ES2925859T3 - Tratamiento y prevención de la eyaculación precoz (EP) - Google Patents

Abstract

Se describe una composición farmacéutica que comprende clomipramina o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y yohimbina o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento y la prevención de la EP. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento y prevención de la eyaculación precoz (EP)

La presente invención se refiere al tratamiento y la prevención de la eyaculación precoz (EP).

La EP, eyaculación precoz o rápida, es el trastorno sexual más común y afecta a los hombres con una prevalencia de aproximadamente el 10 % que dura 1 mes en el año previo y una prevalencia de por vida de aproximadamente el 30 % (Mercer et al., BMJ 327 (2003), 426-427; Montorsi, J Sex Med 2 (2005), suplemento 2, 96-102).

Ningún fármaco ha sido aprobado en la CE o por la FDA en la indicación para EP como agente único, ni ha sido aprobado para ninguna indicación en todo el mundo en combinación. A excepción de la dapoxetina (Priligy®; McMahon, Ther Adv Urol 4 (2012), 233-251), no hay agentes farmacéuticos aprobados en la CE o por la FDA para la EP, de modo que la mayoría de los disponibles actualmente utilizados para esta afección lo están al margen de las indicaciones. Además, la dapoxetina se ha descrito de forma controvertida, tanto con respecto a la eficacia como a la seguridad, lo que subraya una gran necesidad médica no satisfecha de una alternativa farmacológica aprobada (Linton et al., Drug Des Devel Ther 4(2010), 1-6).

La Patente WO 03/000343 A2 sugiere utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa, tales como tadalafilo, vardenafilo y sildenafilo, para tratar la eyaculación precoz.

Algunos fármacos psicoactivos, en particular los antidepresivos tricíclicos, tales como la clomipramina, y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSIR, selective serotonin reuptake inhibitors), tales como la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina, pueden retrasar la eyaculación como efecto secundario. Se ha demostrado que casi todos los miembros de la familia de SSIR pueden retrasar la eyaculación, aunque en diversos grados. La clomipramina es un análogo clorado de la imipramina con propiedades tanto antidepresivas como antiobsesivas, que penetra fácilmente la barrera hematoencefálica, alcanzando concentraciones en el cerebro que son diez veces mayores que las concentraciones plasmáticas después de una única dosis parenteral. La clomipramina inhibe la captación de norepinefrina y serotonina en las terminaciones nerviosas centrales, posiblemente bloqueando el bombeo a través de la membrana de las neuronas, aumentando así la concentración de monoaminas transmisoras en los sitios receptores. La clomipramina también posee propiedades anticolinérgicas, propiedades antihistamínicas y antiserotonina débiles, potencia el efecto de la norepinefrina y otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, tiene un efecto similar al de la quinidina sobre el corazón y puede alterar la conducción cardíaca. Se ha demostrado que la clomipramina bloquea la eyaculación sin suprimir el orgasmo. La clomipramina tiene un efecto sobre la fase excretora de la eyaculación mediante la inhibición de la contracción de las fibras longitudinales de los conductos deferentes responsables de la progresión espermática, sin afectar a la actividad contráctil de sus fibras circulares que actúan como una abrazadera bloqueando el paso del semen. Se ha demostrado un aumento significativo en el tiempo hasta la eyaculación en hombres que tomaron 25 miligramos de clomipramina de 12 a 24 horas antes de la actividad sexual prevista. La latencia hasta la eyaculación osciló entre aproximadamente 1,5 y 2 minutos hasta aproximadamente 8 minutos, lo que se consideró dentro del intervalo en el que se notificó satisfacción sexual. Otro estudio describió que 50 mg de clomipramina pueden prolongar el tiempo hasta el clímax en eyaculadores precoces a más de 8 minutos. En la mayoría de los estudios disponibles sobre la EP, se utilizó clomipramina como tratamiento a demanda. Con la utilización crónica aumentan los acontecimientos adversos de clomipramina y otros antidepresivos (Kim et al., J Urol 159 (1998), 425-427). La Patente WO 2007/000764 A2 da a conocer una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente potenciador de la erección, tal como tadalafilo, vardenafilo y sildenafilo, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente retardador de la eyaculación, tal como clomipramina, en la que una ventana de eficacia del agente potenciador de la erección y la ventana de eficacia de dicho agente retardador de la eyaculación deberían superponerse sustancialmente; sin embargo, este enfoque tampoco dio como resultado el éxito clínico o la autorización de comercialización.

Por lo tanto, aún existe una necesidad urgente e insatisfecha de dar a conocer un medicamento adecuado para el tratamiento y la prevención de la EP. Además, un objetivo específico de la presente invención es dar a conocer un tratamiento de Ep mejorado que comprenda clomipramina, pero con menor riesgo o sin riesgo de reacciones adversas normalmente relacionadas con la administración de clomipramina o con mayor eficacia o con un modo de administración más conveniente.

Por la tanto, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende clomipramina (3-(3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y yohimbina (éster metílico del ácido 17a-hidroxi-yohimban-16a-carboxílico) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su utilización en el tratamiento y la prevención de la eyaculación precoz (EP).

La presente invención da a conocer, por lo tanto, un régimen de tratamiento combinado nuevo y mejorado que utiliza clomipramina, pero con un riesgo significativamente menor de reacciones adversas (efectos secundarios; véase Kim et al., 1998) y/o (dependiendo principalmente de las cantidades de clomipramina administradas o en comparación con clomipramina sola o combinada con otro agente potenciador de la erección, tal como tadalafilo, vardenafilo y sildenafilo) con mayor eficacia.

La clomipramina es un antidepresivo tricíclico que inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. Se utiliza habitualmente en el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos. Para tratar trastornos psiquiátricos, la clomipramina se administra inicialmente en dosis de 10-25 mg/día y se aumenta gradualmente hasta 25-150 mg/día y más, si es necesario, dividida en varias dosis a lo largo del día o como una dosis única a la hora de acostarse (Anafranil®). Muchos pacientes se mantienen adecuadamente con dosis entre 50 y 100 mg/día.

Cuando se utilizó para tratar trastornos psiquiátricos, se demostró que el 96 % de los hombres y mujeres que tomaban clomipramina sufrieron un orgasmo retardado, lo que representaba la tasa más alta de disfunción sexual inducida por antidepresivos con cualquier medicamento y era consistente con la potente actividad serotoninérgica de la clomipramina. En comparación con otros antidepresivos tricíclicos, tiene un mayor efecto sobre el bloqueo de dopamina y la inhibición de la recaptación de serotonina. Estos implican la liberación de prolactina y la disfunción orgásmica mediada por los receptores 5-HT2. Además, los bloqueos antimuscarínicos periféricos y a adrenérgicos se han implicado como causa de disfunción sexual inducida por clomipramina. Con respecto al tratamiento de la EP, los estudios con monoterapia de clomipramina en dosis continuas, así como a demanda, han mostrado aumentos en el tiempo de latencia de la eyaculación intravaginal (IELT, intravaginal ejaculation latency time). En particular, el tratamiento a demanda con 25 mg de clomipramina condujo a un aumento de 4,05 veces (IC del 95 %: 3,26-5,02) del IELT (Waldinger et al., Eur Urol 46 (2004), 510-515). En Corea del Sur, la clomipramina se administra como tratamiento a demanda para la EP utilizando 15 mg (Condencia®). Sin embargo, la farmacocinética de la clomipramina muestra una gran variabilidad entre pacientes, por ejemplo, 75 mg de clomipramina al día producen concentraciones de clomipramina en estado de equilibrio que oscilan entre aproximadamente 20 y 175 ng/ml. Después de dosis orales únicas de 50 mg y 100 mg en voluntarios sanos, se notificaron concentraciones plasmáticas máximas de clomipramina de 28,8 ± 11,2 ng/ml (intervalo de 16,5 a 53 ng/ml a las 3 a 5 horas después de la dosis) y de 70-140 ng/ml (a las 1 a 2,5 horas después de la dosis), respectivamente. Se ha descrito que se producen concentraciones plasmáticas máximas de desmetilclomipramina (un metabolito activo) de 5,0 ± 1,4 ng/ml (intervalo de 2,9 a 7,8 ng/ml) entre 5 y 12 horas después de una dosis oral única de 50 mg. La clomipramina oral se elimina de la sangre con una semivida media de 21 horas (intervalo de 12-36 horas) y la desmetilclomipramina con una semivida de 36 horas (hasta 9 horas). Por consiguiente, las concentraciones en estado de equilibrio no se alcanzan antes de varios días o semanas. Por lo tanto, es preferente para la presente invención administrar clomipramina mediante dosificación continua para tratar la EP.

Tal como se ha descrito anteriormente, muchos pacientes se mantienen adecuadamente con dosis entre 50 y 100 mg de clomipramina/día. Sin embargo, según la presente invención, es preferente utilizar una dosificación más baja y mantener la dosis para tratar la EP por debajo de 50 mg por día a efectos de permanecer por debajo de la dosis que se utiliza terapéuticamente en trastornos psiquiátricos.

Por consiguiente, la composición farmacéutica, según la presente invención, puede contener, en general, las cantidades y dosificaciones conocidas para administrar clomipramina, por ejemplo de 5 a 150 mg de clomipramina (se pretende que las cantidades de clomipramina se definan como mg de la base de clomipramina). Preferentemente, sin embargo, se utilizan dosificaciones más bajas de clomipramina como en dicha pauta típica de clomipramina, por ejemplo, sólo la mitad o un tercio de las cantidades habituales de clomipramina. Por consiguiente, una composición preferente, según la presente invención, contiene de 10 a 50 mg de clomipramina, especialmente de 20 a 40 mg.

La clomipramina se utiliza comercialmente casi exclusivamente como sal clorhidrato; sin embargo, también se pueden utilizar, según la presente invención, otras formas de sal, así como la base libre.

Se ha descrito que la yohimbina mejora la actividad sexual al involucrar noradrenalina y dopamina de origen central y mejora los parámetros de comportamiento sexual. Adicionalmente, la vasodilatación directa en el pene parece desempeñar un papel. Los estudios en animales confirman que la yohimbina mejora la disfunción eréctil en ratas macho de edad avanzada. Un número limitado de estudios farmacocinéticos de dosis única de yohimbina administrada por vía oral o intravenosa indican la eliminación en uno o dos compartimentos, con una semivida de eliminación < 1 hora, aunque un metabolito activo (11-hidroxi-yohimbina) muestra una semivida de eliminación mucho más larga de 6 horas. Además, la administración oral se asocia con una biodisponibilidad muy variable (entre el 7 y el 87 %), lo que parece ser el resultado de un extenso metabolismo de primer paso hepático. Hsieh et al. (BJU international 84.4 (1999): 503-506) describen que los agentes simpaticolíticos, que incluyen la yohimbina, pueden suprimir la respuesta contráctil de la vesícula seminal a la estimulación nerviosa eléctrica.

Para la yohimbina también se pueden aplicar las dosificaciones establecidas; sin embargo, también aquí, son preferentes dosis más bajas (opcionalmente tituladas para el paciente individual). Por consiguiente, la composición farmacéutica, según la presente invención, contiene, preferentemente, de 5 a 150 mg de yohimbina (las cantidades de yohimbina se definen como mg del éster metílico de yohimbina). Según realizaciones preferentes de la presente invención, la composición contiene de 10 a 50 mg de yohimbina, especialmente de 20 a 40 mg.

La yohimbina también se utiliza comercialmente casi exclusivamente como sal clorhidrato; sin embargo, también se pueden utilizar, según la presente invención, otras formas de sal, así como el éster libre.

La clomipramina y la yohimbina se utilizaron en la técnica anterior como tratamientos combinados; sin embargo, esos informes apuntaban en una dirección completamente diferente, de modo que la utilización eficaz de esta combinación para el tratamiento y la prevención (o la mejora y el alivio) de la EP fue sorprendente.

Por ejemplo, Price et al. (J Clin Psychiatry 51 (1990), 32-33) describieron un tratamiento exitoso de la anorgasmia inducida por clomipramina con yohimbina en un paciente con trastorno obsesivo-compulsivo y depresión mayor. Lecrubier et al. (J Clin Pharmacol 12 (1981), 90-93) mostraron que la yohimbina tenía efectos favorables sobre la hipotensión ortostática inducida por clomipramina (confirmado por Lacomblez et al., Clin Pharmacol Ther 45 (1989), 241 -51). Shekar et al. (Asian J Pharm Clin Res 10 (2017), 92-96) mostraron que la yohimbina no logró antagonizar la disfunción sexual inducida por clomipramina en ratas macho. Hollander et al. (J Clin Psychiatry 53 (1992), 207-209) describieron que cinco de seis pacientes que padecieron efectos secundarios sexuales (disfunción sexual) en el transcurso del tratamiento con clomipramina experimentaron una mejoría en la función sexual después del tratamiento con yohimbina. Por supuesto, ninguno de estos informes se refirió al tratamiento de la EP ni sugirió o indicó la utilización de clomipramina y yohimbina para el tratamiento de la EP, por supuesto, no para pacientes que (todavía) no han sido tratados con clomipramina.

La Patente WO 2005/025550 A1 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un antidepresivo, que puede ser clomipramina, para el tratamiento de la Ep por inhalación pulmonar. La Patente WO 02/41883 A2 también da a conocer un procedimiento para el tratamiento de la EP mediante la administración de un fármaco antidepresivo, que puede ser un antidepresivo tricíclico, tal como la clomipramina. Ambos documentos mencionan la yohimbina en listas variadas de cientos de agentes activos adicionales que pueden incluirse en la composición farmacéutica o administrarse junto con el antidepresivo. Sin embargo, estos documentos no proporcionan ningún fundamento para ninguna combinación ni dan a conocer ningún efecto de incluir uno de los cientos de compuestos enumerados. Además, no proporcionan una divulgación que permita preparar o administrar dicha combinación.

En el transcurso de la presente invención, se descubrió sorprendentemente que la combinación de yohimbina con clomipramina mejora la eficacia de la clomipramina (aumenta el IELT) y, al mismo tiempo, reduce los efectos secundarios asociados con el tratamiento con clomipramina, tales como mareos, dispepsia y estreñimiento (véanse los casos clínicos, a continuación, en el presente documento). Tanto el aumento de la eficacia como la reducción de los efectos secundarios adversos fueron completamente inesperados en base a la técnica anterior.

La composición farmacéutica, según la presente, invención contiene clomipramina y yohimbina en una proporción molecular de clomipramina con respecto a yohimbina de 0,2 a 5, preferentemente de 0,5 a 2, especialmente de 0,8 a 1,5.

La administración de la composición, según la presente invención, es posible por todas las vías de administración autorizadas para clomipramina y/o yohimbina. Es preferente la administración oral. Aunque una administración de una vez al día es la forma más conveniente de administrar la composición farmacéutica, según la presente invención, la composición también se puede administrar más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día a un paciente que padece EP o que está en riesgo de padecer EP. En general, la frecuencia de administración y las dosificaciones suelen depender de la necesidad de mantener un determinado nivel plasmático de clomipramina y/o yohimbina, por ejemplo, un nivel plasmático máximo de clomipramina de 20 ng/ml o superior.

Para la yohimbina, un nivel plasmático preferente que se proporcionará en el transcurso de la presente invención es un nivel plasmático máximo de yohimbina de 50 ng/ml o superior (Sturgill et al., J Cardiovasc Pharmacol, 1997.

29(6): págs. 697-703).

En principio, el tratamiento de la EP de la presente invención se puede aplicar a cualquier paciente con EP que necesite tratamiento o prevención de la EP (por ejemplo, también para pacientes que tienen riesgo de desarrollar EP). El “tratamiento”, según la presente invención, también incluye un alivio o una mejoría significativos de la EP.

Son particularmente preferentes los pacientes que tienen las siguientes características, el siguiente historial médico de EP o los siguientes factores de riesgo para desarrollar EP: EP primaria y EP secundaria o adquirida. Este último es un grupo pequeño, es decir, menos del 10 % de los pacientes que se quejan de EP.

La presente invención es específicamente adecuada para tratar pacientes que no han sido tratados con clomipramina en el pasado o que no han sido tratados con clomipramina en el pasado reciente, por ejemplo, en el último año o los últimos 6 meses. La combinación de clomipramina con yohimbina puede ayudarlos a tratar los efectos sexuales secundarios del tratamiento psiquiátrico solo con clomipramina, tales como la anorgasmia.

La composición farmacéutica, según la presente invención, normalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre las formas de dosificación oral adecuadas para la presente invención se incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, soluciones, suspensiones y/o jarabes, y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, perlas, polvos o microgránulos (“pellets”), que pueden o no estar encapsulados, o ser formulaciones sublinguales. Dichas formas de dosificación se preparan utilizando procedimientos convencionales conocidos en el sector de la formulación farmacéutica y descritos en los libros de texto pertinentes. Los comprimidos y cápsulas representan las formas de dosificación oral más convenientes, en cuyo caso se utilizan vehículos farmacéuticos sólidos. Los comprimidos se pueden fabricar utilizando procedimientos y equipos de procesamiento de comprimidos estándar. Un procedimiento para formar comprimidos es por compresión directa de una composición en polvo, cristalina o granular que contiene el agente o agentes activos, solos o en combinación con uno o más vehículos, aditivos o similares. Como alternativa a la compresión directa, los comprimidos se pueden preparar utilizando procesos de granulación húmeda o granulación seca. Los comprimidos también pueden moldearse en lugar de comprimirse, comenzando con un material húmedo o, en cualquier caso, manipulable; sin embargo, son preferentes las técnicas de compresión y granulación. Además del agente o agentes activos, los comprimidos preparados para administración oral para la presente invención pueden contener otros materiales, tales como aglutinantes, diluyentes, lubricantes, disgregantes, cargas, estabilizadores, surfactantes, agentes colorantes y similares. Los aglutinantes se utilizan para impartir cualidades cohesivas a un comprimido y, por tanto, garantizar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Entre los materiales aglutinantes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, almidón (que incluye almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (que incluye sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (que incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares) y Veegum. Los diluyentes habitualmente son necesarios para aumentar el volumen, de modo que finalmente se proporcione un comprimido de tamaño práctico. Entre los diluyentes adecuados se incluyen fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Los lubricantes se utilizan para facilitar la fabricación de comprimidos; entre los ejemplos de lubricantes adecuados se incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico. Los estearatos, si están presentes, preferentemente, representan no más de aproximadamente el 2 % en peso del núcleo que contiene fármaco. Los disgregantes se utilizan para facilitar la disgregación del comprimido y, en general, son almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados. Entre las cargas se incluyen, por ejemplo, materiales, tales como dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa en polvo y celulosa microcristalina, así como materiales solubles, tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro de sodio y sorbitol. Los estabilizadores se utilizan para inhibir o retardar las reacciones de descomposición de fármacos que incluyen, a modo de ejemplo, reacciones oxidativas. Los surfactantes pueden ser agentes surfactantes aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos. La forma de dosificación también puede ser una cápsula, en cuyo caso la composición que contiene el agente activo puede encapsularse en forma de líquido o sólido (incluyendo partículas, tales como gránulos, perlas, polvos o microgránulos). Las cápsulas adecuadas pueden ser duras o blandas y, en general, están fabricadas de gelatina, almidón o un material celulósico, siendo preferentes las cápsulas de gelatina. Las cápsulas de gelatina dura de dos piezas se sellan, preferentemente, tal como con bandas de gelatina o similares. Si la composición que contiene el agente activo está presente dentro de la cápsula en forma líquida, es necesario un vehículo líquido para disolver el agente o agentes activos. El vehículo debe ser compatible con el material de la cápsula y todos los componentes de la composición farmacéutica, y debe ser adecuado para la ingestión. Las formas de dosificación sólidas, ya sean comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos o partículas, pueden recubrirse, si se desea, para proporcionar una liberación retardada. Las formas de dosificación con recubrimientos de liberación retardada se pueden fabricar utilizando procedimientos y equipos de recubrimiento estándar. Dichos procedimientos son conocidos por los expertos en la materia y se describen en los libros de texto pertinentes. En general, después de la preparación de la forma de dosificación sólida, se aplica una composición de recubrimiento de liberación retardada utilizando una cubeta de recubrimiento, una técnica de pulverización sin aire, un equipo de recubrimiento de lecho fluidizado o similar. Las composiciones de recubrimiento de liberación retardada comprenden un material polimérico, por ejemplo, butirato-ftalato de celulosa, hidrogenoftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de dioxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros y copolímeros formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico y/o ésteres de los mismos. Las formas de dosificación de liberación sostenida permiten la liberación del fármaco durante un período de tiempo prolongado y pueden o no ser de liberación retardada. En general, como entenderán los expertos en la materia, las formas de dosificación de liberación sostenida se formulan dispersando un fármaco dentro de una matriz de un material gradualmente bioerosionable (hidrolizable), tal como un plástico insoluble, un polímero hidrófilo o un compuesto graso, o recubriendo una forma de dosificación sólida que contiene fármaco con dicho material. Las matrices plásticas insolubles pueden estar compuestas, por ejemplo, por cloruro de polivinilo o polietileno. Entre los polímeros hidrófilos útiles para proporcionar un recubrimiento de liberación sostenida o matriz de polímeros celulósicos se incluyen, sin limitación: polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, hexahidroftalato de celulosa, acetato-hexahidroftalato de celulosa y carboximetilcelulosa sódica; polímeros y copolímeros de ácido acrílico, preferentemente, formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres alquílicos de ácido acrílico, ésteres alquílicos de ácido metacrílico y similares, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, con un terpolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato-cloruro de trimetilamonioetilo (comercializado bajo el nombre comercial Eudragit RS) son preferentes; polímeros y copolímeros de vinilo, tales como polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilo), poli(acetato-ftalato de vinilo), copolímero de acetato de vinilo-ácido crotónico y copolímeros de etileno-acetato de vinilo; zeína y goma laca, goma laca amoniacal, goma laca-alcohol acetílico y goma laca-estearato de n-butilo. Entre los compuestos grasos para su utilización como material de matriz de liberación sostenida se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, ceras en general (por ejemplo, cera de carnauba) y triestearato de glicerilo.

Según una realización preferente, la composición farmacéutica, según la presente invención, es una formulación en comprimidos.

La presente invención se puede proporcionar como un medicamento de combinación único que comprende clomipramina y yohimbina o como un kit de medicamentos que comprende una composición farmacéutica de clomipramina y una composición farmacéutica de yohimbina para su utilización en el tratamiento o prevención de la EP. La administración del kit se realiza, por tanto, como una coadministración. La coadministración incluye la administración de clomipramina y yohimbina por separado, pero como parte del mismo programa o régimen de tratamiento terapéutico. No es necesario que los componentes se administren esencialmente al mismo tiempo, aunque puede hacerse si así se desea. Por tanto, dicha coadministración incluye, por ejemplo, administrar clomipramina y yohimbina como dosis o formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo.

Según otro aspecto, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento o la prevención de la EP, en el que se administra una cantidad eficaz de clomipramina o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y yohimbina o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un paciente que padece EP o está en riesgo de padecer EP.

La presente invención también se refiere a la utilización de clomipramina o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y yohimbina (éster metílico del ácido 17a-hidroxi-yohimban-16a-carboxílico) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento o un kit de medicamentos para su utilización en el tratamiento y la prevención de la EP.

La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, aunque sin estar restringida a los mismos.

Ejemplos:

En la experiencia clínica personal, la clomipramina se dosifica entre 15 y 30 mg una vez al día, combinada con 2 mg de yohimbina, 6 comprimidos al día (dosis diaria total de 12 mg) con buen éxito subjetivo tanto desde la perspectiva de la eficacia como de la tolerabilidad.

Casos clínicos

Caso clínico 1

Un paciente de 32 años con antecedentes de EP primaria, que fue tratado sin éxito con paroxetina, de 20 a 40 mg diarios durante 6 meses, recibió dosis de clomipramina de 30 mg una vez al día durante 4 semanas combinadas con 2 mg de yohimbina, 6 comprimidos al día (dosis diaria total de 12 mg). El tratamiento fue bien tolerado y el paciente notificó una mejora en el tiempo IELT desde medio minuto de penetración antes de la eyaculación hasta nueve minutos sin necesidad de practicar ejercicios de suspensión.

Caso clínico 2

Un paciente de 48 años con antecedentes de EP primaria, que fue tratado sin éxito con 50-100 mg de sertralina durante 16 semanas, recibió dosis de clomipramina de 30 mg una vez al día durante 4 semanas combinadas con 2 mg de yohimbina, 6 comprimidos al día (dosis diaria total de 12 mg). El tratamiento fue bien tolerado y el paciente notificó un aumento del IELT de 1 minuto a 12 minutos.

Caso clínico 3

Un paciente de 20 años con antecedentes de EP primaria, que no había sido tratado previamente, recibió dosis de clomipramina de 15 mg una vez al día durante 4 días combinadas con 2 mg de yohimbina, 3 comprimidos al día (dosis diaria total de 6 mg). El tratamiento fue bien tolerado y el paciente notificó una mejora del IELT de 2 minutos a 7 minutos.

Caso clínico 4

Un paciente de 66 años con antecedentes de EP primaria, que fue tratado sin éxito con citalopram durante 4 meses, recibió dosis de clomipramina de 30 mg una vez al día durante 2 semanas y, después de 2 semanas, la dosis de 30 mg dos veces al día durante 4 semanas combinada con 2 mg de yohimbina, 6 comprimidos al día (dosis diaria total de 12 mg). El tratamiento fue bien tolerado y el paciente notificó una mejora en el IELT de 1 minuto a 6 minutos. Caso clínico 5

Un paciente de 42 años se quejaba de EP primaria. Había sido tratado con una dosis de 30 mg de clomipramina 6 horas antes de la relación sexual, lo que mejoró el IELT de 1 minuto a 6 minutos. Sin embargo, el paciente notificó mareos, dispepsia y estreñimiento. A continuación, el tratamiento se cambió a una combinación de 30 mg de clomipramina con 6 mg de yohimbina. El IELT aumentó aún más hasta 8 minutos y no se describieron más efectos secundarios.

Caso clínico 6

Un paciente de 53 años se quejaba de disfunción eréctil y EP. Al comienzo de su tratamiento recibió 12 mg de yohimbina al día tomada en dos dosis, por la mañana y por la noche. Describió erecciones mejoradas, pero también diarrea desde el segundo día del tratamiento y no sintió mejora en el tiempo de las relaciones sexuales. A continuación, se cambió el tratamiento a una combinación de 30 mg de clomipramina y 6 mg de yohimbina. El paciente notificó una mejora del IELT de 2 a 7 minutos, así como una buena erección, sin más quejas acerca de diarrea y dispepsia.

Caso clínico 7

Un paciente de 27 años se quejaba de EP primaria y de disfunción eréctil psicógena. Había tomado 30 mg de clomipramina 6 horas y 100 mg de sildenafilo una hora antes de la relación sexual, pero se sentía mal, con presión arterial baja, dolores de cabeza, mareos y no podía lograr una buena relación sexual debido a estos efectos secundarios. Se suspendió el tratamiento con sildenafilo y se administró al paciente 6 mg de yohimbina en combinación con 30 mg de clomipramina. Notificó una mejora en el IELT de 1 minuto a 9 minutos, sin dolores de cabeza ni aparición de presión arterial baja, y pudo lograr la relación sexual con una buena erección sin ninguna dificultad.

En resumen, de este modo, se observó que el tratamiento con la combinación de clomipramina y yohimbina condujo a un mayor aumento en el IELT que el tratamiento con clomipramina sola. Al mismo tiempo, se notificaron menos efectos secundarios adversos con la combinación de clomipramina con yohimbina que con cualquiera de los dos agentes individuales.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica que comprende clomipramina (3-(3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma y yohimbina (éster metílico del ácido 17a-hidroxi-yohimban-16a-carboxílico) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su utilización en el tratamiento y la prevención de la eyaculación precoz (EP).

2. Composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la composición contiene de 5 a 150 mg de clomipramina.

3. Composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición contiene de 10 a 50 mg de clomipramina, especialmente de 20 a 40 mg.

4. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición contiene de 5 a 150 mg de yohimbina.

5. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición contiene de 10 a 50 mg de yohimbina, especialmente de 20 a 40 mg.

6. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la proporción molecular de clomipramina con respecto a yohimbina es de 0,2 a 5, preferentemente, de 0,5 a 2, especialmente de 0,8 a 1,5.

7. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición se administra una, dos o tres veces al día a un paciente que padece EP o que está en riesgo de padecer EP.

8. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composición se administra por vía oral.

9. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la administración de la composición se realiza manteniendo el nivel plasmático máximo de clomipramina en 20 ng/ml o superior.

10. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la administración de la composición se realiza manteniendo el nivel plasmático de yohimbina en 50 ng/ml o superior.

11. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el paciente padece EP primaria o secundaria o está en riesgo de padecer EP.

12. Kit que comprende una composición farmacéutica de clomipramina y una composición farmacéutica de yohimbina para su utilización en el tratamiento o la prevención de la EP.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION

Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.

Documentos de patentes citados en la descripción

• WO 03000343 A2 • WO 2005025550 A1

• WO 2007000764 A2 • WO 0241883 A2

Literatura no patente citada en la descripción

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