JP6067339B2

JP6067339B2 - 安全な解熱剤組成物

Info

Publication number: JP6067339B2
Application number: JP2012250987A
Authority: JP
Inventors: 大二朗杉山; 鳥住　保博; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2011-11-16
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2017-01-25
Anticipated expiration: 2032-11-15
Also published as: JP2013126972A

Description

本発明は、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び鎮咳薬を含有する経口解熱剤組成物に関する。より詳しくは、感冒時における咳や発熱に用いことのできる安全な解熱剤組成物に関する。

感冒時の発熱には、非ステロイド性解熱鎮痛消炎薬（以下、ＮＳＡＩＤｓと称する場合がある）が投与されることが多いが、ＮＳＡＩＤｓ共通の副作用として、（１）胃腸障害、（２）腎障害、（３）アスピリン過敏症、（４）血液障害が知られている（例えば、非特許文献１参照）。この他にも、（５）小児でのアスピリンによるライ症候群、アセトアミノフェンとアルコール併用による肝障害も周知の通りである。

ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（Diisopropylamine dichloroacetate、以下、ＤＡＤＡと省略する場合がある）は、慢性肝疾患における肝機能の改善の効能・効果を有し、（ａ）肝再生促進作用、（ｂ）抗脂肪肝作用が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。しかし、感冒用途としてＤＡＤＡが有効であるという報告は見当たらない。

鎮咳薬は、感冒時の咳嗽症状に対して配合される（例えば、非特許文献３参照）。しかし、鎮咳薬が、感冒時の発熱に対して有効（解熱作用がある）という報告は見当たらない。

これまでに、ＤＡＤＡと鎮咳薬を含有する解熱剤組成物や抗感冒剤組成物は知られておらず、当該組み合わせが感冒時の発熱に対しても有効かどうかは示唆もない。

小児科, Vol.32 No.1 1991 p.11-21 ２００９年版医療用医薬品集ＪＡＰＩＣ２００８一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版じほう

本発明は、ＮＳＡＩＤｓを含有しなくても、感冒時の発熱や咳嗽に有効かつ安全な解熱剤組成物を提供することが課題である。

本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意研究を進めてきた。その結果、驚くべきことに、肝機能改善剤のジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンに、解熱作用を有しない鎮咳薬を併用すると、優れた解熱作用が発現することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（４）に関するものである。
（１）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、鎮咳薬を含有する、解熱剤組成物。
（２）鎮咳薬が、コデイン又はその塩、ジヒドロコデイン又はその塩、ノスカピン又はその塩、クロペラスチン又はその塩、ペントキシベリン又はその塩、チペピジン又はその塩、及び、デキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載の解熱剤組成物。
（３）鎮咳薬がジヒドロコデインリン酸塩である、（１）に記載の解熱剤組成物。
（４）感冒時の解熱のために用いられることを特徴とする、（１）〜（３）のいずれか１に記載の解熱剤組成物。

本発明にかかる、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンと鎮咳薬を含有する組成物は、優れた解熱作用を発現することから、普通感冒における解熱および鎮咳目的に有用であり、かつ安全性が高い。また、当該組成物に解熱鎮痛消炎薬（ＮＳＡＩＤｓ）を配合する場合には、その減量が可能となる。

図１は擬似感染モデル動物における、直腸温の時間変動を示した図である。

本明細書における鎮咳薬としては、鎮咳作用を有する薬物であれば特に限定されないが、例えば、コデイン又はその塩、ジヒドロコデイン又はその塩、ノスカピン又はその塩、クロペラスチン又はその塩、ペントキシベリン又はその塩、チペピジン又はその塩、デキストロメトルファン又はその塩が挙げられ；好適には、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩（カルベタペンタンクエン酸塩）、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩であり；より好ましくは、ジヒドロコデインリン酸塩である。
本発明におけるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。また、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩水和物、クロペラスチン塩酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物は第１６改正日本薬局方に収載されている。その他の鎮咳薬も市販されており、容易に入手できる。

本発明の組成物におけるＤＡＤＡ及び鎮咳薬の含有量は、いずれも、好ましくは、１〜４００ｍｇ、より好ましくは１０〜２００ｍｇを１日1〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。
例えば、本発明の組成物が１日１回１００ｍL服用する液剤であれば、その液剤におけるＤＡＤＡ、鎮咳薬の含有量は、いずれも、好ましくは１〜４００ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／１００ｍＬである。

本発明の組成物は、さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、ビタミン剤、生薬及び生薬抽出物を本発明の効果を妨げない範囲内で添加することができる。ここで、解熱鎮痛薬としてはアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ロキソプロフェン等；中枢神経興奮薬として無水カフェイン；抗ヒスタミン薬としてクロルフェニラミン、メキタジン、クレマスチン、カルビノキサミン、ケトチフェン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、エピナスチン等；抗炎症薬としてトラネキサム酸、グリチルリチン酸等；去痰薬としてグアイフェネシン、ブロムヘキシン、アンブロキソール等；気管支拡張薬としてエフェドリン類（エフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩等）；抗アセチルコリン剤としてベラドンナアルカロイド、ヨウ化イソプロパミド；ビタミン剤としてはビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ビタミンＰ等；生薬及び生薬抽出物としてはマオウ、ケイヒ、オウヒ、カンゾウ等；を好ましいものとして挙げることができる。

本発明の組成物には、本発明の効果が阻害されない限り、ミネラル類、アミノ酸類、グルコン酸等の有機酸類またはそれらの塩、賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、安定剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、清涼剤、香料、色素・着色剤などを配合することができる。

本発明の組成物は、当該分野で公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の組成物が錠剤である場合には、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて製造することができる。また、液剤である場合には、日局製剤総則「液剤」の項に準じて製造することができる。なお、本発明における、ＤＡＤＡ、鎮咳薬、及び上記添加成分を含有する組成物が錠剤などの固形製剤の場合、該固形製剤は常法に従って製造できるが、上記添加成分が、ＤＡＤＡ及び／又は鎮咳薬との配合禁忌等の課題で、保存安定性等に課題が発生する場合には、適宜、顆粒分け、多層化等により互いに接触しないように製剤化すればよい。ここで、顆粒分け、多層化等の製剤化は公知の方法を用いればよい。

本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
表１に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（表１）
３錠中（ｍｇ）錠剤１錠剤２錠剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン６０６０６０
ジヒドロコデインリン酸塩６０ − −
ノスカピン − ６０ −
デキストロメトルファン臭化水素酸塩 − − ６０
乳糖９０９０９０
ステアリン酸マグネシウム２２２
ヒドロキシプロピルセルロース適量適量適量

（実施例２）液剤
表２に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製造する。

（表２）
５０ｍＬ中（ｍｇ）液剤１液剤２液剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン６０６０６０
ジヒドロコデインリン酸塩６０ − −
ノスカピン − ６０ −
デキストロメトルファン臭化水素酸塩 − − ６０
白糖４０００４０００４０００
安息香酸ナトリウム５５５
ｐＨ調整剤適量適量適量
精製水残部残部残部

（試験例）擬似感染モデル試験
（１）被検物質
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（ＤＡＤＡ）は第一三共（株）製のものを、また、ジヒドロコデインリン酸塩（ＤＨＣ）は塩野義製薬（株）製のものを使用した。
ＤＡＤＡ６０ｍｇを０．５％ＣＭＣ（０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液）１０ｍＬに溶解し、ＤＨＣも同様にして４ｍｇを０．５％ＣＭＣ１０ｍＬに溶解して、各単剤の被験物質として使用した。

（２）動物
７週齢のＳｌｃ：ＳＤ雄性ラットを日本チャールズリバー（株）から購入し、１週間予備飼育した後、一般状態に異常の認めない良好なものを実験に使用した。
馴化終了後、至近の体重をもとに１群３匹の３群に分けた。第１群は陽性対照群（擬似ウイルスを接種し、かつ媒体を投与した群；図１における「対照」）、第２群はＤＡＤＡ投与群（擬似ウイルスを接種し、かつＤＡＤＡを投与した群；図１における「ＤＡＤＡ単剤」）、第３群はＤＡＤＡとＤＨＣの併用群（擬似ウイルスを接種し、かつＤＡＤＡ＋ＤＨＣを投与した群；図１における「ＤＡＤＡ＋ＤＨＣ」）とした。

（３）試験方法
擬似ウイルスとしてｐｏｌｙＩ：Ｃ（シグマ社製）を用いて、これを生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈してウイルス接種投与溶液を調製した。これを、各投与ラットの最新の体重を用い、１ｍＬ／ｋｇとなるように腹腔内投与し、擬似ウイルス感染状態を誘発した。

（４）被検物質の投与
擬似ウイルス接種４日前から１１日間、ラット体重１０ｇ当り、被験物質０．０５ｍＬ（対照群は溶媒である０．５％ＣＭＣのみを投与）を１日１回（合計１１回）、胃ゾンデ（フチガミ器械社製）と注射器（テルモ社製）を用いて強制経口投与した。

（５）深部体温（直腸温）の測定
群分け終了翌日、すなわち擬似ウイルス接種３日前より、１日１回直腸温の測定を行った。擬似ウイルス摂取日は、直腸温を測定した後、ｐｏｌｙＩ：Ｃを投与し、投与後２時間おきに直腸温を測定した。投与後の直腸温変化［△（デルタ）（℃）］は次式により求めて評価した。

（６）試験結果
得られた結果を図１に示した。図１の横軸は擬似感染からの経過時間で、縦軸は直腸温の変化△（デルタ；℃）である。
媒体のみの投与群（対照）では、ｐｏｌｙＩ：Ｃの投与により、時間とともに深部体温（直腸温度として）が上昇することが確認できた。ＤＡＤＡ単剤の投与でも解熱作用の傾向が認められたが、解熱作用を有しない鎮咳薬のジヒドロコデインリン酸塩（ＤＨＣ）を併用した場合、顕著な解熱効果が発現することが判明した。

本発明の組成物は、優れた解熱作用を発現することから、解熱および鎮咳目的に優れた、安全性の高い普通感冒薬として利用できる。

Claims

ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、ジヒドロコデインリン酸塩を含有する、解熱剤組成物。
感冒時の解熱のために用いられることを特徴とする、請求項１に記載の解熱剤組成物。