CN103239723B - 复方抗高血压制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方抗高血压制剂，其特征在于，所述复方抗高血压制剂由二氢吡啶类钙通道阻滞剂和β₁-受体阻断剂组成，其中所述二氢吡啶类钙通道阻滞剂和所述β₁-受体阻断剂的质量配比为1:2-3。

Description

复方抗高血压制剂

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，特别是涉及一种复方抗高血压制剂及其制备方法。

背景技术

尼群地平，化学名称为2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。该药可引起全身血管扩张，故具有显著而持久的降压作用，以降低舒张压为主。口服30min收缩压开始下降，60min舒张压开始下降，降压作用在口服后1-2小时最大，持续6-8小时。口服后约1.5小时血药浓度达峰值，半衰期为2小时。尼群地平对血压和心率的影响与心痛定相似，并能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。本药不良反应多为血管扩张降压而产生的反射性心动过速，由此可能诱发心绞痛。一般用量为每次10mg，每日2次。结构式如下：

阿替洛尔，化学名称为4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺，为长效心脏选择性β₁-受体阻断剂，无膜稳定作用和内源性拟交感活性。一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、心绞痛及青光眼。口服吸收约为50％，小剂量可通过血脑屏障。蛋白结合率6—10％。服后2-4小时作用达峰值，作用持续时间较久。半衰期为6-7小时，主要以原形白尿排出。本药不良反应多为心血管系统，如窦性心动过缓或充血性心力衰竭。治疗高血压口服每次25mg，每日1-2次。结构式如下：

动物实验、临床实验证明，尼群地平和阿替洛尔合用降压作用明显增强，并且可以降低尼群地平引起的反射性心率加快，消弱阿替洛尔减慢心率的作用。但目前市面上无符合联合用药剂量的药物制剂，因而降低了尼群地平和阿替洛尔联合用药的疗效。进一步，尼群地平的半衰期较短，而阿替洛尔的半衰期较长，将两种药物的制剂一起口服并不能发挥联合用药的最佳效果。

发明内容

针对上述不足，本发明提供了一种复方抗高血压制剂。

一种复方抗高血压制剂包括二氢吡啶类钙通道阻滞剂和β₁-受体阻断剂，其中所述二氢吡啶类钙通道阻滞剂和所述β₁-受体阻断剂的质量配比为1：2-3。

优选地，所述二氢吡啶类钙通道阻滞剂和所述β₁-受体阻断剂的质量配比为1：2。

优选地，所述二氢吡啶类钙通道阻滞剂选用尼群地平，所述β₁-受体阻断剂选用阿替洛尔。

优选地，所述尼群地平为5mg，所述阿替洛尔为10mg。

优选地，所述尼群地平为10mg，所述阿替洛尔为20mg。

优选地，所述复方抗高血压制剂为片剂，其包括以下质量份数的组成成分：

优选地，所述复方抗高血压制剂通过以下制备方法制得：

a、采用高速混合制粒机进行制粒，称取药物尼群地平以及阿替洛尔，称取辅料，加入高速混合制粒机容器内，关闭缸盖混合搅拌均匀后，进行制粒；

b、将湿颗粒置入热风循环烘箱中烘干，温度定为60-75℃，颗粒水分控制在≤15％；

c、将干燥颗粒置于整粒机，过筛；

d、总混；

e、压片。

优选地，所述制备方法还包括在制粒步骤前将尼群地平和阿替洛尔微粉化。

尼群地平的半衰期较短，为2小时；而阿替洛尔的半衰期较长，为6小时。两药联合使用，尼群地平口服30min收缩压开始下降，60min舒张压开始下降，降压作用在口服后1-2小时最大，持续6-8小时。而阿替洛尔服后2-4小时作用才达峰值，作用持续时间较久。半衰期为6-7小时。可见在同时服用尼群地平和阿替洛尔后的4-8小时内，尼群地平的血药浓度已下降至治疗剂量以下。而起不到两药联合使用的协同作用。因此依照本发明的所述复方抗高血压制剂由含尼群地平药量50％和阿替洛尔全部药量的普通含药速释制剂和含尼群地平药量50％的肠溶制剂两部分组成，其中普通含药速释制剂适合在预定的两段时间内分别释放尼群地平和阿替洛尔，普通含药速释制剂在37℃的0.1M的盐酸溶液中其药量的90％以上在30min内释放，肠溶制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中其药量的90％以上在30min内释放，确保在服用所述复方抗高血压制剂后的4-8小时内，尼群地平的血药浓度还维持在治疗剂量以上。发挥联合用药的最佳效果。

一种复方抗高血压制剂包括普通含药速释制剂和肠溶制剂两部分，所述普通含药速释制剂包含50％药量的尼群地平和全部药量的阿替洛尔，所述肠溶制剂包含50％药量的尼群地平。

优选地，所述肠溶制剂在37℃的O.1M的盐酸溶液中0-2小时的释放量小于10％。

优选地，所述肠溶制剂包括药丸芯和肠溶衣，所述肠溶衣包括肠溶材料，所述肠溶材料为丙烯酸树脂类、羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或几种，其质量占整个肠溶衣质量的60％-90％。

优选地，所述肠溶衣还包括增塑剂，所述增塑剂包括聚山梨酯--80、蓖麻油、乙醇、柠檬酸酯类、聚乙二醇、硬脂酸中的一种或几种，其质量占整个肠溶衣质量的10％-40％。

优选地，所述复方抗高血压制剂为片剂，通过以下制备方法制得：

a.将药物与除润滑剂外的其它辅料混合均匀，加入润滑剂混合均匀，制得普通含药速释制剂；

b.将药物与填充剂混合均匀，加入润湿剂制软材，挤出滚圆，得含药丸芯，包肠溶衣，制得肠溶制剂；

c.将普通含药速释制剂与肠溶制剂混合均匀，压片，即得。

一种制备复方抗高血压制剂的方法，其采取下列步骤：

a、采用高速混合制粒机进行制粒，称取处方量的药物尼群地平，阿替洛尔，称取辅料，加入高速混合制粒机容器内，关闭缸盖混合搅拌均匀后，进行制粒；

b、将湿颗粒置入热风循环烘箱中烘干，温度定为60-75℃，颗粒水分控制在≤15％；

c、将干燥颗粒置于整粒机，过筛；

d、总混；

e、压片。

优选地，所述制备方法还包括在制粒步骤前将尼群地平和阿替洛尔微粉化。

一种制备复方抗高血压制剂的制备方法，所述复方抗高血压制剂为片剂，其采取下列步骤：

a.将药物与除润滑剂外的其它辅料混合均匀，加入润滑剂混合均匀，制得普通含药速释制剂；

b.将药物与填充剂混合均匀，加入润湿剂制软材，挤出滚圆，得含药丸芯，包肠溶衣，制得肠溶制剂；

c.将普通含药速释制剂与肠溶制剂混合均匀，压片，即得。

尼群地平为一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，血管选择性高，可扩张冠状动脉和外周血管，起效快、安全、温和，还可减小水钠潴留，降低心肌耗氧量，对缺血心肌具有保护作用。阿替洛尔为选择性β₁-受体阻断剂，无膜稳定作用和内源性拟交感活性。两药合用，疗效协同、互补，加强靶器官保护作用；减小药量，降低不良反应，服用安全方便。

具体实施方式

下面对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

依照本发明的复方抗高血压制剂由二氢吡啶类钙通道阻滞剂和β₁-受体阻断剂组成，其中二氢吡啶类钙通道阻滞剂可选用尼群地平、苯磺酸氨氯地平、乐卡地平盐酸尼卡地平、尼索地平中的一种或几种；β₁-受体阻断剂可选用阿替洛尔、酒石酸美托洛尔富马酸比索洛尔中一种或多种。并且二氢吡啶类钙通道阻滞剂和β1-受体阻断剂的的质量配比为l：2-3。

实施例1：尼群地平和阿替洛尔的片剂，

处方l：含尼群地平5mg和阿替洛尔10mg的片剂，生产100万片的处方(单位：Kg)

处方2：含尼群地平5mg和阿替洛尔15mg的片剂，生产100万片的处方(单位：Kg)

工艺1：

a、制粒，采用高速混合制粒机进行制粒

称取尼群地平，阿替洛尔，淀粉，硫酸钙，羧甲淀粉钠，加入高速混合制粒机容器内，关闭缸盖混合搅拌均匀后，加入10％淀粉+2％糊精+0.5％聚山梨酯80混浆适量，进行制粒，颗粒符合要求后打开出料门将颗粒出在不锈钢槽内，湿粒粒度应均匀，外观检查无杂黑点。

b、烘干，将湿颗粒从上而下装入烘车的烘盘上摊平，装好后推入热风循环烘箱中。设定温度为70℃(68~75℃)。颗粒水分控制在≤15％。

c、整粒，将干燥颗粒置于快速整粒机内，16目筛整粒。

d、总混，将整粒过的干颗粒置于全自动料斗提升机内，再加入处方量的硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、滑石粉、二氧化硅使之混合均匀，压片。

工艺2：

a、制粒，采用高速混合制粒机进行制粒

称取尼群地平，阿替洛尔进行超微粉碎，在对其微粉化后，将其与淀粉，硫酸钙，羧甲淀粉钠，加入高速混合制粒机容器内，关闭缸盖混合搅拌均匀后，加入10％淀粉+2％糊精+O.5％聚山梨酯80混浆适量，进行制粒，颗粒符合要求后打开出料门将颗粒出在不锈钢槽内，湿粒粒度应均匀，外观检查无杂黑点。

b、烘干，将湿颗粒从上而下装入烘车的烘盘上摊平，装好后推入热风循环烘箱中。设定温度为70℃(68~75℃)。颗粒水分控制在≤15％。

c、整粒，将干燥颗粒置于快速整粒机内，16目筛整粒。

d、总混，将整粒过的干颗粒置于全自动料斗提升机内，再加入处方量的硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、滑石粉、二氧化硅使之混合均匀，压片。

用准备好的尼群洛尔片冲模装机，根据尼群洛尔片的应压片重先调好填充量，然后调节压力，使压出的片重、脆碎度、外观等各项检查符合要求。压片过程中，每隔15分钟称一次片重，确保片重差异在±7％以内，随时检查片子外观。

尼群地平与阿替洛尔均是水不溶性药物，依照现有技术制备的片剂其溶出度往往不能满足要求，而本发明通过大量试验，筛选出上述处方，大大提高了尼群地平与阿替洛尔的溶出度水平(阿替洛尔≥80％，尼群地平≥75％)，且本发明所公开的复方制剂是小剂量片剂，通过采用超微粉碎技术能够进一步提高两药的溶出度，特别是提高了尼群地平的溶出度，提高了药物的生物利用度，进而确保了临床疗效。对处方1、2分别采用工艺1、2制备的片剂以及现有技术中的处方和工艺制备的片剂进行溶出度对比试验。

现有技术中的对比处方1含尼群地平5mg和阿替洛尔15mg的片剂，生产100万片的处方(单位：Kg)

制备工艺：以淀粉浆，将尼群地平、阿替洛尔，淀粉，微晶纤维素、糊精以淀粉浆湿润，湿法制粒，加入水润湿，湿颗粒后整粒，加入滑石粉和硬脂酸镁，压片制得。

现有技术中的对比处方2含尼群地平5mg和阿替洛尔15mg的片剂，生产100万片的处方(单位：Kg)

工艺：将尼群地平、阿替洛尔、淀粉、糊精混合均匀，乙醇适量加入混合粉末，制软材。制粒后干燥，加过筛的硬脂酸镁。制干颗粒。压片制得。

结果见表1。

表1阿替洛尔尼群地平溶出度(单位(％))

实施例2含尼群地平lOmg和阿替洛尔20mg的复方抗高血压双相制剂

处方l，普通含药速释粉末：

工艺：将处方量的尼群地平、阿替洛尔、乳糖／淀粉混合物、微晶纤维素PHl02，聚乙二醇4000，羧甲基淀粉钠混合均匀，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得。

处方2，肠溶速释微丸

丸芯

肠溶衣

工艺：将处方量的尼群地平、微晶纤维素PHl01，低取代羟丙基纤维素、蔗糖混合均匀，加入10％淀粉浆制软材，挤出滚圆，制成含药丸芯，肠溶包衣，包衣增重10-15％。

将制备好的速释颗粒与肠溶颗粒混合均匀，压片即得。

采用中国药典(20lO年版)附录II体外溶出度测定法，二法，以900ml O.1M盐酸溶液作为第一阶段释放介质，保持37℃，浆法搅拌(50rpm)，在5min、15min、30min、1h、2h分别取样。将释放介质调整至pH6.8，分别在5min、l5min，30min和45min取样，通过高效液相法测定尼群地平的溶出百分数。

结果表示在表2中。显示普通含药速释制剂在15分钟内即近完全溶出，在15min-2h区间保持不变，说明肠溶衣在酸性介质中很好的保护了含药丸芯，避免其在酸性介质中释放。在pH6.8缓冲液中，肠溶制剂部分在15min内完全释放。整个释放曲线呈阶梯状，双相速释特性。

表2

实施例3，含尼群地平10mg和阿替洛尔20mg的复方抗高血压双相制剂

处方l，普通含药速释粉末：

工艺：将处方量的尼群地平、阿替洛尔、乳糖、微晶纤维素PHl02，羧甲基淀粉钠混合均匀，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，即得。

处方2，肠溶速释微丸

丸芯

工艺：将处方量的尼群地平、微晶纤维素PHl01，交联聚维酮、乙基甲基纤维素混合均匀，加入10％预胶化淀粉浆制软材，挤出滚圆，制成含药丸芯，肠溶包衣，包衣增重15-25％。将制备好的速释颗粒与肠溶颗粒混合均匀，压片即得。

采用中国药典(2010年版)附录II体外溶出度测定法，二法，以900ml0.1M盐酸溶液作为第一阶段释放介质，保持37℃，浆法搅拌(50rpm)，在5min、15min、30min、1h、2h分别取样。将释放介质调整至pH6.8，分别在5min、15min，30min和45min取样，通过高效液相法测定尼群地平的溶出百分数。

结果表示在表3中。显示普通含药速释制剂在15分钟内即近完全溶出，在15min-2h区间保持不变，说明肠溶衣在酸性介质中很好的保护了含药丸芯，避免其在酸性介质中释放。在pH6.8缓冲液中，肠溶制剂部分在15min内完全释放。整个释放曲线呈阶梯状，双相速释特性。

表3

尼群地平的半衰期较短，为2小时；而阿替洛尔的半衰期较长，为6小时。两药联合使用，尼群地平口服30min收缩压开始下降，60min舒张压开始下降，降压作用在口服后1-2小时最大，持续6-8小时。而阿替洛尔服后2-4小时作用才达峰值，作用持续时间较久。半衰期为6-7小时。可见在同时服用尼群地平和阿替洛尔后的4-8小时内，尼群地平的血药浓度已下降至治疗剂量以下。而起不到两药联合使用的协同作用。因此依照本发明的所述复方抗高血压制剂由含尼群地平药量50％和阿替洛尔全部药量的普通含药速释制剂和含尼群地平药量50％的肠溶制剂两部分组成，其中普通含药速释制剂适合在预定的两段时间内分别释放尼群地平和阿替洛尔，普通含药速释制剂在37℃的O.1M的盐酸溶液中其药量的90％以上在30min内释放，肠溶制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中其药量的90％以上在30min内释放，确保在服用所述复方抗高血压制剂后的4-8小时内，尼群地平的血药浓度还维持在治疗剂量以上。发挥联合用药的最佳效果。依照本发明的所述复方抗高血压制剂每次一片，每日一次。减小了服用次数，增强了使用者的顺应性。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (15)

1.一种复方抗高血压制剂，其特征在于，所述复方抗高血压制剂为片剂，其制备原料包括具有以下质量份数的组分:

2.如权利要求1所述的复方抗高血压制剂，其特征在于其中的尼群地平和阿替洛尔经微粉化。

3.如权利要求1所述的复方抗高血压制剂，其特征在于，所述复方抗高血压制剂通过以下制备方法制得:

a、采用高速混合制粒机进行制粒，称取药物尼群地平以及阿替洛尔，称取辅料，加入高速混合制粒机容器内，关闭缸盖混合搅拌均匀后，进行制粒;

b、将湿颗粒置入热风循环烘箱中烘干，温度定为60-75℃，颗粒水分控制在≤15%;

c、将干燥颗粒置于整粒机，过筛;

d、总混;

e、压片。

4.如权利要求3所述的复方抗高血压制剂，其特征在于，所述制备方法还包括在制粒步骤前将尼群地平和阿替洛尔微粉化。

5.一种复方抗高血压制剂，其特征在于，所述复方抗高血压制剂包括普通含药速释制剂和肠溶制剂两部分，所述普通含药速释制剂包含50%药量的尼群地平和全部药量的阿替洛尔，所述肠溶制剂包含50%药量的尼群地平，和所述复方制剂中尼群地平与阿替洛尔的质量配比为1:2。

6.如权利要求5所述的复方抗高血压制剂，其特征在于，普通含药速释制剂在37℃的0.lM的盐酸溶液中其药量的90%以上在30min内释放，肠溶制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中其药量的90%以上在30min内释放。

7.如权利要求5所述的复方抗高血压制剂，其特征在于，所述肠溶制剂在37℃的0.lM的盐酸溶液中0-2小时的释放量小于10%。

8.如权利要求5所述的复方抗高血压制剂，其特征在于，所述肠溶制剂包括含药丸芯和肠溶衣，所述肠溶衣中的肠溶材料为丙烯酸树脂类、羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或几种，其重量占整个肠溶衣重量的60%-90%。

9.如权利要求8所述的复方抗高血压制剂，其特征在于，所述肠溶衣还包括增塑剂，所述增塑剂包括聚山梨酯-80、蓖麻油、乙醇、柠檬酸酯类、聚乙二醇、硬脂酸中的一种或几种，其重量占整个肠溶衣重量的10%-40%。

10.如权利要求8所述的复方抗高血压制剂，其特征在于，所述肠溶衣占肠溶制剂重量的10-25%。

11.如权利要求8所述的复方抗高血压制剂，其特征在于，所述肠溶衣占肠溶制剂重量的15%。

12.如权利要求8-11中任一所述的复方抗高血压制剂其特征在于，所述复方抗高血压制剂为片剂，通过以下制备方法制得:

a.将药物与除润滑剂外的其它辅料混合均匀，加入润滑剂混合均匀，制得普通含药速释制剂;

b.将药物与填充剂混合均匀，加入润湿剂制软材，挤出滚圆，得含药丸芯，包肠溶衣，制得肠溶制剂;

c.将普通含药速释制剂与肠溶制剂混合均匀，压片，即得。

13.一种制备如权利要求1所述的复方抗高血压制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法采取下列步骤:

a、采用高速混合制粒机进行制粒，称取处方量的药物尼群地平，阿替洛尔，称取辅料，加入高速混合制粒机容器内，关闭缸盖兰混合搅拌均匀后，进行制粒;

b、将湿颗粒置入热风循环烘箱中烘干，温度定为60-75℃，颗粒水分控制在≤15%;

c、将干燥颗粒置于整粒机，过筛;

d、总混;

e、压片。

14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在制粒步骤前将尼群地平和阿替洛尔微粉化。

15.一种制备如权利要求5-11中任一所述的复方抗高血压制剂的制备方法，所述复方抗高血压制剂为片剂，其特征在于，所述制备方法采取下列步骤:

a.将药物与除润滑剂外的其它辅料混合均匀，加入润滑剂混合均匀，制得普通含药速释制剂;

b.将药物与填充剂混合均匀，加入润湿剂制软材，挤出滚圆，得含药丸芯，包肠溶衣，制得肠溶制剂;

c.将普通含药速释制剂与肠溶制剂混合均匀，压片，即得。