JP6047005B2 - 安全な内服薬組成物 - Google Patents
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Description
去痰薬は喀痰を容易にする薬剤であるが、1)痰のジスルフィド結合を切って痰粘度を低下させる気道粘液溶解剤、2)痰中の糖蛋白の含量を正常化して痰粘度を低下させる気道粘液修復剤、3)気道分泌液の増加、痰糖蛋白の溶解作用によって痰粘稠度を低下させる気道分泌促進剤、4)肺表面活性物質(気道サーファクタント)の分泌を促進して喀痰を容易にする気道粘液潤滑剤、5)杯細胞の過形成を抑制する気道分泌細胞正常化剤、として分類されることもある。
(1)ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、去痰薬を含有する、医薬組成物。
(2)去痰薬が、アンブロキソール塩酸塩、アンモニウム塩化物、L−エチルシステイン塩酸塩、L−カルボシステイン、セネガ、フドステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、L−メチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、及びクレゾールスルホン酸カリウムからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、(1)に記載の医薬組成物。
(3)去痰薬が、アンブロキソール塩酸塩又はブロムヘキシン塩酸塩である、(1)に記載の医薬組成物。
(4)去痰薬がブロムヘキシン塩酸塩である、(1)に記載の医薬組成物。
(5)感冒時の発熱の解熱のために用いられることを特徴とする、(1)〜(4)のいずれか1に記載の医薬組成物。
本発明におけるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンは、日本薬局方外医薬品規格2002に収載されている。また、L−エチルシステイン塩酸塩、L−カルボシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンは第16改正日本薬局方に収載されている。これら以外の去痰剤も市販されており容易に入手できる。
去痰薬の含有量は種類によって多少異なるが、例えば、ブロムヘキシン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩の場合、好ましくは、0.1〜200mg、より好ましくは1〜100mgを1日1〜3回に分けて服用できるように設定すればよい。また、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン及びL−エチルシステイン塩酸塩の場合、好ましくは、1〜1000mg、より好ましくは10〜500mgを1日1〜3回に分けて服用できるように設定すればよい。さらにまた、L−カルボシステイン及びフドステインの場合、好ましくは、10〜2500mg、より好ましくは100〜1500mgを1日1〜3回に分けて服用できるように設定すればよい。
例えば、本発明の組成物が1日1回100mL服用する液剤であれば、その液剤におけるDADAの含有量は、好ましくは1〜400mg/100mL、より好ましくは10〜200mg/100mLである。また、去痰薬の含有量は、例えば、ブロムヘキシン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩の場合、好ましくは0.1〜200mg/100mL、より好ましくは1〜100mg/100mLである。
また、上記製剤が吸水等により保存安定性や品質に課題が発生する場合には、乾燥剤入り包装、及び/又は、製剤や顆粒の防湿コーティング等により、適宜、対応すればよい。
表1に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
3錠中(mg) 錠剤1 錠剤2 錠剤3
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン 60 60 90
ブロムヘキシン塩酸塩、又は、 10 − −
アンブロキソール塩酸塩
グアイフェネシン − 250 −
L−カルボシステイン − − 1500
乳糖 90 90 90
ステアリン酸マグネシウム 2 2 2
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量
表2に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製造する。
50mL中(mg) 液剤1 液剤2 液剤3
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン 60 60 90
ブロムヘキシン塩酸塩、又は、 10 − −
アンブロキソール塩酸塩
グアイフェネシン − 250 −
L−カルボシステイン − − 1500
白糖 4000 4000 4000
安息香酸ナトリウム 5 5 5
pH調整剤 適量 適量 適量
精製水 残部 残部 残部
(1)被検物質
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン(DADA)は第一三共(株)製のものを使用した。また、ブロムヘキシン塩酸塩(BHX)は第一ファインケミカル(株)製のものを使用した。
DADA60mgを0.5%CMC(カルボキシメチルセルロース ナトリウム溶液)10mLに溶解して、DADA単剤の被験物質として使用した。DADAとBHXとの合剤については、DADA60mgとBHX2mgを0.5%CMC10mLに溶解して、合剤の被験物質として使用した。
7週齢のSlc:SD雄性ラットを日本チャールズリバー(株)から購入し、1週間予備飼育した後、一般状態に異常の認めない良好なものを実験に使用した。
馴化終了後、至近の体重をもとに1群3匹の3群に分けた。第1群は陽性対照群(擬似ウイルス接種かつ媒体投与;図1における「対照」)、第2群はDADA投与群(擬似ウイルス接種かつDADA投与;図1における「DADA単剤」)、第3群はDADAとBHXの併用群(擬似ウイルス接種かつDADA+BHX投与;図1における「DADA+BHX」)とした。
擬似ウイルスとしてpoly I:C(シグマ社製)を用いて、これを生理食塩水で5mg/mLの濃度に希釈してウイルス接種投与溶液を調製した。これを、各投与ラットの最新の体重を用い、1mL/kgとなるように腹腔内投与し、擬似ウイルス感染状態を誘発した。
擬似ウイルス接種4日前から11日間、ラット体重10g当り、上記の被験物質0.05mL(対照群は溶媒である0.5%CMCのみを投与)を1日1回(合計11回)、胃ゾンデ(フチガミ器械社製)と注射器(テルモ社製)を用いて強制経口投与した。
群分け終了翌日である擬似ウイルス接種3日前より、1日1回直腸温の測定を行った。擬似ウイルス接種日は、直腸温を測定した後、poly I:Cを投与し、投与後2時間おきに直腸温を測定した。投与後の直腸温変化[Δ(デルタ,℃)]は次式により求めて評価した。
日本農産工業(株)製の粉末飼料を、試験期間を通じて自由に与えた。poly I:Cを投与するまでの1日摂餌量を基準として、投与後の摂餌量変化[δ(デルタ,g)]は次式により求めて評価した。
得られた結果を図1に示した。図1の横軸は擬似感染からの経過時間で、縦軸は直腸温の変化Δ(デルタ,℃)である。
媒体のみの投与群(対照)では、poly I:Cの投与により、時間とともに深部体温(直腸温度として)が上昇することが確認できた。DADA単剤(30mg/Kg)の投与でも解熱作用の傾向が認められたが、解熱作用を有しないブロムヘキシン塩酸塩(BHX、1mg/Kg)を併用した場合、顕著な解熱効果が発現することが判明した。
得られた結果を図2に示した。図1の横軸は擬似感染からの経過日数で、縦軸は摂餌量の変化δ(デルタ,g)である。
媒体のみの投与群(対照)では、poly I:Cの投与1日後において急激に摂餌量が減少し、2日後には回復するが、投与前値までには回復しなかった。DADA単剤(30mg/Kg)の投与では、投与2日後の摂餌量は、ほぼ投与前値まで回復した。一方、DADAにブロムヘキシン塩酸塩(BHX、1mg/Kg)を併用した場合には、投与1日後の摂餌量の減少は著しく軽減され、投与2日以降では摂餌量は投与前値を上回り、感染時の食欲低下を顕著に抑制する効果が発現することが判明した。
Claims (4)
- ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び、去痰薬を含有する、感冒時の発熱の解熱のために用いられることを特徴とする医薬組成物。
- 去痰薬が、アンブロキソール塩酸塩、アンモニウム塩化物、L−エチルシステイン塩酸塩、L−カルボシステイン、セネガ、フドステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、L−メチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、及びクレゾールスルホン酸カリウムからなる群より選ばれる1種又は2種以上である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 去痰薬が、アンブロキソール塩酸塩又はブロムヘキシン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 去痰薬がブロムヘキシン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
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