WO2011137601A1 - 左旋氨氯地平复方药物制剂 - Google Patents

左旋氨氯地平复方药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
WO2011137601A1
WO2011137601A1 PCT/CN2010/074130 CN2010074130W WO2011137601A1 WO 2011137601 A1 WO2011137601 A1 WO 2011137601A1 CN 2010074130 W CN2010074130 W CN 2010074130W WO 2011137601 A1 WO2011137601 A1 WO 2011137601A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
levamlodipine
group
pharmaceutical preparation
compound
compound pharmaceutical
Prior art date
Application number
PCT/CN2010/074130
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
杨彦玲
薛传校
张喜田
李环
宋森涛
Original Assignee
施慧达药业集团(吉林)有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 施慧达药业集团(吉林)有限公司 filed Critical 施慧达药业集团(吉林)有限公司
Publication of WO2011137601A1 publication Critical patent/WO2011137601A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmacy, in particular to a compound pharmaceutical preparation of levamlodipine. Background technique
  • hypertension is the result of different pathophysiological mechanisms.
  • a hypotensive drug cannot simultaneously act on these pathogenesis, and increasing the dose can only cause unnecessary side effects and stimulate the body's compensatory mechanism. , partially offset the antihypertensive effect obtained by increasing the dose.
  • the purpose of antihypertensive therapy for patients with hypertension is to try to reduce the patient's blood pressure to a normal range or acceptable level, reduce the risk of target organ damage caused by high blood pressure, and at the same time minimize the risk of antihypertensive drugs.
  • Side effects, and studies have found that the antihypertensive effect of most antihypertensive drugs is not enhanced with increasing dose, but the side effects are increased with increasing dose. Therefore, the combination of two or more drugs is an effective method for the treatment of hypertension. When a patient fails to meet the standard dose of blood pressure, it is recommended to use a combination regimen including a combination preparation.
  • Levoamlodipine is the first chiral resolution optical pure drug in China. It is also the world's first chiral antihypertensive drug. It is a long-acting, basic dihydropyridine calcium antagonist. It acts through a site (N-site) linked to dihydropyridine on the cell, blocks calcium ions from entering the myocardium and vascular smooth muscle cells, relaxes smooth muscle, reduces vascular resistance, and lowers blood pressure. Current clinical trial evidence indicates that the therapeutic dose of levamlodipine has little or no effect on cardiac contractility and atrioventricular conduction, and is the least stimulating effect on sympathetic nerves in calcium antagonists.
  • ⁇ - ⁇ -blocking drugs are gradually being widely used.
  • ⁇ -blocking causes blood vessels to dilate and reduces peripheral vascular resistance, lowering blood pressure, and has a beneficial effect on blood lipids and insulin resistance.
  • the ⁇ -blocking effect reduces the amount of cardiac output, the body produces an adaptive response, and the peripheral vascular resistance decreases; reduces the nerve conduction of sympathetic nerve fibers, blocks the sympathetic nerves, inhibits the release of norepinephrine; blocks the renal beta receptor , inhibits the release of renin, which causes a drop in blood pressure.
  • ⁇ -blockade can also inhibit reflex tachycardia caused by ⁇ -blockade.
  • the mechanism may be that beta blockade can cause weight gain, decreased enzyme activity in the body (especially skeletal muscle lipoprotein lipase), changes in insulin clearance and excretion ability, and decreased peripheral blood flow to reflect reflex peripheral vascular resistance. Elevation, the above effects can be alleviated by the simultaneous alpha blockade effect, so the synergistic improvement of antihypertensive effect, while the metabolic side effects caused by simple beta blockade are correspondingly reduced.
  • alpha and beta blockers is significantly superior to beta blockers in antihypertensive therapy, with no obvious disorders of glycolipid metabolism, and can be used as hypertension with sympathetic activation or angina, ventricular arrhythmias, and The first choice for patients with heart failure.
  • ⁇ - ⁇ -blockers also have shortcomings of ⁇ - and ⁇ -blockers, which may cause bradycardia in patients. Summary of the invention
  • the present invention is directed to the side effects of levoamlodipine in the prior art which are susceptible to reflex tachycardia during the depressurization of the drug alone, and aims to provide a compound preparation of levamlodipine.
  • the levamlodipine compound pharmaceutical composition of the present invention comprises levamlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a ⁇ -alpha blocker.
  • ⁇ - ⁇ receptor blocker is carvedilol, labetalol or arolol.
  • the structure of levamlodipine of the present invention is as shown in Formula I, and can be obtained by the methods described in Chinese Patent Publications CN00102701.8 and CN03821593.4: Cavidia
  • the weight ratio of the levamlodipine to the carvedilol is 1: 0.25-60, preferably 1: 2-8; the levamlodipine and the labetalol
  • the weight ratio is 1: 5-800, preferably 1: 40-320; alternatively, the weight ratio of the levamlodipine to the arolol is 1: 0.25-60, preferably 1: 2-12.
  • the content of the levamlodipine is 0.05-10% by weight, preferably 0.125-2.5% by weight; the content of the carvedilol is 0.25-30% by weight, preferably 0.5-10% by weight,
  • the content of labetalol is from 5 to 80% by weight, preferably from 10 to 60% by weight, or the content of the arolol is from 0.25 to 30% by weight, preferably from 0.5 to 15% by weight.
  • the pharmaceutically acceptable salt is selected from one or more of the group consisting of: besylate, oxime sulfonate, acetate, aspartate, tartrate, maleate, sulfate , hydrochloride and hydrobromic acid Salt, preferably benzenesulfonate.
  • the levamlodipine compound pharmaceutical preparation of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable excipient, for example, one or more selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, lactose, and hydroxyindole.
  • a pharmaceutically acceptable excipient for example, one or more selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, lactose, and hydroxyindole.
  • Excipients can be added in conventional amounts well known to those of ordinary skill in the art.
  • the levamlodipine compound pharmaceutical preparation of the present invention may further comprise: a pharmaceutically acceptable diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, and/or a flavoring agent.
  • the levamlodipine compound pharmaceutical preparation of the present invention may be in any form of preparation, preferably an oral preparation, and the oral preparation may be in the form of a solution, a suspension, a tablet, a pill, a capsule, a powder or the like.
  • oral preparation may be in the form of a solution, a suspension, a tablet, a pill, a capsule, a powder or the like.
  • the levamlodipine compound pharmaceutical preparation of the present invention may also be a controlled release dosage form such as a sustained release preparation or an immediate release preparation, and such a controlled release preparation can be prepared according to a method known to a person skilled in the art.
  • the positive progress of the present invention is as follows:
  • the present invention combines levamlodipine with a ⁇ - ⁇ blocker, and has a good synergistic antihypertensive effect with each other. While achieving the same or even better blood pressure lowering effect, the dosage of levamlodipine and ⁇ - ⁇ receptor blocker can be reduced, and the adverse reactions caused by large doses of single drug are reduced, and the patient's compliance is good. It can also reduce the incidence of cardiovascular and cerebrovascular events and improve the quality of life of patients.
  • ⁇ -alpha blockers can also inhibit reflex tachycardia caused by levamlodipine. detailed description
  • L-Amlodipine Benzate is based on L-Amlodipine
  • the single-agent group 1, the single-agent group, the single-agent group 3, the single-agent group 4, the compound group 1, the compound group 2, the compound group 3, the compound group 4, the compound group 5, and the compound group 6 had a blood pressure reduction rate of 19.2%. 15.2%, 15.0%, 13.5%, 28.2%, 30.6%, 30.0%, 31.3%, 27.6%, 30.7%.
  • Table 2 Effect of administration of levamlodipine, ⁇ -alpha blocker and its combination on blood pressure in SHR rats
  • KPa KPa (KPa) (KPa) (KPa) (KPa) (KPa) (KPa) (KPa) (KPa) Model Group 23.1 1 ⁇ 1 .31 23. .24 ⁇ 1 .20 23. 60 ⁇ 1 .15 23. .49 ⁇ 1 .43 23 .21 ⁇ 1.35
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 L-Ammonia benzenesulfonate 1.39 (phase 1.39 (phase 1.73 (phase 1.39 (phase 0.867 1.39 (phase 1.39 (phase of chlorhexidine ( g) When left as the left as the left as the left is left (quite as when the left is in the left spirulina chloride spirometry) in the left-handed amlodipine lg amlodipine lg) ⁇ lg ) level lg) horizon lg)
  • Example 8 Example 9
  • Example 10 Example 11
  • Example 12 Example 13 L-Ammonia benzenesulfonate 1.73 (corresponding to 0.14 (equivalent to 0.35 (equivalent to 1.39 (equivalent to 1.39 (equivalent to 1.73 (equivalent to chlorhexidine (g) in left-handed Ammonia in L-ammonium in L-ammonium in L-Ammonia in L-Ammonia in L-Amlodipine-Caldipine--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
  • Levamlodipine besylate (g) 3.47 (phase 1.73 (phase 2.77 (phase 1.73 (phase 13.87 0.35 (equivalent to left as left as left as left as left) (equivalent to levoammonium chloride) Spirulina chloride spirulina chloride in levotropine amlodipine leveling 2g) level amlodipine
  • 0.5% PVP-k30 Ethanol solution appropriate amount, appropriate amount, appropriate amount, appropriate amount, co-prepared (tablet) 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 Preparation process: levodo amlodipine besylate, ⁇ - ⁇ blocker, microcrystalline cellulose Grind into the mortar and mix well. Pass 20 mesh sieve, add appropriate amount of 0.5% PVP-k30 ethanol solution to make soft material, pass 20 mesh granulation, ventilate and dry at 40 °C, dry grain with 16 mesh granules, add Talc powder, mixed and hooked, then dispensed with plastic bottles.

Abstract

本发明公开了一种左旋氨氯地平复方药物组合物，其包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及β兼α受体阻滞剂。本发明将左旋氨氯地平与β兼α受体阻滞剂联合用药用于治疗高血压，相互之间具有良好的协同降压作用，在达到相同甚至更优的降血压效果的同时，可以降低左旋氨氯地平与β兼α受体阻滞剂的给药剂量，减少了单药大剂量引起的不良反应。另外β兼α受体阻滞剂还可抑制左旋氨氯地平所引起的反射性心动过速。

Description

左旋氨氯地平复方药物制剂 技术领域
本发明属于制药领域， 尤指一种左旋氨氯地平复方药物制剂。 背景技术
近年来， 随着我国人民生活水平的不断提高及膳食结构的改变、 生活压 力的增大、 老年人口的增加， 高血压的发病率有逐步升高的趋势， 而且它会 引起心、 脑、 肾等器官的损害， 并与糖、 脂质代谢紊乱和糖尿病有密切的关 系， 明显降低患者的生活质量， 严重时甚至会危及到患者的生命。 而大量国 际权威高血压临床研究表明加大降压力度， 积极、 持久地使高血压患者的血 压降至 130/85毫米汞柱以下（最佳应降至 120/80毫米汞柱以下）， 可以有效 地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害， 减少或推迟脑卒中、 冠心病、 心 绞痛、 心肌梗死、 肾功能衰竭、 动脉粥样硬化、 动脉瘤等并发症的发生， 降 低心脑血管事件率、 死亡率和病残率， 改善患者生活质量， 延长患者寿命。
很多研究表明高血压是由不同的病理生理机制共同作用的结果， 一种降 压药物不可能同时作用于这些发病机制， 而加大剂量只能引起不必要的副作 用， 同时刺激机体的代偿机制， 部分抵消了因加大剂量所获得的降压效果。 对高血压患者降压治疗的目的就是要尽量将患者的血压降至正常范围或可接 受水平， 减少高血压所引起的靶器官损害的危险性， 同时最大限度地避免降 压药物所带来的副作用， 而且还有研究发现， 绝大多数降压药物的降压作用 并不是随剂量的增加而增强的， 但其副作用却是随剂量增加而加大的。 因此 釆用两种或两种以上药物联合是治疗高血压的有效方法， 当患者使用单药常 规剂量血压不能达标时， 推荐釆用包括复方制剂在内的联合用药方案进行治 疗。
左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物， 也是世界首例手性拆分 抗高血压药物， 是一种长效、 碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂。 它通过细胞上 一种与二氢吡啶相连的位点 （N位点）起作用， 阻滞钙离子跨膜进入心肌和 血管平滑肌细胞， 使平滑肌松弛， 血管阻力下降， 降低血压。 目前临床实验 证据表明治疗剂量的左旋氨氯地平对心脏收缩力及房室传导作用极微或没 有， 是钙离子拮抗剂中对交感神经兴奋作用最小的药物。 它还可以治疗心力 衰竭的高血压， 逆转心室肥厚， 改善心脏舒张期松弛功能， 保护肾功能， 轻 微利尿， 预防冠心病、 心肌梗死和脑卒中， 还能部分逆转异常的血压昼夜节 律， 轻微抗血小板， 抗心肌缺血， 抗心律失常， 增加胰岛素敏感性和一定的 抗动脉粥样硬化等作用。 但左旋氨氯地平在降压过程中可引发继发性去曱肾 上腺素和肾上腺素增高， 使心率增快并有头痛、 脸红等不良反应， 是相当一 部分患者停药的原因， 临床上受到了一定的限制。
目前 β兼 α受体阻滞作用的药正在逐渐被广泛应用， 其中 α受体阻滞作 用使血管扩张并降低周围血管阻力， 使血压下降， 同时对血脂和胰岛素抵抗 产生有益影响。 而 β受体阻滞作用减少心搏出量， 机体产生适应性反应， 周 围血管阻力降低； 减少交感神经纤维的神经传导， 阻断交感神经， 抑制去曱 肾上腺素释放； 阻断肾脏 β受体， 抑制肾素释放， 从而引起血压下降。 同时 β受体阻滞作用还可抑制 α受体阻滞所引起的反射性心动过速。 其机制可能 为， β受体阻滞作用可引起体重增加、 体内酶的活性 (特别是骨骼肌脂蛋白脂 酶)降低、胰岛素清除和排泄能力改变及外周血流量降低以致反射性的外周血 管阻力升高， 上述作用可因同时存在的 α受体阻滞效应而减轻， 故在降压疗 效协同提高的同时， 单纯 β受体阻滞作用所致的代谢副反应亦相应减少。 总 之， 新一代的 α和 β受体阻滞剂在降压中明显优于 β受体阻滞剂， 无明显的 糖脂代谢紊乱， 可作为高血压合并交感激活或心绞痛、 室性心律失常和心衰 患者的首选用药。 但 β兼 α受体阻滞剂也同时存在 β和 α受体阻滞剂的不足 之处， 会引起患者的心动过緩等。 发明内容
本发明针对现有技术中的左旋氨氯地平在单独用药降压过程中易引起反 射性心动过速的副作用， 目的在于提供一种左旋氨氯地平复方药物制剂。
本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物包括左旋氨氯地平或其药学上可 接受的盐， 以及 β兼 α受体阻滞剂。
其中， 所述 β兼 α受体阻滞剂为卡维地洛、 拉贝洛尔或阿罗洛尔。 本发明的左旋氨氯地平的结构如式 I所示， 可以通过中国专利文献 CN00102701.8和 CN03821593.4中介绍的方法制得：
Figure imgf000004_0001
所述卡维地
Figure imgf000004_0002
式 II 所述拉贝洛尔的结构如式 III所示，
Figure imgf000004_0003
式 III 所述
Figure imgf000004_0004
式 IV 较佳地， 所述左旋氨氯地平与所述卡维地洛的重量比为 1 : 0.25-60 , 优选 1 : 2-8;所述左旋氨氯地平与所述拉贝洛尔的重量比为 1： 5-800 ,优选 1 :40-320； 或者，所述左旋氨氯地平与所述阿罗洛尔的重量比为 1 : 0.25-60 ,优选 1 : 2-12。
较佳地， 所述左旋氨氯地平的含量为 0.05-10重量％， 优选 0.125-2.5重 量％; 所述卡维地洛的含量为 0.25-30重量％, 优选 0.5-10重量％, 所述拉贝 洛尔的含量为 5-80重量％, 优选 10-60重量％, 或者所述阿罗洛尔的含量为 0.25-30重量％, 优选 0.5-15重量％。
所述药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种： 苯磺酸盐、 曱磺 酸盐、 乙酸盐、 天冬酸盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 硫酸盐、 盐酸盐和氢溴酸 盐， 优选苯磺酸盐。
本发明的左旋氨氯地平复方药物制剂还可包括制药学上可接受的辅料， 例如选自下列物质组中的一种或几种： 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 乳糖、 羟 曱基淀粉钠硬脂酸镁、 滑石粉和聚乙烯吡咯烷酮 （简称 PVP-k30 ) 。 辅料可 以按照本领域普通技术人员所熟知的常规用量进行添加。
本发明的左旋氨氯地平复方药物制剂还可以包括： 制药学上可接受的稀 释剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 着色剂和 /或矫味剂。
本发明的左旋氨氯地平复方药物制剂可以为任何形式制剂， 优选为口服 制剂， 口服制剂可以是溶液、 悬浮液、 片剂、 丸剂、 胶嚢、 散剂等剂型。 这 些剂型可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
本发明的左旋氨氯地平复方药物制剂还可以是控释剂型如緩释制剂或者 速释制剂， 这种控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
本发明的积极进步效果在于： 本发明将左旋氨氯地平与 β兼 α受体阻滞 剂联合用药， 相互之间具有良好的协同降压作用。 在达到相同甚至更优的降 血压效果的同时， 可以降低左旋氨氯地平与 β兼 α受体阻滞剂的给药剂量， 减少了单药大剂量引起的不良反应， 患者的依从性好， 还可以减少心脑血管 事件的发生率， 提高患者的生活质量。 另外 β兼 α受体阻滞剂还可抑制左旋 氨氯地平所引起的反射性心动过速。 具体实施方式
效果实施例 1 大鼠的降压试一险
实验方法： 取健康自发性高血压 SHR大鼠 110只， 雌雄各半， 体重 200-240g, 雌雄大鼠按照血压高低均衡地分为 11组， 具体分组方法见表 1。 釆用灌胃给药， 一天两次， 对于血压釆用大鼠电子血压仪， 尾容积法间接测 定大鼠清醒安静时的收缩压， 分别在用药前、 用药一周、 二周、 三周、 四周 末进行尾动永收缩压测定。
表 1 SHR大鼠分组 模型组 10 同体积 0.9%生理盐水
单药 1组 10 2.5mg苯磺酸左旋氨氯地平 /kg-d
单药 2组 10 10mg卡维地洛 /kg-d
单药 3组 10 400mg拉贝洛尔 /kg-d 单药 4组 10 15mg阿罗洛尔 /kg-d
复方 1组 10 1.25mg苯磺酸左旋氨氯地平 /kg'd +5mg卡维地洛 /kg-d 复方 2组 10 1.25mg苯磺酸左旋氨氯地平 /kg'd +10mg卡维地洛 /kg-d 复方 3组 10 1.25mg苯磺酸左旋氨氯地平 /kg.d +100mg拉贝洛尔 /kg-d 复方 4组 10 1.25mg苯磺酸左旋氨氯地平 /kg.d +400mg拉贝洛尔 /kg-d 复方 5组 10 1.25mg苯磺酸左旋氨氯地平 /kg.d +5mg阿罗洛尔 /kg-d 复方 6组 10 1.25mg苯磺酸左旋氨氯地平 /kg.d +15mg阿罗洛尔 /kg-d
备注： 表中苯横酸左旋氨氯地平是以左旋氨氯地平计
实验结果： 单药 1组、 单药 2组、 单药 3组、 单药 4组、 复方 1组、 复 方 2组、 复方 3组、 复方 4组、 复方 5组、 复方 6组与模型组比较具有显著 的降压作用； 复方 1组、 复方 2组与单药 1组、 单药 2组比较具有显著的降 压作用； 复方 3组、 复方 4组与单药 1组、 单药 3组比较具有显著的降压作 用； 复方 5组、 复方 6组与单药 1组、 单药 4组比较具有显著的降压作用。 单药 1组、 单药 2组、 单药 3组、 单药 4组、 复方 1组、 复方 2组、 复方 3 组、 复方 4组、 复方 5组、 复方 6组降压率依次为 19.2%、 15.2%、 15.0%、 13.5%、 28.2%、 30.6%、 30.0%、 31.3%、 27.6%、 30.7%。 具体实验结果见表 2。 表 2 左旋氨氯地平、 β兼 α受体阻滞剂及其复方制剂给药对 SHR大鼠 血压的影响
组别 用药前 1周末 2周末 3周末 4周末
(KPa) (Kpa) (KPa) (KPa) (KPa) 模型组 23 .1 1±1 .31 23. .24±1 .20 23. .60±1 .15 23. .49±1 .43 23. .21±1 .35
* * 单药 1组 23 .86±1 .24 23. .70±1 .30 21. .89±1 .28# 20. .54±1 .18 19. .27±1 .38
* 单药 2组 22 .91±1 .23 22. .41±1 .34 20. .87±1 .37# 20. .15±1 .27# 19. .43±1 .29
* 单药 3组 23 .14±1 .66 22. .40±1 .72 21. .01±1 .69# 20. .28±1 .76# 19. .67±1 .70 单药 4组 23 .57±1 .57 22. .76±1 .73 21. .49±1 .90# 20. .91±1 .71# 20. .39±1 .82* 复方 1组 23 .73±1 .25 22. .85±1 .52 20. .23±1 .37* &口 18. .50±1 .28*&D 17. .03±1 .43*&" 复方 2组 23 .94±1 .37 22. .89±1 .29 20. .03±1 .43* &口 18. .19±1 .32*@" 16. .61±1 .27*@" 复方 3组 22 .67±1 .47 21. .48±1 .51 19. .01±1 .57 17. .27±1 .30*&° 15. .87±1 .62 复方 4组 23 .82±1 .56 22. .58±1 .49# 19. .73±1 .38*&* 17. .94±1 .45 16. .37±1 .37*@* 复方 5组 23 .70±1 .33 22. .50±1 .40# 20. .12±1 .43*&Δ 18. .51±1 .34*&Δ 17. .17±1 .39*&Α 复方 6组 23.04±1.43 21.70±1.35# 19.16±1.29*&Δ 17.44±1.32*&Α 15.97±1.37*@Α 备注： #与模型空白组比较 ρ<0.05, *与模型空白组比较 ρ<0.01, &与单 药 1组比较 ρ<0.05, @与单药 1组比较 ρ< 0.01, □与单药 2组比较 ρ< 0.05, ■与单药 2组比较 ρ< 0.01, ◊与单药 3组比较 ρ< 0.05, ♦与单药 3组比较 ρ <0.01, △与单药 4组比较 ρ< 0.05, Δ与单药 4组比较 ρ< 0.01。
结论： 左旋氨氯地平与 β兼 α受体阻滞剂的复方制剂比左旋氨氯地平和 β兼 α受体阻滞剂具有更好的降压作用， 在降压效果上具有显著差异， 左旋 氨氯地平与 β兼 α受体阻滞剂联合用药对自发性高血压大鼠表现出了一定的 协同作用， 优于两种药物单独给药的疗效。
实施例 1-12 复方片剂的制备 实施例 1-12复方片剂的配方
组分 实施例 1 实施例 2 实施例 3 实施例 4 实施例 5 实施例 6 实施例 7 苯磺酸左旋氨 1.39 (相 1.39 (相 1.73 (相 1.39 (相 0.867 1.39 (相 1.39 (相 氯地平 (g) 当于左 当于左 当于左 当于左 (相当 当于左 当于左 旋氨氯 旋氨氯 旋氨氯 旋氨氯 于左旋 旋氨氯 旋氨氯 地平 lg ) 地平 lg ) 地平 地平 lg ) 地平 lg ) 地平 lg )
1.25g) 卡维地洛 (g) 0.25 60 8 0.5 5 2 1 拉贝洛尔 (g) 1 1 1 1 1 1 5 阿罗洛尔 (g) 1 1 1 1 1 1 1 微晶纤维素 (g) 20 40 16 20 20 20 20 预胶化淀粉 (g) 51.36 44.61 32.27 51.11 47.133 49.61 46.61 乳糖 (g) 20 40 16 20 20 20 20 羟甲基淀粉钠 6 12 5 6 6 6 6
(g)
硬脂酸镁 (g) 1 2 1 1 1 1 1
95%乙醇 适量 适量 适量 适量 适量 适量 适量 共制成 （片） 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 表 3(续） 实施例 1-12复方片剂的配方
组分 实施例 8 实施例 9 实施例 10 实施例 11 实施例 12 实施例 13 苯磺酸左旋氨 1.73(相当 0.14(相当 0.35(相当 1.39(相当 1.39(相当 1.73(相当 氯地平 (g) 于左旋氨 于左旋氨 于左旋氨 于左旋氨 于左旋氨 于左旋氨 氯地平 氯地平 氯地平 氯地平 氯地平 氯地平
1.25g) o.ig) 0.25g) ig) ig) 1.25g) 卡维地洛 (g) 1 1 1 1 1 1 拉贝洛尔 (g) 50 80 80 1 1 1 阿罗洛尔 (g) 1 1 1 0.25 60 10 微晶纤维素 (g) 20 40 40 20 40 20 预胶化淀粉 (g) 0.77 25.86 25.65 51.36 44.61 41.27 乳糖 (g) 20 40 40 20 40 20 羟甲基淀粉钠 6 12 12 6 12 6
(g)
硬脂酸镁 (g) 1 2 2 1 2 1
95%乙醇 适量 适量 适量 适量 适量 适量 共制成 （片） 1000 1000 1000 1000 1000 1000 制备工艺： 将苯磺酸左旋氨氯地平、 β兼 α受体阻滞剂、 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 乳糖、 羟曱基淀粉钠放入研钵中研磨混合均勾， 过 20目 ， 加 入适量 95%乙醇制成软材， 通过 20目 制粒， 在 40°C通风干燥， 干粒用 16 目筛整粒， 加入硬脂酸镁， 混合均勾后压片即得。
实施例 13-17 复方胶嚢的制备
表 4 实施例 13-17复方胶嚢的配方
组分 实施例 实施例 实施例 实施例 实施例 实施例
14 15 16 17 18 19 苯磺酸左旋氨氯地平 (g) 3.47 (相 1.73 (相 2.77 (相 1.73 (相 13.87 0.35 (相 当于左 当于左 当于左 当于左 (相当 当于左 旋氨氯 旋氨氯 旋氨氯 旋氨氯 于左旋 旋氨氯 地平 地平 地平 2g ) 地平 氨氯地 地平
2.5g) 1.25g) 1.25g) 平 10g) 0.25g) 卡维地洛 (g) / / / / / / 拉贝洛尔 (g) 80 60 10 1 1 1 阿罗洛尔 (g) 1 1 1 15 25 0.5 微晶纤维素 (g) 12 34 83 79 57 95 滑石粉 (g) 3 3 3 3 3 3
0.5%PVP-k30乙醇溶液 适量 适量 适量 适量 适量 适量 共制成 （片） 1000 1000 1000 1000 1000 1000 制备工艺： 将苯磺酸左旋氨氯地平、 β兼 α受体阻滞剂、 微晶纤维素放 入研钵中研磨混合均匀， 过 20目筛， 加入适量 0.5%PVP-k30乙醇溶液制成 软材， 通过 20目 制粒， 在 40°C通风干燥， 干粒用 16目 整粒， 加入滑石 粉， 混合均勾后分装胶嚢即得。

Claims

权利要求书
1. 一种左旋氨氯地平复方药物制剂， 其特征在于包括左旋氨氯地平或其 药学上可接受的盐， 以及 β兼 α受体阻滞剂。
2. 如权利要求 1所述的左旋氨氯地平复方药物制剂， 其特征在于所述 β 兼 α受体阻滞剂为卡维地洛、 拉贝洛尔或阿罗洛尔。
3. 如权利要求 2所述的左旋氨氯地平复方药物制剂， 其特征在于所述左 旋氨氯地平与所述卡维地洛的重量比为 1 : 0.25-60; 所述左旋氨氯地平与所述 拉贝洛尔的重量比为 1 : 5-800; 或者，所述左旋氨氯地平与所述阿罗洛尔的重 量比为 1 : 0.25-60。
4. 如权利要求 3所述的左旋氨氯地平复方药物制剂， 其特征在于所述左 旋氨氯地平与所述卡维地洛的重量比为 1 : 2-8;所述左旋氨氯地平与所述拉贝 洛尔的重量比为 1 :40-320; 或者， 所述左旋氨氯地平与所述阿罗洛尔的重量 比为 1 : 2-12。
5. 如权利要求 2所述的左旋氨氯地平复方药物制剂， 其特征在于所述左 旋氨氯地平的含量为 0.05-10重量％； 所述卡维地洛的含量为 0.25-30重量％, 所述拉贝洛尔的含量为 5-80重量％, 或者所述阿罗洛尔的含量为 0.25-30重 量0 /0。
6. 如权利要求 5所述的左旋氨氯地平复方药物制剂， 其特征在于左旋氨 氯地平的含量为 0.125-2.5重量％； 所述卡维地洛的含量为 0.5-10重量％, 所 述拉贝洛尔的含量为 10-60重量％，或者所述阿罗洛尔的含量为 0.5-15重量％。
7. 如权利要求 1所述的左旋氨氯地平复方药物制剂， 其特征在于所述药 学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种： 苯磺酸盐、 曱磺酸盐、 乙酸 盐、 天冬酸盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 硫酸盐、 盐酸盐和氢溴酸盐。
8. 如权利要求 1所述的左旋氨氯地平复方药物制剂， 其特征在于还包括 制药学上可接受的辅料； 所述的制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的 一种或几种： 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 乳糖、 羟曱基淀粉钠硬脂酸镁、 滑 石粉和聚乙烯吡咯烷酮。
9. 如权利要求 8所述的左旋氨氯地平复方药物制剂，其特征在于所述药 物制剂还包括： 制药学上可接受的稀释剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 着色 剂和 /或矫味剂。
1
PCT/CN2010/074130 2010-05-06 2010-06-21 左旋氨氯地平复方药物制剂 WO2011137601A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101669452A CN101869562B (zh) 2010-05-06 2010-05-06 左旋氨氯地平复方药物制剂
CN201010166945.2 2010-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011137601A1 true WO2011137601A1 (zh) 2011-11-10

Family

ID=42994770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2010/074130 WO2011137601A1 (zh) 2010-05-06 2010-06-21 左旋氨氯地平复方药物制剂

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101869562B (zh)
WO (1) WO2011137601A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103239723A (zh) * 2013-04-26 2013-08-14 江苏吉贝尔药业有限公司 复方抗高血压制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1562369A (zh) * 2004-03-29 2005-01-12 王德山 一种治疗高血压的药物组合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005099699A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Sepracor Inc. Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension
CN101249083A (zh) * 2008-03-21 2008-08-27 北京润德康医药技术有限公司 一种含有氨氯地平和美托洛尔的复方缓释制剂及制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1562369A (zh) * 2004-03-29 2005-01-12 王德山 一种治疗高血压的药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIAO XIAOYAN ET AL.: "Effect of carvedilol and levo-amlodipine treatment on alleviating primary ypertension to the goal and left ventricular diastolic dysfunction", GUIZHOU MEDICAL JOUMAL, vol. 33, no. 8, August 2009 (2009-08-01), pages 696 - 697 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103239723A (zh) * 2013-04-26 2013-08-14 江苏吉贝尔药业有限公司 复方抗高血压制剂
CN103239723B (zh) * 2013-04-26 2014-03-19 江苏吉贝尔药业有限公司 复方抗高血压制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN101869562A (zh) 2010-10-27
CN101869562B (zh) 2011-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10463676B2 (en) Modified-release dosage forms of 5-HT2C agonists useful for weight management
CN1234357C (zh) 缬沙坦和钙通道阻断剂的抗超敏组合
WO2010128525A2 (en) A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
CN101347427A (zh) 一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方
WO2006034631A1 (fr) Composition comprenant de l’amlodipine et un antagoniste des recepteurs de l’angiotensine ii
KR20210117345A (ko) Jak 저해제를 포함하는 제약 조성물
JP2011507973A (ja) アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物
AU2011339150B2 (en) Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof
CA2728997C (en) Pharmaceutical composition of levamlodipine or pharmaceutically acceptable salt thereof and .beta. receptor blocking agent, and use thereof
WO2011137601A1 (zh) 左旋氨氯地平复方药物制剂
CN108686214B (zh) 复方降压药物组合物及其用途
CN102058591A (zh) 一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂
CN102327263B (zh) 复方降压药物组合物及复方降压片剂
WO2009143662A1 (zh) 含钙通道阻滞剂和b族维生素的药物组合物及其用途
JP5982715B2 (ja) 抗高血圧薬組成物
CA2727957A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levamlodipine and indapamide
WO2022180531A1 (en) Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP2374457B1 (en) Antihypertensive pharmaceutical composition
CN111789843A (zh) 含氨氯地平、氯噻酮和阿米洛利的药物组合物
US20150374713A1 (en) Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10850970

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10850970

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1