1 ES 2423866 B1 ES2423866 B1 ES 2423866B1 ES 201200163 A ES201200163 A ES 201200163A ES 201200163 A ES201200163 A ES 201200163A ES 2423866 B1 ES2423866 B1 ES 2423866B1
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Abstract

Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para inyección.#La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para inyección. En particular, se trata de una solución acuosa que contiene tramadol e ibuprofeno arginato. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición, a una forma farmacéutica de dosificación unitaria que la contiene y a su utilización para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo, inflamación y fiebre.

Description

COMPOSICiÓN FARMACÉUTICA DE IBUPROFENO y TRAMADOL PARA INYECCiÓN
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su administración por inyección, en particular por via intravenosa, que contiene como principios activos una combinación de ibuprofeno en forma de sal de arginina y tramadol.
Estado de la técnica anterior
El tramadol es un fármaco de propiedades analgésicas que actúa a nivel
central y que se emplea en el tratamiento del dolor moderado a severo, de origen
crónico o agudo. También se utiliza en procedimientos de exploración diagnóstica que cursan con dolor. El tramadol fue descrito originalmente en la patente norteamericana US3652589, de la empresa GrÜnenthal.
El mecanismo de acción del tramadol se suele calificar como de un opioide "atipico", ya que no es ni completamente opioide ni completamente no opioide. El tramadol posee un mecanismo de acción dual pues, por un lado, actúa sobre los receptores ~ opioides a los que se une con baja afinidad y, por otro lado, inhibe la recaptaci6n de noradrenalina y serotonina, con lo que aumenta la concentración de estos neurotransmisores en zonas localizadas del cerebro, disminuyendo el umbral del dolor, según se describe, por ejemplo, en el artículo Raffa y col. , Opioid and nonopioid componen/s independen/ly eon/ribu/e /0 /he meehanism of ae/ion of tramadol, an 'atypieal' opioid analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1), 275-85.
Es bien conocido que los opioides típicos, tales como la morfina, codeína, oxicodona o hidrocodona, por ejemplo1 producen unos efectos secundarios indeseables característicos, como náuseas ylo vómitos, somnolencia, depresión respiratoria, estrenimiento, confusión y sedación. Su uso a largo plazo también puede llevar a la dependencia física y a la adicción. El tramadol presenta unos
S
efectos secundarios menos pronunciados y menos frecuentes que los opioides típicos. No obstante, aunque inicialmente se pensó que el tramadol mostraba un bajo potencial de abuso, posteriormente se han descrito algunos casos de efectos adversos, incluyendo abuso en pacientes apiode-dependientes, tal como se detalla en el artículo Goeringer y col., Identification of tramadol and its metabolites in blood from drug-related deaths and drug-impaired drivers, J. Anal. Toxicol. , 1997, 21 (7), 529-37. Los efectos adversos más comunes del tramadol son mareos y/o vértigo, náuseas y/o vómitos, estreñimiento y cefaleas.
10
Por su parte, el ibuprofeno es un fármaco perteneciente al grupo de los anti-inflamatorios no esteroideos (comúnmente denominados AINEs) con actividad analgésica, anti-pirética y anti-inflamatoria.
lS
El ibuprofeno fue originalmente descrito en los años 1960 en una familia de patentes de la empresa Boots Pure Drug Ca Ud (por ejemplo en la patente británica GB971700 o en su equivalente norteamericana US3385886), y desde hace años se comercializan numerosas especialidades farmacéuticas de
ibuprofeno, esencialmente para su administración oral.
20 25
Se cree que el ibuprofeno, como la mayoría de AINEs, ejerce su acción analgésica mediante inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), principal responsable de la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, existen diversas variantes de dicha enzima. La ciclooxigenasa-l (COX-l) es una enzima constitutiva que protege la mucosa gástrica en condiciones normales, mientras que la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una enzima inducible que está principalmente implicada en la inflamación. El ibuprofeno inhibe tanto la COX-2 como la COX-l , de manera que la acción analgésica, antipirética y anti-inflamatoria del ibuprofeno se atribuye a la inhibición de la COX-2.
Aunque el ibuprofeno es más seguro que otros AINEs, también se ha descrito que produce lesiones gástricas y sangrado gástrico. Estos efeelos adversos del ibuprofeno sobre el tracto gastrointestinal se atribuyen a la inhibición de la COX-l .
30
Se ha demostrado que la combinación ibuprofeno-arginina causa menores efectos adversos gastrointestinales que el ibuprofeno solo, tal como se describe en el articulo Gallego-Sandin y col., Effect of ibuprofen on cyclooxygenase and
nitric oxide synthase of gastric mucosa: correlation with endoscopic lesions and adverse reactions, Dig. Dis. Sci., 2004, 49 (9), 1538-44.
En general, una estrategia de cara a minimizar los efectos secundarios de
los fármacos analgésicos consiste en combinar principios activos con distintos mecanismos de acción, por ejemplo analgésicos opioides y no opioides. Se ha
constatado que algunas de estas combinaciones de principios activos, en determinadas proporciones, presentan un cierto efecto sinérgico que permite conseguir la acción analgésica deseada empleando una menor cantidad de los principios activos, reduciéndose así los efectos adversos indeseados.
Se ha descrito el uso combinado de varios analgésicos, entre ellos de tramadol e ibuprofeno, en odontologla, como se describe en los articulos Moroz y col., Use of tramadol hydrochloride in therapeutic operative dentistry: clinical investigation, Curro Ther. Res., 1991, 49 (3), 371-375 Y EI-Sharrawy y col., Attenuation of e-reactive protein increases after exodontia by tramadol and ibuprofen, Anesth Prog., 2006, 53 (3), 78-82.
También en la solicitud de patente europea EP-A-0546676 se indica que la combinación de tramadol (o de sus derivados N-óxido u Q-desmetilado) con ibuprofeno presenta un efecto analgésico sinérgico, según se concluye de un ensayo realizado en base a un modelo experimental de analgesia en ratón.
En determinadas circunstancias, resultan especialmente útiles las composiciones analgésicas para administración por vía intravenosa, puesto que dicha ruta permite un inicio más rápido de la acción terapéutica, as! como una mayor eficacia y una duración analgésica más prolongada para el control del dolor agudo, particularmente en el ámbito hospitalario. En este sentido, se comercializa la especialidad farmacéutica "Adolonta" 100 mg solución inyectable" que consiste en una monodosis de tramadol para administración por inyección, conteniendo 100 mg de hidrocloruro de tramadol en 2 mi de solución.
Hasta la fecha, sin embargo, no se han encontrado descritas en la literatura formulaciones estables destinadas a su administración por inyección que contengan una combinación de tramadol e ibuprofeno. Únicamente en la patente europea EP-A-0546676 citada anteriormente se menciona de forma genérica la posible administración por inyección de dicha combinación analgésica, si bien no
se describen formulaciones específicas estables a tal efecto, sino que solamente
se preparan, con finalidad experimental y para su administración inmediata en
ratón , varias soluciones acuosas de tramadol e ibuprofeno en relación ponderal
1:1, con una concentración de 4 mg/ml para cada principio activo y que contienen además un 2% en volumen de polisorbato 80.
Se da la circunstancia de que el ibuprofeno es un fármaco muy poco
soluble en agua y, por este motivo, la elaboración de fonmas farmacéuticas
estables de ibuprofeno en solución acuosa, especialmente para su administración
para inyección, presenta tradicionalmente ciertas dificultades. Son conocidas
algunas sales de ibuprofeno con aminoácidos básicos Y, por ejemplo, en la
patente española ES435416 se describe la preparación de sales de ibuprofeno
con lisina y con arginina, indicándose que son moderadamente solubles.
Por otro lado, aunque aparentemente la combinación de ibuprofeno con arginina o lisina en unas composiciones determinadas puede comportar efectos
beneficiosos respecto a la actividad del ibuprofeno, la combinación de tramadol y l-arginina está escasamente documentada en la literatura. De hecho, su combinación de acuerdo con lo descrito en la literatura sería desaconsejable a la
vista, por ejemplo, del articulo Valcin y col., Involvement of potassium channe/s and nitric oxide in tramadol antinociception, Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 80(1), 69-75, donde se describe que la L-arginina disminuye el efecto analgésico del tramadol.
Únicamente en la solicitud de patente española ES-A-2356762 se
describen composiciones fannacéuticas destinadas exclusivamente a la
administración oral que contienen una combinación de ibuprofeno y tramadol,
juntamente con arginina , y que están indicadas para el tratamiento de dolor,
inflamación y/o fiebre.
Así pues, subsiste la necesidad de poder disponer de una composición analgésica para su administración por inyección que sea estable, que penmita un rápido inicio de la acción terapéutica, que sea eficaz para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo y que presente menores efectos secundarios.
Objeto de la invención
Un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica acuosa para inyección que contiene tramadol e ibuprofeno arginato.
Es también un objeto de la invención proporcionar un procedimiento para la
preparación de dicha composición.
Otro objeto de la invención es una forma farmacéutica de dosificación
unitaria que contiene la citada composición.
También es otro objeto de la invención la utilización de la composición descrita para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo, la inflamación o la fiebre.
Descripción detallada de la invención
Un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica para
inyección caracterizada porque consiste esencialmente en tramadol o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno, arginina yagua para inyección, estando comprendida la relación molar entre arginina e ibuprofeno entre 0,9: 1 y 1,1 :1.
Los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica acuosa para su administración por inyección que consiste en una combinación de tramadol e ibuprofeno en forma de sal con arginina (ibuprofeno arginato), que presenta ventajas sobre las composiciones descritas en el estado de la técnica, puesto que se trata de una composición de elevada estabilidad que consigue una acción analgésica rápida y eficaz y que comporta un menor riesgo de efectos secundarios.
Tramadol
El tramadol es la Denominación Común Internacional (DCI) por la que se conoce habitualmente al compuesto (±)-cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3metoxifenil)ciclohexanol.
El tramadol se encuentra disponible de forma comercial y también puede prepararse, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la patente norteamericana US3652589.
En el contexto de la presente invención, el término tramadol se refiere en forma amplia a cualquiera de sus solvatos, polimorfos, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y formas racémicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de tramadol se refieren a las sales de adición con ácidos, las cuales pueden prepararse según métodos convencionales bien conocidos por el experto en la materia, empleando ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables y sustancialmente no tóxicos. Tales ácidos incluyen el ácido clorhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido salicílico, ácido ftálico, etc. Preferiblemente, se emplea ácido clorhídrico.
En una realización preferente de la invención, el tramadol está en forma de su sal hidrocloruro. Más preferiblemente, se encuentra en forma de hidrocloruro de tramadol en forma racémica.
Ibuprofeno
Ibuprofeno es la Denominación Común Internacional (DCI) por la que se conoce habitualmente al ácido (RS)-2-(4-isobutilfenil)propiónico.
Es conocido que el enantiómero activo del ibuprofeno es la forma (8), aunque se ha comprobado que los mamíferos poseen una isomerasa capaz de convertir la forma (R) en la forma activa (S).
En el contexto de la presente invención, el término ibuprofeno incluye ibuprofeno en su forma racémica «R,S)-ibuprofeno), el enantiómero (S) del ibuprofeno «S)-ibuprofeno) y una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) del ibuprofeno, preferentemente enriquecida en la forma (S). Preferiblemente, el ibuprofeno empleado en las composiciones de la invención se selecciona de entre (R,S)-ibuprofeno y (S)-ibuprofeno. Más preferiblemente, las composiciones de la invención contienen (R,S)-ibuprofeno.
El ibuprofeno se encuentra disponible comercialmente y también puede prepararse, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la solicitud de
patente británica GB-A-971700. la resolución del ibuprofeno en sus enantiómeros
se describe, por ejemplo, en el articulo de Brushan u col., Reso/u/ion of enan/iomers of ibuprofen by /iquid chromatography: a review, Biomed. Chromatogr., 1998, 12 (6), 309.
La sal de ibuprofeno y arginina se conoce habitualmente con el término
ibuprofeno arginato. En general, las composiciones de la invención se preparan a partir del ibuprofeno y la arginina por separado, formándose en el medio acuoso esencialmente el ibuprofeno arginato. En una realización alternativa, pero no preferente de la invención, las composiciones se preparan a partir de la sal de ibuprofeno arginato formada previamente. Dicha sal puede prepararse, por ejemplo. según se describe en la solicitud de patente española ES435416.
Arginina La arginina es un a-aminoácido, que se encuentra en la naturaleza en su forma enantiomérica L En el contexto de esta invención, por arginina se entiende
cualquiera de sus formas enantioméricas: L-arginina, D-arginina y sus mezclas. Preferiblemente, la arginina está en forma de L-arginina.
La arginina puede obtenerse de forma comercial a partir de diversas fuentes.
Composiciones
La composición de la invención se prepara con agua para inyección que se
puede obtener, por ejemplo, por destilación o por ósmosis inversa.
En la composición de la invención el ibuprofeno está sustancialmente en
forma de ibuprofeno arginato, es decir en forma de una sal con arginina.
La relación molar entre arginina e ibuprofeno en la composición de la invención está comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1; preferentemente dicha relación molares 1,0:1 y con especial preferencia es 1,05:1 .
•
Preferiblemente la concentración de ibuprofeno en la composición farmacéutica de la invención está comprendida entre 50 mg y 200 mg de
ibuprofeno por cada mi de disolución, con especial preferencia 70 mg y 150 mg
por cada mi de disolución, aún con más preferencia entre 90 mg y 110 mg por cada mi de disolución y de forma totalmente preferente el ibuprofeno está en una concentración de 100 mg por mi de disolución.
La concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéulicamenle
aceptables en la composición de la invención está comprendida preferiblemente entre 2 mg y 50 mg por cada mi de disolución, con especial preferencia entre 5 mg y 35 mg por cada mi de disolución, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
En una realización preferente de la invención, la concentración de tramadol
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 10
mg y 15 mg por cada mi de solución, en especial entre 12 mg y 13 mg por cada mi de solución y en particular la concentración de tramadol es de 12,5 mg por
cada mi de solución, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro
de tramadol.
En otra realización preferente de la invención, la concentración de tramadol
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 15 mg y 20 mg por cada mi de solución, con especial preferencia entre 18,0 mg y 19,5 mg por cada mi de solución y en particular la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de 18,75 mg por cada mi de
solución, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
En una realización particularmente preferente de la invención, la
composición inyectable incluye:
-
una concentración de ibuprofeno comprendida entre 80 mglml y 120 mglml, en especial entre 90 mglml y 110 mglml y en particular de 100 mglml; y
-
una concentración de tramadol, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 10 mglml y 15 mglml, en especial entre 12 mglml y 13 mglml, y en particular de 12,5 mglml.
En otra realización preferente de la invención, la composición inyectable incluye:
-
una concentración de ibuprofeno comprendida entre 80 mg/ml y 120 mg/ml,
en especial entre 90 mg/ml y 110 mg/ml, en particular de 100 mg/ml; y
-
una concentración de tramadol , expresada como concentración equivalente
de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 15 mg/ml y 20 mg/ml, en
especial entre 18 mg/ml y 19,5 mg/ml y en particular de 18,75 mg/ml.
La composición inyectable de la invención se dosifica generalmente según una forma farmacéutica de dosificación unitaria que contiene un volumen de la composición adecuado para administrar la dosis deseada de los principios activos. Preferentemente, la composición se dosifica en viales o en jeringas
precargadas.
Preferiblemente, la forma fanmacéutica de dosificación unitaria incluye una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 50 mg y 1.000 mg, en especial entre 200 mg y 800 mg, y una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 25 mg y 150 mg, en especial entre 40 mg y 85 mg.
En una realización particularmente preferente, la composición inyectable de la invención se dosifica en una dosis unitaria que contiene una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 300 mg y 500 mg, en particular de 400 mg.
En otra realización, la composición inyectable de la invención se dosifica en una dosis unitaria que contiene una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 100 mg y 300 mg, en particular de 200 mg.
En otra realización, la composición inyectable de la invención se dosifica en
una dosis unitaria que contiene una cantidad de ibuprofeno comprendida entre
700 mg y 900 mg, en particular de 800 mg.
En una realización preferente, la composición inyectable de la invención se dosifica en una dosis unitaria que contiene una cantidad de tramadol, expresada
como peso equivalente de hídrocloruro de tramadol, comprendida entre 40 rng y
60 mg, en particular 50 mg.
En otra realización preferente, la composición inyectable de la invención se dosifica en una dosis unitaria que contiene una cantidad de tramadol, expresada
como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y
85 mg, en particular 75 mg.
Preferiblemente la forma farmacéutica de dosificación unitaria contiene una dosis de ibuprofeno seleccionada de entre 200 mg, 400 mg y 800 mg y una dosis de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol,
seleccionada de entre 50 mg y 75 mg. Con especial preferencia, la forma farmacéutica de dosificación unitaria comprende 400 mg de ibuprofeno y una dosis de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, seleccionada de entre 50 mg y 75 mg, de modo que se dispone de la combinación de 400 mg de ibuprofeno con 50 mg de tramadol y de la combinación de 400 mg de ibuprofeno con 75 mg de tramado!.
En una realización preferente de la invención, la forma farmacéutica de dosificación unitaria contiene:
-
una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de
hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg;
-
una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 350 y 450 mg; y
-
agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 3,5 mi y 4,5 mI.
En otra realización preferente de la invención, la forma farmacéutica de dosificación unitaria contiene:
-
una cantidad de tramad01, expresada como peso equivalente de
hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg;
-
una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 350 y 450 mg; y
-
agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 3,5 mi y 4,5 mI.
En otra realización de la invención, la forma farmacéutica de dosificación
unitaria contiene:
-
una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 750 mg y 850; Y
-agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 7,5 mi y 8,5 mI.
En otra realización de la invención, la forma farmacéutica de dosificación unitaria contiene:
-una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de
hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 750 mg y 850 mg; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 7,5 mi y 8,5 mI.
En otra realización de la invención, la fomna farmacéutica de dosificación
unitaria contiene:
-
una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de
hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 175 mg y 225; Y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1,8 mi y 2,2 mI.
En otra realización de la invención, la toona farmacéutica de dosificación unitaria contiene:
-
una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de
hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 175 mg y 225 mg; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1,8 mi y 2,2 mI.
Preparación de las composiciones de la invención
Es parte objeto de la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Un procedimiento adecuado para preparar las composiciones de la invención incluye las siguientes etapas:
a) disolver tramadol, arginina e ibuprofeno en agua para inyección; y b) ajustar el pH añadiendo una solución acuosa de un ácido ylo de una base hasta un valor comprendido entre 7,6 y 8,0.
Habitualmente se dispone el agua para inyección en un reactor provisto de agitador y se incorporan consecutivamente, bajo agitación continua, los diferentes componentes de la formulación, tramadol, arginina e ibuprofeno, hasta conseguir su completa disolución.
Se ajusta el pH de la solución obtenida hasta un valor comprendido entre 7,6 Y 8,0 mediante la adición de una solución acuosa de un ácido o de una base. Por ejemplo, puede emplearse una solución de ácido clorhídrico 0,1N o una solución de hidróxido sódico 0,1N.
Finalmente, si es necesario, se añade agua para inyección adicional hasta obtener la concentración deseada de los principios activos.
La solución obtenida se puede esterilizar, por ejemplo, por filtración. Posteriormente, la solución resultante se puede dosificar según formas farmacéuticas unitarias en un envase adecuado, por ejemplo en viales o jeringas estériles. Preferentemente, la composición se dosifica a razón de 2 mi, 4 mi u 8 mi de solución en cada dosis.
Opcionalmente, los viales o jeringas que contienen la composición de la
invención se esterilizan en un autoclave, por ejemplo por tratamiento a 121°C durante aproximadamente 20 minutos.
Las composiciones de la invención poseen efecto analgésico y son útiles para el tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico o agudo de intensidad de moderada a severa, así como también de la inflamación y estados febriles y, en general, de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol ylo ibuprofeno.
Por ello, es también objeto de la invención la utilización de la composición de la invención en el tratamiento del dolor, inflamación y/o estados febriles o de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol y/o ibuprofeno. 0 , formulado de forma alternativa, es otro objeto de la invención la utilización de la composición de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamación y/o estados febriles, o de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol y/o ibuprofeno. O alternativamente, es otro el objeto de la invención la utilización de una forma de dosificación de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la inflamación y/o estados febriles, o de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol y/o ibuprofeno, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite, preferentemente a una persona, una composición de acuerdo con la invención.
Las composiciones de la invención pueden emplearse para el tratamiento
de distintos tipos de dolor causados por distintas dolencias, tales como cefaleas,
odontalgia, otalgia, migraña, dolor muscular, dolor articular, dolor neuropático,
dolor post-traumático, post-parto, dolor post-quirúrgico, dolor de infarto agudo de miocardio y dolor oncológico. También pueden emplearse como analgésico
preoperatorio, como complemento de anestesia quirúrgica yen procedimientos de exploración diagnóstica que cursen con dolor. las composiciones además pueden
emplearse como anti-inflamatorio y, debido principalmente a la acción del ibuprofeno, como antipirético, por lo que son útiles para el tratamiento de la
inflamación y/o la fiebre causados por distintas dolencias, tales como artritis
reumatoide (incluyendo artritis reumatoide juvenil), osteoartritis, espondilitis
anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos agudos o crónicos, bursitis,
sinovitis, capsulitis u otros tipos de lesiones inflamatorias de origen traumático o deportivo.
Las composiciones de la invención también pueden ser útiles para el
tratamiento de otras dolencias que puedan aliviarse con ibuprofeno o tramado!.
la referencia a tratamiento incluye aquí tanto el tratamiento de síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico. Preferentemente, se emplean para el tratamiento de síntomas establecidos.
s
La composición farmacéutica inyectable según la presente invención se administra por via intravenosa previa dilución en soluciones apropiadas para perfusión, bien conocidas por el experto en la materia, por ejemplo solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9%, solución de Ringer Lactato o solución acuosa de glucosa al 5%.
10
A continuación, se proporcionan varios ejemplos a modo ilustrativo aunque no limitativo de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Composición inyectable de ibuprofeno/hidrocloruro de tramadol de dosis 400/50
lS
Se preparó una solución detallan en la siguiente tabla: acuosa utilizando los componentes que se
Ingrediente
Cantidad (mg/ mI)
Ibuprofeno
100
Tramadol HCI
12,5
Arginina
89
HCIO,IN
c.s. hasta pH=7,8
NaOH O, IN
c.s. hasta pH=7,8
agua para inyección
c.s.
En un reactor se dispuso una parte del agua para inyección, a razón de
aproximadamente 2/3 del tamafio del lote final. A continuación, bajo continua 20 agitación, se añadieron consecutivamente hidrocloruro de tramadol, arginina, e ibuprofeno, hasta total disolución. Se determinó el pH y se ajustó a un valor de 7,8 con la solución de Hel y/o NaOH. Se añadió el resto de agua para inyección y se
filtró la solución así obtenida a través de un filtro de 0,22 micras. La solución resultante se dosificó en viales de vidrio transparentes, a razón de 4 mi de 5 solución en cada vial, obteniendo una solución inyectable con una osmolalidad
superior a 310 mOsm/kg.
Ejemplo 2: Composición inyectable de ibuprofeno/hidrocloruro de tramadol de dosis 400/75
Se preparó una solución acuosa utilizando los componentes que se
10 detallan en la siguiente tabla:
Ingrediente
Cantidad (mgl mi)
Ibuprofeno
100
Tramadol HCI
18,75
Arginina
89
HCIO,1N
c.s. hasta pH=7,8
NaOH O,1N
c. s. hasta pH=7,8
agua para inyección
c.s.
Para la preparación de esta composición, se siguió un procedimiento
análogo al descrito en el Ejemplo 1.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición farmacéutica para inyección caracterizada porque consiste en
    tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno,
    arginina yagua para inyección, estando comprendida la relación molar
    entre arginina e ibuprofeno entre 0,9:1 y 1,1 :1.
  2. 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la relación
    molar entre arginina e ibuprofeno es 1,05:1.
  3. 3.
    Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el tramadol está en forma de su sal hidrocloruro.
  4. 4.
    Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el ibuprofeno
    está en forma de (R,S)-ibuprofeno.
  5. 5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la arginina
    está en forma de L-arginina.
  6. 6. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 50 mg y 200 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.
  7. 7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 70 mg y 150 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.
  8. 8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 90 mg y 110 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.
  9. 9. Composición según la reivindicación 1 o 3, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 2 mg y 50 mg por cada mi de disolución, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de
    tramadol.
  10. 10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la
    concentración de tramadol o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables está comprendida entre 10 mg y 15 mg por cada mi de solución, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
    5 11. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la concentración de tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 15 mg y 20 mg por cada mi de solución,
    expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
  11. 12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada
    10 porque incluye:
    -
    una concentración de ibuprofeno comprendida entre 80 mg/ml y 120 mg/ml; y
    -
    una concentración de tramadol , expresada como concentración equivalente
    de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 10 mg/ml y 15 mg/ml. 15
  12. 13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada
    porque incluye: -una concentración de ibuprofeno comprendida entre 80 mg/ml y 120 mg/ml; Y 20 -una concentración de tramadol, expresada como concentración equivalente de·hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 15 mg/ml y 20 mg/ml.
  13. 14. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una
    composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene una
    25 cantidad de ibuprofeno comprendida entre 50 mg y 1.000 mg, y una
    cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de
    tramadol, comprendida entre 25 mg y 150 mg.
  14. 15. Forma farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque
    contiene una dosis de ibuprofeno seleccionada entre 200 mg, 400 mg y 800 30 mg de ibuprofeno y una dosis de tramadol, expresada como peso
    ,.
    equivalente de hidrocloruro de tramadol, seleccionada entre 50 mg y 75 mg.
  15. 16. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque contiene 400 mg de ibuprofeno, y una dosis de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, seleccionada entre 50 mg y 75mg.
  16. 17. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene:
    -
    una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de
    hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 350 y 450 mg; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 3,5 mi y 4,5 mI.
  17. 18. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una
    composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene: -una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de
    hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 350 y 450 mg; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 3,5 mi y 4,5 mI.
  18. 19. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una
    composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene: -una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de
    hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 750 mg y 850; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 7,5 mi y 8,5 mI.
  19. 20. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una
    composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene:
    -
    una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 750 mg y 850 mg; y
    -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 7,5 mi y 8 ,5 mI.
  20. 21 . Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene:
    -
    una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de
    hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 175 mg y 225; Y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1,8 mi y 2 ,2 mI.
  21. 22. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene:
    -
    una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 175 mg y 225 mg; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1,8 mi y 2,2 mI.
  22. 23. Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una forma de dosificación según las
    reivindicaciones 14 a 22, caracterizado porque incluye las siguientes
    etapas: a) disolver tramadol, arginina e ibuprofeno en agua para inyección; y b) ajustar el pH añadiendo una solución acuosa de un ácido ylo de una base
    hasta un valor comprendido entre 7,6 y 8,0.
  23. 24. Utilización de la composición según las reivindicaciones 1 a 13 o de la forma farmacéutica según las reivindicaciones 14 a 22 para la preparación
    de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamación y de estados
    febriles o de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol ylo ibuprofeno.
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