RU2660356C2

RU2660356C2 - Инъекционная фармацевтическая композиция декскетопрофена и трамадола

Info

Publication number: RU2660356C2
Application number: RU2014148062A
Authority: RU
Inventors: АЛЬСАМОРА Фернандо МАРТИНЕС; Менендес Нурия Санс; Мартинес Хосе Мигель Рисо; Кальво Антония Гомес; РУИС Анхель МУНЬОС
Original assignee: Фармалидер, С.А.
Priority date: 2012-04-30
Filing date: 2013-04-29
Publication date: 2018-07-05
Also published as: EP2857016A4; ES2432222B1; ES2432222A1; EP2857016B1; MX2014013083A; EP2857016A1; WO2013164498A1; MX359106B; BR112014027002A2; RU2014148062A; CO7170180A2

Abstract

Изобретение относится к инъекционной фармацевтической композиции, содержащей 15-75 мг декскетопрофена в форме соли с трометамином, 10-150 мг гидрохлорида трамадола, этанол и воду для инъекций. Изобретение также относится к способу получения данной композиции, к фармацевтической единичной лекарственной форме, которая содержит таковую, и к ее применению для лечения боли, воспаления и/или лихорадки. Изобретение обеспечивает получение стабильной на протяжении длительного срока композиции, которая является эффективной в устранении боли, от умеренной до сильной по интенсивности, и которая имеет меньше побочных эффектов. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 9 табл., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к инъекционной фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента комбинацию декскетопрофена и трамадола, и к ее применению в лечении боли.

ПРЕДПОСЫЛКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Трамадол представляет собой фармацевтический препарат с анальгезирующими свойствами, который действует на уровне центральной нервной системы и применяется в лечении боли, от умеренной до сильной, хронической или острой по характеру. Его также применяют в диагностических процедурах при обследовании, сопровождающихся болью. Трамадол был впервые описан в патенте США US 3652589, заявку на который подала компания

Механизм действия трамадола зачастую описывается как атипичное опиоидное действие, поскольку оно не является ни опиоидным, ни в полной мере неопиоидным. Механизм действия трамадола двойственный; с одной стороны, он действует на ц-опиоидные рецепторы, с которыми он связывается с низким сродством; и, с другой стороны, он ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина, что увеличивает концентрации данных нейротрансмиттеров в участках головного мозга со снижением болевого порога, как описано, например, в статье Raffa et al, Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an

opioid analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1), 275-85. Трамадол также оказывает противокашлевый эффект.

Хорошо известно, что типичные опиоиды, такие как морфин, кодеин, оксикодон и гидрокодон, например, вызывают характерные нежелательные побочные эффекты, такие как тошнота и/или рвота, сонливость, угнетение дыхания, запор, спутанность сознания и заторможенность. Длительное применение приводит к физической зависимости и привыканию. Трамадол имеет менее выраженные побочные эффекты, и они возникают реже, чем побочные эффекты типичных опиоидов. Несколько случаев злоупотребления трамадолом были описаны у опиоидзависимых пациентов, как описано в статье Goeringer et al., Identification of tramadol and its metabolites in blood from drug-related deaths and drug-impaired drivers, J. Anal. Toxicol., 1997, 21 (7), 529-37. Более распространенными неблагоприятными эффектами трамадола являются головокружение и/или вертиго, тошнота и/или рвота, запор и головные боли.

Декскетопрофен представляет собой фармацевтический препарат, принадлежащий к группе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств(часто называемых NSAID), с сильным противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим действием. Конкретнее, декскетопрофен принадлежит к группе производных арилпропионовой кислоты. *

Декскетопрофен соответствует энантиомерной (S)-форме кетопрофена, последний состоит из рацемической смеси двух энантиомерных, (R) и (S), форм. Декскетопрофен представляет собой активную форму кетопрофена у которого, как и у большинства производных арилпропионовой кислоты, терапевтическая активность главным образом обусловлена энантиомерной (S)-формой.

Как и большинство NSAID, декскетопрофен оказывает свое аналгезирующее действие посредством ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), отвечающей за синтез простагландинов. Существует несколько вариантов этого фермента, главным образом циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), которая является конститутивным ферментом, защищающим слизистую оболочку желудка при нормальных условиях, и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), которая является индуцируемым ферментом, в основном участвующим в воспалении. Декскетопрофен ингибирует и ЦОГ-2, и ЦОГ-1, таким образом аналгезирующее, антипиретическое и противовоспалительное действия декскетопрофена связаны с ингибированием ЦОГ-2.

Как и в случае других NSAID, основные неблагоприятные эффекты, связанные с декскетопрофеном, локализованы на уровне желудочно-кишечного тракта и вызваны ингибированием ЦОГ-1.

В целом, стратегией для минимизации побочных эффектов аналгезирующих фармацевтических препаратов является комбинирование активных ингредиентов с различными механизмами действия, например, опиоидных и неопиоидных анальгетиков. Было обнаружено, что некоторые из этих комбинаций активных ингредиентов в определенных пропорциях характеризуются определенным синергическим эффектом, который обеспечивает возможность получения необходимого аналгезирующего действия при использовании меньшего количества активных ингредиентов, тем самым уменьшая нежелательные неблагоприятные эффекты.

Таким образом, например, в статье Tuncer et al., Dexketoprofen for postoperative pain relief, Agri, 2006, 18 (3), 30-35, описывается,; что пероральное введение декскетопрофена пациентам с послеоперационной болью позволяло уменьшить прием трамадола, вводимого внутривенно, с помощью схемы введения, которая контролировалась самим пациентом (аналгезия, управляемая пациентом).

Также, в экспериментальных моделях боли на мышах было обнаружено, что имеет место синергический эффект между декскетопрофеном и трамадолом, когда оба активных ингредиента объединены в весовом соотношении 1:1, как описано в статье Miranda et al., Effects of tramadol and dexketoprofen on analgesia and gastrointestinal transit in mice, Fundam. Clin. Pharmacol 2009, 23, 81-88.

В некоторых случаях введение лекарственных средств посредством парентерального пути является особенно удобным, в частности, когда пероральное введение невозможно или нецелесообразно. Разновидности парентерального введения включают, как правило, любой инъекционный путь: внутрикожный, подкожный, внутримышечный и внутривенный, при этом внутривенный и внутримышечный является наиболее предпочтительным для анальгезирующего, противовоспалительного и/или антипиретического видов терапевтического воздействия.

Внутривенный путь обеспечивает возможность быстрого начала терапевтического действия при условии, что все вводимое лекарственное средство сразу достигает системного кровотока, не проходя через процесс всасывания, дополнительно обеспечивая лучший контроль концентрации вводимого лекарственного средства. Это приводит в результате к большей эффективности в устранении боли, в частности, в условиях лечебного учреждения.

Внутримышечное введение также обеспечивает быстрое и безопасное всасывание лекарственного средства.

Следовательно, желательно, чтобы имелись фармацевтические препараты с комбинацией декскетопрофена и трамадола, готовые для парентерального введения, которое обеспечивает возможность более эффективного и безопасного терапевтического действия.

Однако комбинация обоих активных ингредиентов,; в частности в растворе и в относительно высоких концентрациях, является неочевидной. Несовместимость лекарственных средств была описана для получения комбинированных форм. Таким образом, например, в заявке на патент WO-A-2008/092219 описывается получение составов с комбинацией кетопрофена/трамадола для перорального введения, в которых активные ингредиенты содержатся физически разделенными, поскольку, когда они контактируют, они взаимодействуют с образованием густой вязкой массы, которая является труднорастворимой.

В госпитальной практике декскетопрофен и трамадол иногда смешивают в инфузионных мешках, но данную смесь всегда получают in situ, непосредственно перед введением или за короткое время до него, при этом оба активных ингредиента содержатся в жидкости для перфузии в значительном разведении для того, чтобы минимизировать возможные осложнения от их взаимодействия.

Таким образом, существует необходимость в доступной инъекционной анальгезирующей композиции с комбинацией декскетопрофена и трамадола с подходящей концентрацией данных активных ингредиентов, облегчающей их применение для прямого введения путем инъекции или с предварительным разведением в растворе для перфузии, которая является стабильной на протяжении длительного срока, которая является эффективной в устранении боли, от умеренной до сильной по интенсивности, и которая имеет меньше побочных эффектов.

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является инъекционная фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию декскетопрофена и трамадола в качестве активных ингредиентов.

Также частью цели настоящего изобретения является.фармацевтическая единичная лекарственная форма, содержащая данную композицию.

Также частью цели настоящего изобретения является способ получения данной композиции.

Также частью цели настоящего изобретения является применение данной композиции для получения лекарственного препарата для лечения боли, от умеренной до сильной по интенсивности, воспаления и/или лихорадки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является инъекционная фармацевтическая композиция, содержащая

a) декскетопрофен или одну из его фармацевтически приемлемых солей;

b) трамадол или одну из его фармацевтически приемлемых солей;

с) сорастворитель и

d) воду для инъекций;

где концентрация декскетопрофена или одной из его фармацевтически приемлемых солей в пересчете на эквивалентную концентрацию декскетопрофена составляет от 15 мг до 75 мг на мл раствора.

Авторы настоящего изобретения разработали фармацевтическую композицию для введения посредством инъекции, содержащую комбинацию декскетопрофена и трамадола, растворенную в смеси воды и по меньшей мере одного сорастворителя, которая является стабильной даже при относительно высоких концентрациях активных ингредиентов и обеспечивает возможность получения быстрого и эффективного терапевтического действия с низким риском побочных эффектов.

Декскетопрофен

Декскетопрофен, или (S)2-(3-бензоилфенил)пропионовая кислота, представляет собой (S)-энантиомер кетопрофена.

Кетопрофен, или 2-(3-бензоилфенил)пропионовая кислота, представляет собой соединение, которое содержит асимметричный атом углерода, или хиральный центр, таким образом, оно обычно встречается в виде рацемической смеси, то есть смеси его (S)- и (R)-энантиомеров по 50%.

Получение кетопрофена описано в заявке на патент Франции FR-A-1546478, а разделение двух энантиомеров описано в статье Rendic et al., Chimia, 1975, 29, 170-72.

Декскетопрофен также может быть получен с помощью энантиомер-селективного синтеза, как описано в статье Comisso et al., Gazz. Chim. Ital., 1980, 110, 123.

Фармацевтически приемлемые соли декскетопрофена включают, например, соли с аминами, такие как трометамин, аргинин и лизин.

В предпочтительном варианте осуществления декскетопрофен применяют в форме его соли с трометамином, также имеющим название трометамол, и он обычно называется декскетопрофена трометамол.

Концентрация декскетопрофена или одной из его фармацевтически приемлемых солей в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 15 мг до 75 мг на мл раствора в пересчете на эквивалентную концентрацию декскетопрофена; предпочтительно от 18 мг до 40 мг на мл раствора; более предпочтительно от 22 мг до 30 мг и более конкретно концентрация составляет 25 мг на мл раствора.

Трамадол

Трамадол является международным непатентованным названием (INN), обычно используемым для соединения (±)-цис-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола.

Трамадол коммерчески доступен и также может быть получен, например, в соответствии со способом, описанным в патенте США US 3652589.

В контексте настоящего изобретения выражение трамадол относится в широком смысле к любому из его сольватов, полиморфов, стереоизомеров, смесям стереоизомеров и рацемическим формам.

Понятие "фармацевтически приемлемые соли трамадола" относится к солям присоединения кислот, которые могут быть получены с помощью традиционных, хорошо известных специалисту в данной области способов с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных органических или неорганических кислот. Такие кислоты включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, салициловую кислоту и фталевую кислоту. Предпочтительно применяют соляную кислоту.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения трамадол находится в форме его хлористоводородной соли. Особенно предпочтительно он находится в форме гидрохлорида трамадола в рацемической форме.

Концентрация трамадола или одной из его фармацевтически приемлемых солей, присутствующей в композиции по настоящему изобретению, предпочтительно составляет от 10 мг до 150 мг на мл раствора в пересчете на эквивалентную концентрацию гидрохлорида трамадола, предпочтительно от 15 мг до 35 мг на мл раствора, и более предпочтительно от 20 мг до 30 мг на мл раствора и более конкретно концентрация составляет 25 мг на мл раствора.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация трамадола или одной из его фармацевтически приемлемых солей составляет от 40 мг до 60 мг на мл раствора, более предпочтительно от 45 мг до 55 мг на мл раствора и более конкретно концентрация составляет 50 мг на мл раствора.

Сорастворитель

Инъекционная композиция по настоящему изобретению содержит смесь воды для инъекций и по меньшей мере одного сорастворителя.

Вода для инъекций коммерчески доступна и, как хорошо известно специалисту в данной области, может быть получена посредством, например, дистилляции или обратного осмоса.

Подходящими сорастворителями для применения в инъекционной композиции по настоящему изобретению являются, как правило, неводные носители, способные смешиваться с водой и подходящие для введения посредством парентерального пути. Предпочтительно сорастворитель представляет собой спирт, многоатомный спирт или сложный эфир. Например, сорастворитель может быть выбран из этанола, 1,3-бутандиола (бутиленгликоля), глицерина, пропиленгликоля, 2-этоксиэтанола, глицеролформаля и их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления сорастворитель представляет собой этанол.

Предпочтительно сорастворитель применяют в концентрации от 5 мг до 200 мг на мл раствора, конкретнее от 10 мг до 150 мг на мл раствора и еще конкретнее от 30 мг до 125 мг на мл раствора.

Инъекционная композиция

Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать другие компоненты, например, изотонирующие средства, консерванты, буферы и/или фармацевтически приемлемые кислоты или основания для регуляции рН растворов.

Как правило, композиция по настоящему изобретению имеет осмолярность от 200 до 380 мосмоль/кг. При необходимости композиция по настоящему изобретению может содержать изотонирующее средство для регуляции осмолярности раствора до значения в данном интервале.

Подходящие изотонирующие средства для применения в настоящем изобретении могут быть выбраны из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, этанол, полиэтиленгликоль, пропилен-глицерин, сорбит, инозит, маннит, глицерин, глюкозу, фруктозу, декстрозу, маннозу, сахарозу, лактозу, мальтозу и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит изотонирующее средство, выбранное из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, глюкозу, декстрозу и их смеси.

Однако, как правило, не обязательно добавлять дополнительное изотонирующее средство, поскольку сорастворитель, применяемый в композиции, выполняет роль изотонирующего средства, обеспечивая при этом упомянутый выше диапазон осмолярности полученных композиций.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению имеет рН от 6 до 8, конкретнее от 6,5 до 7,5 и еще конкретнее от 6,7 до 7,3.

Необязательно композиция по настоящему изобретению содержит буферную систему или буфер для регуляции ее рН в интервале необходимого рН. Для этого может быть использована любая фармацевтически приемлемая буферная система, которая обеспечивает возможность регуляции рН в указанном интервале. Например, буферы, которые могут быть использованы, включают фосфатный буфер, ацетатный, цитратный или их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит фосфатный буфер. Данный буфер может быть получен, например, путем растворения монокалийфосфата и гидроксида натрия.

Конечный рН раствора может быть скорректирован посредством добавления кислоты или основания, как правило, разбавленного водного раствора соляной кислоты, например до 10%, или разбавленного водного раствора гидроксида натрия, например до 4%.

Необязательно композиция по настоящему изобретению содержит консервант. Консервант может быть выбран, например, из бензалконий хлорида, бензилового спирта, хлорбутанола, хлоркрезола, крезола, этанола, фенола, фенилэтанола, сульфитов, тимеросала, парабенов, пропиленгликоля, бензоата натрия, фенилмеркурбората или фенилмеркурнитрата.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящего изобретения инъекционная композиция содержит

- декскетопрофен или одну из его фармацевтически приемлемых солей в концентрации от 18 мг/мл до 40 мг/мл, конкретнее от 22 мг/мл до 30 мг/мл и более конкретно 25 мг/мл в пересчете на эквивалентную концентрацию декскетопрофена;

- трамадол или одну из его фармацевтически приемлемых солей в концентрации от 15 мг/мл до 35 мг/мл, конкретнее от 20 мг/мл до 30 мг/мл и более конкретно 25 мг/мл в пересчете на эквивалентную.концентрацию гидрохлорида трамадола и

- этанол в концентрации от 10 мг до 150 мг на мл раствора. Более предпочтительно декскетопрофен находится в форме декскетопрофена трометамола, а трамадол находится в форме гидрохлорида трамадола. Еще более предпочтительно композиция также содержит фосфатный буфер.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения инъекционная композиция содержит

- трамадол или одну из его фармацевтически приемлемых солей в концентрации от 40 мг/мл до 60 мг/мл, конкретнее от 45 мг/мл до 55 мг/мл и более конкретно 50 мг/мл в пересчете на эквивалентную концентрацию гидрохлорида трамадола и

- этанол в концентрации от 10 мг до 150 мг на мл раствора.

Более предпочтительно декскетопрофен находится в форме декскетопрофена трометамола, а трамадол находится в форме гидрохлорида трамадола. Еще более предпочтительно композиция также содержит фосфатный буфер.

Несмотря на содержание значительных количеств декскетопрофена и трамадола, композиции по настоящему изобретению имеют высокую стабильность на протяженииппо меньшей мере трех месяцев в ускоренных условиях стабильности, то есть при 40°С и относительной влажности 75% и при 50°С.

Состав активных ингредиентов можно анализировать с помощью ВЭЖХ (методик жидкостной хроматографии с высоким давлением/степенью разделения), хорошо известной специалисту в данной области, и корректировки рабочих условий посредством стандартных анализов в лабораторных условиях для проведения анализа фармацевтических активных ингредиентов.

Например, декскетопрофена трометамол может быть выявлен с помощью способа, описанного в статье Mulla et al., Development and Validation of HPLC method for simultaneous quantitation of paracetamol and dexketoprofen trometamol in bulk drug and formulation, Pharmacie Globale: (IJCP), Volume 2011, 7(09), 1-4. Можно проводить анализ трамадола, например, с помощью способа, описанного в Zaghloul et al., High performance liquid chromatographic determination of tramadol in pharmaceutical dosage forms, J. Liq. Chrom. Rel. Technol., 1997, 20, 779-87.

Фармацевтическая единичная лекарственная форма

Также частью цели настоящего изобретения является фармацевтическая единичная лекарственная форма, которая содержит композицию, описанную выше.

Данная фармацевтическая единичная лекарственная форма содержит композицию в объеме, подходящем для введения необходимой дозы активных ингредиентов. Предпочтительно композицию дозируют в ампулы или предварительно заполненные шприцы. 1

В предпочтительном варианте осуществления объем фармацевтической единичной лекарственной формы составляет от 1 до 5 мл.

Предпочтительно фармацевтическая единичная лекарственная форма содержит декскетопрофен или одну из его фармацевтически приемлемых солей в количестве от 15 мг до 100 мг, конкретнее от 40 мг до 60 мг и еще конкретнее 50 мг в пересчете на эквивалентное количество декскетопрофена и трамадол или одну из его фармацевтически приемлемых солей в количестве от 20 мг до 150 мг, конкретнее от 30 мг до 110 мг в пересчете на эквивалентное количество гидрохлорида трамадола предпочтительно в объеме от 1 до 5 мл.

В предпочтительном варианте осуществления инъекционная композиция по настоящему изобретению, распределенная в фармацевтическую единичную лекарственную форму, которая содержит трамадол в количестве от 40 мг до 60 мг, и более конкретно 50 мг в пересчете на эквивалентный вес гидрохлорида трамадола.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления инъекционную композицию по настоящему изобретению дозируют в фармацевтическую единичную лекарственную форму, которая содержит трамадол в количестве от 90 мг до 110 мг и более конкретно 100 мг в пересчете на эквивалентный вес гидрохлорида трамадола.

Предпочтительно фармацевтическая единичная лекарственная форма содержит декскетопрофен или одну из его фармацевтически приемлемых солей в дозе 50 мг в пересчете на эквивалентный вес декскетопрофена и трамадол или одну из его фармацевтически приемлемых солей в дозе, выбранной из следующих: от 50 мг до 100 мг, в пересчете на эквивалентный вес гидрохлорида трамадола, таким образом, чтобы была доступной комбинация 50 мг декскетопрофена с 50 мг трамадола и комбинация 50 мг декскетопрофена со 100 мг трамадола. Предпочтительно декскетопрофен находится в форме декскетопрофена трометамола, а трамадол находится в форме гидрохлорида трамадола.

В предпочтительном варианте осуществления; настоящего изобретения фармацевтическая единичная лекарственная форма содержит декскетопрофен или одну из его фармацевтически приемлемых солей в количестве от 45 мг до 55 мг, предпочтительно 50 мг в пересчете на эквивалентный вес декскетопрофена;:

- трамадол или одну из его фармацевтически приемлемых солей в количестве от 45 мг до 55 мг, предпочтительно 50 мг в пересчете на эквивалентный вес гидрохлорида трамадола,

- этанол в количестве от 18 мг до 330 мг и

- воду для инъекций до объема от 1,8 мл до 2,2 мл.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая единичная лекарственная форма содержит

- декскетопрофен или одну из его фармацевтически приемлемых солей в количестве от 45 мг до 55 мг, предпочтительно 50 мг в пересчете на эквивалентный вес декскетопрофена;

- трамадол или одну из его фармацевтически приемлемых солей в количестве от 95 мг до 105 мг, предпочтительно 100 мг в пересчете на эквивалентный вес гидрохлорида трамадола;

- этанол в количестве от 18 мг до 330 мг и

Получение инъекционной композиции

Также частью цели настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Способ получения композиций по настоящему изобретению включает растворение декскетопрофена или одной из его фармацевтически приемлемых солей и трамадола или одной из его фармацевтически приемлемых солей в смеси, содержащей воду для инъекций и сорастворитель.

Необязательно способ включает дополнительное добавление буферного вещества к смеси воды для инъекций и сорастворителя, корректировку рН до значения от 6 до 8.

Обычный путь получения композиции по настоящему изобретению включает помещение воды для инъекций в реактор с мешалкой, а затем добавление сорастворителя. Необязательно добавляют буферное вещество и корректируют значение рН до диапазона 6-8 при необходимости разбавленным раствором HCl или NaOH. Далее добавляют в раствор декскетопрофен или одну из его фармацевтически приемлемых солей, перемешивают до полного растворения, а затем трамадол или одну из его фармацевтически приемлемых солей, продолжая перемешивание до полного растворения.

Наконец, при необходимости добавляют дополнительную воду для инъекций для получения необходимой концентрации активных ингредиентов.

Полученный раствор можно стерилизовать, например, путем фильтрации. Далее полученный в результате раствор может быть распределен в фармацевтические единичные лекарственные формы в подходящей емкости, например, в стерильных ампулах или шприцах.

Предпочтительно композицию дозируют в количестве 2 мл раствора в каждой дозе, хотя возможно использовать единичную дозировку большего объема, например, вплоть до 5 мл.

Необязательно ампулы или шприцы, содержащие композицию по настоящему изобретению, стерилизуют в автоклаве, например, путем обработки при температуре приблизительно 121°С в течение приблизительно 20 минут.

Применение инъекционной композиции

Композиции по настоящему изобретению характеризуются анальгезирующим эффектом и пригодны для лечения боли, в частности хронической или острой боли, от умеренной до сильной по интенсивности, а также воспаления и лихорадки и, в целом, любого заболевания, поддающегося лечению трамадолом и декскетопрофеном.

Следовательно, также частью цели настоящего изобретения является применение композиции по настоящему изобретению в лечении боли, воспаления и/или лихорадки или любого заболевания, поддающегося лечению трамадолом и/или декскетопрофеном. Или, иначе говоря, частью цели настоящего изобретения является применение композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения боли, воспаления и/или лихорадки или любого заболевания, поддающегося лечению трамадолом и/или декскетопрофеном. Или альтернативно, частью цели настоящего изобретения является способ лечения боли, воспаления и/или лихорадки или любого заболевания, поддающегося лечению трамадолом и/или декскетопрофеном, включающий введение композиции по настоящему изобретению млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в этом.

Композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения различных типов боли, вызванной различными болезнями, например, головной боли, зубной боли, боли в ушах, мигрени, мышечной боли, боли в суставах, нейропатической боли, посттравматической боли, послеродовой боли, боли после хирургических операций, боли при остром инфаркте миокарда и боли при раке. Их также можно применять в качестве анальгетиков для предоперационной подготовки, в качестве дополнения к анестезии, используемой во время хирургических операций, и в диагностический процедурах при обследовании, сопровождающихся болью. Кроме того, композиции можно применять в качестве противовоспалительных лекарственных средств и, главным образом в связи с действием декскетопрофена, в качестве антипиретиков, поэтому они пригодны для лечения воспаления и/или лихорадки, вызванных различными болезнями, такими как ревматоидный артрит (в том числе ювенильный ревматоидный артрит), остеоартрит, анкилозирующий спондилит, артрит и другие острые или хронические состояния, связанные с ревматической болезнью, бурсит, синовит, воспаление оболочки или капсулы или другие воспалительные повреждения, связанные с травмой или спортом.

Композиции по настоящему изобретению также могут быть пригодными для лечения других болезней, тяжесть которых может быть уменьшена при помощи декскетопрофена или трамадола.

Выражение "лечение" включает как лечение проявившихся симптомов, так и профилактическое лечение. Предпочтительно их применяют в лечении проявившихся симптомов.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить посредством парентерального пути. В контексте настоящего изобретения выражения "парентеральный" или "инъекционный" используются взаимозаменяемо и относятся к введению посредством любого из внутримышечного, внутривенного, подкожного или внутрикожного путей. Предпочтительно композицию по настоящему изобретению вводят посредством внутримышечного пути или посредством внутривенного пути, либо посредством прямой внутривенной инъекции, либо посредством внутривенной инфузии с предварительным разбавлением в растворах, подходящих для перфузии, хорошо известных специалисту в данной области, например в водном 0,9% растворе хлорида натрия, растворе Рингера с лактатом или водном 5% растворе глюкозы.

Различные неограничивающие примеры представлены ниже для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Инъекционная композиция, содержащая 25 мг/мл декскетопрофена и 25 мг/мл гидрохлорида трамадола

Инъекционный раствор был получен с использованием компонентов, перечисленных в следующей таблице.

Одну часть воды для инъекций помещали в реактор, что соответствовало приблизительно 60% от общего количества. При непрерывном перемешивании добавляли этанол, а затем мононатрийфосфат и гидроксид натрия до полного растворения. Проверяли рН раствора и корректировали до 7,0 путем добавления гидроксида натрия. Далее последовательно добавляли декскетопрофена трометамол и гидрохлорид трамадола, перемешивая до полного растворения каждого добавленного вещества. Объем дополняли водой для инъекций, и полученный раствор стерилизовали путем фильтрации через фильтр с диаметром пор 0,22 микрона.

Полученный в результате раствор распределяли в пр.озрачные стеклянные ампулы в объеме 2 мл раствора на ампулу, каждая из которых содержала 50 мг декскетопрофена и 50 мг гидрохлорида трамадола.

Пример 2: инъекционный раствор, содержащий 25 мг/мл декскетопрофена и 50 мг/мл гидрохлорида трамадола

Для получения данной композиции следовали способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Полученный в результате раствор распределяли в прозрачные стеклянные ампулы по 2 мл раствора в каждой ампуле, каждая из которых содержала 50 мг декскетопрофена и 100 мг гидрохлорида трамадола.

Пример 3: инъекционный раствор, содержащий 25 мг/мл декскетопрофена и 25 мг/мл гидрохлорида трамадола

Для получения данной композиции следовали способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Полученный в результате раствор распределяли в прозрачные стеклянные ампулы по 2 мл раствора на каждую ампулу, каждая из которых содержала 50 мг декскетопрофена и 50 мг гидрохлорида трамадола.

Пример 4: инъекционный раствор, содержащий 25 мг/мл декскетопрофена и 50 мг/мл гидрохлорида трамадола

Пример 5: инъекционный раствор, содержащий 25 мг/мл декскетопрофена и 25 мг/мл гидрохлорида трамадола

Для получения данной композиции следовали способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Полученный в результате раствор распределяли в прозрачные стеклянные ампулы по 2 мл раствора в каждой ампуле, каждая из которых содержала 50 мг декскетопрофена и 50 мг гидрохлорида трамадола.

Пример 6: стабильность инъекционных композиций декскетопрофена и гидрохлорида трамадола

Ампулы с инъекционными композициями декскетопрофена и гидрохлорида трамадола, полученными в предыдущих примерах, подвергали ускоренным испытаниям стабильности в течение 3 месяцев при температуре 40°С при относительной влажности 75%, а также при 50°С.

Содержание каждого из активных ингредиентов определяли с помощью ВЭЖХ.

В следующей таблице показано содержание активных ингредиентов относительно теоретического содержания из данных испытаний стабильности.

1) Декскетопрофен, 40°С и относительная влажность 75%

2) Трамадол, 40°С и относительная влажность 75%

3) Декскетопрофен, 50°С

4) Трамадол, 50°С

Можно увидеть, что композиции по настоящему изобретению имеют высокую стабильность на протяжении всего оцениваемого периода, несмотря на содержание значительных количеств декскетопрофена трометамола и гидрохлорида трамадола.

Claims

1. Инъекционная фармацевтическая композиция, содержащая

a) декскетопрофен в форме соли с трометамином;

b) гидрохлорид трамадола;

c) этанол; и

d) воду для инъекций;

отличающаяся тем, что концентрация декскетопрофена в форме соли с трометамином в пересчете на эквивалентную концентрацию декскетопрофена составляет от 15 до 75 мг на мл раствора;

причем концентрация гидрохлорид трамадола составляет от 10 до 150 мг на мл раствора; и

концентрация этанола составляет от 5 до 200 мг на мл раствора.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация декскетопрофена в форме соли с трометамином в пересчете на эквивалентную концентрацию декскетопрофена составляет от 18 до 40 мг на мл раствора.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что концентрация декскетопрофена в форме соли с трометамином в пересчете на эквивалентную концентрацию декскетопрофена составляет от 22 до 30 мг на мл раствора.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация гидрохлорида трамадола составляет от 15 до 35 мг на мл раствора.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что концентрация гидрохлорида трамадола составляет от 20 до 30 мг на мл раствора.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация гидрохлорида трамадола составляет от 40 до 60 мг на мл раствора.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что концентрация гидрохлорида трамадола составляет от 45 до 55 мг на мл раствора.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что этанол содержится в концентрации от 10 до 150 мг на мл раствора.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит

- декскетопрофен в форме соли с трометамином в концентрации 25 мг/мл в пересчете на эквивалентную концентрацию декскетопрофена;

- гидрохлорид трамадола в концентрации 25 мг/мл и

- этанол в концентрации от 10 до 150 мг на мл раствора.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит

- гидрохлорид трамадола в концентрации 50 мг/мл и

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит подходящее буферное вещество для регуляции pH в интервале 6-8.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что буфер включает фосфатный буфер.

13. Фармацевтическая единичная лекарственная форма, содержащая композицию по п.1, отличающаяся тем, что содержит декскетопрофен в форме соли с трометамином в количестве от 15 до 100 мг в пересчете на эквивалентный вес декскетопрофена; и гидрохлорид трамадола в количестве от 20 до 150 мг.

14. Фармацевтическая форма по п.13, отличающаяся тем, что содержит декскетопрофен в форме соли с трометамином в количестве от 40 до 60 мг в пересчете на эквивалентный вес декскетопрофена; и гидрохлорид трамадола в количестве от 30 до 110 мг.

15. Фармацевтическая форма по любому из пп.13 или 14, отличающаяся тем, что ее объем составляет от 1 до 5 мл.

16. Фармацевтическая форма по п.13, отличающаяся тем, что содержит

- от 45 до 55 мг декскетопрофена в форме соли с трометамином в пересчете на эквивалентный вес декскетопрофена;

- от 45 до 55 мг гидрохлорида трамадола;

- от 18 до 330 мг этанола и

- воду для инъекций до объема от 1,8 до 2,2 мл.

17. Фармацевтическая форма по п.13, отличающаяся тем, что содержит

- от 95 до 105 мг гидрохлорида трамадола;

- от 18 до 330 мг этанола и

- воду для инъекций до объема от 1,8 до 2,2 мл.

18. Фармацевтическая форма по п.16 или 17, отличающаяся тем, что содержит фосфатный буфер.

19. Способ получения композиции по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что включает растворение декскетопрофена в форме соли с трометамином и гидрохлорида трамадола в смеси, образованной водой для инъекций и этанолом.

20. Применение композиции по любому из пп.1-12 и фармацевтической формы по любому из пп.13-18 для получения лекарственного препарата для лечения боли, воспаления и лихорадки.