JP2014159377A - 昇華性薬物の昇華抑制方法 - Google Patents

Abstract

【課題】昇華性薬物の昇華が抑制された医薬組成物、昇華性薬物の昇華抑制剤及び昇華性薬物の昇華抑制方法の提供。
【解決手段】昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、昇華性薬物を含有する医薬組成物、昇華性薬物の昇華抑制剤及び昇華性薬物の昇華抑制方法に関する。

安全性や有効性、服薬上の利便性の観点から、薬物は通常何らかの剤形に製剤化され、その後は、使用時まで貯蔵・保存される。剤形が固形製剤である場合は、通常、瓶、ＳＰ包装やＰＴＰ包装等の密閉容器や気密容器に保存される。
しかしながら、安息香酸類、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、カフェイン類、カルバマゼピン、サリチル酸類、メントール類等の昇華性薬物を用いて固形製剤を製した場合、製剤から昇華した薬物が容器の内壁に付着したり、埃のような外観を呈したり、またウィスカー（ひげ結晶）の析出・成長が生じ、製剤の商品価値が低下するという問題があった。
この保存に関する問題の解決方法として、いくつかの方法が知られている（特許文献１〜６）が、これらの方法はいずれも効果が不十分であったり煩雑な方法であったりするため、更なる改良方法が求められている。

ところで、ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして、ロキソプロフェンナトリウム無水物として１回６０ｍｇ経口投与されている（非特許文献１）。我が国においては、２０１１年にロキソプロフェンナトリウム単味成分の「解熱鎮痛薬」が、スイッチＯＴＣ医薬品として上市され、セルフメディケーション促進の観点から、ロキソプロフェンやその塩を配合した「総合感冒薬（かぜ薬）」や「解熱鎮痛薬」等の配合剤の上市への期待が高まっている。
しかしながら、ロキソプロフェンの配合剤において、ロキソプロフェンを含有するスイッチＯＴＣ医薬品が種々検討されているものの（特許文献７〜１３）、ロキソプロフェン又はその塩が昇華性薬物の昇華を抑制することは全く知られていない。

特開平１１−１３３９７１号公報 特開２０００−２４７８７０号公報 特開２００５−１６２６１９号公報 特開２００９−２８０５１８号公報 特開２０１０−３７２２４号公報 特開２０１１−２３１１０５号公報 特開２０００−２６３１３号公報 特開２０００−１４３５０５号公報 特開２００１−１７２１７５号公報 特開２００１−１９９８８２号公報 特開２００７−３１４５１７号公報 特開２００８−１３５４２号公報 特開２０１０−１６８３７３号公報

第十六改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−５３５９−５３６４頁

本発明は、昇華性薬物の昇華が抑制された医薬組成物、昇華性薬物の昇華抑制剤及び昇華性薬物の昇華抑制方法を提供することを課題とする。

本発明者らは鋭意検討した結果、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを共存せしめれば、昇華性薬物の昇華が抑制されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を有効成分とする昇華性薬物の昇華抑制剤を提供するものである。
更に、本発明は、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを共存せしめることを特徴とする昇華性薬物の昇華抑制方法を提供するものである。

本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩が昇華性薬物の昇華を抑制する。
したがって、本発明の医薬組成物は昇華性薬物の昇華が低減されたものであり、本発明の方法によれば簡便な操作で昇華性薬物の昇華を抑制できる。

本発明で用いる昇華性薬物は特に限定されるものではなく、例えば、安息香酸類、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、カフェイン類、カルバマゼピン、サリチル酸類、メントール類が挙げられ、これらは単独で用いてもよく２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか市販のものを用いることができる。

上記安息香酸類には、安息香酸そのもののほか、安息香酸の薬学上許容される塩やエステル、さらにはこれらと水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。
安息香酸類としては、例えば、安息香酸イソアミル、安息香酸エストラジオール、安息香酸エチル、安息香酸フェニル、安息香酸プロピル、安息香酸ベンジル、安息香酸メチル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、安息香酸ナトリウムが好ましい。

また、カフェイン類には、カフェインそのもののほか、カフェインの薬学上許容される塩、さらにはこれらと水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。
カフェイン類としては、例えば、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが挙げられる。これらの中でも、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが好ましく、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが好ましい。

また、サリチル酸類としては、サリチル酸そのもののほか、サリチル酸の薬学上許容される塩やエステル、さらにはこれらと水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。
サリチル酸としては、例えば、アスピリン、サリチル酸、サリチル酸イソブチル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル等が挙げられる。これらの中でも、アスピリンが好ましい。

また、メントール類としては、メントールそのものやメントールを含む精油成分が含まれる。
メントールには、ｄ−メントール、ｌ−メントール、ｄｌ−メントールが含まれ、また、メントールを含む精油成分としては、ハッカ油が挙げられる。

昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを医薬組成物中に含有せしめる場合、医薬組成物中の昇華性薬物の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、昇華性薬物を０．０１〜４０００ｍｇ服用できる量が好ましく、０．０５〜３５００ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．１〜３０００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
昇華性薬物として安息香酸類を用いる場合、安息香酸類の含有量としては、１日あたり、安息香酸類を１〜５００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜３００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１０〜１５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてイソプロピルアンチピリンを用いる場合、イソプロピルアンチピリンの含有量としては、１日あたり、イソプロピルアンチピリンを１〜９００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜６００ｍｇ服用できる量がより好ましく、５０〜４５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてイブプロフェンを用いる場合、イブプロフェンの含有量としては、１日あたり、イブプロフェンを１０〜３０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２０００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１００〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてエテンザミドを用いる場合、エテンザミドの含有量としては、１日あたり、エテンザミドを５０〜２０００ｍｇ服用できる量が好ましく、１００〜１７００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１５０〜１５００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

また、昇華性薬物としてカフェイン類を用いる場合、カフェイン類の含有量としては、１日あたり、カフェイン類を１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、４０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてカルバマゼピンを用いる場合、カルバマゼピンの含有量としては、１日あたり、カルバマゼピンを１０〜１２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１００〜１２００ｍｇ服用できる量がより好ましく、２００〜１２００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてサリチル酸類を用いる場合、サリチル酸類の含有量としては、１日あたり、サリチル酸類を５０〜４０００ｍｇ服用できる量が好ましく、１００〜３５００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１５０〜３０００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてメントール類を用いる場合、メントール類の含有量としては、１日あたり、メントール類を０．０１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、０．０５〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．１〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

また、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを医薬組成物中に含有せしめる場合、昇華性薬物の含有量としては、医薬組成物中、０．０００４〜９０質量％が好ましく、０．００２〜８５質量％がより好ましく、０．００４〜８０質量％がさらに好ましい。
また、昇華性薬物として安息香酸類を用いる場合、安息香酸類の含有量としては、医薬組成物中、０・０４〜３５質量％が好ましく、０．２〜２０質量％がより好ましく、０．４〜１０質量％がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてイソプロピルアンチピリンを用いる場合、イソプロピルアンチピリンの含有量としては、医薬組成物中、１〜８０質量％が好ましく、５〜７５質量％がより好ましく、１０〜７０質量％がさらに好ましく、２０〜７０質量％がさらに好ましく、３０〜７０質量％が特に好ましい。
また、昇華性薬物としてイブプロフェンを用いる場合、イブプロフェンの含有量としては、医薬組成物中、０．４〜９０質量％が好ましく、１．２〜６０質量％がより好ましく、４〜５０質量％がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてエテンザミドを用いる場合、エテンザミドの含有量としては、医薬組成物中、２〜８５質量％が好ましく、４〜７０質量％がより好ましく、６〜６５質量がさらに好ましい。

また、昇華性薬物としてカフェイン類を用いる場合、カフェイン類の含有量としては、医薬組成物中、２〜９０質量％が好ましく、１０〜８５質量％がより好ましく、２０〜８０質量％がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてカルバマゼピンを用いる場合、カルバマゼピンの含有量としては、医薬組成物中、０．４〜８５質量％が好ましく、４〜８０質量％がより好ましく、８〜７５質量％がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてサリチル酸類を用いる場合、サリチル酸類の含有量としては、医薬組成物中、２〜９０質量％が好ましく、４〜８０質量％がより好ましく、６〜７０質量％がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてメントール類を用いる場合、メントール類の含有量としては、医薬組成物中、０．０００４〜２０質量％が好ましく、０．００２〜１５質量％がより好ましく、０．００４〜１２質量％がさらに好ましい。

また、本発明で用いるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはこれらと水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。

本発明で用いるロキソプロフェン又はその塩と昇華性薬物との使用量（含有量）の比率は昇華性薬物の種類等に応じて適宜検討すればよいが、通常、昇華性薬物１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．００２５〜３５０００質量部であり、０．００５〜５０００質量部が好ましく、０．０２〜２０００質量部がより好ましい。
また、昇華性薬物として安息香酸類を用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩と安息香酸類との使用量の比率としては、安息香酸類１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．０２〜３００質量部が好ましく、０．１〜５０質量部がより好ましく、０．４〜２０質量部がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてイソプロピルアンチピリンを用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩とイソプロピルアンチピリンとの使用量の比率としては、イソプロピルアンチピリン１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．０１〜３００質量部含有するのが好ましく、０．０５〜５０質量部含有するのがより好ましく、０．１２５〜５質量部含有するのが特に好ましい。
また、昇華性薬物としてイブプロフェンを用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩とイブプロフェンとの使用量の比率としては、イブプロフェン１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．００３〜３０質量部が好ましく、０．０１〜１０質量部がより好ましく、０．１〜２質量部がさらに好ましく、０．３〜１．５質量部が特に好ましい。
また、昇華性薬物としてエテンザミドを用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩とエテンザミドとの使用量の比率としては、エテンザミド１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．００５〜７０質量部が好ましく、０．０１５〜２５質量部がより好ましく、０．０４〜８質量部がさらに好ましく、０．１〜１．５質量部が特に好ましい。
また、昇華性薬物としてカフェイン類を用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩とカフェイン類との使用量の比率としては、カフェイン類１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．０１〜３５質量部が好ましく、０．０３〜１２．５質量部がより好ましく、０．１〜５質量部がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてカルバマゼピンを用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩とカルバマゼピンとの使用量の比率としては、カルバマゼピン１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．００８〜３５質量部が好ましく、０．０２５〜２．５質量部がより好ましく、０．０５〜１質量部がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてサリチル酸類を用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩とサリチル酸類との使用量の比率としては、サリチル酸類１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．００２５〜１０質量部が好ましく、０．００８〜２．５質量部がより好ましく、０．０２〜１．２５質量部がさらに好ましい。
また、昇華性薬物としてメントール類を用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩とメントール類との使用量の比率としては、メントール類１質量部に対し、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）０．０３〜３５０００質量部が好ましく、０．１２５〜５０００質量部がより好ましく、０．３〜２０００質量部がさらに好ましい。また、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１〜２０質量がより好ましく、０．５〜１５質量部がさらに好ましい。

また、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを医薬組成物中に含有せしめる場合、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、１日あたりの服用量を適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、ロキソプロフェン又はその塩を１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。１日あたりの服用量は、１〜４回に分けて服用すればよく、３回に分けて服用するのが好ましい。１回あたりの服用としては、ロキソプロフェンナトリウム無水物として６０ｍｇが好ましい。
また、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを医薬組成物中に含有せしめる場合、ロキソプロフェン又はその塩の含有量としては、医薬組成物中、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．４〜９０質量％が好ましく、１．２〜５０質量％がより好ましく、３〜４５質量％がさらに好ましく、５〜４５質量％が特に好ましい。

また、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを医薬組成物中に含有せしめるに際し、斯かる医薬組成物は、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法にしたがって、公知の製剤添加物を用いることにより、種々の剤形に製剤化することができる。医薬組成物の剤形は特に限定されないが、好ましくは固形製剤である。固形製剤の具体例としては、例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠；トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む）、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤等の経口投与製剤や坐剤、膣錠、膣用坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。

また、本発明の医薬組成物においては、以下の組成物や錠剤等以外のものが好ましい。
エテンザミドを１８．８ｍｇ／ｋｇとロキソプロフェンナトリウム水和物を２０、４０、８０又は１６０ｍｇ／ｋｇとなるように含有する組成物；
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム水和物４０ｍｇ（無水物換算）、エテンザミド１６５ｍｇ、無水カフェイン８０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇ、微結晶性セルロース２０ｍｇ、デンプン８０ｍｇ及び乳糖７ｍｇを含有する１錠の質量が４００ｍｇの錠剤；
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム水和物４５ｍｇ（無水物換算）、エテンザミド１２５ｍｇ、無水カフェイン８０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇ、微結晶性セルロース３０ｍｇ、デンプン８０ｍｇ及び乳糖３２ｍｇを含有する１錠の質量が４００ｍｇの錠剤；
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム水和物４５ｍｇ（無水物換算）、エテンザミド１２５ｍｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｍｇ、無水カフェイン８０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇ、微結晶性セルロース３２ｍｇ及びデンプン８０ｍｇを含有する１錠の質量が４３０ｍｇの錠剤；
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム水和物４５ｍｇ（無水物換算）、エテンザミド１２５ｍｇ、無水カフェイン８０ｍｇ、β−シクロデキストリン２５４ｍｇ、アスパルテーム３０ｍｇ、クエン酸９６５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム８１３ｍｇ、乳糖３８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｍｇを含有する１錠の質量が２４００ｍｇの発泡錠；
１錠当たり、ロキソプロフェンナトリウム水和物４５ｍｇ（無水物換算）、エテンザミド１２５ｍｇ、無水カフェイン８０ｍｇ、β−シクロデキストリン３００ｍｇ、アスパルテーム３０ｍｇ、Ｄ−マンニトール１０６ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１４ｍｇを含有する１錠の質量が７００ｍｇの速溶錠又はチュアブル錠。

また、本発明の医薬組成物には、ロキソプロフェン又はその塩及び昇華性薬物以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。

解熱鎮痛剤としては、例えば、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。

気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。

去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。

催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）等が挙げられる。

抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ゲファルナート、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。

漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。

また、本発明の医薬組成物は、解熱鎮痛剤としての作用を有するロキソプロフェン又はその塩を、昇華性薬物の昇華抑制剤として含む。このため、本発明の医薬組成物は、解熱鎮痛剤等として用いられるのが好ましく、その効能・効果としては、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽喉痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和等が挙げられる。

なお、本発明の昇華抑制方法において、「共存せしめる」とは、その混合の順番の先後等を問わず、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とが同一系内（例えば、組成物中、同一の密閉系内など）に存在している状態を直接的に又は間接的に作り出すことを意味する。密閉系内に存在している状態とは、具体的には、食品、サプリメント、医薬品、健康食品等の容器として使用可能な容器内に、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とが存在している状態である。容器としては、定形不定形を問わず、定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、保存簡便性の点から、瓶、袋が好ましい。斯様にして共存せしめる態様としては、昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを医薬組成物中に含有せしめる態様が好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

試験例１ 昇華性薬物の昇華抑制効果の検討（１）
エテンザミド１質量部をガラス瓶に入れ、６０℃で保存した（比較例１）。また、エテンザミド１質量部にロキソプロフェンナトリウム水和物１質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、６０℃で保存した（実施例１）。
これら比較例１及び実施例１について、保存開始直後、１週間後、２週間後及び３週間後のガラス瓶内壁の状態（瓶の曇り）を以下の評価基準に従い４段階で評価した。結果を表１に示した。
（評価基準）
−：曇りがない
＋：曇りが認められる
＋＋：強い曇りが認められる
＋＋＋：著しく強い曇りが認められる

表１に示すように、エテンザミドを単独で保存したものは、エテンザミドの昇華により、２週間後には瓶に曇りが発生し、３週間後にはさらに曇った（比較例１）。
これに対し、エテンザミドにロキソプロフェンナトリウム水和物を加えて保存した場合には、３週間経過後であっても瓶に曇りは生じず、保存開始直後と同様に曇りの発生のない状態であった（実施例１）。
この結果から、ロキソプロフェン又はその塩は昇華性薬物の昇華抑制作用を有することがわかる。

試験例２ 昇華性薬物の昇華抑制効果の検討（２）
イブプロフェン１質量部をガラス瓶に入れ、６０℃で保存した（比較例２）。また、イブプロフェン１質量部にロキソプロフェンナトリウム水和物１質量部を混合し、ガラス瓶に入れ、６０℃で保存した（実施例２）。
これら比較例２及び実施例２について、保存開始直後及び１週間後のガラス瓶内壁の状態（瓶の曇り）を試験例１と同様にして評価した。結果を表２に示した。

表２に示すように、イブプロフェンを単独で保存したものは、イブプロフェンの昇華により、１週間後には瓶に著しく強い曇りが認められた（比較例２）。
これに対し、イブプロフェンにロキソプロフェンナトリウム水和物を加えて保存すると、瓶に曇りは生じず、保存開始直後と同様に曇りの発生のない状態であった（実施例２）。
このことから、ロキソプロフェン又はその塩は昇華性薬物の昇華抑制作用を有することが判明した。

製造例１（ロキソプロフェン２０４．３ｍｇ、エテンザミド１０００ｍｇ含有する）錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６質量部、エテンザミド（エーピーアイコーポレーション製：商品名 エテンザミド）２０００質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｍ）１４５．８質量部、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４８６質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）１７７１質量部を混合し、精製水２４３質量部を添加して練合し、造粒物を得た。得られた造粒物を整粒し、整粒物４８１１．４質量部及びステアリン酸マグネシウム４８．１質量部（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））を混合した後、打錠して、錠剤を得た。

製造例２
エテンザミドをイブプロフェンに換え、製造例１と同様にして、以下の組成の錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３質量部
イブプロフェン ４５０質量部
ヒドロキシプロピルセルロース ４８．６質量部
カルメロースカルシウム １６２質量部
結晶セルロース ７３８．９質量部
ステアリン酸マグネシウム １６．２質量部

製造例３
エテンザミドをイソプロピルアンチピリンに換え、製造例１と同様にして、以下の組成の錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３質量部
イソプロピルアンチピリン ４５０質量部
ヒドロキシプロピルセルロース ４８．６質量部
カルメロースカルシウム １６２質量部
結晶セルロース ７３８．９質量部
ステアリン酸マグネシウム １６．２質量部

製造例４
エテンザミドを無水カフェインに換え、製造例１と同様にして、以下の組成の錠剤を得た。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３質量部
無水カフェイン ２５０質量部
ヒドロキシプロピルセルロース ２２．５質量部
カルメロースカルシウム ７５質量部
結晶セルロース １９０．７質量部
ステアリン酸マグネシウム ７．５質量部

本発明によれば、昇華性薬物の昇華が抑制され、保存安定性に優れた、昇華性薬物を含む医薬組成物を提供することができる。昇華性薬物の昇華抑制剤として機能するロキソプロフェン又はその塩は解熱鎮痛作用を有することから、本発明の医薬組成物は昇華性薬物の作用を示すのみならず、解熱鎮痛作用も示す優れたものである。

Claims (9)

1. 昇華性薬物とロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物。
2. ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１に記載の医薬組成物。
3. ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１日あたり１０〜３００ｍｇ含有するものである請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 昇華性薬物が、安息香酸類、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、カフェイン類、カルバマゼピン、サリチル酸類及びメントール類からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 昇華性薬物が、イブプロフェン又はエテンザミドである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. イブプロフェンを１日あたり１０〜３０００ｍｇ含有するものである請求項５記載の医薬組成物。
7. エテンザミドを１日あたり５０〜２０００ｍｇ含有するものである請求項５記載の医薬組成物。
8. 剤形が固形製剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. ロキソプロフェン又はその塩を有効成分とする昇華性薬物の昇華抑制剤。