CN113194950A - 早泄(pe)的治疗和预防 - Google Patents
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Abstract
公开了用于治疗和预防PE的药物组合物，其包含氯米帕明或其药学上可接受的盐形式和育亨宾或其药学上可接受的盐形式。
Description
本发明涉及早泄(PE)的治疗和预防。
PE，早期射精或快速射精是最常见的性疾病，感染的男性过去一年持续1个月有PE的患病率为约10％，一生中的患病率为约30％(Mercer et al.,BMJ 327(2003),426-427；Montorsi,J Sex Med 2(2005),Suppl 2,96-102)。
EC或FDA未对适应症PE批准任何单独用的药物，也未对任何适应症批准全球范围内的联用药物。除了达泊西汀(Dapoxetine)(
McMahon,TherAdvUrol 4(2012),233-251)外，EC或FDA未批准用于PE的药剂，因此目前最可用于该病的药物都是超说明书用药(off label)。另外，对于达泊西汀的有效性和安全性已有有争议的讨论，这更突出了对获批备选药物的高度未满足的需求(Linton et al.,Drug Des DevelTher 4(2010),1-6)。
WO 03/000343 A2建议使用磷酸二酯酶抑制剂例如他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、和西地那非(sildenafil)来治疗早泄。
一些精神药物，特别是三环抗抑郁药例如氯米帕明(clomipramine)，和选择性5-羟色胺(serotonin)再摄取抑制剂(SSRIs)例如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、和舍曲林(sertraline)，可以延迟射精，这是它们的副作用。SSRI家族的几乎所有成员都能够延迟射精，只是程度各不相同。氯米帕明是丙咪嗪(imipramine)的氯化类似物，具有抗抑郁和抗痴迷特性，可轻松穿透血脑屏障，单次肠胃外给药后的脑内浓度比血浆浓度高十倍。氯米帕明抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺摄入到中枢神经末梢，可能通过阻断神经元的膜泵来实现，从而增加受体部位的递质单胺浓度。氯米帕明还具有抗胆碱能的特性、弱的抗组胺和抗5-羟色胺的特性，增强去甲肾上腺素和其他作用于中枢神经系统的药物的作用，对心脏具有奎尼丁(quinidine)-样的作用，并可能损害心脏传导。氯米帕明已显示出可以阻止射精而不抑制性高潮。氯米帕明对射精的排泄期有影响，是通过抑制负责精子进程的输精管的纵向纤维收缩，但不影响其环形纤维的收缩活动，环形纤维的收缩起钳子的作用，阻止精液的通过。在预期性行为发生前12～24小时服用25毫克氯米帕明的男性中，到射精的时间显著增加。射精的延迟时间为约1.5～2分钟，最长为约8分钟，这被认为在报道的性满足范围内。另一项研究报道，50mg氯米帕明可使早泄者的高潮时间延长至8分钟以上。在大多数有关PE的研究中，使用氯米帕明作为按需治疗。随着长期使用，氯米帕明和其他抗抑郁药的不良事件增加(Kim et al.,J Urol 159(1998),425-427)。WO 2007/000764 A2公开了一种药物组合物，其包含药学有效量的勃起增强剂例如他达拉非、伐地那非和西地那非，以及药学有效量的射精延迟剂例如氯米帕明，其中所述勃起增强剂和所述射精延迟剂的功效窗口应基本重叠；但是，该方法未获得临床成功或上市批准。
因此，仍然有迫切和未满足的需要提供适当的药物来治疗和预防PE。而且，本发明的一个特定目的是提供一种改良的PE治疗，其包含氯米帕明，但通常与氯米帕明给药有关的不良反应的风险较低或没有风险、或功效增加、或更方便给药。
因此，本发明提供了一种用于治疗和预防早泄(PE)的药物组合物，其包含氯米帕明(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-N,N-二甲基丙-1-胺)或其药学上可接受的盐形式和育亨宾(yohimbine)(17α-羟基-育亨班-16α-羧酸甲酯)或其药学上可接受的盐形式。
本发明因此提供了新的和改进的联合治疗方案，其使用氯米帕明但不良反应(副作用；参见Kim et al.,1998)的风险显著降低和/或疗效增加(主要依赖于氯米帕明的用量，或相比于单独使用氯米帕明，或相比于与其他勃起增强剂例如他达拉非、伐地那非和西地那非联合用药)。
氯米帕明是一种三环抗抑郁药，可抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。它通常用于治疗强迫症(obsessive-compulsive disorder)。为了治疗精神疾病，氯米帕明起始用量为10～25毫克/天，然后需要时逐渐增加至25～150毫克以上/天，每天分几剂给药或仅在就寝时给予一剂
许多患者都足量维持在50～100mg/天的剂量。
当用于治疗精神疾病时，使用氯米帕明的男性和女性中有96％的人遭受性高潮延迟，这是用任何药物抗抑郁引起的性功能障碍的最高比率，这与氯米帕明的强力5-羟色胺能活性相符。与其他三环类抗抑郁药相比，它对多巴胺阻滞和5-羟色胺再摄取的抑制作用更大。这些暗示经由5-HT2受体介导的催乳激素释放和性高潮功能障碍。而且，外周抗毒蕈碱和α肾上腺素能阻断被认为是氯米帕明引起的性功能障碍的原因。关于PE治疗，用氯米帕明单药疗法进行的研究无论是连续给药、还是按需给药都表明，阴道内射精延迟时间(IELT)增加。具体地，用25mg氯米帕明按需治疗导致IELT增加4.05(95％CI：3.26～5.02)倍(Waldinger et al.,EurUrol 46(2004),510-515)。在韩国，氯米帕明用15mg
对PE进行按需治疗。然而，氯米帕明的药代动力学显示患者之间差异很大，例如每天75mg氯米帕明产生的氯米帕明稳态浓度范围约为20～175ng/ml。健康志愿者单次口服50mg和100mg后，报道氯米帕明的血浆峰值浓度分别为28.8±11.2ng/ml(在给药后3～5小时为16.5～53ng/ml)和70～140ng/ml(在给药后1～2.5小时)。报道去甲基氯米帕明(一种活性代谢物)的血浆峰值浓度5.0±1.4ng/ml(2.9～7.8ng/ml)出现在单次口服50mg后的5～12小时。口服氯米帕明从血液中清除的平均半衰期为21小时(12～36小时)，而去甲基氯米帕明的半衰期为36小时(最长9小时)。因此，不经历数天直至数周就达不到稳态浓度。因此，对于本发明而言，优选通过连续给药氯米帕明来治疗PE。
如上所述，许多患者都足量维持每天50～100mg氯米帕明的剂量。然而，根据本发明，优选使用较低剂量并保持每天用于治疗PE的剂量低于50mg，以保持低于治疗精神病的剂量。
因此，根据本发明的药物组合物通常可包含已知的氯米帕明要给药的量和剂量，例如5～150mg氯米帕明(氯米帕明量是指氯米帕明碱的mg)。然而，优选地，在这种典型的氯米帕明治疗方案中使用更低剂量的氯米帕明，例如仅是氯米帕明常规用量的一半或三分之一。因此，根据本发明的优选组合物包含10～50mg氯米帕明，尤其是20～40mg。
氯米帕明在商业上几乎只有盐酸盐形式；然而，根据本发明，也可以使用其他盐形式以及游离碱。
育亨宾据报道因涉及中枢来源的去甲肾上腺素和多巴胺而改善性活力，并改善性行为参数。另外，阴茎的直接血管舒张似乎也有作用。动物研究证实，育亨宾可改善老年雄性大鼠的勃起功能障碍。为数不多的口服或静脉注射单剂育亨宾的药代动力学研究指示出一室或两室消除，消除半衰期小于1小时，但有一种活性代谢产物(11-羟基-育亨宾)表现出6小时的超长半衰期。另外，口服给药的生物利用度个体差异很大(介于7％和87％之间)，这似乎是广泛的肝脏首过代谢的结果。Hsieh等(BJU international 84.4(1999):503-506)报道，抑交感神经剂包括育亨宾可以抑制精囊应对电神经刺激的收缩反应。
同样对于育亨宾，可以使用已有的剂量；但是，本文也优选较低剂量(可选地针对患者个体进行滴定)。因此，本发明的药物组合物优选含有5～150mg育亨宾(育亨宾量是指育亨宾甲酯的mg)。根据本发明的优选实施方案，所述组合物包含10～50mg育亨宾，特别是20～40mg。
育亨宾在商业上也几乎只有盐酸盐形式；然而，根据本发明，也可以使用其他盐形式以及游离酯。
氯米帕明和育亨宾在现有技术中用作组合治疗，但是，那些报道指向完全不同的方向，因此有效地将该组合用于治疗和预防(或改善和减轻)PE是令人惊讶的。
例如，Price等人(J Clin Psychiatry 51(1990),32-33)报道了在患有强迫症和重度抑郁症的患者中用育亨宾成功治疗了氯米帕明诱导的性欲减退。Lecrubier等(JClinPharmacol 12(1981),90-93)显示育亨宾对氯米帕明引起的体位性低血压具有有利效果(被Lacomblez et al.,ClinPharmacolTher 45(1989),241-51证实)。Shekar等(Asian JPharm Clin Res 10(2017),92-96)显示育亨宾未能拮抗氯米帕明引起的雄性大鼠性功能障碍。Hollander等人(J Clin Psychiatry 53(1992),207-209)报告，在氯米帕明治疗过程中遭受性功能副作用(性功能障碍)的六名患者中有五名在育亨宾治疗后感受到性功能的改善。当然，这些报告无一提到PE的治疗，也未建议使用或指示使用氯米帕明和育亨宾来治疗PE，当然不是针对那些没有(尚未)接受氯米帕明治疗的患者。
WO 2005/025550 A1涉及通过肺吸入治疗PE的药物组合物，其包含抗抑郁药，所述抗抑郁药可以是氯米帕明。WO 02/41883 A2也公开了通过施用抗抑郁药来治疗PE的方法，该抗抑郁药可以是三环抗抑郁药，例如氯米帕明。这两份文件在它们那份冗长的可以包括在药物组合物中或与抗抑郁药共同给药的数百种其他活性剂的列表中都提到了育亨宾。然而，这些文件没有为任何组合提供任何合理性，也未披露当包含数百种所列化合物中的一种化合物时的任何效果。而且，它们未提供制备或施用任何这样的组合的可实施的披露。
在本发明的过程中，令人惊讶地发现育亨宾与氯米帕明的组合改善了氯米帕明的功效(增加了IELT)，同时减少了与氯米帕明治疗相关的副作用，例如头晕、消化不良和便秘(参见下文病例报告))。所述功效增加和不利副作用减少都是基于现有技术而言完全出乎意料的。
根据本发明的药物组合物包含氯米帕明和育亨宾，其中氯米帕明与育亨宾的分子比为0.2～5，优选0.5～2，特别是0.8～1.5。
根据本发明的组合物可以利用氯米帕明和/或育亨宾已获批的所有给药途径来给药。口服给药是优选的。尽管每天一次给药是本发明药物组合物的最方便的给药方法，但是所述组合物也可以给患有PE的患者或有患PE的风险的人每天多次给药，例如每天两次或三次。一般而言，给药频率和剂量通常由保持氯米帕明和/或育亨宾的某种血浆水平的需求来决定，例如将氯米帕明的峰值血浆水平保持在20ng/ml或更高。
对于育亨宾而言，在本发明过程中提供的优选血浆水平是在50ng/ml或更高的育亨宾峰值血浆水平(Sturgill et al.,J CardiovascPharmacol,1997.29(6):p.697-703)。
原则上，本发明的PE治疗可以应用于需要治疗或预防PE的任何PE患者(例如也用于有发生PE的风险的患者)。根据本发明的“治疗”也包括显著减轻或改善PE。
特别优选具有以下特征、以下PE病史、或以下发生PE的危险因素的患者：原发性PE和继发性或获得性PE。后者是一小群，即不到10％的有关于PE的抱怨的患者。
本发明特别适合于治疗过去从未用氯米帕明治疗或最近(例如在过去一年或过去6个月内)未用氯米帕明治疗的患者。氯米帕明与育亨宾的组合可以帮助他们治疗仅使用氯米帕明的精神病治疗的继发性性功能影响，例如性快感缺乏症。
根据本发明的药物组合物通常包含药学上可接受的载体。适用于本发明的口服剂型包括片剂、胶囊剂、囊片、溶液剂、混悬剂和/或糖浆剂，还可以包含能或不能被封装或成为舌下制剂的一组粒剂、小珠、粉末、或小丸。此类剂型使用药物制剂领域中已知并在相关教科书中描述的常规方法制备。片剂和胶囊剂代表最方便的口服剂型，它们使用固体药物载体。片剂的制造可以使用标准的片剂加工程序和设备。一种形成片剂的方法是，直接压制只包含一种或多种活性成分或将活性成分与一种或多种载体、添加剂等等组合的粉状、结晶状或粒状的组合物。作为直接压片的替代方法，可以使用湿法制粒或干法制粒工艺制备片剂。片剂也可以模制而不是压制，从湿的或易处理的材料开始；然而，压片和制粒技术是优选的。除了一种或多种活性剂外，为本发明口服制备的片剂可包含其他材料，例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂、等等。粘合剂用于赋予片剂以粘着性，从而确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂材料包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预糊化的淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡、以及天然的和合成的胶(gum)例如阿拉伯胶海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)、和Veegum。通常需要稀释剂来增加体积，以便最终提供实用尺寸的片剂。合适的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。润滑剂用于促进片剂的生产；合适的润滑剂的例子包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硬脂酸。如果有硬脂酸盐，优选其在包含药物的核心部中不超过约2重量％。崩解剂用于促进片剂的崩解，通常是淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、胶或交联的聚合物。填充剂包括，诸如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉末状纤维素和微晶纤维素等材料，以及诸如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠、和山梨糖醇等可溶性材料。稳定剂用于抑制或延迟药物分解反应，包括例如氧化反应。表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂。剂型也可以是胶囊，在这种情况下，含活性剂的组合物可以以液体或固体(包括诸如颗粒、小珠、粉末或小丸等微粒)的形式被封装。合适的胶囊可以是硬的或软的，并且通常由明胶、淀粉、或纤维素材料制成，优选明胶胶囊。两件式硬明胶胶囊优选密封，例如用明胶带等密封。如果含活性剂的组合物以液体形式存在于胶囊中，则需要液体载体来溶解一种或多种活性剂。载体必须与胶囊材料和药物组合物的所有组分相容，并且必须适合摄入。固体剂型，无论是片剂、胶囊剂、囊片、或颗粒剂，在需要时可以包衣以提供延迟释放。具有延迟释放包衣的剂型可以使用标准包衣工艺和设备来制造。这样的工艺对于本领域技术人员而言是已知的，并且在相关教科书中进行了描述。通常，在制备固体剂型之后，使用包衣锅、无气喷涂技术、流化床包衣设备等来施加延迟释放包衣组合物。延迟释放包衣组合物包含聚合物材料，例如，邻苯二甲酸丁酸纤维素，邻苯二甲酸氢纤维素，邻苯二甲酸丙酸纤维素，邻苯二甲酸乙酸聚乙烯酯，邻苯二甲酸乙酸纤维素，偏苯三酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸羟丙基甲基纤维素，琥珀酸二氧丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素，由丙烯酸、甲基丙烯酸、和/或其酯形成的聚合物和共聚物。缓释剂型可以在一段延长的时间内提供药物释放，并且可以延迟释放或者不延迟释放。通常，如本领域普通技术人员将理解的，缓释剂型通过将药物分散在逐渐可生物蚀解(可水解)的材料(例如不溶性塑料、亲水性聚合物、或脂肪化合物)的基质中，或通过用这种材料包衣固态含药剂型来配制。不溶性塑料基质可以包括例如聚氯乙烯或聚乙烯。可用于提供持续释放包衣的亲水性聚合物或基质纤维素聚合物包括但不限于：纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、六氢邻苯二甲酸纤维素、六氢邻苯二甲酸乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形成，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯，与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和甲基丙烯酸三甲基铵乙基氯的三元共聚物(以商品名Eudragit RS出售)的共聚物；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物，和乙烯乙酸乙烯酯共聚物；玉米醇溶蛋白(zein)；以及虫胶(shellac)，氨化虫胶，虫胶乙酰醇，和虫胶硬脂酸正丁酯。用作缓释基质材料的脂肪化合物包括，但不限于，通常的蜡(例如巴西棕榈蜡)和三硬脂酸甘油酯。
根据一个优选的实施方案，根据本发明的药物组合物是片剂。
本发明可以以包含氯米帕明和育亨宾的单一组合药物的形式提供，或者以包含氯米帕明药物组合物和育亨宾药物组合物的药物试剂盒的形式提供，用于治疗或预防PE。所述试剂盒的给药然后以共同给药方式进行。共同给药包括分开给药氯米帕明和育亨宾，但作为同一治疗方案(the same therapeutic treatment program or regimen)的一部分。各组分不必在基本相同的时间施用，若有需要也可以。因此，这种共同给药包括例如以分开的剂量或剂型但在相同时间给予氯米帕明和育亨宾。
根据另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防PE的方法，其中将有效量的氯米帕明或其药学上可接受的盐形式和育亨宾或其药学上可接受的盐形式施用于患有PE或有患PE的风险的患者。
本发明还涉及氯米帕明或其药学上可接受的盐形式和育亨宾(17α-羟基-育亨班-16α-羧酸甲酯)或其药学上可接受的盐形式在制备用于治疗和预防PE的药物或试剂盒中的用途。
本发明通过以下实施例进一步说明，但不限于此。
实施例：
在个人临床经验中，氯米帕明每天给药15～30mg，与育亨宾2mg、每天6片(每日总剂量12mg)联用，从疗效和耐受性角度来看，主观感觉很成功。
病例报告
病例报告1
一名32岁、有原发性PE病史(曾连续6个月每天接受20～40mg帕罗西汀治疗但未成功)的患者，接受持续4周每天一次氯米帕明30mg，联用育亨宾2mg每天6片(每日总剂量12mg)。该治疗被良好耐受，患者报告IELT时间有改善，从插入后半分钟射精到持续九分钟而无需暂停抽动。
病例报告2
一名48岁、有原发性PE病史(舍曲林50～100mg治疗16周未成功)的患者，接受持续4周每天一次氯米帕明30mg，联用育亨宾2mg每天6片(每日总剂量12mg)。该治疗被良好耐受，患者报告IELT从1分钟增加到12分钟。
病例报告3
一名20岁、有原发性PE病史(之前未接受过治疗)的患者，接受连续4天每天一次氯米帕明15mg，联用育亨宾2mg每天3片(每天总剂量6mg)。该治疗被良好耐受，患者报告IELT从2分钟增加到7分钟。
病例报告4
一位66岁、有原发性PE病史(西酞普兰治疗4个月未成功)的患者，接受持续2周每天一次氯米帕明30mg，2周后，持续4周每天两次氯米帕明30mg、联用育亨宾2mg每天6片(每日总剂量12mg)。该治疗被良好耐受，患者报告IELT从1分钟增加到6分钟。
病例报告5
一名42岁的患者抱怨原发性PE。他在性交的6小时前，用30mg氯米帕明治疗，使IELT从1分钟增加到6分钟。但是，该患者报告头晕、消化不良和便秘。然后治疗被改为30mg氯米帕明与6mg育亨宾的组合。IELT进一步增加到8分钟，不再报告副作用。
病例报告6
一名53岁的患者抱怨勃起功能障碍和PE。在治疗开始时，他每天早上和晚上分两次服用育亨宾12mg。从治疗的第二天开始，他描述了勃起得到改善，但腹泻，而且感觉性交时间没有改善。然后将治疗改为30mg氯米帕明和6mg育亨宾的组合。该患者报告IELT从2分钟增加到7分钟，并且勃起良好，不再抱怨腹泻和消化不良。
病例报告7
一名27岁的患者抱怨原发性PE和心因性勃起功能障碍。他在性交前6小时服用了30mg氯米帕明，并在性交前1小时服用了100mg西地那非，但他感到不适，伴有血压低、头痛、头晕，并且由于这些继发影响而不能完成良好的性交。西地那非治疗被中止，给患者服用了6mg育亨宾联合30mg氯米帕明。他报告称IELT从1分钟增加到9分钟，没有头痛或出现低血压，并且能够以良好的勃起轻松地进行性交。
总之，因此观察到，与仅使用氯米帕明的治疗相比，使用氯米帕明和育亨宾的组合治疗导致IELT增加得更多。同时，氯米帕明与育亨宾联用的不良副作用要少于这两种药物单用。
Claims (14)
1.药物组合物，包含氯米帕明(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-N,N-二甲基丙-1-胺)或其药学上可接受的盐形式和育亨宾(17α-羟基-育亨宾-16α-羧酸甲酯)或其药学上可接受的盐形式，用于治疗和预防早泄(PE)。
2.根据权利要求1的用途的药物组合物，其中所述组合物包含5～150mg氯米帕明。
3.根据权利要求1或2所述的用途的药物组合物，其中所述组合物包含10～50mg氯米帕明，尤其是20至40mg。
4.根据权利要求1～3中任一项的用途的药物组合物，其中所述组合物包含5～150mg育亨宾。
5.根据权利要求1～4中任一项的用途的药物组合物，其中所述组合物包含10～50mg育亨宾，特别是20～40mg。
6.根据权利要求1～5中任一项的用途的药物组合物，其中氯米帕明与育亨宾的分子比为0.2～5，优选0.5～2，特别是0.8～1.5。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述组合物每天一次、每天两次或每天三次地施用于患有PE或处于患PE风险中的患者。
8.根据权利要求1～7中任一项的用途的药物组合物，其中所述组合物经口服施用。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述组合物的施用通过将氯米帕明的峰值血浆水平保持在20ng/ml或更高来进行。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述组合物的施用通过将育亨宾的血浆水平保持在50ng/ml或更高来进行。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述患者患有原发性或继发性PE或处于患PE的风险中。
12.一种试剂盒，其包含氯米帕明的药物组合物和育亨宾的药物组合物，用于治疗或预防PE。
13.治疗或预防PE的方法，其中将有效量的氯米帕明或其药学上可接受的盐形式和育亨宾或其药学上可接受的盐形式施用于患有PE或有患PE的风险的患者。
14.氯米帕明或其药学上可接受的盐形式和育亨宾或其药学上可接受的盐形式在制备用于治疗和预防PE的药物或药物试剂盒中的用途。
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