ES2432222B1 - Composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol como principios activos. En particular, se trata de una solución de dexketoprofeno y tramadol en una mezcla de agua para inyección y al menos un cosolvente. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición, a una forma farmacéutica de dosificación unitaria que la contiene y a su uso para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo, inflamación y/o fiebre.
Description
COMPOSICiÓN FARMACÉUTICA INYECTABLE DE DEXKETOPROFENO Y TRAMADOL
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a una composición fannacéutica inyectable que
contiene, como principio activo, una combinación de dexketoprofeno y tramadol,
así como a su uso para el tratamiento del dolor.
Estado de la técnica anterior
El tramadol es un fármaco de propiedades analgésicas que actúa a nivel central empleado en el tratamiento del dolor moderado a severo, de origen crónico o agudo. También se utiliza en procedimientos de exploración diagnóstica que cursen con dolor. El tramadol fue descrito originalmente en la patente norteamericana US3652589, de la empresa GrÜnenthal.
El mecanismo de acción del tramadol se suele calificar como el de un opioide "atípico", ya que no es ni completamente opioide ni completamente no opioide. El tramadol posee un mecanismo de acción dual pues, por un lado, actúa sobre los receptores J.I-opioides a los que se une con baja afinidad Y, por otro lado, inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina, con lo que aumenta la concentración de estos neurotransmisores en zonas localizadas del cerebro para disminuir el umbral del dolor, según se describe, por ejemplo, en el artículo Raffa et al, Opioid and nonopioid components índependently contribute to the mechanism o,actian o, tramado/, an 'atypical' opioid ana/gesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1 l, 275-85. El tramadol tiene también efecto antitusivo.
Es bien conocido que los opioides típicos, tales como morfina, codeína, oxicodona
o hidrocodona, por ejemplo, producen unos efectos secundarios indeseables característicos, como náuseas y/o vómitos, somnolencia, depresión respiratoria, estreñimiento, confusión y sedación. Su uso a largo plazo también puede llevar a una dependencia física y a la adicción. El tramadol presenta unos efectos
secundarios menos pronunciados y menos frecuentes que los opioides típicos. Se han descrito algunos casos de abuso relativos a tramadol en pacientes opiodedependientes, tal como se detalla en el artículo Goeringer el aL, Identificafion of
tramado/ and its metabo/ites in b/ood trom drug-re/ated deaths and drug-impaired drivers, J. Anal. Toxicol., 1997, 21 (7), 529-37. Los efectos adversos más
comunes del tramado! son mareos ylo vértigo, náuseas ylo vómitos, estreñimiento
y cefaleas.
Por su parte, el dexketoprofeno es un fármaco perteneciente al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (comúnmente denominados AINEs), que presenta
una potente acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética. En particular, el
dexketoprofeno pertenece al grupo de los derivados arilpropiónicos.
El dexketoprofeno corresponde a la forma enantiomérica (8) del ketoprofeno,
estando éste último constituido por una mezcla racémica de las dos formas
enantiómericas (R) y (8). El dexketoprofeno constituye la forma activa del ketoprofeno, al igual que sucede para la mayoría de derivados arilpropiónicos, cuya actividad terapéutica reside principalmente en la forma enantiomérica (8).
El dexketoprofeno, como la mayoría de AINEs, ejerce su acción analgésica mediante inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), principal responsable de
la síntesis de prostaglandinas. Existen diversas variantes de dicha enzima, principalmente la ciclooxigenasa-1 (COX-1), que es una enzima constitutiva que protege la mucosa gástrica en condiciones normales, y la ciclooxigenasa-2 (COX2), que es una enzima inducible que está principalmente implicada en la inflamación. El dexketoprofeno inhibe tanto la COX-2 como la COX-1, de manera que la acción analgésica, antipirética y anti-inflamatoria del dexketoprofeno se atribuye a la inhibición de la COX-2.
Al igual que sucede para otros AINEs, los principales efectos adversos atribuidos al dexketoprofeno se localizan a nivel del tracto gastrointestinal y se derivan de la inhibición de la COX-1 .
- En general , una estrategia de cara a minimizar los efectos secundarios de los
- fármacos analgésicos consiste en combinar principios activos con distintos
- mecanismos de acción, por ejemplo, analgésicos opioides y no opioides. Se ha
- constatado que algunas de estas combinaciones de principios activos, en
- s
- determinadas proporciones, presentan un cierto efecto sinérgico que permite
- alcanzar la acción analgésica deseada empleando una cantidad menor de
- principios activos, reduciéndose así los efectos adversos indeseados.
- Así por ejemplo, en el artículo Tuncer et al., Dexketoprofen for postoperative pain
- 10
- relief, Agri , 2006, 18 (3), 30-35 , se describe cómo la administración de
- dexketoprofeno por vía oral en pacientes con dolor postoperatorio permitió una
- reducción del consumo de tramador, administrado por vía intravenosa según un
- régimen de administración autocontrolado por el paciente (Patient Controlled
- Analgesia) .
- lS
- Así mismo, en modelos experimentales de dolor en ratón , se ha constatado un
- efecto sinérgico entre el dexketoprofeno y el tramadol cuando ambos principios
- activos se combinan en una relación ponderal 1:1, tal como se describe en el
- artículo de Miranda et al., Effects of tramadol and dexketoprofen on analgesia and
- 20
- gastrointestinal transit in mice, Fundam. elin. Pharmacol. 2009, 23, 81-88.
- En determinadas circunstancias resulta especialmente útil la administración de
- fármacos por vía parenteral, especialmente cuando la administración oral no es
- posible o es desaconsejable. La administración parenteral incluye, en general,
- 25
- cualquier vía inyectable: intradérmica, subcutánea, intramuscular e intravenosa,
- siendo especialmente ventajosas las vías intravenosa e intramuscular para el
- caso de una terapia analgésica, antiinflamatoria ylo antipirética.
- La ruta intravenosa permite un inicio rápido de la acción terapéutica, dado que la
- 30
- totalidad del fármaco administrado llega de forma inmediata a la circulación
- sistémica sin pasar por un proceso de absorción, consiguiéndose además un
- mejor control de la concentración del medicamento administrada. Todo ello
ámbito hospitalario.
La administración intramuscular también proporciona una absorción rápida y 5 segura del fármaco.
Es deseable, por tanto, disponer de fármacos con la combinación de dexketoprofeno y tramadol listos para su administración parenteral y que permitan una acción terapéutica más eficaz y segura.
Sin embargo, la combinación de ambos principios activos, especialmente en solución y en concentraciones relativamente elevadas, no resulta trivial. Se han
descrito incompatibilidades entre ambos fármacos en la preparación de formas combinadas. Así por ejemplo, en la solicitud de patente WO-A-2008/092219 se 15 preparan formulaciones de la combinación ketoprofenoltramadol para la
administración oral donde ambos principios activos se mantienen físicamente separados, puesto que cuando entran en contacto se produce una interacción, formándose una masa viscosa espesa difícil de disolver.
20 En la práctica hospitalaria ocasionalmente se mezclan dexketoprofeno y tramadol
en bolsas de infusión, pero dicha mezcla se realiza siempre in situ, inmediatamente o poco antes de su administración, estando los principios activos a una considerable dilución en el líquido para perfusión, de manera que se
minimizan así los posibles problemas derivados de su interacción.
25 Así pues, subsiste la necesidad de poder disponer de una composición analgésica inyectable de una combinación de dexketoprofeno y tramador con una concentración adecuada de dichos principios activos que facilite su uso por
inyección directa o previa dilución en solución para perfusión, que sea estable a 30 largo plazo, que sea eficaz para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a
severo y que presente menores efectos secundarios.
Objeto de la invención El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica inyectable que contiene una combinación de dexketoprofeno y tramadol como principios activos.
También forma parte del objeto de la invención una forma farmacéutica de dosificación unitaria que contiene dicha composición.
Forma también parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicha composición.
Forma parte también del objeto de la invención el uso de dicha composición para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor de intensidad
moderado a severo, la inflamación ylo la fiebre.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica inyectable que comprende:
a) dexketoprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
b) tramadolo una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
c) un cosolvente; y
d) agua para inyección;
donde la concentración de dexketoprofeno o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de
dexketoprofeno, está comprendida entre 15 mg y 75 mg por cada mi de
disolución.
Los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica para su administración por inyección que comprende una
combinación de dexketoprofeno y tramadol disueltos en una mezcla de agua y al menos un cosolvente, que es estable incluso a concentraciones relativamente
elevadas de Jos principios activos, y que permite conseguir una acción terapéutica rápida y eficaz con un menor riesgo de efectos secundarios.
Dexketoprofeno
El dexketoprofeno, o ácido (S)-2-(3-benzoilfenil)propiónico, es el enantiómero (S) del ketoprofeno.
El ketoprofeno, o ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico, es un compuesto que
contiene un carbono asimétrico o centro quiral, de manera que se encuentra en forma de mezcla racémica, es decir, una mezcla al 50% de sus dos enantiómeros
(S) Y (R).
La preparación del ketoprofeno se describe en la solicitud de patente francesa
FR-A-1546478, y la separación de los dos enantiómeros se describe en el artículo de Rendic el al., Chimia, 1975, 29, 170-72.
El dexketoprofeno también puede prepararse mediante síntesis enantioselectiva, tal como se describe en el artículo de Comisso el al., Gazz. Chim. lIal., 1980, 110,
123.
Las sales farmacéuticamente aceptables de dexketoprofeno incluyen, por
ejemplo, sales con aminas tales como trometamina, arginina o lisina.
En una realización preferente, el dexketoprofeno se emplea en forma de sal con trometamina, también denominada trometamol, y que habitualmente se denomina
dexketoprofeno trometamol.
La concentración de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la composición fannacéutica de la invención está comprendida entre 15 mg y 75 mg por cada mi de disolución, expresada como concentración
equivalente de dexketoprofeno; preferentemente entre 18 mg y 40 mg por cada mi de disolución; en especial entre 22 mg y 30 mg, y en particular la concentración es de 25 mg por mi de disolución.
Tramadol
El tramadol es la Denominación Común Internacional (DCI) por la que se conoce habitualmente al compuesto (±)-cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)
ciclohexanol.
El tramadol se encuentra disponible de forma comercial y también puede
prepararse, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la patente
norteamericana US3652589.
En el contexto de la presente invención, el término tramadol se refiere, de forma amplia, a cualquiera de sus sorvatos, polimorfos, estereoisórneros, mezclas de estereoisómeros y formas racémicas.
El concepto "sales farmaceuticamente aceptables de tramadol" se refiere a sales de adición con ácidos, que pueden prepararse según métodos convencionales bien conocidos por el experto en la materia, empleando ácidos orgánicos o inorgánicos farrnacéuticamente aceptables y sustancialmente no tóxicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido salicílico y ácido ftálico. Preferentemente, se emplea ácido clorhídrico.
En una realización preferente de la invención, el tramadol está en forma de su sal hidrocloruro. Con especial preferencia, se encuentra en forma de hidrocloruro de
tramadol, en forma racémica.
La concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables presente en la composición de la invención está preferentemente
comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de disolución, expresada como
•
concentración equivalente de hidrocloruro de tramador, en especial entre 15 mg y
35 mg por cada mi de solución, con especial preferencia entre 20 mg y 30 mg por
cada mi de solución; y en particular la concentración es de 25 mg por cada mi de
solución.
En otra realización preferente de la invención, la concentración de tramadol o de
una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 40 mg y
60 mg por cada mi de solución , con especial preferencia entre 45 mg y 55 mg por cada mi de solución y en particular la concentración es 50 mg por cada mi de solución.
Cosolvente
La composición inyectable de la invención comprende una mezcla de agua para inyección y al menos un cosolvente.
El agua para inyección está disponible en forma comercial y, como es bien conocido por el experto en la materia, puede obtenerse, por ejemplo, por destilación o por ósmosis inversa.
Cosolventes adecuados para ser utilizados en las composiciones inyectables de la presente invención son, en general, aquellos vehículos no acuosos, miscibles en agua y aptos para su administración por vía parenteral. Preferentemente, el
cosolvente es un alcohol, un polialcohol o un éster. Por ejemplo, el cosolvente puede seleccionarse de entre etanol, 1,3-butanodiol (butilenglicol), glicerina, propilenglicol, 2-etoxietanol, glicerol formal y mezclas de los mismos.
En una realización preferente, el cosolvente es etanol.
Preferentemente el cosolvente se emplea en una concentración comprendida
entre 5 mg y 200 mg por cada mi de disolución, en especial entre 10 mg y 150 mg
por cada mi de disolución y con especial preferencia entre 30 mg y 125 mg por
cada mi de disolución.
Composición inyectable
La composición de la invención puede contener adicionalmente otros componentes, por ejemplo agentes isotonizantes, conservantes, tamponantes y/o
ácidos o bases farmacéuticamente aceptables para regular el pH de las
soluciones.
En general, la composición de la invención presenta una osmolalidad
comprendida entre 200-380 mOsmlKg. En caso necesario, la composición de la
invención puede contener un agente isotonizante para regular la osmolalidad de la solución a un valor comprendido en dicho intervalo.
Agentes isotonizantes adecuados para ser usados en la presente invención se pueden seleccionar de entre el grupo que incluye cloruro sódico, cloruro potásico,
etanol, polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, inositol, manitol, glicerol, glucosa,
fructosa, dextrosa, manosa, sacarosa, lactosa, maltosa y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, la composición comprende un agente isotonizante seleccionado de entre el grupo consistente en cloruro sódico, cloruro
potásico, glucosa, dextrosa y mezclas de los mismos.
Habitualmente, no obstante, no es necesario añadir un agente isotonizante adicional, puesto que el cosolvente empleado en la composición ejerce a la vez el
papel de agente isotonizante, situándose ya las composiciones obtenidas en el
rango de osmolalidad mencionado.
Preferentemente la composición de la invención tiene un pH comprendido entre 6
y 8, en especial entre 6,5 y 7,5 Yen particular comprendido entre 6,7 y 7,3.
Opcionalmente, la composición de la invención comprende un sistema
tamponante o tampón para regular el pH de la misma al intervalo de pH requerido. Para ello puede utilizarse cualquier sistema tamponante farmacéuticamente aceptable y que permita regular el pH en el intervalo especificado. Por ejemplo,
pueden emplearse, entre otros, tampón fosfato, acetato, citrato o mezclas de los
En una realización preferente, la composición de la invención comprende un
tampón fosfato. Dicho tampón puede prepararse, por ejemplo, mediante
disolución de fosfato monopotásico e hidróxido sódico.
El pH final de la solución puede acabar de ajustarse mediante la adición de un
ácido o una base, habitualmente una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, por ejemplo al 10%, o una solución acuosa diluida de hidróxido sódico, por
ejemplo al 4%.
Opcionalmente, la composición de la invención comprende un agente conservante. El agente conservante puede seleccionarse, por ejemplo, entre cloruro de benzalconio, alcohol benzílico, clorobutanol, clorocresol, cresol, etanol,
fenol, feniletanol, sulfitos, timerosal, parabenos, propilenglicol, benzoato sódico,
borato de fenilmercurio o nitrato de fenilmercurio.
En una realización preferente de la invención, la composición inyectable
comprende:
- -
- una concentración de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno, comprendida entre 18 mg/ml y 40 mg/ml, en especial comprendida entre 22 mg/ml y 30 mg/ml y en particular de 25 mg/ml;
- -
- una concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente
- aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 15 mg/ml y 35 mg/ml, en especial comprendida entre 20 mg/ml y 30 mg/ml y en particular de 25 mg/ml; y
- -
- una concentración de etanol comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada
mi de disolución.
Más preferiblemente, el dexketoprofeno está en forma de dexketoprofeno
trometamol y el tramadol está en forma de hidrocloruro de tramadol. Aún más
preferiblemente, la composición comprende además tampón fosfato.
En otra realización preferente de la invención, la composición inyectable comprende: -una concentración de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente
de dexketoprofeno, comprendida entre 18 mg/ml y 40 mg/ml, en especial entre 22 mg/ml y 30 mg/ml y en particular de 25 mg/ml; -una concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de
tramadol, comprendida entre 40 mg/ml y 60 mg/ml, en especial entre 45 mg/ml y 55 mg/ml y en particular de 50 mg/ml; y -una concentración de etanol comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de disolución.
Más preferiblemente, el dexketoprofeno está en forma de dexketoprofeno trometamol y el tramadol está en forma de hidrocloruro de tramadol. Aún más preferiblemente, la composición comprende además tampón fosfato.
A pesar de contener cantidades significativas de dexketoprofeno y tramador, las composiciones de la invención presentan una buena estabilidad durante al menos
tres meses en condiciones de estabilidad acelerada, esto es a 40·C y 75% de humedad relativa y a 50·C.
El contenido de los principios activos se puede analizar mediante técnicas HPLC (Cromatografía liquida de alta resolución), bien conocidas por el experto en la
materia, y ajustando las condiciones operatorias mediante ensayos de rutina propios de un laboratorio de análisis de principios activos fannacéuticos.
Por ejemplo, el dexketoprofeno trometamol se puede determinar según el método descrito en el articulo Mulla e/ al., Developmen/ and valida/ion o( HPLC me/hod
for simul/aneous quan/i/a/ion of parace/amol and dexke/oprafen /rame/amol in bulk drug and formula/ion, Pharmacie Globales (IJCP), 2011 , 7(09), 1-4. El
tramadol puede analizarse por ejemplo según el método descrito en Zaghloul el
al., High performance liquid chrama/ographic determina/ion of /ramadol in S pharmaceu/ical dosage forms, J. Liq. Chrom. Rel. Technol., 1997, 20, 779·87.
También forma parte del objeto de la invención una forma farmacéutica de 10 dosfficación unitaria que contiene la composición anteriormente descrita.
Dicha forma farmacéutica de dosificación unitaria comprende un volumen de la
composición apropiado para administrar la dosis deseada de los principios
activos. Preferentemente, la composición se dosifica en viales o en jeringas 1S precargadas.
En una realización preferente el volumen de la forma farmacéutica de dosificación unitaria está comprendido entre 1 y 5 mI.
20 Preferentemente, la forma farmacéutica de dosificación unitaria comprende una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable
comprendida entre 15 mg y 100 mg, en especial entre 40 mg y 60 mg y en particular de 50 mg, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno; y una cantidad de tramadol O de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
2S comprendida entre 20 mg y 150 mg, en especial entre 30 mg y 110 mg, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, preferiblemente en un volumen comprendido entre 1 y 5 mI.
En una realización preferente, la composición inyectable de la invención se
30 dosifica en una forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de
tramad01, comprendida entre 40 mg y 60 mg, en particular de 50 mg.
En otra realización preferente, la composición inyectable de la invención se dosifica en una forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de
tramadol, comprendida entre 90 mg y 110 mg, en particular de 100 mg.
Preferiblemente la forma farmacéutica de dosificación unitaria comprende una
dosis de 50 mg dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno; y una dosis de
tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como
10 peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, seleccionada entre 50 mg y 100
mg, de modo que se dispone de la combinación de 50 mg de dexketoprofeno con
50 mg de tramadol y de la combinación de 50 mg de dexketoprofeno con 100 mg de tramado!. Preferiblemente, el dexketoprofeno está en forma de dexketoprofeno
trometamol y el tramadol está como hidrocloruro de tramado!.
En una realización preferente de la invención, la forma farmacéutica de dosificación unitaria comprende: -una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno, 20 comprendida entre 45 y 55 mg, preferiblemente de 50 mg;
- -
- una cantidad de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg, preferiblemente de 50 mg; -una cantidad de etanol comprendida entre 18 mg y 330 mg; y
25 -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1,8 mi y 2,2 mI.
Más preferiblemente, el dexketoprofeno está en forma de dexketoprofeno trometamol y el tramadol como hidrocloruro de tramadol. Aún más
preferiblemente, la composición comprende además tampón fosfato.
3D
En otra realización preferente de la invención, la forma farmacéutica de dosificación unitaria comprende:
- -
- una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno, comprendida entre 45 y 55 mg, preferiblemente de 50 mg; -una cantidad de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente 5 aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 95 mg y 105 mg, preferiblemente de 100 mg; una cantidad de etanol compren~ida entre 18 mg y 330 mg; y
agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1,8 mi y 2,2 mI.
trometamol y el tramadol como hidrocloruro de tramadol. Aún más
preferiblemente, la composición comprende además tampón fosfato.
Preparación de la composición inyectable
Forma también parte del objeto de la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
El procedimiento para preparar las composiciones de la invención comprende
20 disolver el dexketoprofeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, yel tramadol, o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en una mezcla formada por agua para inyección y un cosolvente.
Opcionalmente, el procedimiento comprende añadir adicionalmente un agente 25 tamponante a la mezcla de agua para inyección y de cosolvente, ajustando el pH
a un valor comprendido entre 6 y 8.
Una forma habitual dé preparar la composición de la invención comprende disponer el agua para inyección en un reactor provisto de agitación e incorporar a 30 continuación el cosolvente. Opcionalmente, añadir un agente tamponante, y ajustar el valor del pH al intervalo 6-8, en caso necesario con una solución diluida
de Hel o NaOH. A continuación, añadir a la solución el dexketoprofeno o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, agitando hasta disolución completa, y el
tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, manteniendo bajo agitación hasta disolución completa.
Finalmente, si es necesario, añadir agua para inyección adicional hasta obtener la
5 concentración deseada de los principios activos.
La solución obtenida se puede esterilizar, por ejemplo, por filtración. Posteriormente, la solución resultante se puede dosificar según formas farmacéuticas unitarias, en un envase adecuado , por ejemplo en viales o jeringas
10 estériles.
Preferentemente la composición se dosifica a razón de 2 mi de solución en cada
dosis, si bien también es posible emplear una forma unitaria de dosificación con
un volumen superior, por ejemplo de hasta 5 mI.
lS
Opcionalmente, los viales o jeringas que contienen la composición de la invención se esterilizan en un autoclave, por ejemplo mediante tratamiento a una
temperatura de aproximadamente 121°C durante aproximadamente 20 minutos.
20 Uso de la composición inyectable
Las composiciones de la invención poseen efecto analgésico y son útiles para el
tratamiento del dolor, en particular del dolor crónico o agudo, de intensidad de moderada a severa, así como también de la inflamación y estados febriles y, en
2S general, de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol ylo dexketoprofeno.
Por ello, forma también parte del objeto de la invención el uso de la composición
de la invención en el tratamiento del dolor, la inflamación ylo de estados febriles o
30 de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol ylo dexketoprofeno. 0, formulado de forma alternativa, forma parte del objeto de la invención el uso de la composición de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la inflamación ylo de estados febriles o
de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol ylo dexketoprofeno. O alternativamente, forma parte del objeto de la invención un
método para el tratamiento del dolor, la inflamación y/o estados febriles o de
cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol ylo dexketoprofeno,
que comprende administrar una composición de acuerdo con la invención a un mamífero, preferentemente a una persona, que lo necesite.
Las composiciones de la invención pueden emplearse para el tratamiento de distintos tipos de dolor causados por distintas dolencias, tales como cefalea, odontalgia, otalgia, migraña, dolor muscular, dolor articular, dolor neuropático,
dolor post-traumático, post-parto, dolor post-quirúrgico, dolor de infarto agudo de
miocardio y dolor oncológico. También pueden emplearse como analgésico
preoperatorio, como complemento de anestesia quirúrgica y en procedimientos de
exploración diagnóstica que cursen con dolor. Además, las composiciones pueden emplearse como anti-inflamatorio y, debido principalmente a la acción del dexketoprofeno, como antipirético, por lo que son útiles en el tratamiento de la inflamación ylo la fiebre causados por distintas dolencias, tales como artritis
reumatoide (incluyendo artritis reumatoide juvenil), osteoartritis, espondilitis
anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos agudos o crónicos, bursitis, sinovitis, capsulitis u otros tipos de lesiones inflamatorias de origen traumático o
deportivo.
las composiciones de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de
otras dolencias que puedan aliviarse con dexketoprofeno o tramadol.
El término "tratamiento" incluye aquí tanto el tratamiento de sintomas establecidos
como el tratamiento profiláctico. Preferentemente, se emplean para el tratamiento de síntomas establecidos.
la composición fannacéutica según la presente invención puede administrarse por vía parenteral. En el contexto de la presente invención se utiliza indistintamente el término parenteral o inyectable, que se refieren a la administración por cualquiera de las vías intramuscular, intravenosa, subcutánea
o intradérmica. Preferiblemente, la composición de la invención se administra por vía intramuscular o bien por vía intravenosa, ya sea por inyección intravenosa directa o por infusión intravenosa, previa dilución en soluciones apropiadas para perfusión bien conocidas por el experto en la materia, por ejemplo solución
5 acuosa de cloruro de sodio al 0,9%, solución de Ringer Lactato o solución acuosa de glucosa al 5%.
A continuación se proporcionan varios ejemplos a modo ilustrativo y no limitativo de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Composición inyectable conteniendo 25 mg/ml de dexketoprofeno y 25 mglml de hidrocloruro de tramadol
Se preparó una solución inyectable utilizando los componentes que se detallan en 15 la siguiente tabla:
- Ingrediente
- Cantidad (mgl mil
- Dexketoprofeno trometamol
- 36,9
- Hidrocloruro de tramadol
- 25,0
- Etanol
- 100,0
- Fosfato monopotásico
- 1,7
- Hidróxido sódico
- 0,3
- Agua para inyección
- c.s.
En un reactor se dispuso una parte del agua para inyección, correspondiente a aproximadamente el 60% del total. Bajo continua agitación, se incorporó el etanol y, a continuación, el fosfato monosódico y el hidróxido sódico hasta disolución 20 total. Se comprobó el pH de la solución y se ajustó a un valor de 7,0 mediante la adición de hidróxido sódico. A continuación se añadieron consecutivamente el
,.
dexketoprofeno trometamol y el hidrocloruro de tramadol, agitando hasta
disolución completa después de cada incorporación. Se enrasó al volumen final con agua para inyección y la solución obtenida se esterilizó por filtración mediante
un filtro de 0,22 micras.
La solución resultante se dosificó en viales de vidrio transparentes a razón de 2 mi
de solución en cada vial, que contenian 50 mg de dexketoprofeno y 50 mg de
10 Ejemplo 2: Composición inyectable conteniendo 25 mg/ml de dexketoprofeno y 50 mg/ml de hidrocloruro de tramadol
Se preparó una solución inyectable utilizando los componentes que se detallan en
la siguiente tabla:
- Ingrediente
- Cantidad (mgl mi)
- Dexketoprofeno trometamol
- 36,9
- Hidrocloruro de tramadol
- 50
- Etanol
- 100
- Fosfato monopotásico
- 1,7
- Hidróxido sódico
- 0,3
- Agua para inyección
- c.s.
15 Para la preparación de esta composición, se siguió un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1. la solución resultante se dosificó en viales de vidrio transparentes a razón de 2 mi de solución en cada vial, que contenían 50 mg de dexketoprofeno y 100 mg de hidrocloruro de tramadol.
Ejemplo 3: Composición inyectable conteniendo 25 mg/ml de dexketoprofeno y 25 mg/ml de hidrocloruro de tramadol
Se preparó una solución inyectable utilizando los componentes que se detallan en
la siguiente tabla:
- Ingrediente
- Cantidad (mgl mi)
- Dexketoprofeno trometamol
- 36,9
- Hidrocloruro de tramadol
- 25,0
- Etanol
- 50,0
- Fosfato monopotásico
- 1,7
- Hidróxido sódico
- 0,3
- Agua para inyección
- c.s.
Para la preparación de esta composición, se siguió un procedimiento análogo al 5 descrito en el Ejemplo 1. La solución resultante se dosificó en viales de vidrio
transparentes a razón de 2 mi de solución en cada vial, que contenían 50 mg de dexketoprofeno y 50 mg de hidrocloruro de tramado!.
Ejemplo 4: Composición inyectable conteniendo 25 mg/ml de 10 dexketoprofeno y 50 mg/ml de hidrocloruro de tramadol
Se preparó una solución inyectable utilizando los componentes que se detallan en la siguiente tabla:
- Ingrediente
- Cantidad (mgl mi)
- Dexketoprofeno trometamol
- 36,9
- Hidrocloruro de tramadol
- 50
- Etanol
- 50
- Fostata monopotásico
- 1,7
- Hidróxido sódico
- 0,3
- Agua para inyección
- c.s.
Para la preparación de esta composición, se siguió un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 1. La solución resu~ante se dosificó en viales de vidrio
transparentes a razón de 2 mi de solución en cada vial, que contenían 50 mg de
dexketoprofeno y 100 mg de hidrocloruro de tramadol.
Ejemplo 5: Composición inyectable conteniendo 25 mg/ml de dexketoprofeno y 25 mg/ml de hidrocloruro de tramadol
Se preparó una solución inyectable utilizando los componentes que se detallan en 10 la siguiente tabla:
- Ingrediente
- Cantidad (mgl mi)
- Dexketoprofeno trometamol
- 36,9
- Hidrocloruro de tramadol
- 25
- Etanol
- 10
- Fosfato monopotásico
- 1,7
- Hidróxido sódico
- 0,3
- Agua para inyección
- c.s.
Para la preparación de esta composición, se siguió un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1. la solución resultante se dosificó en viales de vidrio transparentes a razón de 2 mi de solución en cada vial, que contenían 50 mg de
15 dexketoprofeno y 50 mg de hidrocloruro de tramadol.
Ejemplo 6: Estabilidad de las composiciones inyectables de
dexketoprofeno e hidrocloruro de tramadol
20 Los viales con las composiciones inyectables de dexketoprofeno e hidrocloruro de tramadol preparados en los ejemplos anteriores se sometieron a ensayos de estabilidad acelerada durante 3 meses a una temperatura de 40°C y bajo una humedad relativa del 75%, y también a 50·C.
El contenido de cada uno de los principios activos de determinó mediante HPLC.
En la tabla siguiente se muestra el contenido, en tanto por ciento sobre el contenido teórico de los principios activos, a lo largo de dichos ensayos de
estabilidad:
1) Dexketoprofeno, 40·C y 75% humedad relativa
- Composición
- Inicio 1 mes 3 meses
- Ejemplo 1
- 98,99 100,89 99,68
- Ejemplo 2
- 98,04 100,60 98,68
- Ejemplo 3
- 100,85 100,41 96,14
- Ejemplo 4
- 95,65 98,56 97,75
- Ejemplo 5
- 99,21 95,89 95,71
2) Tramadol, 40·C y 75% humedad relativa
- Composición
- Inicio 1 mes 3 meses
- Ejemplo 1
- 98,28 102,16 102,88
- Ejemplo 2
- 99,05 100,91 101 ,40
- Ejemplo 3
- 99,95 101 ,70 98,99
- Ejemplo 4
- 97,15 99,36 100,33
- Ejemplo 5
- 97,51 96,00 98,20
3) Dexketoprofeno, 50·C
- Composición
- Inicio 1 mes 3 meses
- Ejemplo 1
- 98,99 100,51 99,32
- Ejemplo 2
- 98,04 100,99 98,91
- Ejemplo 3
- 100,85 97,60 100,09
- Ejemplo 4
- 95,65 98,69 97,43
- Ejemplo 5
- 99,21 93,92 95,50
4) Tramadol, 50·C
- Composición
- Inicio 1 mes 3 meses
- Ejemplo 1
- 98,28 101 ,84 102,15
- Ejemplo 2
- 99,05 101 ,38 101 ,68
- Ejemplo 3
- 99,95 98,87 102,90
- Ejemplo 4
- 97,15 99,30 99,54
- Ejemplo 5
- 97,51 95,90 98,36
Se puede observar que las composiciones de la invención presentan una buena
estabilidad a lo largo de todo el periodo evaluado a pesar de incluir cantidades significativas de dexketoprofeno trometamol e hidrocloruro de tramadol.
Claims (24)
- REIVINDICACIONES1. Composición farmacéutica inyectable que comprende:a) dexketoprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;s b) tramadolo una de sus sales farmacéuticamente aceptables; c) un cosolvente; y d) agua para inyección;caracterizada porque la concentración de dexketoprofeno o de una de sus 10 sales farmacéutica mente aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno, está comprendida entre 15 mg y 75 mg porcada mi de disolución.
- 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente1S aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno, está comprendida entre 18 mg y 40 mg por cada mi de disolución.
- 3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de dexketoprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno,20 está comprendida entre 22 mg y 30 mg por cada mi de disolución.
- 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalentede hidrocloruro de tramadol, está comprendida entre 10 mg y 150 mg por 2S cada mi de solución.
- 5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque laconcentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, está comprendida entre 15 mg y 35 mg por cada mi de solución.30 6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque laconcentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamenteaceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro detramadol, está comprendida entre 20 mg y 30 mg por cada mi de solución.
- 7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus salesfarmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, está comprendida entre 40 mg y 60 mg porcada mi de solución.
- 8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro detramadol, está comprendida entre 45 mg y 55 mg por cada mi de solución.
- 9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el cosolventees etanol.
- 10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque el etanol está en una concentración comprendida entre 5 mg y 200 mg por cada mI de disolución.
- 11 . Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el etanolestá en una concentración comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de disolución.
- 12. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque comprende:
- -
- una concentración de 25 mg/ml de dexketoprofeno o de una de sus sales
farmacéuticamenle aceptables, expresada como concentración equivalentede dexketoprofeno; -una concentración de 25 mg/ml de tramadol o de una de sus salesfarmacéuticamenle aceptables, expresada como concentración equivalentede hidrocloruro de tramadol; yuna concentración de etanol comprendida entre 10 mg y 150 mg por cadami de disolución. - 13. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque comprende:
- -
- una concentración de 25 mg/ml de dexketoprofeno o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalentede dexketoprofeno;s -una concentración de 50 mg/ml de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalentede hidrocloruro de tramadol; y -una concentración de etanol comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de disolución. - 14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadaporque el dexketoprofeno está en forma de su sal con trometamina.
- 15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el tramadol está en forma de su sal hidrocloruro.15 16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizadaporque comprende un agente tamponante adecuado para regular el pH en el intervalo 6-8.
- 17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque comprendetampón fosfato.20 18. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprendeuna cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno, comprendida entre 15 mg y 100 mg; y una cantidad de tramadol o de una25 de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como pesoequivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 20 mg y 150 mg.
- 19. Forma farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porquecomprende una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales 30 farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno, comprendida entre 40 mg y 60 mg; y una cantidad detramadol o de una de sus sales fannacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 30mg y 110 mg.
- 20. Forma farmacéutica de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizada porque el volumen de la misma está comprendido entre 1 y 5 mI.
- 21. Forma farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque comprende:
- -
- una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno,comprendida entre 45 y 55 mg;- -
- una cantidad de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg;
- -
- una cantidad de etanol comprendida entre 18 mg y 330 mg; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1,8 mi y 2,2 mI.
- 22. Forma farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque comprende:
- -
- una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno, comprendida entre 45 y 55 mg;
- -
- una cantidad de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol,comprendida entre 95 mg y 105 mg; -una cantidad de etanol comprendida entre 18 mg y 330 mg; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1,8 mi y 2,2 mI. -
- 23.
- Forma farmacéutica según las reivindicaciones 21 Ó 22, caracterizada
- porque el dexketoprofeno está en forma de su sal con trometamina y el
- tramadol está en forma de su sal hidrocloruro.
-
- 24.
- Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23,
- 5
- caracterizada porque comprende tampón fosfato.
-
- 25.
- Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las
- reivindicaciones
- 1 a 17, caracterizado porque comprende disolver el
- dexketoprofeno,
- o una de sus sales farmacéutica mente aceptables y
- tramado',
- o una de sus sales farrnacéuticamente aceptables, en una
- 10
- mezcla formada por agua para inyección y un cosolvente.
-
- 26.
- Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y de
- la forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24 para la
- preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamación y
- de estados febriles, o de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada
- 15
- con tramadol y/o dexketoprofeno.
- 2.
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