BR112021007839A2 - tratamento e prevenção de ejaculação prematura (ep) - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE EJACULAÇÃO PREMATURA (EP). A presente invenção refere-se à descrição de uma composição farmacêutica compreendendo clomipramina, ou uma forma de sal da mesma farmaceuticamente aceitável, e yohimbina ou uma forma de sal da mesma farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento e na prevenção de EP.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE EJACULAÇÃO PREMATURA (EP)".

[001] A presente invenção refere-se ao tratamento e prevenção de ejaculação prematura (EP).

[002] EP, ejaculação precoce ou rápida é o distúrbio sexual mais comum, afetando homens com uma predominância em torno de 10% durando 1 mês no ano anterior, e uma predominância a vida toda de aproximadamente 30% (Mercer et al., BMJ 327 (2003), 426-427; Montorsi, J Sex Med 2 (2005), Suppl 2, 96-102).

[003] Nenhum fármaco foi aprovado no EC ou pelo FDA na indicação de EP como único agente, nem foi aprovada para qualquer indicação no mundo em combinação. Exceto para Dapoxetina (Priligy®; McMahon, Ther Adv Urol 4 (2012), 233-251), não existe nenhum agente farmacêutico aprovado no EC ou pelo FDA para EP, desse modo os mais disponíveis atualmente usados para essa condição estão sem rótulo. Além disso, a Dapoxetina tem sido controversamente discutida em relação à eficácia e segurança, salientando uma alta necessidade médica não atendida, para uma alternativa farmacológica aprovada (Linton et al., Drug Des Devel Ther 4(2010), 1-6).

[004] WO 03/000343 A2 sugere o uso de inibidores de fosfodiesterase, tais como tadalafil, vardenafil e sildenafil, para tratar ejaculação prematura,

[005] Alguns fármacos psicoativos, particularmente anti- depressivos tricíclicos, tais como clomipramina, e inibidores de reabsorção de serotonina seletiva (SSRIs), tais como fluoxetina, paroxetina e sertralina, podem retardar a ejaculação com um efeito colateral. Quase todos os membros da família SSRI têm mostrado ser capazes de retardar a ejaculação, mesmo para várias extensões.

Clomipramina é um análogo clorinado de imipramina com ambas as propriedades, antidepressante e antiobsessiva, que penetram prontamente na barreira hematoencefálica (sangue do cérebro), alcançando concentrações no cérebro, que são dez vezes maiores do que as concentrações de plasma, depois de uma única dose parenteral.

A clomipramina inibe a absorção de norepinefrina e serotonina nos terminais do nervo central, possivelmente bloqueando a bomba da membrana de neurônios, dessa maneira aumentando a concentração de monoaminas do transmissor, nos locais do receptor.

A clomipramina também possui propriedades anticolinérgicas, propriedades fracas de antiistamina e antiserotonina, potencializa o efeito de norepinefrina, e outros fármacos agindo no sistema nervoso central, têm um efeito do tipo quinidina no coração, e pode conferir condução cardíaca.

A clomipramina tem sido mostrada para bloquear a ejaculação sem reprimir o orgasmo.

Clomipramina tem um efeito sobre a fase excretória da ejaculação, inibindo a contração das fibras longitudinais de dutos deferentes, responsáveis pela progressão do esperma, sem afetar a atividade contráctil de suas fibras circulares, que atuam como um gancho, bloqueando a passagem do sêmen.

Um aumento significativo em tempo para ejaculação, tem sido demonstrado em homens que tomam 25 miligramas de clomipramina 12 a 24 horas antecipadas, antes da atividade sexual.

A latência para a ejaculação varia de cerca de 1,5 a 2 minutos até cerca de 8 minutos, que foi considerado ser na faixa em que a satisfação sexual foi relatada.

Outro estudo relatou que 50 mg de clomipramina pode estender o tempo para o climax em ejaculadores prematuros, para mais do que 8 minutos.

Em estudos mais disponíveis sobre EP, a clomipramina foi usada como em tratamento de demanda.

Com uso crônico, eventos adversos de clomipramina e outros antidepressivos aumentam (Kim et al., J Urol 159 (1998), 425-427). WO 2007/000764

A2 divulga uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz, de um agente que aumenta a ereção, tal como tadalafil, vardenafil e sildenafil, e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente retardando a ejaculação, tal como clomipramina, em que uma janela de eficácia do agente intensificando a ereção, e a janela de eficácia do dito agente retardando a ejaculação deve substancialmente se sobrepor; entretanto, também esta abordagem não resulte em sucesso clínico ou autorização de mercado.

[006] Desta maneira, ainda existe uma necessidade urgente e não atendida, para fornecer medicação apropriada para o tratamento e a prevenção de EP. Além do mais, é um objetivo específico da presente invenção fornecer um tratamento de EP melhorado compreendendo clomipramina, mas com risco mais baixo ou sem risco de reações adversas, geralmente conectadas com a administração de clomipramina, ou com eficácia aumentada, ou com modo de adminstiração mais conveniente.

[007] Desta maneira, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo clomipramina (3-(3-cloro- 10,11-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ila)-N,N-dimetilpropan-1-amina) ou uma forma de sal da mesma farmaceuticamente aceitável, e yoimbina (17α-hidróxi-yoimban-16α-metil éster de ácido carboxílico), ou uma forma de sal da mesma farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento e prevenção de ejaculação prematura (EP).

[008] A presente invenção desta maneira fornece um novo e melhorado regime de combinação de tratamento usando clomipramina, mas com risco significativamente diminuído de reações adversas (efeitos colaterais; ver Kim et al., 1998), e/ou (dependendo principalmente das quantidades de clomipramina administrada, ou comparado à clomipramina só ou combinada com outro agente de aumento de ereção, tais como tadalafil, vardenafil e sildenafil) com eficácia aumentada.

[009] Clomipramina é um anti-depressivo tricíclico, que inibe a reabsorção de noradrenalina e serotonina. Ela é comumente usada no tratamento de distúrbios obsessivos-compulsivos. Para tratar distúrbios psiquiátricos, a clomipramina é dada como 10-25 mg/dia inicialmente, e aumentando gradativamente para 25 a 150 mg/dia e mais, se necessário, dividida em diversas doses por todo o dia, ou como uma dose única na hora de dormir (Anafranil®). Muitos pacientes são adequadamente mantidos em doses entre 50-100 mg/dia.

[0010] Quando usada para tratar distúrbios psiquiátricos, foi mostrado sobre clomipramina, que 96% de homens e mulheres sofreram de orgasmo demorado (atrasado), representando a taxa mais alta de disfunção sexual induzida por antidepressivo com qualquer medicação, e ela foi consistente com a atividade serotonérgica potente de clomipramina. Comparado a outros antidepressivos tricíclicos, ela tem um efeito maior sobre o bloqueio de dopamina e inibição de reabsorção de serotonina. Esses implicam para a liberação de prolactina e disfunção orgásmica, mediada através de receptores 5- HT2. Além do mais, o bloqueio periférico antimuscarínica e α adrenérgico, têm sido implicados como causa de disfunção sexual induzida por clomipramina. Em relação ao tratamento de EP, estudos com monoterapia de clomipramina como dosagem contínua, como também dosagem sob demanda, têm mostrado aumentos no tempo de latência de ejaculação intravaginal (IELT). Em particular, o tratamento sob demanda com 25 mg de clomipramina leva a um aumento de 4,05 vezes (95% de CI:3.26–5.02) do IELT (Waldinger et al., Eur Urol 46 (2004), 510-515). Na Coreia do Sul, a clomipramina é dada como um tratamento de demanda para EP, usando 15 mg (Condencia®). Entretanto, a farmacocinética de clomipramina mostra uma alta variabilidade entre pacientes, por exemplo 75 mg de clomipramina diariamente produz concentrações de estado firme de clomipramina variando de cerca de 20 a 175 ng/ml. Seguindo doses orais únicas de 50 mg e 100 mg em concentrações de plasma de pico de voluntários saudáveis, de clomipramina de 28.8 ± 11,2 ng/ml (na faixa de 16,5 a 53 ng/ml em 3 a 5 horas pós dose) e 70-140 ng/ml (em 1 a 2,5 horas pós dose), respectivamente têm sido relatadas. Concentrações de pico de plasma de desmetilclomipramina (um metabólito ativo) de 5,0 ± 1,4 ng/ml (faixa de 2,9 a 7,8 ng/ml), têm sido relatadas ocorrer entre 5 a 12 hours depois de uma dose oral única de 50 mg. A clomipramina oral é eliminada do sangue com uma média de vida de 21 horas (variando de 12-36 h), e desmetilclomipramina, com uma média de vida de 36 horas (até 9 horas). Desta maneira, concentrações em estado estável não são realizadas antes de diversos dias a semanas. Desta maneira, é preferido para a presente invenção administrar clomipramina através de dosagem contínua para tratar EP.

[0011] Como descrito acima, muitos pacientes são adequadamente mantidos em doses entre 50-100 mg de clomipramina/dia. Entretanto, de acordo com a presente invenção, é preferido usar dosagem mais baixa e manter a dose para tratar EP abaixo de 50 mg por dia, a fim de permanecer abaixo a dose que é terapeuticamente usada em distúrbios psiquiátricos.

[0012] Por conseguinte, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, pode geralmente conter as quantidades e dosagens conhecidas de clomipramina para ser administradas, por exemplo de 5 a 150 mg de clomipramina (quantidades de clomipramina são destinadas para ser definidas como mg da base de clomipramina). Preferivelmente, entretanto, dosagens mais baixas de clomipramina são usadas em tal regime de clomipramina típico, por exemplo, somente a metade ou um terço das quantidades de clomipramina usuais. Por conseguinte, uma composição preferida de acordo com a presente invenção, contém 10 a 50 mg de clomipramina, especialmente 20 a 40 mg.

[0013] A clomipramina é usada comercialmente quase exclusivamente como o sal de cloridrato; entretanto, outras formas de sal, como também a base livre, podem também ser usadas de acordo com a presente invenção.

[0014] Yohimbina é mencionada para melhorar a atividade sexual, por envolver noradrenalina e dopamina de origem central, e para melhorar os parâmetros comportamentais sexuais. Adicionalmente, vasodilatação direta no pênis parece desempenhar um papel. Estudos em animais confirmam que yohimbine melhora a disfunção da ereção em ratos machos idosos. Um número limitado de estudos farmacocinéticos de dose única de yohimbine, administrada pelas vias oral ou intravenosa, indica uma ou duas eliminações compartimentais, com uma eliminação da média de vida de <1 h, embora um metabólito ativo (11-hidróxi-yohimbina) mostre uma eliminação mais longa da média de vida de 6 horas. Em adição, a administração oral é associada com biodisponibilidade variável em alto grau (entre 7 e 87%), que parece ser o resultado de extenso metabolismo hepático de primeira passagem. Hsieh et al. (BJU international 84.4 (1999): 503- 506) relatam que agentes simpatolíticos incluindo yohimbina, podem reprimir a resposta seminal contrátil da vesícula para a estimulação do nervo elétrico.

[0015] Também para yohimbina, as dosagens estabelecidas podem ser aplicadas; entretanto, aqui também, doses mais baixas são preferidas (opcionalmente titulada para paciente individual). Por conseguinte, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, preferivelmente contém 5 a 150 mg de yohimbina (quantidades de yohimbina são destinadas para ser definidas como mg do metil éster de yohimbina). De acordo com modalidades preferidas da presente invenção, a composição contém 10 a 50 mg de yohimbina, especialmente 20 a 40 mg.

[0016] Yohimbina é também usada comercialmente, quase exclusivamente como sal de cloridrato; entretanto, outras formas de sal como também éster livre, podem também ser usadas de acordo com a presente invenção.

[0017] Clomipramina e yohimbine foram usadas na técnica anterior como combinação de tratamentos, entretanto, esses relatórios apontaram em uma direção completamente diferente, de tal maneira que o uso eficaz desta combinação, para o tratamento e prevenção (ou melhora de alívio) de EP foi surpreendente.

[0018] Por exemplo, Price et al. (J Clin Psychiatry 51 (1990), 32- 33) reportaram um tratamento bem sucedido da anorgasmia, induzido por clomipramina com yohimbina, em um paciente com distúrbio compulsivo obsessivo e depressão maior. Lecrubier et al. (J Clin Pharmacol 12 (1981), 90-93) mostraram que yohimbine tinha efeitos favoráveis em hipotensão ortostática induzida pela clomipramina (confirmado por Lacomblez et al., Clin Pharmacol Ther 45 (1989), 241- 51). Shekar et al. (Asian J Pharm Clin Res 10 (2017), 92-96) mostraram que yohimbina falhou para antagonizar a disfunção sexual induzida por clomipramina em ratos machos. Hollander et al. (J Clin Psychiatry 53 (1992), 207-209) reportou que cinco de seis pacientes que sofreram efeitos colaterais sexuais (disfunção sexual), no curso do tratamento com clomipramina, experimentaram funcionamento sexual melhorado depois do tratamento com yohimbine. É claro que, nenhum desses relatórios se referiu ao tratamento de EP, nem sugeriu o uso ou indicou usar clomipramina e yohimbina para o tratamento de EP, é claro que não para pacientes que não foram (ainda) tratados com clomipramina.

[0019] WO 2005/025550 A1 se refere às composições farmacêuticas compreendendo um antidepressivo, que pode ser clomipramina, para tratar EP através de inalação pulmonar. WO 02/41883 A2 também divulga um método para tratamento de EP, através da administração de um fármaco antidepressivo, que pode ser um antidepressivo tricíclico tal como clomipramina. Ambos os documentos mencionam yohimbina em listas de lavanderia de centenas de agentes ativos adicionais, que podem ser incluídos na composição farmacêutica, ou co-administrados com o antidepressivo. Entretanto esses documentos não fornecem qualquer rotacional para qualquer combinação, ou divulga qualquer efeito de incluir uma das centenas de compostos listados. Além do mais, eles não fornecem uma descrição ativando para a preparação ou administração de qualquer uma de tais combinações.

[0020] No curso da presente invenção foi surpreendentemente descoberto que combinando yohimbina com clomipramina, melhora a eficácia de clomipramina (aumenta IELT), e ao mesmo tempo reduz efeitos colaterais associados com o tratamento de clomipramina tal como tonturas, dispepsia e constipação (ver Relato de Casos aqui no presente abaixo). Ambos, a eficácia aumentada e os efeitos colaterais reduzidos, foram completamente inesperados com base na técnica anterior.

[0021] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém clomipramina e yohimbina, em que a proporção molecular de clomipramina para yohimbina é de 0,2 para 5, preferivelmente de 0,5 para 2, especialmente de 0,8 para 1,5.

[0022] A administração da composição de acordo com a presente invenção, é possível por todas as vias de administração, autorizadas para clomipramina e/ou yohimbina. A adminstração oral é preferida. Embora em uma vez por dia, a administração é a maneira mais conveniente de administrar a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, a composição também pode ser administrada mais de uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia para um paciente que sofre de EP, ou que está em risco de sofrer de EP. Em geral, a frequência de administração e dosagens, são geralmente orientadas pela necessidade de manter um certo nível de plasma de clomipramina e/ou yohimbina, por exemplo, um pico do nível de plasma de clomipramina a 20 ng/ml ou mais alto.

[0023] Para yohimbina, um nível de plasma preferido, para ser fornecido dentro do curso da presente invenção, é um pico do nível de plasma de yohimbina a 50 ng/ml ou mais alto (Sturgill et al., J Cardiovasc Pharmacol, 1997. 29(6): p. 697-703).

[0024] Em princípio, o tratamento de EP da presente invenção, pode ser aplicado para qualquer paciente de EP, com necessidade de tratamento ou prevenção de EP (por exemplo, também para pacientes que têm um risco de desenvolver EP). O "tratamento" de acordo com a presente invenção também inclui um alívio significativo ou melhoramento de EP.

[0025] Particularmente preferidos são pacientes que têm as características a seguir, o histórico médico de EP a seguir, ou os fatores de risco a seguir, para desenvolver EP: EP primário e secundário ou EP adquirido. O último é um grupo pequeno, isto é, menos de 10% dos pacientes que se queixam de EP.

[0026] A presente invenção é especificamente apropriada para tratar pacientes que não tiveram sido tratados com clomipramina no passado, ou que não tiveram sido tratados com clomipramina no passado recente, por exemplo no último ano ou nos últimos 6 meses. A combinação de clomipramina com yohimbina pode ajudá-los a tratar os efeitos sexuais secundários de tratamento psiquiátrico com clomipramina somente tal como anorgasmia.

[0027] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, normalmente compreende um transportador farmaceuticamente aceitável.

Formas de dosagem oral apropriadas para a presente invenção incluem comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, soluções, suspensões e/ou xaropes, e podem também compreender uma pluralidade de grânulos, contas (esferas), pós ou peletes que podem ser ou podem não ser formulações encapsuladas ou sublinguais.

Tais formas de dosagem são preparadas usando métodos convencionais, conhecidos daqueles no campo da formulação farmacêutica, e descritas nos livros de testos pertinentes.

Comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem oral mais convenientes, caso em que veículos farmacêuticos sólidos são empregados.

Comprimidos podem ser manufaturados usando procedimentos e equipamentos de processamento de comprimido padrão.

Um método para a formação de comprimidos é por compressão direta de uma composição em pó, cristalina ou granular contendo o(s) agente(s) ativo(s), só ou em combinação com um ou mais veículos, aditivos ou similares.

Como uma alternativa para a compressão direta, os comprimidos podem ser preparados usando processos de granulação úmida ou granulação seca.

Comprimidos também podem ser moldados em vez de comprimidos, começando com um material úmido ou tratável de outra maneira; entretanto, técnicas de compressão e granulação são preferidas.

Em adição ao(s) agente(s) ativo(s), comprimidos preparados para administração oral para a presente invenção, podem conter materiais tais como aglutinantes, diluentes, lubrificantes, desintegrantes, agentes de enchimento, estabilizadores, tensoativos, agentes corantes, e similares.

Aglutinantes são usados para conferir qualidades coesivas para um comprimido, e desse modo garantir que o comprimido permanece intacto depois da compressão.

Materiais aglutinantes apropriados incluem, mas não são limitados a amido (incluindo amido de milho e amido pré-gelatinizado), gelatina, açúcares (incluindo sacarose, glucose, dextrose e lactose), polietileno glicol, ceras e gomas naturais e sintéticas, por exemplo, alginato de sódio de acácia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluindo hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metil celulose, etil celulose, hidroxietil celulose e similares), e Veegum.

Diluentes são tipicamente necessários para aumentar a massa, de maneira que um comprimido de tamanho prático seja em última análise fornecido.

Diluentes apropriados incluem fosfato dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caolim, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó.

Lubrificantes são usados para facilitar a manufatura do comprimido; exemplos de lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio e ácido esteárico.

Estearatos, se presentes, preferivelmente representam não mais do que aproximadamente 2 % em peso do núcleo contendo o fármaco.

Desintegrantes são usados para facilitar a desintegração do comprimido, e são geralmente amidos, argilas, celuloses, alginas, gomas ou polímeros reticulados.

Agentes de enchimento incluem, por exemplo, materiais tais como dióxido de silicone, dióxido de titânio, alumina, talco, caolim, celulose em pó e celulose microcristalina, como também materiais solúveis tais como manitol, urea, sacarose, lactose, dextrose, cloreto de sódio e sorbitol.

Estabilizadores são usados para inibir ou retardar as reações de decomposição do fármaco, que incluem, a título de exemplo, reações oxidativas.

Tensoativos podem ser agentes ativos de superfície aniônicos, catiônicos, anfotéricos ou naniônicos.

A forma de dosagem pode ser também uma cápsula, no caso em que a composição contendo agente ativo, pode ser encapsulada na forma de um líquido ou sólido (incluindo particulados tais como grânulos, contas, pós ou peletes). Cápsulas apropriadas podem ser duras ou moles, e geralmente são feitas de gelatina, amido ou um material celulósico, com cápsulas de gelatina preferidas.

Cápsulas de gelatina dura de duas peças são preferivelmente lacradas, tal como com faixas de gelatina ou similares.

Se a composição contendo agente ativo está presente dentro da cápsula na forma líquida, um veículo líquido é necessário para dissolver o(s) agente(s) ativo(s). O veículo deve ser compatível com o material da cápsula e todos os componentes da composição farmacêutica, e deve ser apropriado para ingestão.

Formas de dosagem sólidas, sejam comprimidos, cápsulas, capsulas de gel, ou particulados, podem, se desejado ser revestidos de maneira a fornecer liberação demorada.

Formas de dosagem com revestimentos de liberação demorada, podem ser manufaturados usando procedimentos e equipamentos de revestimento padrão.

Tais procedimentos são conhecidos daqueles versados na técnica, e descritos nos livros de texto pertinentes.

Geralmente, depois da preparação da forma de dosagem sólida, uma composição de revestimento de liberação retardada é aplicada, usando uma vasilha de revestimento, uma técnica de spray sem ar, um equipamento de revestimento de leito fluidizado, ou similares.

As composições de revestimento de liberação retardada compreendem um material polimérico, por exemplo, ftalato de butirato de celulose, ftalato de hidrogênio de celulose, ftalato de propianato de celulose, ftalato de acetato de polivinil, ftalato de acetato de celulose, trimetilato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, acetato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de dioxipropil metilcelulose, carboximetil etilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, polímeros e copolímeros formados de ácido acrílico, ácido metacrílico e/ou ésteres dos mesmos.

Formas de dosagem de liberação sustentada fornecem, para a liberação do fármaco, um período de tempo prolongado, e podem ou não podem ser de liberação retardada.

Geralmente, como será percebido por aqueles de conhecimento comum na técnica, formas de dosagem de liberação sustentada são formuladas dispersando um fármaco dentro de uma matriz de um material paulatinamente bioerodível (hidrolizável) tal como um plástico insolúvel, um polímero hidrofílico, ou um composto gorduroso, ou revestindo um sólido, forma de dosagem contendo fármaco com tal material.

Matrizes de plástico insolúvel podem ser compreendidas de, por exemplo, cloreto de polivinil ou polietileno.

Polímeros hidrofílicos úteis para fornecer um revestimento de liberação sustentada, ou polímeros de matriz celulósica incluem, sem limitação: polímeros celulósicos tais como hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metil celulose, metil celulose, etil celulose, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, trimetilato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, celulose de hexaidroftalato, celulose de acetato de hexaidroftalato, e carboximetilcelulose de sódio; polímero de ácido acrílico e copolímeros, preferivelmente formados de ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres de alquila de ácido acrílico, ésteres de alquila de ácido metacrílico e similares, por exemplo, copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou metacrilato de etila, com um terpolímero de acrilato de etila, metacrilato de metila e cloreto de trimetilamonioetil metacrilato preferido (vendido sob o nome comercial Eudragit RS); polímeros e copolímeros de vinilo, tais como polivinil pirrolidona, acetato de polivinil, ftalato de polivinilacetato, copolímero de ácido de vinilacetato crotônico, e copolímeros de etilenovinil acetato; zeína; e goma-laca, goma-laca amonizada, acetil álcool de goma-laca, e goma- laca n-butil estearato.

Compostos gordurosos para uso como um material de matriz de liberação sustentada incluem, mas não são limitados a, geralmente ceras (por exemplo, cera de carnaúba) e tristearato de glicerila.

[0028] De acordo com uma modalidade preferida, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma formulação de comprimido.

[0029] A presente invenção pode ser fornecida como um fármaco de combinação única, compreendendo clomipramina e yohimbina, ou como um kit de fármaco compreendendo uma composição farmacêutica de clomipramina, ou uma composição farmacêutica de yohimbina, para uso no tratamento ou prevenção de EP. A administração do kit é depois realizada como co-administração. Co- administração inclui administrar clomipramina e yohimbina separadamente, mas como parte do mesmo programa de tratamento ou regime terapêutico. Os componentes necessitam, não necessariamente, ser administrados a essencialmente ao mesmo tempo, embora eles podem se assim desejado. Desse modo, tal co- administração inclui, por exemplo, administrar clomipramina e yohimbina como dosagens ou formas de dosagem separadas, mas ao mesmo tempo.

[0030] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de EP, em que uma quantidade eficaz de clomipramina, ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, e yohimbina ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, são administrados para um paciente que sofre de EP, ou que está em risco de sofrer de EP.

[0031] A presente invenção também se refere ao uso de clomipramina, ou uma forma de sal da mesma farmaceuticamente aceitável, e yohimbina (metil éster de ácido 17α-hidróxi-yohimban-16α- carboxílico), ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, para a manufatura de um fármaco ou um kit de fármacos, para uso no tratamento e prevenção de EP.

[0032] A presente invenção será adicionalmente ilustrada através dos exemplos a seguir, mas sem estar restrita para esse fim. Exemplos:

[0033] Em experiência clínica pessoal, clomipramina é dosada entre 15 e 30 mg uma vez por dia, combinada com yohimbina de 2 mg, 6 comprimidos por dia (dose diária total de 12 mg), ambas com bom sucesso subjetivo, a partir de uma perspectiva de eficácia e tolerabilidade. Relatos de Casos Relato de Caso 1

[0034] Um paciente de 32 anos de idade com um histórico de EP primário (que foi tratado sem sucesso, com 20 a 40 mg de paroxetina diariamente por

[0035] 6 meses, recebeu doses de clomipramina doses de 30 mg uma vez por dia durante 4 semanas, combinada com yohimbina de 2 mg, 6 comprimidos por dia (dose diária total de 12 mg). O tratamento foi bem tolerado e o paciente reportou uma melhoria no tempo de IELT, de meio minuto de penetração antes da ejaculação a nove minutos, sem a necessidade de praticar exercícios de suspensão. Relato de Caso 2

[0036] Um paciente de 48 anos de idade com um histórico de EP primária (que foi tratado sem sucesso com sertralina 50-100 mg por 16 semanas, recebeu doses de clomipramina de 30 mg uma vez por dia por 4 semanas, combinada com yohimbina de 2 mg, 6 comprimidos por dia (dose diária total de 12 mg). O tratamento foi bem tolerado e o paciente reportou um aumento do IELT de 1 min para 12 minutos. Relato de Caso 3

[0037] Um paciente de 20 anos de idade com um histórico de EP primária (que não foi tratado antes de receber doses de clomipramina de 15 mg uma vez por dia durante 4 dias, combinado com yohimbina de 2 mg, 3 comprimidos por dia (dose diária total de 6 mg). O tratamento foi bem tolerado e o paciente reportou melhoramento do IELT de 2 minutos para 7 minutos. Relato de Caso 4

[0038] Um paciente de 66 anos de idade com um histórico de EP primária (que foi tratado sem sucesso com citalopram por 4 meses, recebeu doses de clomipramina de 30 mg uma vez por dia durante 2 semanas, e depois de 2 semanas a dose foi de 30 mg duas vezes por dia durante 4 semanas, combinada com yohimbina de 2 mg, 6 comprimidos por dia (dose diária total de 12 mg). O tratamento foi bem tolerado e o paciente reportou melhoramento no IELT de 1 minuto para 6 minutos. Relato de Caso 5

[0039] Um paciente de 42 anos de idade reclamou sobre EP primário. Ele tinha sido tratado com uma dose de 30 mg clomipramina 6 horas, antes da relação sexual, que melhorou o IELT de 1 minuto para 6 minutos. Entretanto, o paciente reportou tonturas, dispepsia e constipação. O tratamento foi então mudado para uma combinação de 30 mg de clomipramina com 6 mg de yohimbina. O IELT depois aumentou para 8 minutos e efeitos colaterais não mais foram reportados. Relato de Caso 6

[0040] Um paciente de 53 anos de idade reclamou sobre disfunção eréctil e EP. No início do tratamento ele recebeu 12 mg de yohimbina diariamente tomada em duas doses, pela manhã e à tarde. Ele descreveu ereções melhoradas mas também diarréia, a partir do segundo dia do tratamento, e não sentiu melhora no tempo de relação sexual. O tratamento foi depois trocado para uma combinação de 30 mg de clomipramina e 6 mg de yohimbina. O paciente reportou uma melhora do IELT de 2 para 7 minutos como também uma boa ereção,

sem mais nenhuma reclamação sobre diarréia e dispepsia. Relato de Caso 7

[0041] Um paciente de 27 anos de idade reclamou sobre EP primário, e sobre disfunção erétil psicogênica. Ele tinha tomado 30 mg de clomipramina 6 horas e 100 mg de sildenafil uma hora, antes da relação sexual, mas se sentiu mal, com a pressão sanguínea baixa, dores de cabeça, tonturas, e não foi capaz de realizar uma boa relação sexual por causa destes efeitos secundários. O tratamento com sildenafil foi descontinuado e o paciente recebeu 6 mg de yohimbina, em combinação com 30 mg de clomipramina. Ele reportou uma melhoria em IELT de 1 minuto para 9 minutos, sem dores de cabeça ou aparecimento de pressão sanguínea baixa, e foi capaz de realizar uma relação sexual com uma boa ereção e sem qualquer dificuldade.

[0042] Em resumo, desse modo foi observado que o tratamento com a combinação de clomipramina e yohimbina leva a um maior aumento em IELT, do que o tratamento com clomipramina somente. Ao mesmo tempo, menos efeitos colaterais adversos foram reportados com a combinação de clomipramina com yohimbina, do que com qualquer um dos dois agentes sozinhos.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para uso no tratamento e prevenção de ejaculação prematura (EP), caracterizada pelo fato de que compreende: clomipramina (3-(3-cloro-10,11-diidro-5H- dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina), ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e yohimbina (metil éster de ácido 17α-hidróxi-yohimban-16α- carboxílico), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

2. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém 5 a 150 mg de clomipramina.

3. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que contém 10 a 50 mg de clomipramina, especialmente 20 a 40 mg.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que contém 5 a 150 mg de yohimbina.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que contém 10 a 50 mg de yohimbina, especialmente 20 a 40 mg.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a proporção molecular de clomipramina para yohimbina é de 0,2 a 5, preferivelmente de 0,5 a 2, especialmente de 0,8 para 1,5.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende instruções para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, para um paciente que sofre de EP ou estando em risco de sofrer de EP.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que contém instruções para administração oral da mesma.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a administração da composição é realizando mantendo o nível de pico do plasma de clomipramina a 20 ng/mL ou mais alto.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a administração da composição é realizada mantendo o nível de plasma de yohimbina a 50 ng/mL ou mais alto.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o paciente sofre de EP primária ou secundária, ou está em risco de sofrer de EP.

12. Kit para o tratamento ou prevenção de EP, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica de clomipramina, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma composição farmacêutica de yohimbina, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

13. Uso de clomipramina, ou de uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e yohimbina, ou de uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um fármaco ou um kit de fármacos, para uso no tratamento e prevenção de EP.

14. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.