TWI667043B - 含有類萜化合物之水性液體組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種類萜化合物之析出經抑制之水性液體組合物。又，提供一種對含有類萜化合物之水性液體組合物抑制類萜化合物之析出之方法。
本發明係使用類萜化合物、以及選自由特美奎諾、其鹽及其等之水合物所組成之群中之至少1種特美奎諾化合物，而製備水性液體組合物。

Description

含有類萜化合物之水性液體組合物
本發明係關於一種於水溶液中、尤其低溫條件下類萜化合物之析出經抑制之水性液體組合物。又，本發明係關於一種將該水性液體組合物填充至具備噴出部之容器中而成之液體製劑。
以l-薄荷腦為首之類萜化合物作為清涼劑而多用於內服或外用之組合物。但是，由於其等為疏水性化合物，故而於以水為主要溶劑之水性液劑中難以溶解，又，即便溶解，於低溫條件下亦常常析出，而存在明顯有損水性液劑之品質及外觀之問題。
作為消除該問題之方法，雖然嘗試使用乙醇等低級醇作為溶劑，並增加溶劑中之低級醇所占之比率，但因使用低級醇，有使風味或服用感等變化或降低之問題。又，作為另一方法，亦提出有將乙醇之調配量抑制為較低，另一方面調配對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、及聚氧乙烯氫化蓖麻油等之方法(參照專利文獻1)。但是，於該方法中，除了聚氧乙烯氫化蓖麻油以外，羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸乙酯等防腐成分亦成為必須，因此無法用於不宜調配防腐成分之製劑。
另一方面，特美奎諾(trimetoquinol)、其鹽或其等之水合物(本發明中將其等統稱為「特美奎諾化合物」)係被分類為β2受體促效劑之交感神經興奮及支氣管擴張藥，有選擇性地刺激存在於氣管平滑肌肉中之交感神經之β2受體而使支氣管擴張，從而使呼吸舒適之功能。 該特美奎諾化合物係以對心臟循環系統之影響較少為特徵，且副作用亦較少，因此於醫療用方面亦可用於兒童。
但是，尚未知特美奎諾化合物有抑制薄荷腦等類萜化合物之析出之作用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2007-31394號公報
本發明之目的在於提供類萜化合物之析出經抑制之水性液體組合物。尤其是，本發明之目的在於提供即便於低溫條件下亦抑制類萜化合物之析出的水性液體組合物。又，本發明之目的在於提供將該水性液體組合物填充至具備噴出部之容器中而成之液體製劑。
本發明者為了解決上述問題而反覆進行努力研究，結果發現藉由向溶解有類萜化合物之水性液體中調配特美奎諾化合物，可顯著地抑制水性液體組合物中之類萜化合物之析出、尤其於低溫條件下之析出。又，藉由如此抑制類萜化合物之析出，可將本發明之水性液體組合物填充至具備噴出部之容器中，而製備為液體製劑，即便如此，亦可預防或避免因類萜化合物之析出而自噴出部不射出液劑之問題之產生。本發明係基於該見解而完成者，係具有下述實施形態者。
(I)水性液體組合物
(I-1)一種水性液體組合物，其含有類萜化合物、以及選自由特美奎諾、其鹽及其等之水合物所組成之群中之至少1種特美奎諾化合物。
(I-2)如(I-1)記載之水性液體組合物，其中特美奎諾化合物相對於 類萜化合物1重量份之比率以總量計為0.1~20重量份。
(I-3)如(I-1)或(I-2)記載之水性液體組合物，其中類萜化合物為薄荷腦。
(I-4)如(I-1)至(I-3)中任一項記載之水性液體組合物，其進而含有界面活性劑。
(I-5)如(I-4)記載之水性液體組合物，其中界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。
(I-6)如(I-5)記載之水性液體組合物，其中聚氧乙烯氫化蓖麻油係選自由聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油及聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油所組成之群中之至少1種。
(I-7)如(I-1)至(I-6)中任一項記載之水性液體組合物，其係鎮咳祛痰用之液劑。
(II)液體製劑
(II-1)一種液體製劑，其係將如(I-1)至(I-7)中任一項記載之水性液體組合物收容至具備噴出部之容器中而成者，且係自噴出部將水性液體組合物射出至患者之口腔內而使用之液體製劑。
(III)類萜化合物之析出抑制方法
(III-1)一種水性液體中之類萜化合物之析出抑制方法，其特徵在於：其係使類萜化合物與選自由特美奎諾、其鹽及其等之水合物所組成之群中之至少1種特美奎諾化合物一併溶解於水性溶劑中。
(III-2)如(III-1)記載之方法，其中特美奎諾化合物相對於類萜化合物1重量份之比率以總量計為0.1~20重量份。
(III-3)如(III-1)或(III-2)記載之方法，其中類萜化合物為薄荷腦。
(III-4)如(III-1)至(III-3)中任一項記載之方法，其特徵在於：其係使類萜化合物與特美奎諾化合物及界面活性劑一併溶解於水性溶劑中。
(III-5)如(III-4)記載之方法，其中界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。
(III-6)如(III-5)記載之方法，其中聚氧乙烯氫化蓖麻油係選自由聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油及聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油所組成之群中之至少1種。
類萜化合物係於含有水作為溶劑之水性液體組合物中、尤其於低溫條件下容易析出之化合物，但根據本發明之水性液體組合物，藉由使類萜化合物成為與特美奎諾化合物共存之狀態，可顯著地抑制類萜化合物之析出、尤其於低溫條件下之析出。
如此，本發明之水性液體組合物由於類萜化合物之析出經抑制，故而可填充至具備噴出部之容器中而製備為液體製劑，如此亦可預防或避免因類萜化合物之析出而自噴出部不射出液劑之問題之產生。
(I)水性液體組合物
本發明之水性液體組合物係含有水作為溶劑之液體組合物，且係使(A)類萜化合物及(B)特美奎諾化合物，視需要與(C)界面活性劑一併溶解於該液體組合物中而成之溶液狀之組合物。
以下，對各成分進行說明。
(A)類萜化合物
於類萜化合物中含有半類萜、單類萜、倍半類萜、及二類萜等。具體而言，可列舉萜烯系醇、萜烯系醛、萜烯系酮等。作為萜烯系醇，可列舉：香茅醇、香草醇、沈香醇、薄荷腦、松脂醇、及龍腦 等單萜烯系醇；金合歡醇等倍半萜烯系醇；及二萜烯系醇等。作為萜烯系醛，可列舉：香茅醛、檸檬醛、及番紅花醛等單萜烯系醛；及視黃醛等二萜烯系醛等。作為萜烯系酮，可列舉薄荷酮、香旱芹酮、及紫羅蘭酮等單萜烯系酮等。該等類萜亦可為d-、l-、dl-體中之任一者。作為本發明中所使用之類萜化合物，較佳為單類萜，更佳為單萜烯系醇及萜烯系酮，尤佳為單萜烯系醇。單類萜較佳為環式單類萜，作為該環式單類萜，具體而言可列舉薄荷腦及樟腦。其中，較佳為薄荷腦，更具體而言可列舉l-薄荷腦。再者，該等萜烯化合物可單獨使用1種，亦可任意組合2種以上而使用。
本發明之水性液體組合物中之該萜烯化合物之調配比係考慮下述特美奎諾化合物之調配量而適當設定。通常可自0.01~1重量%之範圍適當設定。較佳為0.05~0.8重量%，更佳為0.1~0.5重量%。
(B)特美奎諾化合物
成為本發明之對象之特美奎諾化合物包括特美奎諾、其鹽、及其等之水合物。該等特美奎諾化合物可單獨使用1種，亦可任意組合2種以上而使用。
此處，作為特美奎諾之鹽，可列舉：與鹽酸、硫酸及硝酸等無機酸之鹽；以及與甲酸、草酸、檸檬酸、乙酸、順丁烯二酸、雙羥萘酸、反丁烯二酸、苯磺酸、鞣酸、及月桂基硫酸等有機酸之鹽之形態。較佳為與無機酸之鹽，更佳為鹽酸鹽。於特美奎諾化合物中，尤佳為鹽酸特美奎諾水合物。
該特美奎諾化合物如上述般具有選擇性地刺激存在於氣管平滑肌肉中之交感神經之β2受體而使支氣管擴張，從而使呼吸舒適之作用。因此，可作為分類為β2受體促效劑之交感神經興奮及支氣管擴張藥而使用。
本發明之水性液體組合物中之該特美奎諾化合物之調配比率通 常可自0.01~5重量%之範圍適當設定。較佳為0.02~3重量%。
又，為了獲得更高之本發明之效果，較佳為以使特美奎諾化合物相對於本發明之水性液體組合物所含有之類萜化合物(總量)1重量份之比率成為0.1~20重量份之範圍之方式進行調整，更佳為0.1~15重量份。
(C)界面活性劑
於本發明之水性液體組合物中，除上述成分(A)及(B)以外，視需要亦可調配界面活性劑。較佳為親水性界面活性劑。
作為親水性界面活性劑，只要為醫藥品、準藥品、及化妝品等適用於人體之製品通常所使用者，則無特別限定，就熱穩定性及流動性之觀點而言，較佳為非離子性之親水性界面活性劑。作為非離子性之親水性界面活性劑，適宜為聚氧乙烯(以下，有時簡稱為「POE」)加成型之界面活性劑，例如可列舉：POE(10~50莫耳)植物固醇醚、POE(10~50莫耳)二氫膽固醇醚、POE(10~50莫耳)2-辛基十二烷基醚、POE(10~50莫耳)癸基十四烷基醚、POE(10~50莫耳)油醚、POE(10~50莫耳)鯨蠟醚、POE(5~30莫耳)聚氧丙烯(5~30莫耳)2-癸基十四烷基醚、POE(10~50莫耳)聚氧丙烯(2~30莫耳)鯨蠟醚等聚氧伸烷基烷基醚、POE(3~200莫耳)聚氧丙烯(15~70莫耳)二醇等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇；該等之磷酸-磷酸鹽(POE鯨蠟醚磷酸鈉等)；POE氫化蓖麻油；POE(20~60莫耳)山梨醇酐單油酸酯、POE(10~60莫耳)山梨醇酐單異硬脂酸酯、POE(10~80莫耳)甘油單異硬脂酸酯、POE(10~30莫耳)甘油單硬脂酸酯、POE(20~100)聚氧丙烯改性聚矽氧、POE-烷基改性聚矽氧、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單棕櫚酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二棕櫚酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二油酸酯、聚乙二醇二蓖麻醇酸酯等。該等親水性界面活性劑可單獨使用1種，又，亦可任意組合2 種以上而使用。
作為界面活性劑，較佳為POE氫化蓖麻油。關於POE氫化蓖麻油，POE之聚合度並無特別限制，可列舉較佳為20~100，更佳為30~70，尤佳為40~60。又，雖然無限制，但本發明中所使用之POE氫化蓖麻油係HLB為10~17之範圍者，較佳為HLB為12~14之範圍者。 再者，所謂HLB係親水親油平衡(hydrophile-lipophile balance)之簡稱，為表示界面活性劑所發揮之效果之指標之一，HLB值越大，表示親水性越高。於本發明中，HLB係根據Davies式即HLB=7+Σ(親水基之基數)-Σ(親油基之基數)所算出之值(以下相同)。又，於含有2種以上之界面活性劑之情形時稱為加權平均值。
於本發明中，界面活性劑可單獨使用1種，亦可任意組合2種以上而使用。
於在本發明之水性液體組合物中調配界面活性劑之情形時，界面活性劑之調配比率以總量計通常可自0.1~10重量%之範圍適當設定。較佳為0.3~5重量%，更佳為0.5~5重量%。
又，較佳為以使界面活性劑相對於本發明之水性液體組合物所含有之類萜化合物(總量)1重量份之比率成為1重量份以上之方式進行調整，更佳為3重量份以上，進而較佳為5重量份以上。作為界面活性劑之比率之上限，通常為20重量份左右，較佳為15重量份左右。藉由以該等量調配界面活性劑，可提高因調配特美奎諾化合物所產生之類萜化合物之析出抑制效果。
(D)調配至水性液體組合物中之其他成分
本發明之水性液體組合物除上述成分〔(A)+(B)或(A)+(B)+(C)〕以外，進而含有用於溶解該等成分之溶劑。作為該溶劑，至少可列舉水。
水並無特別限制。例如可無限制地使用純化水、蒸餾水、離子 水、殺菌水、生理食鹽水、及海洋深層水等。較佳為純化水。本發明之水性液體組合物中之該水之調配比率通常可自70~90重量%之範圍適當設定。較佳為75~90重量%。
只要溶解上述成分，則溶劑中亦可包含與水具有相溶性之其他溶劑。作為該溶劑，較佳為可列舉乙醇、甘油、丙二醇、二丙二醇等。將該溶劑總體所占之比率設為不會影響上述成分〔(A)+(B)或(A)+(B)+(C)〕之溶解度之限度，例如為乙醇之情形時，通常為60體積%以下，較佳為50體積%以下，更佳為30體積%以下，進而較佳為15體積%以下，尤佳為0~10體積%左右。
(E)任意成分
於本發明之水性液體組合物中，只要為不損害本發明之效果之範圍，則可適當選擇其他成分進行調配。例如可列舉追加之藥效成分、以及醫藥製劑之製備通常所使用之稀釋劑、pH值調整劑(緩衝劑)、黏度調整劑、穩定化劑、防腐劑、矯味劑(包括甜味劑)、矯臭劑(包括香料)、著色料等各種添加劑，作為追加之藥效成分，可列舉不損害特美奎諾化合物之作用效果(支氣管擴張作用)者，例如可列舉支氣管擴張藥、鎮咳藥、祛痰藥、消炎藥、解熱鎮痛藥、抗組織胺藥、殺菌劑、胃黏膜保護藥、咖啡因類、維生素藥、中藥、生藥成分。
此處，作為支氣管擴張藥，例如可使用選自α-腎上腺素受體促效劑(例如苯基丙醇胺、偽麻黃鹼、去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、甲氧胺、萘甲唑啉、賽洛唑啉、氯壓定等)、β-腎上腺素受體促效劑(例如鹽酸特美奎諾、鹽酸甲氧那明、dl-鹽酸甲基麻黃鹼、酪胺、麻黃鹼、醣酸甲基麻黃鹼、安非他明、甲基安非他明、甲氧那明、奧西那林、氯喘通、異丙腎上腺素(Isoproterenol)、多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素(Isoprenaline)、沙丁胺醇、特布他林、海索那林、妥洛特羅、非諾特羅、丙卡特羅、吡布特羅、克倫特羅、馬布特羅、 福莫特羅、沙美特羅等)、黃嘌呤衍生物(例如胺茶鹼、二羥丙茶鹼、茶鹼、羥丙基茶鹼、黃嘌呤、可可鹼、己酮可可鹼等)或其鹽、抗膽鹼劑(例如曼陀羅萃取物、顛茄生物鹼、顛茄總生物鹼、顛茄萃取物、東莨菪萃取物等)及副交感神經阻斷劑(例如異丙碘銨、異丙托銨、氟托銨、氧托銨等)等中之1種以上。較佳可使用選自β-腎上腺素受體促效劑(例如鹽酸特美奎諾、鹽酸甲氧那明、鹽酸甲基麻黃鹼)及黃嘌呤衍生物(例如胺茶鹼、二羥丙茶鹼、茶鹼、羥丙基茶鹼)中之1種以上。
作為鎮咳藥，例如可使用選自磷酸可待因、磷酸二氫可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、羥蒂巴酚、鹽酸阿洛拉胺、鹽酸氯哌斯汀、檸檬酸噴托維林、檸檬酸替培啶、地布酸鈉、氫溴酸右美沙芬、右美沙芬酚酞鹽、海苯酸替培啶、芬地酸氯哌斯汀、那可汀、麻黃、天竺子、氯苯達諾、左丙氧芬、福米諾苯、咳乃定、噴托維林、苯丙哌林、二甲啡烷、地布酸、依普拉酮、維靜甯及異米尼爾等中之1種以上。較佳可使用磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸阿洛拉胺、鹽酸氯哌斯汀、檸檬酸噴托維林、檸檬酸替培啶、地布酸鈉、氫溴酸右美沙芬、右美沙芬酚酞鹽、海苯酸替培啶、芬地酸氯哌斯汀、那可汀、麻黃及天竺子中之1種以上。
作為祛痰藥，例如可使用選自氯化銨、l-薄荷腦、氨-茴香精、鹽酸溶菌酶、鹽酸半胱胺酸乙酯、鹽酸半胱胺酸甲酯、愈創木酚磺酸鉀、哌芬那辛、甲酚磺酸鉀、鹽酸溴己新、鹽酸安布索、L-羧甲司坦及福多司坦等中之1種以上。較佳可使用選自氯化銨、l-薄荷腦、氨-茴香精、鹽酸溶菌酶、鹽酸半胱胺酸乙酯、鹽酸半胱胺酸甲酯、愈創木酚磺酸鉀、哌芬那辛及甲酚磺酸鉀等中之1種以上。
作為消炎藥，例如可使用選自鹽酸溶菌酶、甘草酸、甘草酸二鉀、薁磺酸鈉等中之1種以上。
作為解熱鎮痛藥，例如可使用選自乙醯胺酚、布洛芬、阿司匹林、乙水楊胺、水楊醯水楊酸、水楊醯胺、乳醯乙氧基苯胺及樂松等中之1種以上。
作為抗組織胺藥，例如可使用選自鹽酸氮異丙、鹽酸異丙海汀、鹽酸二苯特羅、鹽酸雙苯比拉林、鹽酸二苯胺明、鹽酸曲普利啶、鹽酸曲吡那敏、鹽酸桑西胺、鹽酸芬乙、鹽酸異丙、水楊酸二苯胺明、二苯二磺酸卡比沙明、酒石酸阿利馬、鞣酸二苯胺明、鞣酸芬乙、茶氯酸雙苯比拉林、異丙亞甲基雙水楊酸鹽、順丁烯二酸卡比沙明、dl-順丁烯二酸氯芬尼拉明、d-順丁烯二酸氯芬尼拉明及磷酸二苯特羅等中之1種以上。
作為殺菌劑，例如可使用選自氯化鯨蠟基吡啶、地喹氯銨及鹽酸雙氯苯雙胍己啶等局部殺菌劑等中之1種以上。
作為胃黏膜保護藥，例如可使用選自胺基乙酸、矽酸鎂、合成矽酸鋁、合成鋁碳酸鎂、氧化鎂、二羥基鋁-胺基乙酸鹽、氫氧化鋁凝膠、乾燥氫氧化鋁凝膠、氫氧化鋁-碳酸鎂混合乾燥凝膠、氫氧化鋁-碳酸氫鈉之共沈澱生成物、氫氧化鋁-碳酸鈣-碳酸鎂之共沈澱生成物、氫氧化鎂-硫酸鋁鉀之共沈澱生成物、碳酸鎂及矽酸鋁鎂等中之1種以上。
作為咖啡因類，例如可使用選自苯甲酸鈉咖啡因、咖啡因及無水咖啡因等中之1種以上。
作為維生素藥，可使用選自維生素A、維生素B類(B1、B2、B6、B12)、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、菸酸、泛酸、葉酸、及生物素等中之1種以上。
作為中藥，例如可使用選自葛根湯、驅風解毒湯液等中之1種以上。
作為生藥成分，例如可使用選自麻黃、地龍、酸棗仁、黃砷、 遠志、甘草、桔梗、杏仁、車前子、車前草、石蒜、美洲遠志、吐根、貝母、兒茶、茴香、黃芩、栝蔞仁、桂皮、牛黃、五味子、細辛、紫苑、麝香、珊瑚菜、生薑、桑白皮、蘇葉、竹節人參、陳皮、人參、麥冬、天竺子及半夏等中之1種以上。
(F)水性液體組合物之製備方法及使用方法
本發明之水性液體組合物可藉由調配上述成分(A)、(B)及(D)、進而視需要(C)及(E)中記載之任一者之至少1種之成分，並將全部成分加以混合而製備。
又，於調配成分(C)之情形時，亦可藉由如下方法製備水性液體組合物。具體而言，於將成分(A)添加至成分(C)中並使其溶解後，添加成分(D)加以混合。其後，添加成分(B)使其溶解(視需要添加成分(E))而可製成水性液體組合物。此處，成分(C)視需要可預先與甘油、丙二醇等混合，亦可將成分(A)預先加熱熔解。
本發明之水性液體組合物係至少含有水作為溶劑，且於該溶劑中溶解有(A)類萜化合物及(B)特美奎諾化合物而成之液狀之組合物，作為經口投予用液劑或吸入用液劑，例如可基於塵肺症、支氣管炎、哮喘狀支氣管炎、及支氣管哮喘等疾病之呼吸道阻塞性障害，以緩解各症狀為目的而適宜地使用。
作為經口投予用液劑之形態，可列舉液劑(飲料)、檸檬水劑、酏劑、懸浮劑、乳劑及糖漿劑。又，作為吸入劑(口腔或/及鼻腔投予用)之形態，可列舉噴劑(噴霧劑)、霧劑。
於上述醫療用途中，本發明之水性液體組合物通常以1日1次~複數次、適時、經口投予或自鼻吸入投予之方式使用。再者，於該情形時，作為水性液體組合物之一次投予量所含有之特美奎諾化合物之量並無限制，可例示0.25~2mg左右。
(II)液體製劑
本發明之液體製劑係將上述本發明之水性液體組合物收容至具備噴出部之容器中而成者。可自上述容器之噴出部將水性液體組合物射出至患者之口腔內而使用該液體製劑。
此處，患者係指有基於支氣管炎、哮喘狀支氣管炎、及支氣管哮喘等疾病之呼吸道阻塞性障害之各種症狀發生者，意指藉由本發明之水性液體組合物而期待緩和該症狀之包括人類在內之哺乳類，較佳為人類。
關於成為本發明之對象之具備噴出部之容器(以下，將其稱為「噴出裝置」)並無特別限制，例如可包含觸發型噴出裝置、及推壓泵型噴出裝置中之任一者。具體而言，可使用日本專利特開2001-171764號公報、日本專利特開2002-362605號公報、日本專利特開2004-834號公報、日本專利特開2004-359242號公報、日本專利特開2004-359241號公報、日本專利特開2004-359238號公報、日本專利特開2004-352343號公報、日本專利特開2004-352333號公報、及日本專利特開2007-277125號公報等中記載之噴出裝置中之任一者。其中，較佳為日本專利特開2007-277125號公報中記載之噴出裝置。
本發明之液體製劑可將填充至內部之水性液體組合物自噴出部射出至患者之口腔內而使用。射出部位只要為患者之口腔內則無特別限制，較佳為以使水性液體組合物之液滴不直接流入氣管或肺之方式射出至舌部之上或其周邊(例如齒列、齒齦、臉頰之內側、口腔底等)而使用。較佳為射出到舌上。
來自一次射出(One Push)之噴出裝置之水性液體組合物之射出量並無限制，通常為0.03~3mL左右。較佳為0.1~2mL，更佳為0.3~1mL。於該液劑中，作為藥效成分之特美奎諾化合物係每1mL含有0.15~2mg，較佳為0.3~1.5mg，更佳為0.5~1mg左右。
(III)類萜化合物之析出抑制方法
本發明提供含有水作為溶劑之水性液體中之(A)類萜化合物之析出抑制方法。該方法可藉由於製備該水性液體時，除調配(A)類萜化合物以外亦調配(B)特美奎諾化合物而實施。又，除(A)類萜化合物以外，不僅可調配(B)特美奎諾化合物，進而亦可調配(C)界面活性劑。
本發明之方法所使用之(A)類萜化合物、(B)特美奎諾化合物、及(C)界面活性劑、以及(D)溶劑之種類、以及其等之調配比率係如上述(I)之說明所述。因此，於該發明中，可援用上述(I)中之(A)~(D)之記載。
關於本發明之水性液體中之(A)類萜化合物之析出抑制方法，成為對象之水性液體之製備方法亦如上述(I)之(F)之說明所述。因此，於該發明中，可援用上述(I)中之(F)之記載。
於抑制析出之對象之水性液體中，只要不妨礙本發明之效果，則除上述(A)~(B)及(D)、或(A)~(D)以外，亦可調配醫藥製劑之製備通常所使用之穩定化劑、防腐劑、緩衝劑、pH值調整劑等各種添加劑作為任意成分。作為該各成分之具體例，係如上述(I)之(E)之說明所述。因此，於該發明中，可援用上述(I)中之(E)之記載。
根據本發明之析出抑制方法，如下述實驗例所示般，可藉由提昇水性液體組合物中之類萜化合物之溶解穩定性，而抑制其之析出，尤其是於低溫條件下之析出，而使含有類萜化合物之水性液體組合物之外觀及其品質穩定。
[實施例]
以下，基於實驗例及實施例對本發明進行具體說明。然而，本發明並不受該等實驗例及實施例之任何限定。
實驗例類萜化合物之溶解穩定性評估 (1)水性液體組合物(實施例1~13及比較例1)之製備
使用作為類萜化合物之l-薄荷腦，又，使用作為特美奎諾化合物 之鹽酸特美奎諾水合物，根據表1中記載之配方製備以水作為溶劑之液體組合物。具體而言，首先，於丙二醇中添加預先加溫至60℃而熔解之POE(60)氫化蓖麻油並攪拌，確認其等均勻地混合，添加l-薄荷腦並溶解。於其中添加純化水並攪拌，進而添加鹽酸特美奎諾水合物。確認鹽酸特美奎諾水合物完全溶解後，以成為表1記載之目標量之方式利用純化水進行定容而將整體製備為100重量%。再者，表1中之%表示重量%。
(2)水性液體組合物中之類萜化合物之溶解穩定性評估(析出抑制評估)
將上述所製備之水性液體組合物(實施例1~13、比較例1)分別放入小玻璃瓶內，於4℃條件下靜置。於自靜置(a)24小時後、及(b)48小時後，分別以目視(外觀觀察)確認有無析出(針狀析出物：l-薄荷腦)。
根據析出物之量對水性液體組合物中之類萜化合物之溶解穩定性(析出抑制性)進行評估。具體而言，關於(a)與(b)各者之測定系統，將於不含有特美奎諾化合物之水性液體組合物(比較例1)觀察出之析出物之量設為「評估1」，又，將完全未析出之情形設為「評估10」，根據析出物之量將其等之間分割成10分，以10等級進行評估。
(3)結果
將結果示於表1。
如表1所示，於除l-薄荷腦以外僅含有丙二醇及POE(60)氫化蓖麻油之比較例1中，於低溫條件下(4℃)之保存(24小時、48小時)下可觀察到l-薄荷腦之針狀結晶之大量析出。相對於此，於進而含有鹽酸特美奎諾水合物之實施例1~10中，可顯著地抑制低溫下之l-薄荷腦之析出。尤其是，藉由以相對於l-薄荷腦1重量份為至少0.1~15重量份之比率調配鹽酸特美奎諾水合物，可獲得較高之析出抑制效果(實施例1~10)。又，確認藉由使用POE(40)氫化蓖麻油取代POE(60)氫化蓖麻油，亦可更有效地抑制l-薄荷腦之析出(實施例11~13)。
再者，根據該等實施例，確認有鹽酸特美奎諾水合物相對於l-薄荷腦1重量份之調配比率越多，越可提昇l-薄荷腦之溶解穩定性，越抑制析出之傾向。根據該情況，認為鹽酸特美奎諾水合物相對於l-薄荷腦1重量份之調配量之上限並不限於上述15重量份，可設為15重量份以上。
配方例1~36
根據表2及表3所示之配方製備水性液體組合物(配方例1~36)。確認即便為該等水性液體組合物，亦有提昇l-薄荷腦之溶解穩定性而抑制析出之傾向。

Claims (10)

  1. 一種水性液體組合物，其含有類萜化合物、以及選自由特美奎諾、其鹽及其等之水合物所組成之群中之至少1種特美奎諾化合物，且特美奎諾化合物相對於類萜化合物1重量份之比率以總量計為0.1~20重量份。
  2. 如請求項1之水性液體組合物，其中類萜化合物為薄荷腦。
  3. 如請求項1或2之水性液體組合物，其進而含有界面活性劑。
  4. 如請求項3之水性液體組合物，其中界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。
  5. 如請求項4之水性液體組合物，其中聚氧乙烯氫化蓖麻油係選自由聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油及聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油所組成之群中之至少1種。
  6. 如請求項1或2之水性液體組合物，其係鎮咳祛痰用之液劑。
  7. 如請求項3之水性液體組合物，其係鎮咳祛痰用之液劑。
  8. 如請求項4之水性液體組合物，其係鎮咳祛痰用之液劑。
  9. 如請求項5之水性液體組合物，其係鎮咳祛痰用之液劑。
  10. 一種液體製劑，其係將如請求項1至9中任一項之水性液體組合物收容至具備噴出部之容器中而成之液體製劑，並且係自噴出部將水性液體組合物射出至患者之口腔內而使用。
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