JP2011225514A - ロキソプロフェン又はその塩含有の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びエフェドリン類を含有する医薬組成物。
【選択図】なし
Description
また、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳効果をもたらすことが知られている。このため、鎮咳成分として、総合感冒薬、鎮咳去痰薬に配合され、また、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に配合される薬物である(非特許文献3及び4)。
また、ロキソプロフェン又はその塩と抗ヒスタミン剤の2成分の組合わせによる作用として、ロキソプロフェンと、エピナスチン塩酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩やメキタジンとを組合わせることによる鼻閉症状の改善作用(特許文献4)、ロキソプロフェンと、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンとを組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用(特許文献5)、ロキソプロフェンと、カルビノキサミンマレイン酸塩やクロルフェニラミンマレイン酸塩とを組合わせることによる鎮痛作用の増強作用、ロキソプロフェンと、カルビノキサミンマレイン酸塩とを組合わせることによる抗炎症作用及び解熱作用の増強作用、ロキソプロフェンと、クレマスチンフマル酸塩やクロルフェニラミンマレイン酸塩とを組合わせることによる抗ヒスタミン作用の増強作用(特許文献6)が知られている。
また、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類の2成分の組合わせによる作用については、具体的には、ロキソプロフェンとdl−メチルエフェドリン塩酸塩とを組合わせることによる抗炎症作用及び解熱作用の増強作用(特許文献6)、ロキソプロフェンとプソイドエフェドリンとを組合わせることによる抗くしゃみ作用の増強作用(特許文献7)、ロキソプロフェンとメチルエフェドリン塩酸塩とを組合わせることによる気道杯細胞過形成抑制作用(特許文献8)が知られている。
本発明の医薬組成物に用いられる「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名:Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。
上述の抗ヒスタミン剤は、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
これらの中でも、鎮痛作用の点から、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩が好ましく、クレマスチンフマル酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩がより好ましい。一方、優れた鎮痛作用と優れた解熱作用とを両立する点から、クロルフェニラミン又はその塩が好ましく、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてアリメマジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜20mg服用できる量が好ましく、0.3〜15mg服用できる量がより好ましく、1〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてイソチペンジル又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜30mg服用できる量が好ましく、0.3〜15mg服用できる量がより好ましく、1〜7.5mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてイプロヘプチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、5〜400mg服用できる量が好ましく、10〜300mg服用できる量がより好ましく、15〜200mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてエピナスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜50mg服用できる量が好ましく、1〜35mg服用できる量がより好ましく、2.5〜25mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてエメダスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.01〜10mg服用できる量が好ましく、0.03〜7.5mg服用できる量がより好ましく、0.1〜5mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてオキサトミド又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜200mg服用できる量が好ましく、1〜100mg服用できる量がより好ましく、6〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてカルビノキサミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜60mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜16mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてクレマスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、クレマスチンのフリー体換算で、0.01〜5mg服用できる量が好ましく、0.05〜3mg服用できる量がより好ましく、0.1〜2mg服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩1.34mgはクレマスチンのフリー体として1mgに相当するものである。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてクロルフェニラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜20mg服用できる量が好ましく、0.6〜12mg服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜15mg服用できる量が好ましく、0.6〜6mg服用できる量がより好ましく、1〜5mg服用できる量がさらに好ましい。dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、1日あたり、0.5〜20mg服用できる量が好ましく、1〜12mg服用できる量がより好ましく、2〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてジフェテロール又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、5〜150mg服用できる量がより好ましく、10〜100mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてジフェニルピラリン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜13.5mg服用できる量が好ましく、1〜4.5mg服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜12mg服用できる量が好ましく、1〜4mg服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜13.5mg服用できる量が好ましく、1〜4.5mg服用できる量がより好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてジフェンヒドラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、5〜200mg服用できる量がより好ましく、15〜150mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてセチリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜50mg服用できる量が好ましく、0.3〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜20mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてトリプロリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜20mg服用できる量が好ましく、0.3〜15mg服用できる量がより好ましく、1〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてトリペレナミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜400mg服用できる量が好ましく、3〜200mg服用できる量がより好ましく、10〜100mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてフェキソフェナジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜200mg服用できる量が好ましく、1〜100mg服用できる量がより好ましく、6〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてフェネタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、3〜150mg服用できる量がより好ましく、10〜75mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてプロメタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.5〜200mg服用できる量が好ましく、1〜100mg服用できる量がより好ましく、5〜75mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてホモクロルシクリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜180mg服用できる量が好ましく、1〜90mg服用できる量がより好ましく、3〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてメキタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.05〜20mg服用できる量が好ましく、0.1〜12mg服用できる量がより好ましく、0.6〜6mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてメトジラジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜40mg服用できる量が好ましく、0.3〜20mg服用できる量がより好ましく、1〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてロラタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜30mg服用できる量が好ましく、0.3〜15mg服用できる量がより好ましく、1〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Meyer又はEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae) の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
また、マオウは、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びn−ブタノール等の低級一価アルコール;エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール;ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類;酢酸エチルエステル等のエステル類;ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類;ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素;及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、例えば、1日あたり、マオウを0.1〜25g(原生薬換算量)、より好適には0.25〜10g(原生薬換算量)、特に好適には0.4〜4g(原生薬換算量)服用できる量を含有せしめることができる。
本発明においては、エフェドリン類を医薬組成物全質量に対して0.1〜40質量%含有するのが好ましく、0.5〜20質量%含有するのがより好ましく、1〜10質量%含有するのが特に好ましい。また、エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、マオウを医薬組成物全質量に対して1〜98質量%含有するのが好ましく、2〜50質量%含有するのがより好ましく、4〜20質量%含有するのが特に好ましい。
本発明においては、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びエフェドリン類の3成分を含む固形製剤であるのが好ましく、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤及び細粒剤からなる群より選ばれる固形製剤であるのがより好ましく、錠剤又はカプセル剤であるのが特に好ましい。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。
(b)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物として換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 176mg、乳糖 13mgを含有する錠剤、
(c)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物として換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、β−シクロデキストリン 254mg、アスパルテーム 30mg、クエン酸 965mg、炭酸水素ナトリウム 813mg、乳糖 194mg、ステアリン酸マグネシウム 50mgを含有する発泡錠、
(d)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物として換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、β−シクロデキストリン 300mg、アスパルテーム 30mg、マンニトール 262mg、ステアリン酸マグネシウム 14mgを含有する速溶錠及びチュアブル錠、
(e)下記の各成分を混合した後、混合粉体を打錠して製される1錠重量230mgの錠剤:ロキソプロフェンナトリウム 90g、d−マレイン酸クロルフェニラミン 6g、塩酸プソイドエフェドリン 200g、テオフィリン 450g、グアイフェネシン 200g、乳糖 400g、微結晶セルロース 375g、ステアリン酸マグネシウム 20g、硬化ヒマシ油 19g。
また、本発明の医薬組成物の好適な具体例としては、下記組成物(A)〜(D)からなる群より選ばれる1種以上:
(B)ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びエフェドリン類を含有する、のどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛みから選ばれる1種以上の緩和(かぜの諸症状としてののどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛みから選ばれる1種以上の症状の緩和を含む)用組成物、
(C)ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びエフェドリン類を含有する、のどの痛みの緩和(急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状としてののどの痛みの緩和を含む)用組成物、並びに
(D)ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びエフェドリン類を含有する、悪寒及び/又は発熱時の解熱(かぜの諸症状としての悪寒及び/又は発熱の緩和を含む)用組成物
が挙げられ、上記組成物(B)及び(D)が好ましく、上記組成物(B)が特に好ましい。
従って、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びエフェドリン類を含有する本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害が抑制されるため安全性に優れるという有利な効果を有する。
また、ロキソプロフェンを含有する医薬においては投与禁忌とされている消化性潰瘍の罹患者や、慎重投与とされている消化性潰瘍の既往歴のある患者であっても安全に服用することができ、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びエフェドリン類を含有する本発明の医薬組成物は、消化性潰瘍の罹患者及び/又は消化性潰瘍の既往歴のある者に投与するための医薬組成物としても好適に利用できる。
さらに、本発明によれば、抗ヒスタミン剤及び/又はエフェドリン類を有効成分として含有する、アルミノプロフェン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド、テノキシカム、トルフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プログルメタシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロキソプロフェン及びロルノキシカム並びにこれらの塩等の非ステロイド性消炎鎮痛剤(好適にはロキソプロフェン又はその塩)に起因する消化管障害(例えば、NSAID潰瘍)の軽減又は抑制剤を提供できる。
[試験例1] 鎮痛試験
試験例1−1 ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びエフェドリン類の3成分の組合わせによる鎮痛作用の検討
5〜6週齢のWistar系雄性ラット(体重99.3〜112.0g)の右後肢足の疼痛閾値を測定し、「炎症惹起前疼痛閾値」とした。
炎症惹起前疼痛閾値の測定後、右後肢足蹠に20%酵母液を100μL皮下投与して炎症を惹起した。炎症惹起3時間後に疼痛閾値を測定し、「薬物投与前疼痛閾値」とした。
薬物投与前疼痛閾値の測定直後に被験薬物を経口投与し、当該薬物投与の3時間後を測定ポイントとして疼痛閾値を測定し、「薬物投与後疼痛閾値」とした。
得られた疼痛閾値から、以下の式に従い、疼痛改善率を算出した。
1:ロキソプロフェンナトリウム水和物 単独投与群(以下、「LX単独」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
2:d−クロルフェニラミンマレイン酸塩 単独投与群(以下、「CM単独」と表記する。)
d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を1mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
3:dl−メチルエフェドリン塩酸塩 単独投与群(以下、「ME単独」と表記する。)
dl−メチルエフェドリン塩酸塩を0.3g/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を1mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
5:ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩の2成分併用投与群(以下、「LX+ME」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、dl−メチルエフェドリン塩酸塩を0.3g/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
6:ロキソプロフェンナトリウム水和物、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩の3成分併用投与群(以下、「LX+CM+ME」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を1mg/kg体重の用量で、dl−メチルエフェドリン塩酸塩を0.3g/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
結果を表1に示す。なお、疼痛改善率は、各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。
特に、その疼痛改善率(約70%)は、鎮痛作用の増強作用が知られるロキソプロフェンナトリウム水和物とd−クロルフェニラミンマレイン酸塩の2成分の組み合わせの疼痛改善率(第4群:約0%)、抗炎症作用の増強作用が知られるロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩の2成分の組み合わせの疼痛改善率(第5群:約11%)と比較しても格段に大きく、当該2成分の組み合わせからも予想できないほど格別に優れたものであった。
被験薬物を以下の群構成に従い投与したほかは試験例1−1と同様の方法により鎮痛試験を行なった。
1:ロキソプロフェンナトリウム水和物 単独投与群(以下、「LX単独」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
2:クレマスチンフマル酸塩 単独投与群(以下、「CF単独」と表記する。)
クレマスチンフマル酸塩を3mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
3:dl−メチルエフェドリン塩酸塩 単独投与群(以下、「ME単独」と表記する。)
dl−メチルエフェドリン塩酸塩を0.3g/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
4:ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩の2成分併用投与群(以下、「LX+ME」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、dl−メチルエフェドリン塩酸塩を0.3g/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
5:ロキソプロフェンナトリウム水和物、クレマスチンフマル酸塩及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩の3成分併用投与群(以下、「LX+CF+ME」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を3mg/kg体重の用量で、dl−メチルエフェドリン塩酸塩を0.3g/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
結果を表2に示す。なお、疼痛改善率は、各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。
特に、その疼痛改善率(50%強)は、抗炎症作用の増強作用が知られるロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩の2成分の組み合わせの疼痛改善率(第4群:約11%)と比較しても格段に大きく、当該2成分の組み合わせからも予測できないほど格別に優れたものであった。
8週齢のWistar系雄性ラット(体重202.0〜251.4g)を用い、被験薬物投与群、及び溶媒投与群それぞれ1群当り4〜7匹として試験を実施した。
微小精密温度計(BAT−12、Physitemp社製)を直腸に4.5cm挿入し、ラットの直腸温を測定して、これを平常時体温とした。次いで、粉砕したビール酵母(エビオス錠、アサヒフードアンドヘルスケア)を生理食塩液に懸濁し20%濃度としたものを、ラット背部皮下に10mL/kg体重の用量で投与した。
ラットを酵母投与後絶食(水は自由摂取とした。)し、投与約16時間後、直腸温を測定し、これを発熱時体温とした。発熱量(発熱時体温−平常時体温)が1℃以上の個体を、平均発熱量がほぼ等しくなるように群分けした。
1:ロキソプロフェンナトリウム水和物 単独投与群(以下、「LX単独」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、1mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
2:d−クロルフェニラミンマレイン酸塩 単独投与群(以下、「CM単独」と表記する。)
d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を3.5mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
3:dl−メチルエフェドリン塩酸塩 単独投与群(以下、「ME単独」と表記する。)
dl−メチルエフェドリン塩酸塩を6mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
4:ロキソプロフェンナトリウム水和物、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩の3成分併用投与群(以下、「LX+CM+ME」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を1mg/kg体重の用量で、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を3.5mg/kg体重の用量で、dl−メチルエフェドリン塩酸塩を6mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
結果を表3に示す。
ところが、ロキソプロフェンナトリウム水和物、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩の3成分の組み合わせ(第4群)は、特に第1群と比較しても優れた解熱作用を示した(発熱抑制率:約80%)。
試験例3−1 エフェドリン類による、ロキソプロフェン誘発消化管障害の抑制作用の検討
8週齢のWistar系雄性ラットを用い、被験薬物投与群、及び溶媒投与群(対照群)それぞれ1群当り6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始の16時間以上前より絶食とした。水の摂取は試験開始前1時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(以下、「ME」と表記する。)を0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量(20、60、180mg/5mL/kg体重)経口投与した。また、溶媒投与群には0.5%メチルセルロース溶液のみ(以下、「0.5%MC」と表記する。)をそれぞれ同容量(5mL/kg)経口投与した。
被験薬物又は溶媒の投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物120mg/2mL生理食塩水/kg体重を経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
以上の試験結果から、エフェドリン類が、ロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害に対し抑制作用を有することが明らかとなった。また、エフェドリン類は、ロキソプロフェンと同様に消化管障害を引き起こす他のNSAIDに対しても、同様の抑制作用を有するものと考えられた。
被験薬物としてd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(以下、「CM」と表記する。)を0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量(5、40mg/5mL/kg体重)を経口投与することにより、試験例3−1と同様に試験を実施した。結果を表5に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。
被験薬物としてクレマスチンフマル酸塩(以下、「CF」と表記する。)を0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量(1mg/5mL/kg体重)を経口投与することにより、試験例3−1と同様に試験を実施した。結果を表6に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。
被験薬物としてカルビノキサミンマレイン酸塩(以下、「CAM」と表記する。)を0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量(0.75、75mg/5mL/kg体重)を経口投与することにより、試験例3−1と同様に試験を実施した。結果を表7に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。
被験薬物としてジフェニルピラリン塩酸塩(以下、「PP」と表記する。)を0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量(3、10mg/5mL/kg体重)を経口投与することにより、試験例3−1と同様に試験を実施した。結果を表8に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。
被験薬物としてメキタジン(以下、「MQ」と表記する。)を0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量(1、3、10mg/5mL/kg体重)を経口投与することにより、試験例3−1と同様に試験を実施した。結果を表9に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3644gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、精製水1972.6gを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3644gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、上記混合物に精製水232gを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1822g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1822gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、上記混合物に精製水696.2gを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6g、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1215g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1215g、トウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1214gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、上記混合物に精製水928.2gを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する実施例1の錠剤を、かぜに伴う諸症状(のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛み)を訴えている成人男性(43歳)に、同意の上、1回3錠 1日3回毎食後の用法で2日間投薬した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物):204.3mg(ロキソプロフェンナトリウム無水物として180mg)
d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン):3.5mg
dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末):60mg
ヒドロキシプロピルセルロース:72.9mg
カルメロースカルシウム:243mg
結晶セルロース:1822mg
ステアリン酸マグネシウム:24.3mg
6錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物):204.3mg(ロキソプロフェンナトリウム無水物として180mg)
クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩):1.34mg
dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末):60mg
トラネキサム酸:750mg
ブロムヘキシン塩酸塩:12mg
ジヒドロコデインリン酸塩:24mg
チアミン硝化物(ビタミンB1硝酸塩):25mg
リボフラビン(ビタミンB2):12mg
トレハロース:600mg
結晶セルロース:467.36mg
マクロゴール6000:60mg
クロスカルメロースナトリウム:80mg
ポリビニルアルコール:1mg
軽質無水ケイ酸:24mg
硬化油:65mg
ステアリン酸マグネシウム:44mg
Claims (8)
- ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びエフェドリン類を含有する医薬組成物。
- ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項1記載の医薬組成物。
- ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、10〜300mgを1日量として含有する請求項2記載の医薬組成物。
- クロルフェニラミン又はその塩が、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩から選ばれる少なくとも1種である請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩を、0.5〜20mgを1日量として含有する請求項4記載の医薬組成物。
- d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を、0.1〜15mgを1日量として含有する請求項4記載の医薬組成物。
- エフェドリン類が、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリンサッカリン塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩及びプソイドエフェドリン硫酸塩から選ばれる少なくとも1種である請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- エフェドリン類を、5〜500mgを1日量として含有する請求項1〜7のいずれか1項記載の医薬組成物。
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