ES2952013T3 - Combinación de ibuprofeno y tramadol para aliviar el dolor - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a la combinación de ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del dolor en humanos, en donde la dosis de ibuprofeno en la combinación está comprendida entre 350 mg y 450 mg y la dosis de tramadol está comprendida entre 35 mg y 40 mg, expresada como peso equivalente de clorhidrato de tramadol. La combinación es adecuada para el tratamiento del dolor moderado a intenso, de origen crónico o agudo, y es especialmente eficaz para aquellos pacientes que padecen dolores más intensos. También se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicha combinación de dosis fija de ibuprofeno y tramadol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación de ibuprofeno y tramadol para aliviar el dolor
Campo técnico
La presente invención se refiere a una nueva combinación de fármacos que es particularmente útil para el tratamiento terapéutico del dolor de moderado a severo.
Estado de la técnica
El dolor es una sensación angustiosa que tiene un profundo impacto en la calidad de vida del paciente. El tratamiento del dolor es probablemente uno de los desafíos más importantes para los profesionales sanitarios y también es uno de los temas principales en la investigación médica actual.
El dolor puede definirse como una experiencia angustiosa asociada con daño tisular real o potencial con componentes sensoriales, emocionales, cognitivos y sociales (Williams et al., Pain 2016, 157, 2420-23).
La etiología del dolor puede ser diversa, por ejemplo, puede deberse a lesiones o enfermedades o estados subyacentes, malignos o no malignos, o puede ser consecuencia de una intervención quirúrgica.
0tras clasificaciones del dolor distinguen entre el dolor nociceptivo, que es una respuesta corporal normal a una lesión, y el dolor neuropático, que surge de una lesión que afecta al sistema nervioso central o periférico. Además, los dos tipos principales de dolor nociceptivo son el dolor somático y el visceral; el dolor somático se refiere a lesiones en el sistema musculoesquelético, incluyendo la piel, los músculos y los huesos, mientras que el dolor visceral se correlaciona con tejidos de órganos internos y puede sentirse indirectamente. El dolor también se asocia a menudo con la respuesta inflamatoria.
En lo que se refiere a su duración, el dolor puede clasificarse en dolor agudo y crónico. El dolor agudo generalmente es de corta duración, generalmente hasta algunas semanas, y se produce en respuesta a traumatismo tisular y disminuye con la curación de la lesión o enfermedad subyacente, por lo que tiene una función de advertencia del potencial o la extensión de la lesión. Por el contrario, el dolor crónico es aquel que persiste más allá del tiempo normal de curación y por tanto carece de la función de advertencia aguda de la nocicepción fisiológica.
Una causa común del dolor agudo es el traumatismo quirúrgico, y el dolor postoperatorio agudo es uno de los factores responsables del retraso en la recuperación de los pacientes sometidos a cirugía.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los fármacos recetados más comúnmente para el tratamiento del dolor tanto agudo como crónico y, entre ellos, el ibuprofeno es probablemente uno de los fármacos analgésicos usados más ampliamente.
Se cree que el ibuprofeno, como la mayoría de los AINE, ejerce su acción analgésica inhibiendo la enzima ciclooxigenasa (COX), que es la principal responsable de la síntesis de prostaglandinas. Aunque el ibuprofeno es más seguro que otros AINE, también puede dar lugar a algunos efectos adversos indeseables, por ejemplo, lesiones gástricas y hemorragia gástrica, entre otros.
Otro inconveniente para el uso de AINE como analgésicos es que en ocasiones son insuficientes para el alivio adecuado del dolor de determinada intensidad.
Según los resultados de varios ensayos clínicos comparativos, el ibuprofeno en forma de sal, por ejemplo, con arginina (arginato de ibuprofeno), lisina (lisinato de ibuprofeno) o la sal de sodio, es ventajoso sobre el ibuprofeno convencional (en forma ácida), ya que se notifica que proporciona un inicio más rápido de la analgesia y también un efecto analgésico superior (Moore et al. Faster, higher, stronger? Evidence for formulation and efficacy for ibuprofen in acute pain. Pain 2013, 155 (1), 14-21).
Además, se ha notificado que el arginato de ibuprofeno produce menos lesiones endoscópicas gástricas y se asocia con una tasa significativamente menor de efectos adversos clínicos que el ibuprofeno, lo que podría explicarse por el aumento en la síntesis de NO inducida por la arginina (Gallego-Sandín et al., Effect of ibuprofen on cidooxigenase and nitric oxide synthase of gastric mucosa: correlation with endoscopic lesions and adverse reactions, Dig. Dis. Sci., 2004, 49 (9), 1538-44).
Otra clase de fármacos que se usa con frecuencia para el tratamiento del dolor son los opioides. Se reconoce ampliamente la eficacia de los analgésicos opioides en el tratamiento del dolor severo.
El tramadol, por ejemplo, es un analgésico de acción central que posee propiedades agonistas opioides que se usa frecuentemente en el tratamiento del dolor moderado a severo de origen crónico o agudo. De hecho, su mecanismo
de acción es doble, porque actúa sobre los receptores opioides |i a los que se une con baja afinidad y por otro lado inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina (J Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1), 275-85).
Pese a su eficacia analgésica superior, la administración de opioides para tratar el dolor está relacionada con varios efectos adversos, por ejemplo gastrointestinales (por ejemplo, náuseas o vómitos) o que afectan al sistema nervioso central (por ejemplo, depresión respiratoria, deterioro cognitivo, alucinaciones o alodinia), al sistema cardiovascular (por ejemplo, hipotensión o bradicardia) o a la piel, así como efectos adversos hormonales o inmunológicos. (Arthur et al, Safe opioid use. Management of opioid-related adverse effects and aberrant behaviors, Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 2018, 32, 387-403).
Por lo tanto, los profesionales sanitarios deben sopesar cuidadosamente los riesgos y beneficios asociados con los opioides cuando los recetan para aliviar el dolor. Los riesgos potenciales asociados a los opioides son de particular interés en el tratamiento del dolor pre y postoperatorio, en el que el alivio del dolor efectivo y seguro es fundamental. Un modo de reducir el riesgo de efectos adversos asociados a los opioides es reducir lo máximo posible la dosificación recomendada, pero tal reducción de la dosificación no debe ser a expensas de la eficacia del tratamiento.
Una estrategia para maximizar la eficacia de los fármacos analgésicos y reducir los efectos adversos es la combinación adecuada de analgésicos con diferentes mecanismos de acción. En particular, algunas combinaciones de AINE con opioides proporcionan un efecto sinérgico, lo que permite maximizar la eficacia y reducir los efectos secundarios.
En particular, en el estado de la técnica se notifica la combinación de tramadol con diferentes AINE como una estrategia efectiva para el tratamiento del dolor.
La sinergia de tales combinaciones permite reducir la cantidad de tramadol, a la vez que se mantiene una buena analgesia.
Sin embargo, el ajuste de la dosis de cada fármaco en la combinación con el fin de minimizar los efectos adversos a la vez que se mantiene el efecto analgésico no es un tema trivial. Incluso si es deseable minimizar la cantidad del opioide tramadol por razones de seguridad, es importante no obstante mantener el máximo efecto analgésico.
Hay varias especialidades farmacéuticas disponibles en el mercado que comprenden la combinación de tramadol y un AINE, que aprovechan la sinergia de la combinación. Así, por ejemplo, Enanplus® y Skudexa® son comprimidos recubiertos con película que comprenden la combinación de 75 mg de clorhidrato de tramadol y 25 mg de dexketoprofeno. La dosis recomendada es un comprimido, con un intervalo de dosificación mínimo de 8 horas. Ejemplos adicionales de medicamentos de combinación son Tramacet® y Zaldiar®, que son comprimidos recubiertos con película que comprenden la combinación de clorhidrato de tramadol y paracetamol. La posología recomendada es una dosificación inicial de dos comprimidos, equivalente a 75 mg de tramadol y 650 mg de paracetamol, con un intervalo de dosificación no inferior a seis horas y una dosificación máxima diaria de 300 mg de clorhidrato de tramadol y 2600 mg de paracetamol.
En la solicitud de patente europea EP2474309-A1 se describen composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de dosis fija de arginato de ibuprofeno y clorhidrato de tramadol, que se cree que son útiles para el tratamiento del dolor. En particular, se describen gránulos orales y comprimidos recubiertos con película que comprenden 400 mg de ibuprofeno, 75 mg de clorhidrato de tramadol y 340 mg de arginina.
Llama la atención que en todas las especialidades farmacéuticas autorizadas hasta ahora en los países europeos que comprenden tramadol combinado con un segundo analgésico, la dosificación mínima de clorhidrato de tramadol es de 75 mg. Además, en las especialidades de tramadol, la dosificación recomendada de clorhidrato de tramadol es de 100 mg, y nunca es inferior a 50 mg.
Pese a las alternativas actualmente disponibles para el tratamiento del dolor, todavía existe la necesidad de medicamentos analgésicos adicionales que tengan una buena eficacia terapéutica y menos efectos adversos.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es una combinación de ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosificaciones específicas, para su uso en el tratamiento del dolor.
0tro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tramadol, o una sal farmacéutica del mismo, en dosificaciones específicas, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable
Descripción de los dibujos
La figura 1 representa la evolución de la intensidad del dolor, medida con la escala analógica visual (VAS) en el intervalo de 0 a 100 mm (o de 0 a 10 cm), según los resultados del ensayo clínico comparativo descrito en el ejemplo 1, donde pacientes que padecen dolor de moderado a severo después de cirugía dental se trataron por vía intravenosa con la combinación de 37,5 mg de HCl de tramadol y 400 mg de ibuprofeno (como arginato de ibuprofeno) (grupo 1), o con la combinación de 75 mg de HCl de tramadol y 400 mg de ibuprofeno (como arginato de ibuprofeno) (grupo 2), o con 100 mg de HCl de tramadol (grupo 3) o con placebo (grupo 4). Los valores de VAS representados en el gráfico son los valores promedio para cada grupo. El punto de tiempo 0 representa el punto de partida, cuando se administró el tratamiento a los pacientes.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es una combinación de ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor en seres humanos, caracterizada porque la dosificación de ibuprofeno en la combinación está comprendida entre 350 mg y 450 mg y la dosificación de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la combinación está comprendida entre 35 mg y 40 mg, expresada como peso equivalente de clorhidrato de tramadol. Los autores de la presente invención han desarrollado una combinación específica de ibuprofeno y tramadol en la que se maximiza el efecto analgésico sinérgico de ambos fármacos. Sorprendentemente, el efecto analgésico de tal combinación, usando una dosis considerablemente baja de tramadol, considerada hasta ahora subterapéutica, es incluso más efectivo que el logrado con la combinación de ibuprofeno con dosis más altas de tramadol. Ese hallazgo es particularmente relevante e inesperado, y permite simultáneamente incrementar el efecto analgésico y reducir los efectos adversos potenciales asociados al uso de tramadol a las dosis empleadas comúnmente en la práctica clínica.
A lo largo de la presente descripción, así como en las reivindicaciones, las expresiones singulares, generalmente precedidas por los artículos “un”, “una” o “el/la”, pretenden incluir también las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, los valores numéricos precedidos por el término “aproximadamente” pretenden incluir una determinada variación en torno a dicho valor, concretamente una variación o el 2% de la cantidad indicada. Los intervalos numéricos definidos por puntos finales inferiores y superiores pretenden incluir también dichos puntos finales indicados.
Tramadol
Tramadol es la denominación común internacional (INN) para la sustancia (+)-cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol.
El tramadol es un compuesto analgésico de acción central con mecanismo de acción multimodal, ya que actúa como agonista de los receptores |i-opioides y como inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NE). Además, su metabolito 0-desmetiltramadol también tiene actividad sobre el receptor |i-opioide.
La molécula de tramadol tiene dos centros quirales, por lo que puede existir en cuatro formas estereoisoméricas diferentes, correspondientes a dos pares de enantiómeros, concretamente (1R,2R) y (1S,2S) (la forma cis), y (1R,2S) y (1S,2R) (la forma trans).
Dentro del alcance de la presente invención, el término tramadol incluye cualquiera de las formas cis, incluyendo cualquier estereoisómero, mezclas de estereoisómeros en cualquier proporción y, en particular, el racemato, es decir, la mezcla racémica (1:1) de los estereoisómeros (1R,2R) y (1s ,2S).
El tramadol es un compuesto básico que contiene un grupo amina. Las sales farmacéuticamente aceptables de tramadol incluyen sus sales de adición de ácido, incluyendo cualquier solvato y formas cristalinas de las mismas. Las sales de adición de tramadol farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos convencionales que conoce bien el experto en la técnica, usando ácidos orgánicos o inorgánicos sustancialmente no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Los ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, maleico, malónico, succínico, cítrico, tartárico, málico, salicílico y Itálico, entre otros. Preferiblemente, se usa ácido clorhídrico.
En una realización preferida, el tramadol está en forma de sal clorhidrato.
En una realización particularmente preferida, el tramadol está en forma de la sal clorhidrato de tramadol racémico.
El tramadol está disponible comercialmente de varias fuentes y también puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en la patente estadounidense 3.652.589.
A lo largo de la presente descripción, así como en las reivindicaciones, las cantidades indicadas de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se expresan siempre como el peso equivalente de clorhidrato de tramadol, incluso si el tramadol se usa como la base libre o en forma de otras sales. Por ejemplo, 32,9 mg de base libre de tramadol son 37,5 mg cuando se expresa como peso equivalente de clorhidrato de tramadol.
Ibuprofeno
Ibuprofeno es la denominación común internacional (INN) para el compuesto ácido (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanoico.
El ibuprofeno es un fármaco que pertenece al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que tiene propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias.
La molécula de ibuprofeno tiene un centro quiral, por lo que puede existir en dos formas enantioméricas. Dentro del alcance de la presente invención, el término ibuprofeno incluye ibuprofeno en su forma racémica ((R,S)-ibuprofeno), el enantiómero (S) de ibuprofeno ((S)-ibuprofeno) y una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) de ibuprofeno en cualquier proporción, preferiblemente enriquecida en la forma (S). Preferiblemente, el ibuprofeno usado en la presente invención se selecciona de (R,S)-ibuprofeno y (S)-ibuprofeno. Más preferiblemente, es (R,S)-ibuprofeno racémico.
El ibuprofeno está disponible comercialmente y también puede prepararse, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la solicitud de patente británica GB-A-971700. La resolución de ibuprofeno en sus enantiómeros se describe, por ejemplo, en el artículo de Brushan et al. Resolution of enantiomers of ibuprofen by liquid cromatography: a review, Biomed. Chromatogr., 1998, 12 (6), 309.
El ibuprofeno es una molécula ácida, que comprende un resto de ácido carboxílico. En la presente invención, el ibuprofeno se usa en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable de ibuprofeno se selecciona de la sal con arginina (arginato de ibuprofeno), la sal con lisina (lisinato de ibuprofeno) e ibuprofeno sódico.
En otra realización de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable de ibuprofeno se selecciona de arginato de ibuprofeno y lisinato de ibuprofeno.
En una realización preferida de la invención, el ibuprofeno está en forma de sal con arginina (arginato de ibuprofeno).
Cuando el ibuprofeno está en forma de sal con arginina, las composiciones farmacéuticas según la presente invención, pueden prepararse o bien usando la sal de arginato de ibuprofeno formada previamente de manera convencional, o bien usando ibuprofeno y arginina independientemente como componentes separados de la composición. Esta última opción permite que el ibuprofeno y la arginina no estén en una razón molar estequiométrica fija de 1:1 como ocurriría en el caso de usar la sal preparada previamente.
Por tanto, dentro del contexto de la presente invención, los términos arginato de ibuprofeno, o ibuprofeno en forma de sal con arginina, se usan para indicar que el ibuprofeno se administra junto con arginina, en cualquier razón molar. Generalmente, la razón molar de ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, preferiblemente está comprendida entre 1:1 y 1:1,2, y todavía más preferiblemente está comprendida entre 1:1,05 y 1:1,1.
Cuando se usa arginato de ibuprofeno en forma de la sal formada previamente (por tanto, con una razón molar de 1:1), dicha sal puede prepararse, por ejemplo, tal como se describe en la solicitud de patente española ES435416. La arginina, por otro lado, es un a-aminoácido, que se encuentra en la naturaleza en su forma enantiomérica L. En el contexto de esta invención, el término arginina incluye cualquiera de sus formas enantioméricas: L-arginina, D-arginina y mezclas de las mismas. Preferiblemente, la arginina está en forma de L-arginina.
La arginina puede obtenerse comercialmente de varias fuentes.
En otra realización de la invención, el ibuprofeno está en forma de sal con lisina (lisinato de ibuprofeno).
Cuando el ibuprofeno está en forma de sal con lisina, las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden prepararse o bien usando la sal de lisinato de ibuprofeno formada previamente de manera convencional, o bien usando ibuprofeno y lisina independientemente como componentes separados de la composición. Esta última
opción permite que el ibuprofeno y la lisina no estén en una razón molar estequiométrica fija de 1:1 como ocurriría en el caso de usar la sal preparada previamente.
Por tanto, dentro del contexto de la presente invención, los términos lisinato de ibuprofeno, o ibuprofeno en forma de sal con lisina, se usan para indicar que el ibuprofeno se administra junto con lisina, en cualquier razón molar. Generalmente, la razón molar de ibuprofeno:lisina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, preferiblemente comprendida entre 1,1:1 y 1:1,1, y todavía más preferiblemente es de aproximadamente 1:1.
Cuando se usa lisinato de ibuprofeno en forma de la sal formada previamente (por tanto, con una razón molar de 1:1), dicha sal puede prepararse, por ejemplo, tal como se describe en la solicitud de patente española ES435416. La lisina es un a-aminoácido, que se encuentra en la naturaleza en su forma enantiomérica L. En el contexto de esta invención, el término lisina incluye cualquiera de sus formas enantioméricas: L-lisina, D-lisina y mezclas de las mismas. Preferiblemente, la lisina está en forma de L-lisina.
La lisina también puede obtenerse comercialmente de varias fuentes.
A lo largo de la presente descripción, así como en las reivindicaciones, las cantidades indicadas de sal de ibuprofeno se expresan siempre como el peso de ácido libre de ibuprofeno. Por ejemplo, 737,8 mg de arginato de ibuprofeno (razón molar de 1:1) corresponden a 400,0 mg de ácido libre de ibuprofeno.
Tratamiento de combinación
El uso terapéutico según la presente invención se basa en los destacados efectos analgésicos de la combinación de ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
- la dosificación de ibuprofeno en la combinación está comprendida entre 350 mg y 450 mg, preferiblemente comprendida entre 360 mg y 440 mg, más preferiblemente comprendida entre 370 mg y 430 mg, todavía más preferiblemente comprendida entre 380 mg y 420 mg, todavía más preferiblemente comprendida entre 390 mg y 410 mg, todavía más preferiblemente la dosis es de aproximadamente 400 mg y todavía más preferiblemente es de 400 mg;
- la dosificación de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la combinación, expresada como peso equivalente de clorhidrato de tramadol, está comprendida entre 35 mg y 40 mg, preferiblemente comprendida entre 36 mg y 39 mg, más preferiblemente es de aproximadamente 37,5 mg, y todavía más preferiblemente es de 37,5 mg;
y en la que la sal de ibuprofeno se selecciona preferiblemente de arginato de ibuprofeno, lisinato de ibuprofeno e ibuprofeno sódico, más preferiblemente se selecciona de arginato de ibuprofeno y lisinato de ibuprofeno, todavía más preferiblemente es arginato de ibuprofeno, y todavía más preferiblemente es arginato de ibuprofeno, en la que la cantidad de arginina es tal que la razón molar de ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, más preferiblemente comprendida entre 1:1 y 1:1,2, y todavía más preferiblemente comprendida entre 1:1,05 y 1:1,1. El término “dosis” o “dosificación”, tal como se usa en la presente descripción, así como en las reivindicaciones, significa la cantidad (peso) terapéuticamente eficaz de los dos fármacos en la combinación de fármacos que se administra al paciente en una sola administración.
Tal dosis o dosificación puede repetirse, una o más veces, dependiendo de las necesidades terapéuticas y/o según prescripción médica en cada caso particular. Cuando se administran dosis repetidas, el intervalo de tiempo entre dosis generalmente está comprendido entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 8 horas; por ejemplo, el intervalo de tiempo entre dosis puede ser de aproximadamente 4 horas, o aproximadamente 6 horas, o aproximadamente 8 horas. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención otras pautas posológicas incluso menos frecuentes, es decir, con intervalos de tiempo más largos entre dosis, por lo que la dosificación puede adaptarse para cumplir con los requisitos terapéuticos específicos, según la intensidad y duración del dolor.
La duración del tratamiento usando la combinación según la presente invención puede variar ampliamente, dependiendo del tipo y la persistencia del dolor que esté tratándose, y el médico puede ajustarla fácilmente para cada situación particular, tal como es práctica común en el campo. Generalmente, la duración del tratamiento puede variar desde una sola administración hasta administraciones repetidas a lo largo de varios días, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días, por ejemplo, o hasta varias semanas, o varios meses.
Cada dosificación de la combinación según la presente invención puede administrarse o bien en una composición farmacéutica única preferida que comprende una combinación de dosis fija de ambos fármacos, es decir, ibuprofeno en forma de una sal aceptable del mismo y tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o bien, alternativamente, ambos fármacos pueden administrarse de manera concomitante pero usando dos formas de dosificación farmacéuticas independientes, es decir una para ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y otra para tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La administración concomitante significa o bien la administración sustancialmente simultánea o bien la administración consecutiva con un intervalo de tiempo corto, por ejemplo generalmente de menos de 5 minutos.
Generalmente se prefiere el uso de una combinación de dosis fija en una sola administración porque la administración es más fácil, facilitando así el cumplimiento con fármaco y mejorando la seguridad del fármaco. La combinación según la presente invención puede administrarse mediante cualquier forma de administración adecuada, concretamente por vía oral o por inyección intravenosa.
En una realización preferida de la invención, la combinación se administra por vía oral.
En otra realización preferida de la invención, la combinación se administra por vía intravenosa.
En otra realización de la invención, el ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral y el tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía intravenosa.
En otra realización de la invención, el ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía intravenosa y el tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
La combinación según la presente invención está destinada al tratamiento del dolor. En este contexto, la expresión tratamiento del dolor tiene el significado habitual en el campo médico, es decir, incluye o bien eliminar la sensación de dolor, o bien reducir la intensidad del dolor, o bien impedir que aparezca un dolor previsible.
El tratamiento del dolor según la presente invención se refiere al tratamiento de un sujeto que padece dolor o que es propenso a padecerlo, en el que el término “sujeto” se refiere a seres humanos.
Dado que el dolor es una experiencia subjetiva, no es posible medir la intensidad del dolor de una manera completamente objetiva y, por tanto, habitualmente se usan mediciones notificadas por el propio paciente para medir la intensidad del dolor. Entre las escalas de calificación disponibles para medir la intensidad del dolor se encuentran la escala analógica visual (VAS), la escala de calificación numérica (NRS) y la escala de calificación verbal (VRS), por ejemplo, tal como se da a conocer en la Guideline on the clinical development of medicinal products intended for the treatment of pain (EMA/CHMP/970057/2011).
En particular, la escala analógica visual (VAS) puede usarse para medir la intensidad del dolor. Es una variable continua en una línea de 10 cm (o 100 mm) que representa desde “ausencia de dolor” (0 mm), como un punto final, hasta “el peor dolor imaginable” (100 mm), como el otro punto final.
El ejemplo 1 muestra los resultados de un ensayo clínico comparativo en pacientes que padecen dolor de moderado a intenso después de cirugía dental, concretamente después de la extracción quirúrgica de al menos dos terceros molares, al menos uno de ellos inferior, y al menos uno de ellos impactado, lo que implica la extracción ósea, que es un modelo bien reconocido de dolor agudo de moderado a severo, tal como se da a conocer en la directriz EMA/CHMP/970057/2011.
Es destacable que, aunque el valor de punto de corte de VAS para incluir pacientes en el ensayo fue > 55 mm, el valor basal de VAS en el tiempo 0, antes de comenzar el tratamiento, fue de aproximadamente 70 mm para todos los grupos, es decir, los pacientes sometidos al ensayo estaban padeciendo un dolor particularmente severo.
Tal como se da a conocer en el ejemplo 1, se encontró sorprendentemente que el alivio del dolor era superior en los pacientes tratados con la combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400/37,5 mg (grupo 1) que en los tratados con una combinación análoga que contenía el doble de la cantidad de tramadol, es decir, 400/75 mg (grupo 2) (véase la figura 1). De hecho, fue completamente sorprendente e inesperado que la combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400/37,5 mg proporcionara un mejor alivio del dolor que la combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400/75 mg.
También es particularmente destacable que el alivio del dolor logrado con la combinación de la presente invención (400/37,5 mg de ibuprofeno/tramadol, grupo 1) es muy superior al alivio obtenido usando una dosis mucho más alta de tramadol solo (100 mg de HCl de tramadol, grupo 3), que es una de las estrategias convencionales actuales para el tratamiento del dolor agudo severo.
Aunque no existe un límite claro entre el dolor agudo y crónico, el dolor agudo se considera adaptativo, porque tiene una función de advertencia, y es de corta duración (generalmente hasta algunas semanas) y disminuye con la curación de la lesión o enfermedad subyacente (por ejemplo, dolor posquirúrgico).
Por otro lado, el dolor crónico puede definirse como un dolor que persiste más allá del tiempo normal de curación y por tanto carece de la función de advertencia aguda. Habitualmente el dolor se considera crónico cuando dura o recurre durante más de 3 a 6 meses.
La combinación según la presente invención es adecuada para el tratamiento de prácticamente cualquier tipo de dolor, incluyendo dolor crónico y agudo, preferiblemente de intensidad de moderada a severa.
En una realización, la combinación según la presente invención es para su uso en el tratamiento del dolor crónico. En otra realización preferida, la combinación según la presente invención es para su uso en el tratamiento del dolor agudo.
Tal como se dio a conocer anteriormente cuando se comentaban los resultados del ejemplo 1, la combinación según la presente invención es particularmente efectiva para el alivio del dolor severo (que se define en general como aquel con un valor de VAS de aproximadamente 7 o mayor). Por tanto, en una realización, la combinación según la presente invención es para su uso en el tratamiento del dolor severo.
El dolor que va a tratarse con la combinación según la presente invención puede estar localizado en cualquier parte o región del cuerpo y puede tener cualquier etiología, concretamente puede deberse a cualquier enfermedad o estado subyacente, o a una lesión o puede deberse al resultado de un tratamiento médico, incluyendo intervenciones quirúrgicas. El dolor puede ser nociceptivo (somático o visceral) o neuropático.
En una realización, la combinación de la invención es para el tratamiento del dolor nociceptivo.
En particular, el control efectivo del dolor postoperatorio es esencial en cualquier procedimiento quirúrgico y un control inadecuado del dolor puede dar como resultado un aumento de la mortalidad, un retraso en la recuperación y un aumento de los costes hospitalarios.
Por tanto, en una realización, la combinación según la presente invención es para su uso en el tratamiento del dolor postoperatorio agudo.
El tratamiento de combinación analgésico de la presente invención se dirige en general a adultos, tal como se muestra en los ejemplos adjuntos. Por tanto, en una realización, la combinación según la presente invención es para su uso en adultos, incluyendo adultos jóvenes, es decir para pacientes de 12 años o más. En otra realización particular, la combinación según la presente invención es para su uso en pacientes adultos de 18 años o más.
Formas de dosificación farmacéuticas
Según una realización de la invención, se preparan formas de dosificación independientes para cada principio activo, es decir, para ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y para tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se usan en combinación, administrándolas de manera conjunta o consecutiva, en las dosis apropiadas según la presente invención.
Según otra realización de la presente invención, ambos fármacos se administran en forma de una combinación de dosis fija. Una combinación de dosis fija normalmente significa una sola composición farmacéutica que comprende la combinación de ambos principios activos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término “combinación de dosis fija” significa que la proporción de ambos componentes no puede alterarse, puesto que se formulan juntos de manera inseparable en la composición.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que:
- la cantidad de ibuprofeno está comprendida entre 350 mg y 450 mg, preferiblemente comprendida entre 360 mg y 440 mg, más preferiblemente comprendida entre 370 mg y 430 mg, todavía más preferiblemente comprendida entre 380 mg y 420 mg, todavía más preferiblemente comprendida entre 390 mg y 410 mg, todavía más preferiblemente la cantidad de ibuprofeno es de aproximadamente 400 mg y todavía más preferiblemente es de 400 mg;
- la cantidad de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, expresada como cantidad equivalente de clorhidrato de tramadol, está comprendida entre 35 mg y 40 mg, preferiblemente comprendida entre 36 mg y 39 mg, más preferiblemente es de aproximadamente 37,5 mg, y todavía más preferiblemente es de 37,5 mg;
y en la que la sal de ibuprofeno se selecciona preferiblemente de arginato de ibuprofeno, lisinato de ibuprofeno e ibuprofeno sódico, más preferiblemente se selecciona de arginato de ibuprofeno y lisinato de ibuprofeno, todavía más preferiblemente es arginato de ibuprofeno, y todavía más preferiblemente es arginato de ibuprofeno, en la que arginina está en una cantidad correspondiente a una razón molar de ibuprofeno:arginina comprendida entre 1,2:1 y
1:1,2, más preferiblemente comprendida entre 1:1 y 1:1,2, y todavía más preferiblemente comprendida entre 1:1,05 y 1:1,1.
Preferiblemente, la composición farmacéutica consiste en ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las cantidades y formas preferidas dadas a conocer anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Es decir, la composición no contiene ningún principio activo adicional.
0tro aspecto de la invención es dicha composición de combinación de dosis fija para su uso en el tratamiento del dolor.
Según una realización, la combinación de dosis fija según la invención es una forma de dosificación farmacéutica oral.
Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral son formas farmacéuticas sólidas, que incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y píldoras; así como formas farmacéuticas líquidas, incluyendo disoluciones, jarabes y suspensiones.
Preferiblemente, la composición oral se selecciona del grupo que consiste en polvos o gránulos para disolución oral, disoluciones orales, cápsulas y comprimidos.
Según otra realización, la combinación de dosis fija según la invención es una forma de dosificación inyectable, que es adecuada para administración intravenosa.
Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, bien conocidos por los expertos en tecnología farmacéutica, tal como se da a conocer en libros de referencia en el campo, por ejemplo, en el libro Aulton’s Pharmaceutics. The design and manufacture of medicines, M.E. Aulton y K.M.G. Tailor, editors, Churchill Livingstone Elsevier, Cuarta Edición, 2013; o en el libro Remington Essentials of Pharmaceutics, L. Felton, editor, Pharmaceutical Press, 2013; o en el libro Pharmaceutics. Basic principies and application to pharmacy practice. A.K. Dash, S. Singh, y J. Tolman, editors, Academic Press, Elsevier, 2014.
Las formas de dosificación comprenden los principios activos y al menos un excipiente farmacéuticamente activo. Los excipientes adecuados para su uso en la preparación de formas de dosificación farmacéuticas se describen, por ejemplo, en el libro Handbook of pharmaceutical excipients, R.C. Rowe, P.J. Sheskey y M.E. Quinn, editores, Pharmaceutical Press, sexta edición, 2009.
En una realización, la combinación de dosis fija según la invención es una forma de dosificación farmacéutica oral seleccionada de comprimidos, cápsulas y gránulos o polvos.
Los excipientes comunes usados para la formulación de formas de dosificación sólidas, tal como se conoce bien en la técnica, incluyen diluyentes (también conocidos como cargas o agentes de carga), agentes aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes antiaglomerantes, agentes alcalinizantes, disgregantes y agentes humectantes, por ejemplo. 0tros excipientes adicionales incluyen edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
La preparación de formulaciones sólidas generalmente comprende una etapa de granulación, ya sea por métodos húmedos que implican un líquido en el procedimiento, o por métodos secos en los que no se usa líquido. Los polvos y granulados pueden ser ellos mismos una forma de dosificación farmacéutica, que pueden llenarse en sobres e ingerirse, normalmente previamente disueltos o dispersados en un líquido. 0 los polvos y granulados pueden comprimirse para dar lugar a comprimidos o llenarse en cápsulas.
La preparación de formulaciones orales que comprenden combinaciones de dosis fija de arginato de ibuprofeno y tramadol o una sal farmacéutica del mismo, se da a conocer en la solicitud de patente europea EP2474309-A1. Una forma de dosificación particularmente preferida es una combinación de dosis fija para administración oral seleccionada de gránulos, polvos, comprimidos y cápsulas, que comprende entre 350 mg y 450 mg, preferiblemente entre 360 mg y 440 mg, más preferiblemente entre 370 mg y 430 mg, todavía más preferiblemente entre 380 mg y 420 mg, todavía más preferiblemente entre 390 mg y 410 mg, de manera todavía más preferible aproximadamente 400 mg y todavía más preferiblemente 400 mg de ibuprofeno; entre 35 mg y 40 mg, preferiblemente entre 36 mg y 39 mg, de manera más preferible aproximadamente 37,5 mg, y todavía más preferiblemente 37,5 mg de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente clorhidrato de tramadol, expresada como cantidad equivalente de clorhidrato de tramadol; arginina en una cantidad tal que la razón molar de ibuprofeno:arginina esté comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, más preferiblemente comprendida entre 1:1 y 1:1,2, y todavía más preferiblemente comprendida entre 1:1,05 y 1:1,1; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, la composición para administración oral comprende aproximadamente 37,5 mg de clorhidrato de tramadol, aproximadamente 400 mg de ibuprofeno, arginina en una cantidad tal que la razón molar de ibuprofeno:arginina está comprendida en el intervalo de 1,2:1 y 1:1,2, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica se selecciona de gránulos, polvos, comprimidos y cápsulas.
Preferiblemente, la composición oral consiste en dicha combinación de dosis fija de ibuprofeno, arginina y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, es decir, la composición no comprende ningún principio activo adicional.
En una realización preferida, la formulación es un polvo o granulado.
En una realización preferida, la formulación es un comprimido.
En una realización preferida, la formulación es una cápsula.
En otra realización, la combinación de dosis fija según la invención es una composición inyectable intravenosa. Normalmente, la composición inyectable intravenosa es una disolución acuosa que comprende ambos principios activos. Otros componentes comunes de la composición inyectable intravenosa son reguladores del pH, agentes de tonicidad y conservantes, por ejemplo, tal como se conoce bien en la técnica.
Dichas composiciones inyectables intravenosas normalmente se preparan disolviendo los principios activos y los excipientes adicionales opcionales en agua para inyección. La disolución normalmente se esteriliza, por ejemplo mediante filtración y/o en autoclave, y se llena en recipientes apropiados.
La preparación de composiciones inyectables intravenosas que comprenden arginato de ibuprofeno y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se da a conocer en la solicitud de patente internacional WO2013/124498-A1.
Una forma de dosificación particularmente preferida es una combinación de dosis fija en forma de disolución acuosa para inyección intravenosa, que comprende entre 350 mg y 450 mg, preferiblemente entre 360 mg y 440 mg, más preferiblemente entre 370 mg y 430 mg, todavía más preferiblemente entre 380 mg y 420 mg, todavía más preferiblemente entre 390 mg y 410 mg, de manera todavía más preferible aproximadamente 400 mg y todavía más preferiblemente 400 mg de ibuprofeno; entre 35 mg y 40 mg, preferiblemente entre 36 mg y 39 mg, de manera más preferible aproximadamente 37,5 mg, y todavía más preferiblemente 37,5 mg de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente clorhidrato de tramadol, expresada como cantidad equivalente de clorhidrato de tramadol; arginina en una cantidad tal que la razón molar de ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, más preferiblemente comprendida entre 1:1 y 1:1,2, y todavía más preferiblemente comprendida entre 1:1,05 y 1:1,1; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, la composición es una disolución acuosa para inyección intravenosa que comprende aproximadamente 37,5 mg de clorhidrato de tramadol, aproximadamente 400 mg de ibuprofeno, arginina en una cantidad tal que la razón molar de ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, y por último un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, la composición inyectable intravenosa consiste en dicha combinación de dosis fija de ibuprofeno, arginina y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, es decir, la composición no comprende ningún principio activo adicional.
Ejemplos
Ejemplo 1 Ensayo clínico comparativo para evaluar la eficacia del arginato de ibuprofeno intravenoso combinado con diferentes dosis de tramadol en pacientes con dolor de moderado a intenso después de cirugía dental
Se realizó un estudio piloto de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad comparadas del arginato de ibuprofeno intravenoso (400 mg) combinado con dos dosis diferentes de clorhidrato de tramadol (37,5 y 75 mg) y de 100 mg de tramadol intravenoso en pacientes que padecen dolor de moderado a intenso después de cirugía dental.
Se evaluó la intensidad del dolor usando la escala analógica visual (VAS).
Se dividió a los pacientes en cuatro grupos, que recibieron la siguiente medicación:
- Grupo 1: arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400 mg/37,5 mg (16 pacientes)
- Grupo 2: arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400 mg/75 mg (18 pacientes)
- Grupo 3: HCl de tramadol 100 mg (18 pacientes)
- Grupo 4: placebo (solución salina) (17 pacientes)
La cantidad de arginato de ibuprofeno (400 mg) se expresa como la cantidad de ibuprofeno en forma ácida. La cantidad de L-arginina en cada composición en los grupos 1 y 2 fue de 356 mg, que corresponde a una razón molar de ibuprofeno:arginina de 1:1,054.
Las composiciones de los grupos 1 a 3 fueron disoluciones acuosas de los fármacos preparadas con agua para inyección. Otros excipientes incluidos en las composiciones fueron cloruro de sodio, usado como agente de tonicidad, para alcanzar una osmolalidad de 310-360 mOsm/Kg, y ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH de la disolución a un valor en el intervalo de 6,8-7,8. El volumen de la composición en todos los grupos fue de 100 ml, que se infundió por vía intravenosa durante 30 minutos, en una sola administración. La preparación de la composición usada para el grupo 1 es análoga a la dada a conocer en el ejemplo 5. La preparación de la composición usada para el grupo 2 fue equivalente, pero usando 75 mg de HCl de tramadol en lugar de 37,5 mg. Los pacientes seleccionados para el estudio fueron sujetos de 18 años o más, con pesos corporales comprendidos entre 50 y 110 kg y que padecían dolor de moderado a severo (valor de corte de VAS, 0-100 > 55 mm) después de la extracción quirúrgica de al menos dos terceros molares, al menos uno de ellos inferior, y al menos uno de ellos impactado, lo que implica la extracción ósea.
Por tanto, después de la cirugía dental, se evaluó la intensidad del dolor de cada paciente según la prueba de VAS hasta alcanzar el valor > 55 mm. En ese momento, se asignó el paciente a uno de los cuatro grupos de manera aleatorizada y se le administró la medicación correspondiente a más tardar 15 minutos después de la aleatorización y no más tarde de 25 minutos después de la prueba de VAS. Se realizó una nueva prueba de VAS al inicio de la infusión, que se consideró como el valor basal. Si un paciente no alcanzó la intensidad de dolor requerida después de 4 horas desde la cirugía, se consideró un fracaso de la inclusión de pacientes.
Es destacable que, aunque el valor de punto de corte de VAS fue de 55 mm, en la práctica, excepto en el grupo de placebo, todos los pacientes tratados mostraron un valor basal de VAS mucho más alto, de aproximadamente 70 mm.
Después de la administración de cada medicamento, se realizó un seguimiento de la evolución de los pacientes durante 4 horas, evaluando el cambio en la intensidad del dolor.
Hasta 4 horas después de la administración de la medicación del estudio, los pacientes no tomaron ningún otro analgésico, excepto los definidos como medicación de rescate según el protocolo.
Se permitió que los pacientes solicitaran medicación de rescate durante ese periodo, comenzando 30 minutos después de la administración de cada tratamiento. La medicación de rescate fue 1 g de paracetamol administrado por vía oral. Si fue necesario una segunda medicación de rescate, se administró una cápsula de 575 mg de metamizol. Si la medicación de rescate se administró antes de 4 horas después de la administración de la medicación del estudio, el paciente abandonó el estudio (pero permaneció todavía incluido para evaluar los parámetros de seguridad y estuvo bajo monitorización durante 4 horas más).
Se evaluó la intensidad del dolor para cada paciente en los siguientes puntos de tiempo: 0 (basal), 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 210 y 240 minutos después de la administración de la medicación. Para cada uno de los cuatro grupos, se calculó el valor promedio de VAS.
Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación y se representan gráficamente en la figura 1.
Sorprendentemente, se encontró que el alivio del dolor fue superior en los pacientes del grupo 1 que en los pacientes del grupo 2, a pesar de que la dosificación de tramadol administrada en el grupo 1 fue significativamente más pequeña, concretamente la mitad, que en el grupo 2 (37,5 mg en el grupo 1 frente a 75 mg en el grupo 2). Estos resultados fueron sorprendentes, porque fue completamente inesperado que la combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400/37,5 mg proporcionara mejor alivio del dolor que la combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400/75 mg con dosis doble de tramadol.
También se encontró sorprendentemente que el alivio del dolor en los pacientes del grupo 1 también fue considerablemente superior que en los pacientes del grupo 3, a pesar de que la dosis del opioide tramadol fue destacablemente inferior (37,5 mg frente a 100 mg).
En la tabla 2 se muestra el número de pacientes de cada grupo que necesitaron medicación de rescate y el número de pacientes que notificaron efectos adversos (EA).
Es destacable que el porcentaje de pacientes rescatados en el grupo 1 es menor que en los grupos 2, 3 y 4, confirmándose por tanto adicionalmente que la combinación de la invención proporciona un alivio del dolor particularmente efectivo.
Además, el porcentaje de pacientes que notificó efectos adversos también es menor en el grupo 1, lo que confirma que es la terapia más segura.
En resumen, los resultados muestran que la combinación de ibuprofeno-arginina/HCl de tramadol 400/37,5 mg, según la presente invención, administrada por vía intravenosa, es efectiva para el tratamiento del dolor postoperatorio agudo de moderado a severo y que tal combinación es sorprendentemente más efectiva en comparación con la combinación de ibuprofeno-arginina/HCl de tramadol 400/75 mg, pese a contener la mitad de la cantidad de tramadol, y también es considerablemente más efectiva que usar una dosis mucho más alta (100 mg) de HCl de tramadol solo.
Además, la combinación de la invención proporciona, no solo la mejor opción en lo que se refiere a la eficacia, sino también en lo que se refiere a la seguridad.
Ejemplo 2 Ensayo clínico comparativo para evaluar la eficacia del arginato de ibuprofeno/tramadol oral (400/37,5) en pacientes con dolor de moderado a intenso después de cirugía dental
Se realizó un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad comparadas de la combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol (400 mg de ibuprofeno/37,5 mg de HCl de tramadol) administrada por vía oral, en comparación con tramadol oral (50 mg), arginato de ibuprofeno oral (400 mg de ibuprofeno) y placebo para tratar pacientes adultos (de 18 años o más) que padecen dolor somático de moderado a intenso después de cirugía dental.
Se evaluó la intensidad del dolor usando la escala analógica visual (VAS).
Los pacientes seleccionados para el estudio fueron adultos que padecían dolor de moderado a severo (VAS 0-100 > 45 mm) después de la extracción quirúrgica de al menos dos terceros molares, si sólo se extrajeron dos terceros molares, deben ser ipsilaterales y al menos uno de ellos impactado, lo que implica la extracción ósea.
Se dividió a los pacientes en cuatro grupos, que recibieron la siguiente medicación:
- Grupo 1: arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400 mg/37,5 mg (95 pacientes)
- Grupo 2: arginato de ibuprofeno 400 mg (97 pacientes)
- Grupo 3: HCl de tramadol 50 mg (98 pacientes)
- Grupo 4: placebo (93 pacientes)
La cantidad de arginato de ibuprofeno (400 mg) se expresa como la cantidad de ibuprofeno en forma ácida.
La combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol administrada a los pacientes del grupo 1 fue en forma de un granulado para administración oral (tal como se describe en el ejemplo 4). Cada dosificación comprendía 340 mg de L-arginina.
El arginato de ibuprofeno 400 mg administrado a los pacientes del grupo 2 correspondieron al medicamento comercial Espidifen® 400 mg, comprendiendo cada dosis 400 mg de ibuprofeno, administrados como 770 mg de arginato de ibuprofeno.
La dosis de 50 mg de HCl de tramadol 50 mg del grupo 3 se administró usando el medicamento comercial Adolonta® 100 mg/ml, disolución oral.
Después de la cirugía dental, se evaluó la intensidad del dolor de cada paciente según la prueba de VAS hasta alcanzar el valor > 45 mm. En ese momento, se asignó el paciente a uno de los cuatro grupos de manera aleatorizada y se le administró la medicación correspondiente. Se realizó una nueva prueba de VAS después de la administración de la primera dosis de la medicación, que se consideró como el valor basal. Se administraron 4 dosis de cada medicamento, con un intervalo de 6 horas entre dosis.
Después de la administración de cada medicamento, se realizó un seguimiento de la evolución de los pacientes hasta 24 horas después de la primera dosificación, evaluando el cambio en la intensidad del dolor.
Se permitió que los pacientes solicitaran medicación de rescate durante ese periodo, comenzando 30 minutos después de la administración de la primera dosificación. La medicación de rescate fue 1 g de paracetamol administrado por vía oral. Si fue necesario una segunda medicación de rescate, se administró una cápsula de 575 mg de metamizol.
Se evaluó la intensidad del dolor para cada paciente en los siguientes puntos de tiempo: 0 (basal), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la medicación. Para cada uno de los cuatro grupos, se calculó el valor promedio de VAS.
Por ejemplo, a las 6 horas se observó que los pacientes del grupo 1, tratados con la combinación según la presente invención, lograron el mayor alivio del dolor, con diferencias en la intensidad promedio del dolor (diferencia de intensidad del dolor, PID) de 9 mm, 13 mm y 18 mm frente al grupo 2 (arginato de ibuprofeno), el grupo 3 (HCl de tramadol) y el grupo 4 (placebo), respectivamente, tal como se muestra en la tabla 3 a continuación (primeras líneas, población completa, VAS basal > 45 mm).
Además, se encontró sorprendentemente que tal diferencia en los valores de VAS, en general aumentaba en las subpoblaciones de pacientes que tenían valores basales de VAS más altos (véase la tabla 3, líneas correspondientes a VAS basal > 50, 55 y 60 mm). Dicho de otro modo, la superioridad del tratamiento según la presente invención (grupo 1) frente a los comparadores (grupos 2, 3 y 4) fue todavía mayor en aquellos pacientes que padecen dolor más intenso.
Tal como se muestra en la tabla 4 a continuación, el número de pacientes que requirieron medicación de rescate en el grupo 1, que tomaron la medicación según la presente invención, fue solo del 4,2% de los pacientes, frente al 6,2%, el 38,8% y el 55,9% en los grupos 2, 4 y 4, respectivamente.
Los resultados muestran que la combinación de ibuprofeno-arginina/HCl de tramadol 400/37,5 mg, según la presente invención, administrada por vía oral, es efectiva para el tratamiento del dolor postoperatorio dental de moderado a severo y es particularmente efectiva para pacientes que padecen dolor más intenso. Los resultados también muestran que tal combinación es más efectiva en comparación con ibuprofeno-arginina 400 mg, HCl de tramadol 50 mg y placebo, y es más segura en comparación con 50 mg de tramadol.
Ejemplo 3 Ensayo clínico comparativo para evaluar la eficacia de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol oral (400/37,5) en pacientes con dolor de moderado a intenso tras histerectomía
Se realizó un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, para evaluar la eficacia y seguridad comparadas de la combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol (400 mg de ibuprofeno/37,5 mg de HCl de tramadol) administrada por vía oral, en comparación con tramadol oral (50 mg), arginato de ibuprofeno oral (400 mg de ibuprofeno) y placebo para tratar pacientes adultos (de 18 años o más) que padecen dolor visceral de moderado a intenso después de histerectomía abdominal no oncológica.
Se evaluó la intensidad del dolor usando la escala analógica visual (VAS).
Los pacientes seleccionados para el estudio fueron adultos que padecían dolor de moderado a severo (VAS 0-100 > 40 mm) después de histerectomía abdominal total o parcial por enfermedad benigna, no oncológica, que requirieron hospitalización durante al menos 48 horas.
Se dividió a los pacientes en cuatro grupos, que recibieron la siguiente medicación:
- Grupo 1: arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol 400 mg/37,5 mg (91 pacientes)
- Grupo 2: arginato de ibuprofeno 400 mg (94 pacientes)
- Grupo 3: HCl de tramadol 50 mg (98 pacientes)
- Grupo 4: placebo (93 pacientes)
La cantidad de arginato de ibuprofeno (400 mg) se expresa como la cantidad de ibuprofeno en forma ácida.
La combinación de arginato de ibuprofeno/HCl de tramadol administrada a los pacientes del grupo 1 estaba en forma de granulado para administración oral (tal como se describe en el ejemplo 4 a continuación). Cada dosificación comprendía 340 mg de L-arginina.
Los pacientes del grupo 2 recibieron el medicamento comercial Espidifen® 400 mg, comprendiendo cada dosis 400 mg de ibuprofeno, como 770 mg de arginato de ibuprofeno.
Los pacientes del grupo 3 recibieron el medicamento comercial Adolonta® 100 mg/ml, disolución oral, y se administró una dosis de 50 mg de HCl de tramadol.
Después de la cirugía, se evaluó la intensidad del dolor de cada paciente según la prueba de VAS hasta alcanzar el valor > 40 mm. En ese momento, se incluyó cada paciente y se asignó a uno de los cuatro grupos de manera aleatorizada y se le administró la medicación correspondiente. Se realizó una nueva prueba de VAS después de la administración de la primera dosis de la medicación, que se consideró como el valor basal. Posteriormente, se administraron 7 dosis más de la medicación asignada, con un intervalo de 6 horas entre dosis, por lo que se administraron un total de 8 dosis a cada paciente.
Después de la administración de la primera dosificación de cada medicamento, se realizó un seguimiento de la evolución de los pacientes hasta 48 horas después de la primera dosificación, evaluando el cambio en la intensidad del dolor.
Después de 30 minutos de la primera dosificación, se permitió que los pacientes solicitaran una medicación de rescate, si fue necesario. La medicación de rescate fue 1 g de paracetamol administrado por vía oral. Si fue necesario una segunda medicación de rescate, se administró una cápsula de 575 mg de metamizol.
Se evaluó la intensidad del dolor para cada paciente en los siguientes puntos de tiempo: 0 (basal), 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36, 42 y 48 horas después de la administración de la primera dosificación de la medicación. Para cada uno de los cuatro grupos, se calculó el valor promedio de VAS en cada punto de tiempo.
Se encontró que el alivio del dolor fue superior para el grupo 1, en comparación con el resto de los grupos durante todo el periodo evaluado.
En el punto de tiempo de 24 h, la diferencia en el valor de VAS promedio del grupo 1 en comparación con el grupo 2 (ibuprofeno), el grupo 3 (tramadol) y el grupo 4 (placebo) fue de 7 mm, 12 mm y 22 mm, respectivamente, tal como se muestra en la tabla 5 a continuación (primera línea, población completa, VAS basal > 40 mm). Además, se encontró sorprendentemente que tales diferencias (diferencias en la intensidad del dolor, PID) en los valores de VAS, en general aumentaba en las subpoblaciones de pacientes que tenían valores basales de VAS más altos (véase la tabla 5, líneas correspondientes a VAS basal > 50 y 60 mm). Dicho de otro modo, la superioridad del tratamiento según la presente invención (grupo 1) frente a los comparadores (grupos 2, 3 y 4) fue todavía mayor en aquellos pacientes que padecen dolor más intenso.
En comparación con tramadol (grupo 3) y placebo (grupo 4) la composición según la presente invención (grupo 1) mostró mayor alivio del dolor, con diferencias superiores a 1 cm en la prueba de VAS desde el punto de tiempo de 6 h hasta el final del estudio.
El grupo 1 fue el único que mostró reducción del dolor (diferencia de intensidad del dolor, PID) mayor de 10 mm durante las 48 horas del tratamiento, mostrando la mayor diferencia a las 12 horas.
La tabla 6 a continuación muestra los pacientes de cada grupo que requirieron medicación de rescate durante las primeras 24 h del estudio (Pacientes rescatados a las 24 h), y el total de pacientes que tomaron medicación de rescate. La última línea muestra el tiempo promedio hasta que fue necesaria la medicación de rescate.
No hubo diferencias en el número de efectos adversos notificados en el grupo 1 (ibuprofeno/tramadol) y en el grupo 4 (grupo de placebo), lo que apoya la seguridad de la combinación reivindicada.
El número de efectos adversos notificados en el grupo 3 (tramadol) fue el doble del número de efectos adversos notificados en el grupo 1 (ibuprofeno/tramadol).
Los resultados muestran que la combinación de ibuprofeno-arginina/HCl de tramadol 400/37,5 mg, según la presente invención, administrada por vía oral, es efectiva para el tratamiento del dolor postoperatorio visceral de moderado a severo y es particularmente efectiva para pacientes que padecen dolor más intenso. Tal combinación es más efectiva en comparación con ibuprofeno-arginina 400 mg, HCl de tramadol 50 mg y placebo, y es más segura que tramadol 50 mg.
Ejemplo 4 Preparación de una composición de dosis fija que comprende 400 mg de ibuprofeno (como arginato de ibuprofeno) y 37,5 mg de clorhidrato de tramadol
La composición oral preparada estaba en forma de gránulos para disolución oral, es decir, destinados a disolverse en agua antes de la ingestión.
Cada dosis contenía 1400 mg de gránulos, que comprendían 400 mg de ibuprofeno, 340 mg de L-arginina y 37,5 mg de clorhidrato de tramadol. La composición se llenó en sobres monodosis.
La lista de componentes se da a conocer en la tabla 5:
Los gránulos se prepararon siguiendo técnicas convencionales, bien conocidas en la técnica. Por tanto, se disolvió el HCl de tramadol y parte de la sacarosa en agua purificada para preparar la disolución de granulación. El ibuprofeno, otra parte de la sacarosa, el/los disgregante(s) y el/los humectante(s) se combinaron previamente en primer lugar y posteriormente se granularon añadiendo la disolución de granulación en una mezcladora. Se secaron los gránulos en lecho fluidizado y se mezclaron con los componentes extragranulares (L-arginina, el resto de la sacarosa, agente(s) alcalinizante(s), edulcorante(s), aromatizante(s) y deslizante(s)) y se mezclaron completamente en una mezcladora. Los gránulos obtenidos se llenaron en sobres, que contenía cada uno 1400 mg. La razón molar de ibuprofeno:arginina en la formulación fue de 1:1,0066.
Ejemplo 5 Preparación de una composición de dosis fija inyectable por vía intravenosa que comprende 400 mg de ibuprofeno (como arginato de ibuprofeno) y 37,5 mg de clorhidrato de tramadol
Se preparó una formulación inyectable acuosa para infusión intravenosa. La dosis unitaria se envasó en botellas, que comprendía cada una 100 ml de la formulación. Los componentes usados para preparar la formulación inyectable intravenosa se enumeran en la tabla 7:
El procedimiento de fabricación fue el siguiente: Se introdujo una parte del agua para inyección (aproximadamente el 70%) en un reactor, y se añadieron HCl de tramadol, cloruro de sodio, arginina e ibuprofeno, con agitación continua, hasta que se obtuvo una disolución transparente. Se ajustó el pH con HCl/NaOH hasta el valor de 6,8 0,2. Finalmente, se añadió el agua restante hasta alcanzar el volumen final. Se filtró la disolución obtenida, se llenó en botellas y se esterilizó mediante autoclave.
La razón molar de ibuprofeno:arginina en formulación fue de 1:1,054.
Claims (15)
1. Combinación de ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor en seres humanos, caracterizada porque la dosificación de ibuprofeno en la combinación está comprendida entre 350 mg y 450 mg y la dosificación de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la combinación está comprendida entre 35 mg y 40 mg, expresada como peso equivalente de clorhidrato de tramadol.
2. La combinación para su uso según la reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de ibuprofeno se selecciona de arginato de ibuprofeno, lisinato de ibuprofeno e ibuprofeno sódico, y preferiblemente se selecciona de arginato de ibuprofeno y lisinato de ibuprofeno.
3. La combinación para su uso según la reivindicación 2, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de ibuprofeno es arginato de ibuprofeno, preferiblemente en la que la razón molar de ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2.
4. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la dosificación de ibuprofeno está comprendida entre 390 mg y 410 mg, y preferiblemente es de aproximadamente 400 mg.
5. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la dosificación de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, expresada como peso equivalente de clorhidrato de tramadol, está comprendida entre 36 mg y 39 mg, y preferiblemente es de aproximadamente 37,5 mg.
6. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el tramadol está en forma de clorhidrato de tramadol.
7. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la combinación se administra por vía oral.
8. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la combinación se administra por vía intravenosa.
9. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque es para el tratamiento del dolor agudo o el dolor crónico, preferiblemente de intensidad de moderada a severa, y más preferiblemente es para el tratamiento del dolor severo.
10. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la combinación se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende la combinación de dosis fija de ibuprofeno en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. La combinación para su uso según la reivindicación 10, caracterizada porque la composición farmacéutica es para administración oral y se selecciona del grupo que consiste en gránulos, polvos, comprimidos y cápsulas.
12. La combinación para su uso según la reivindicación 10, caracterizada porque la composición farmacéutica es una disolución acuosa para inyección intravenosa.
13. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende aproximadamente 37,5 mg de clorhidrato de tramadol, aproximadamente 400 mg de ibuprofeno, arginina en una cantidad tal que la razón molar de ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica se selecciona de gránulos, comprimidos y cápsulas.
14. Una disolución acuosa para inyección intravenosa que comprende aproximadamente 37,5 mg de clorhidrato de tramadol, aproximadamente 400 mg de ibuprofeno, arginina en una cantidad tal que la razón molar de ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, y por último un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 13 o la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento del dolor.
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