CZ2013783A3 - Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan - Google Patents

Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan Download PDF

Info

Publication number
CZ2013783A3
CZ2013783A3 CZ2013-783A CZ2013783A CZ2013783A3 CZ 2013783 A3 CZ2013783 A3 CZ 2013783A3 CZ 2013783 A CZ2013783 A CZ 2013783A CZ 2013783 A3 CZ2013783 A3 CZ 2013783A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
valsartan
pharmaceutically acceptable
amlodipine
weight
granules
Prior art date
Application number
CZ2013-783A
Other languages
English (en)
Inventor
Jana Šalandová
Lucie Krumbholcová
Tereza Vařilová
Markéta Pracná
Lenka Kukačková
Aleš Bartůněk
Original Assignee
Zentiva, K. S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K. S filed Critical Zentiva, K. S
Priority to CZ2013-783A priority Critical patent/CZ2013783A3/cs
Priority to PT14799323T priority patent/PT3054925T/pt
Priority to KR1020167005385A priority patent/KR20160058763A/ko
Priority to EP14799323.2A priority patent/EP3054925B1/en
Priority to UAA201605048A priority patent/UA119544C2/uk
Priority to BR112016007414A priority patent/BR112016007414A2/pt
Priority to CN201480052081.8A priority patent/CN105579031B/zh
Priority to MX2016003754A priority patent/MX2016003754A/es
Priority to PCT/CZ2014/000113 priority patent/WO2015051771A1/en
Priority to EA201690679A priority patent/EA201690679A1/ru
Priority to ES14799323.2T priority patent/ES2689685T3/es
Priority to JP2016521303A priority patent/JP2016536285A/ja
Publication of CZ2013783A3 publication Critical patent/CZ2013783A3/cs
Priority to ZA2016/01304A priority patent/ZA201601304B/en
Priority to IL244847A priority patent/IL244847A0/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)

Abstract

Předložené řešení se týká stabilní farmaceutické kompozice, která je ve formě jednovrstvé tablety. Kompozice obsahuje valsartan, amplodipin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Farmaceutická kompozice obsahuje hydrochlorothiazid jako další účinnou látku.

Description

Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
Oblast techniky
Předložený vynález se týká stabilní farmaceutické kompozice obsahující valsartan a amlodipin, která je ve formě jednovrstvé tablety.
Dosavadní stav techniky
V patentové přihlášce W02000/02543A je popsána kombinovaná terapie hypertenze antagonistou ATI receptoru (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lHtetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]aminom (valsartan) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a blokátorem kalciového kanálu 3-ethy 1-5-methyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy) methyl]-4-(2chlorfenyl)-6-methyl-l, 4-dihydropyridin-3, 5-dikarboxylátu (amlodipin) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
Fixní-kombinace obsahující valsartan a amlodipin v jedné dávkové formě je popsána v patentové přihlášce W02007/022113A. Podle vynálezu farmaceutická kompozice ve formě jednovrstvé tablety v případě nižších dávek valsartanu (méně nebo rovno se 160 mg) nebo dvouvrstvé tablety v případě vyšších dávek valsartanu (více jak 160 mg). Jednovrstvé tabletysepřipravují suchou granulací (kompaktací) směsi amlodipinu, valsartanu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, následně se slisují do tablet, které se případně opatří potahem. Dvouvrstvé tablety se připravují granulací valsartanu, suchou nebo vlhkou granulací amlodipinu, získané granule se následně jednotlivě slisují do dvouvrstvé tablety, která se případně opatří potahem. Podle vynálezu byly připravené i jednovrstvé tablety obsahující 320 mg valsartanu a 5 mg amlodipinu, avšak v tomto případě nebyla prokázaná bioekvivalencie v porovnaní s mono komponentami. Na základě tohoto zjištění byly vyvinuté dvouvrstvé tablety pro vyšší silu valsartanu (valsartan/amlodipin 320/5 mg a 320/10 mg).
V přihlášce W02009/084003A je popsaná jednovrstvá tableta obsahující kombinaci amlodipinu a valsartanu, která je bioekvivalentní v porovnaní s komerčně dostupnou dvouvrstvou tabletou (EXFORGE ®), avšak připravené tablety obsahují méně jako 35 % hmotn. valsartanu, a proto tablety obsahující vyšší dávky valsartanu jsou příliš velké, což je nevýhodné pro pacienta. Jednovrstvé tablety podle vynálezu jsou připravené suchou granulací obou účinných látek společně s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a následným slisováním získaných granulí do jednovrstvých tablet.
Farmaceutická kompozice obsahující valsartan, amlodipin a hydrochlorothiazid je popsaná v přihlášce W02003/097045A, ve které jednotlivé účinné látky jsou výhodně oddělené od sebe (kit of parts). V patentové přihlášce W02008002905A je popsaná farmaceutická kompozice obsahující valsartan, amlodipin a hydrochlorothiazid ve formě jednovrstvé a dvouvrstvé tablety. Jednovrstvé tablety se připravují suchou granulací (kompaktací) směsi amlodipinu, valsartanu, hydrochlorothiazidu a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, získané granule se slisují do tablet, které se případně opatří potahem. Z přihlášky W02007/022113A je známo, že suchou granulací účinných látek a farmaceuticky přijatelných pomocných látek není možné připravit jednovrstvou tabletu obsahující vyšší dávky valsartanu (více jak 160 mg) a amlodipinu, která je bioekvivalentní s mono komponentami. Předpokládá se podobný problém i v případě kompozice obsahující valsartan, amlodipin a hydrochlorothiazid, jehož řešení není předmětem patentové přihlášky W02008002905A.
Překvapivě bylo zjištěno, že je možné připravit jednovrstvou tabletu obsahující kombinaci amlodipinu a valsartanu, která je bioekvivalentní v porovnaní s mono komponentami pro všechny běžně používané dávky (valsartan/amlodipin 160/5 mg, 160/10 mg, 320/5 mg a 320/10 mg), přičemž vyšší silu mají menší hmotnost v porovnání s komerčně dostupnými dvouvrstvými tabletami (EXFORGE ®) a také s jednovrstvými tabletami známými ze stavu techniky. Dále bylo zjištěno, že jednovrstvá tableta obsahující kombinaci amlodipin, valsartan a hydrochlorohtiazid připravená způsobem podle vynálezu je také bioekvivalentní pro všechny běžně používané dávky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, která je ve formě jednovrstvé tablety, obsahující valsartan, amlodipin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Farmaceutická kompozice podle vynálezu případně obsahuje hydrochlorothiazid jako další účinnou látku.
Ve výhodném provedení farmaceutická kompozice obsahuje valsartan, amlodipin besylát a případně hydrochlorothiazid jako účinné látky. Množství valsartanu v tabletě je od 40 mg do 320 mg, výhodně 80 mg, 160 mg a 320 mg, množství amlodipinu je od 1,25 mg do 20 mg, výhodně 2,5 mg, 5 mg a 10 mg, množství hydrochlorothiazidu je od 5 mg do 50 mg, výhodně
12,5 mg a 25 mg.
Množství valsartanu v jednovrstvé tabletě je více jak 35 % hmotn. vztaženo na hmotnost tablety a je výhodně v mikronizované formě pro zlepšení biodostupnosti. Pro zhutnění jemného materiálu byla zvolena technologie vlhké granulace.
Z hlediska formulace amlodipinu bylo nutné vzít v úvahu jednak stabilitu samotné účinné látky, ale i kritický parametr obsahové stejnoměrnosti ve finální lékové formě.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu, která je ve formě jednovrstvé tablety, obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky vybrané ze skupiny sestávající z plniva, pojivá, lubrikantu, smáčedla, rozvolňovadla a kluzné látky.
Vhodnými plnivy jsou mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, silifíkovaná mikrokrystalická celulóza, laktóza monohydrát, bezvodá laktóza, manitol, sorbitol, laktitol, fruktóza, dextrany, sacharóza, uhličitan hořečnatý, škrob, předželatinovaný škrob.
Vhodnými pojivý jsou hydroxypropyl celulóza, hydroxyethylcelulóza, škrob, předželatinovaný škrob, polymetakryláty, želatina, hypromelóza, povidon a mikrokrystalická celulóza.
Vhodnými rozvolňovadly jsou krospovidon, sodná sůl kroskarmelózy, škrob, předželatinovaný škrob, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu, polakrilin draselný.
Vhodnými smáčedly jsou laurylsulfát sodný, polysorbáty.
Vhodnými kluznými látkami jsou talek, škrob, koloidní oxid křemičitý.
Vhodnými antiadhezivami (lubrikanty) jsou stearan hořečnatý, kyselina stearová, křemičitan hořečnatý, stearan vápenatý, stearyl fumarát sodný, makrogoly, hydrogenované rostlinné oleje, laurylsulfát sodný.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje:
Valsartan 35 - 45 % hmotn.
Amlodipin Plnivo 0,5 - 4 % hmotn. 32 - 54,5 % hmotn.
Antiadhezivnu látku 0,2 - 2 % hmotn.
Kluznou látku 0,1 -1 % hmotn.
Pojivo 2 - 6 % hmotn
Rozvolňovadlo 1 - 8 % hmotn.
Smáčedlo
0,2 - 2 % hmotn
Jednovrstvá tableta podle vynálezu je případně opatřena potahem.
Jednovrstvé tablety ve výhodném provedení vynálezu obsahují plniva v rozmezí 32 až 54,5 % hmotn., jako je mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, silifikovaná mikrokrystalická celulóza, laktóza monohydrát, bezvodá laktóza, manitol, sorbitol, laktitol, fruktóza, dextrany, sacharóza, uhličitan hořečnatý, škrob, předželatinovaný škrob. Ze skupiny antiadheziv (lubrikantů), používaných v rozmezí 0,2 až 2 % hmotn., to může být stearan hořečnatý, kyselina stearová, křemičitan hořečnatý, stearan vápenatý, stearyl fumarát sodný, makrogoly, hydrogenované rostlinné oleje, laurylsulfát sodný. Kluzné látky používané v rozmezí 0,1 až 1 % hmotn. representuje talek, škrob a koloidní oxid křemičitý. Pojivá zastoupená v množství 2 až 6 % hmotn. jsou hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, škrob, předželatinovaný škrob, polymetakryláty, želatina, hypromelóza, povidon a mikrokrystalická celulóza. Rozvolňovadlo je vybrané ze skupiny obsahující krospovidon, sodnou sůl kroskarmelózy, škrob, předželatinovaný škrob, mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylškrobu, polakrilin draselný, používáno obvykle v množství 1 až 8 % hmotn.
Vynález se dále týká způsobu výroby jednovrstvé tablety obsahující amlodipin a valsartan.
Valsartan se společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou granuluje v granulačním zařízení hnětením (high shear mixer), nebo za pomocí fluidního vzduchu (fluidní granulátor) za použití vody jako vlhěiva. Při dosažení požadovaných granulí se směs vysuší do výsledné vlhkosti granulátu 1 až 3 % hmotnostních.
Amlodipin besylát se společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou granuluje suchou cestou, bez použití vlhěiva - tedy granule se dosáhnou buď tzv. briketací, kdy se slisují pevné výlisky, které se následně drtí a sítují na prach. Další možností je technologie kompaktace, kde se směs účinné látky a pomocné látky lisuje mezi dvěma rolnami, které se otáčejí proti sobě a tlakem dochází ke zhutnění směsi, která se následně síťuje. Kompaktuje se silou 3 až 12 KN/cm.
Kompaktát amlodipinu se smíchá s granulemi valsartanu a s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, směs se zhomogenizuje a tabletovina se lisuje na pevné výlisky přičemž získaná jádra mají minimální pevnost 30 N. Jádra po vylisování jsou opatřena potahem a finálně jsou tablety dosušeny.
Vynález se dále týká způsobu výroby jednovrstvé tablety obsahující amlodipin, valsartan a hydrochlorothiazid.
Valsartan se společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou granuluje v granulačním zařízení hnětením (high shear mixer), nebo za pomocí fluidního vzduchu (fluidní granulátor) za použití vody jako vlhčiva. Při dosažení požadovaných granulí se směs vysuší do výsledné vlhkosti granulátu laž 3 %.
Amlodipin besylát se společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou granuluje suchou cestou, bez použití vlhčiva - tedy granule se dosáhnout buď tzv. briketací, kdy se slisují pevné výlisky, které se následně drtí a sítují na prach. Další možností je technologie kompaktace, kde se směs účinné látky a pomocné látky lisuje mezi dvěma rolnami, které se otáčejí proti sobě a tlakem dochází ke zhutnění směsi, která se následně sítuje. Kompaktuje se silou 3 až 12 KN/cm.
Kompaktát amlodipinu se smísí s granulemi valsartanu a samotným hydrochlorothiazidem, s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, zhomogenizuje se a tabletovina se lisuje na pevné výlisky - přičemž jsou získána jádra s minimální pevností 30 N. Jádra jsou po vylisování opatřena potahem a finálně jsou tablety dosušeny.
Výhody formulace podle vynálezu jsou bezesporu větší stabilita z důvodu suché cesty zpracování amlodipin besylátu a vyhovující hodnoty obsahové stejnoměrnosti. Všechny dávkové formy se vyrábí stejnou technologií. Docílením stability bylo potvrzeno, že vybraná technologie výroby zajišťuje kompatibilitu obou účinných látek. Léková forma je stabilní i navzdory tomu, že se jedná o jednovrstvou tabletu, kde jsou spolu obě účinné látky více v kontaktu. Výroba jednovrstvých tablet nevyžaduje použití speciálních tabletovacích zařízení, výroba je proveditelná na konvenčních tabletovacích strojích. Dále je velmi výhodné, zejména z hlediska pacientova pohodlí, velikost tablety. Jednovrstvá tableta podle vynálezu obsahující maximálně používané množství účinných látek, tj. 10 mg amlodipinu a 320 mg valsartanu váži pouze 768 mg, přičemž originální přípravek Exforge® má hmotnost více jak 900 mg.
Přehled výkresů
Obr. 1: Disoluční profily amlodipin besylátu
Na obrázcích jsou znázorněny disoluční profily tří prototypů amlodipin/valsartanu 10/160 mg v porovnání s originálním přípravkem Norvascem® (jiná název Istin ®). Prototyp A je v obou prostředích pH 1,2 i pH 6,8 pomalejší - amlodipin besylát se pomaleji uvolňuje z granulí. Tedy z hlediska disolucí se jeví jako vhodný prototyp B a C. Obrázky 1c a Id srovnává vyšší sílu amlodipin/valsartanu oproti originálu amlodipin Istinu®
Obr. 2: Disoluční profily valsartanu
Na obrázcích je patrná stejná tendence, tedy nejpomalejší disoluční profil pro prototyp B amlodipin/valsartan 10/160. Profily jsou porovnány s originálním přípravkem valsartanu Diovanem®. Porovnání vyšší síly 10/320 mg je popsáno v obrázcích 2c a 2d.
Obr. 3: Disoluční profil valsartanu po 3M stabilitním testování pH 6.8
Všechny tři vyvíjené prototypy A, B a C byly zatíženy po dobu 3 měsíců v podmínkách 40°C a 75% relativní vlhkosti. Disoluční profily se výrazně zpomalily u prototypu A a C. Na obrázku jsou znázorněny profily pro valsartan, které jsou z hlediska bioekvivalence kritičtější. Nej stabilnější formulace se prokázala u prototypu B.
Obr. 4·. Disoluční profil valsartanu v trojkombinaci amlodipin/valsartan/HCTZ
Obrázek 4 popisuje disoluční profil valsartanu v trojkombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem. Uvolňování má stejnou tendenci jako v případě dvojkombinace, proto v případě tohoto prototypu se také očekává prokázání bioekvivalence s originálním přípravkem Diovanem®
Příklady konkrétního provedení
Příklad 1 - jednovrstvá tableta připravená z granulátu obsahující valsartan (vlhká granulace) a práškový amlodipin. Hodnoty jsou uvedeny v mg.
Tabulka 1
Složení 1 tbl.flm. Prototyp 1
Valsartan 160,0
Amlodipine besylát 13,9
Silifikovaná mikrokrystalická celulóza 67,0
Sorbitol 18,5
Uhličitan vápenatý + předželatinovaný škrob 18,5
Předželatinovaný škrob 6,0
Povidon 15,0
Stearyl fumarát sodný 8,0
Lauryl síran sodný 2,0
Krospovidon 26,0
Koloidní oxid křemičitý 4,0
Potahová vrstva (Makrogol, hypromelóza, oxid titaničitý, talek, oxidy železa) 10,0
Celkem 348,9
Valsartan je společně se sorbitolem, krospovidonem, silifikovanou mikrokrystalickou celulózou, povidonem a laurylsulfátem sodným zhomogenizován v granulátoru a následně granulován hnětením za použití vody jako vlhčiva. Při dosažení požadovaných granulí se směs vysuší do výsledné vlhkosti granulátu 1 až 3 % hmotn. Ke granulátu se přidá amlodipin besylát společně s dalšími excipienty - druhá část krospovidonu, předželatinovaný škrob, uhličitan vápenatý s mikrokrystalickou celulózou, steraryl fumarát sodný a koloidní oxid křemičitý sítované přes síto o velikosti ok maximálně 1,0 mm. Po finální homogenizaci se tabletovina lisuje na pevné výlisky s pevností mimimálně 30 N. Jádra se po vylisování potahují hypromelózovou suspenzí. Při navýšení hmotnosti jader o 10 mg se potah ukončí a tablety finálně dosuší. Teplota produktu by neměla přesáhnout 42 °C.
Takto vyrobené tablety měly nižší obsah amlodipinu, opakované experimenty prokázaly stejné výsledky. Domíchání amlodipinu v extragranulámí fázi je kritické, proto byly testovány jiné způsoby výroby, které jsou popsány níže.
Příklad 2 - jednovrstvá tableta připravená z granulátu obsahující valsartan spolu s amlodipinem (vlhká granulace). Hodnoty jsou uvedeny v mg.
Tabulka 2
Složení 1 tbLflm. Prototyp A
Valsartan 160,0
Amlodipine besylát 13,9
Silifíkovaná mikrokrystalická celulóza 67,0
Sorbitol 18,5
Uhličitan vápenatý + předželatinovaný škrob 18,5
Předželatinovaný škrob 6,0
Povidon 15,0
Stearyl fumarát sodný 8,0
Lauryl síran sodný 2,0
Krospovidon 26,0
Koloidní oxid křemičitý 4,0
Potahová vrstva (Makrogol, hypromelóza, oxid titaničitý, talek, oxidy železa) 10,0
Celkem 348,9
Valsartan je společně s amlodipinem, sorbitolem, krospovidonem, silifikovanou mikrokrystalickou celulózou, povidonem a laurylsulfátem sodným zhomogenizován v granulátoru a následně granulován hnětením za použití vody jako vlhčiva. Při dosažení požadovaných granulí se směs vysuší do výsledné vlhkosti granulátu 1 až 3 %. Ke granulátu se přidají další excipienty - druhá část krospovidonu, předželatinovaný škrob, uhličitan vápenatý s mikrokrystalickou celulózou, steraryl fumarát sodný a koloidní oxid křemičitý sítované přes síto o velikosti ok maximálně 1,0 mm. Po finální homogenizaci se tabletovina lisuje na pevné výlisky s pevností mimimálně 30 N. Jádra se po vylisování potahují hypromelózovou suspenzí. Při navýšení hmotnosti jader o 10 mg se potah ukončí a tablety finálně dosuší. Teplota produktu by neměla přesáhnout 42 °C.
Příklad 3 - jednovrstvá tableta připravená z granulátu obsahující valsartan (vlhká granulace) a kompaktovaný amlodipín
Tabulka 3
Složení 1 tbl.flm. Prototyp B (mg)
Valsartan 160,0
Amlodipine besylát 13,9
Silifíkovaná mikrokrystalická celulóza 67,0
Sorbitol 18,5
Uhličitan vápenatý + předželatinovaný škrob 18,5
Předželatinovaný škrob 6,0
Povidon 15,0
Stearyl fumarát sodný 9,0
Lauryl síran sodný 2,0
Krospovidon 36,0
Koloidní oxid křemičitý 4,8
Mikrokrystalická celulóza 74,3
Potahová vrstva (Makrogol, hypromelóza, oxid titaničitý, talek, oxidy 10,0
Celkem 435,0
Valsartan je společně se sorbitolem, krospovidonem, silifikovanou mikrokrystalickou celulózou, povidonem a laurylsulfátem sodným zhomogenizován v granulátoru a následně granulován hnětením za použití vody jako vlhčiva. Při dosažení požadovaných granulí se směs vysuší do výsledné vlhkosti granulátu laž 3 % hmotn. Amlodipin besylát se společně s mikrokrystalickou celulózou, krospovidonem, koloidním oxidem křemičitým a stearyl fumarátem sodným sítuje přes síto s průměrem ok 1,0 mm a směs se zkompaktuje na kompaktoru. Zhutněný materiál se zamíchá do granulátu společně se zbývajícími pomocnými látkami - zbývající část krospovidonu, předželovaného škrobu uhličitanu vápenatého s mikrokrystalickou celulózou, steraryl fumarátu sodného a koloidního oxidu křemičitého. Po finální homogenizaci se tabletovina lisuje na pevné výlisky s pevností minimálně 30 N. Jádra se po vylisování potahují hypromelózovou suspenzí.
Při navýšení hmotnosti jader o 10 mg se potah ukončí a tablety finálně dosuší. Teplota produktu by neměla přesáhnout 42 °C.
Příklad 4 - jednovrstvá tableta připravená z granulátu obsahující valsartan (vlhká granulace) a granulátu obsahující amlodipin (vlhká granulace)
Tabulka 4
Složení 1 tbl.flm. Prototyp C (mg)
Valsartan 160,0
Amlodipine besylát 13,9
Silifíkovaná mikrokrystalická celulóza 67,0
Sorbitol 18,5
Uhličitan vápenatý + předželatinovaný škrob 18,5
Předželatinovaný škrob 6,0
Povidon 19,5
Stearyl fumarát sodný 8,0
Lauryl síran sodný 2,0
Krospovidon 26,0
Koloidní oxid křemičitý 4,0
Laktóza monohydrát 34,8
Škrob 23,5
Potahová vrstva (Makrogol, hypromelóza, oxid titaničitý, talek, oxidy 10,0
Celkem 411,7
Valsartan je společně se sorbitolem, krospovidonem, silifikovanou mikrokrystalickou celulózou, povidonem a laurylsulfátem sodným zhomogenizován v granulátoru a následně granulován hnětením za použití vody jako vlhčiva. Při dosažení požadovaných granulí se směs vysuší do výsledné vlhkostí granulátu laž 3 % hmotn. Amlodipin besylát se společně s laktózou, škrobem a povidonem granuluje hnětením vodou. Granulát se poté suší pro dosažení vlhkosti 1 až 3 % hmotn. Oba granuláty se smíchají a finálně homogenizují se zbývajícími excipienty. Tabletovina se lisuje na pevné výlisky s pevností minimálně 30 N. Jádra se po vylisování potahují hypromelózovou suspenzí. Při navýšení hmotnosti jader o 10 mg se potah ukončí a tablety finálně dosuší. Teplota produktu by neměla přesáhnout 42 °C.
Porovnaní prototypu
Všechny tři prototypy A, B a C byly mezi sebou porovnány. Tablety byly zatíženy zrychlenými podmínkami - teplotou 40 °C a relativní vlhkostí 75%. Byly sledovány kritické parametry a to zejména čistota, obsahová stejnoměrnost a disoluce. Výsledky testování jsou v tabulce 5.
Tabulka 5; Analytické vyhodnocení prototypů
Prototyp A Prototyp B Prototyp C
Obsah amlodipinu start 9,9 mg 9,9 mg 9,9 mg
3M 40 °C 75%RV 9,7 mg 9,8 mg 10,0 mg
CU 5,4 6,0 9,0
Obsah valsartan start 157,4 mg 155,6 mg 154,5 mg
3M 40 °C 75%RV 157,7 mg 154,5 mg 155,5 mg
CU 5,9 3,9 4,8
Čistota start 0,20 % hmotn. Imp D(A) <0,05 % hmotn. Imp B (V) 0,25 % hmotn. Imp D(A) <0,05 % hmotn. Imp B (V) 0,16 % hmotn. Imp E (A) <0,05 % hmotn. Imp B (V)
3M 40 °C 75%RV 0,86 % hmotn. Imp D(A) <0,05 % hmotn. Imp B (V) 0,37 % hmotn. Imp D (A) <0,05 % hmotn. Imp B (V) 0,53 % hmotn. Imp F (A) <0,05 % hmotn. Imp B (V)
Voda start 2,2 % hmotn. 2,6 % hmotn. 2,6 % hmotn.
3M 40 °C 75%RV 5,9 % hmotn. 6,2 % hmotn. 6,2 % hmotn.
RV - relativní vlhkost
M - měsíc
CU - obsahová stejnoměrnost (content uniformity)
Imp Β (V) -impurity B (Valsartan) - nečistota B benzyl (2S)-3-methyl-2-[(pentanoyl[[(2'-(lHtetrazol-5-yl) biphenyl - 4-yl]methyl]amino]butanoate
Imp D (A) - impurity D (Amlodipin) - nečistota D - 3-ethyl 5-methyl 2- [(2-aminoethoxy) methyl] -4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate
Imp E (A) - impurity E (Amlodipin)- nečistota E diethyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl] -4-(2chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
Imp F (A) - impurity F (Amlodipin)- nečistota F dimethyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4(2-chlorophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
Obsah a obsahová stejnoměrnost vyhovují pro všechny prototypy. Změna technologie amlodipinu oproti přímému míchání (příklad 1) přinesla vyřešení problému obsahové nestejnoměmosti. Rozdíly mezi prototypy jsou ale patrné z hlediska čistoty. Nejhorším případem je prototyp A, kde se obě účinné látky granulují společně v jednom kroku. Po třech měsících ve zrychlených podmínkách vyroste nečistota D až na hodnotu 0,86 % hmotn. Z pohledu čistoty se nejlépe jeví prototyp B, kde je amlodipin besylát zpracován suchou cestou - kompaktací. Prototyp A není vyhovující ani z pohledu disolucí. Disoluční profil pro amlodipin je výrazně pomalejší. Kritičtější je ještě navíc disoluční profil valsartanu. Nejlepší výsledky opět prokázal prototyp Β. V případě granulace amlodipinu, popsaný způsob výroby u prototypu A i C, se během stabilitního testování profil valsartanu výrazně zpomalil (obrázek č. 3).
Podle výsledků uvedených v Tabulce 5 nejvíce stabilní je Prototyp B (příklad 3), v kterém granulát amlodipin besylát (připravený suchou granulací - kompaktací) se přimíchává ke granulátu valsartanu (připraveného vlhkou granulací) společně s extragranulámími excipienty, po následné homogenizaci se tabletovina lisuje na pevné výlisky - jádra, která se opatří potahem. Podobným způsobem se připravily jednovrstvé tablety obsahující 320 mg valsartanu a 5 mg amlodipinu a 320 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu. S disolučních profilů na obrázcích 1 a 2 je patrné, že formulace je podobná monokomponentním přípravkům - Diovanu a Istinu, což se také potvrdilo in-vivo v bioekvivalenční studii.
Bioekvivalenční studie
Vyvinuté kombinace amlodipin/valsartanu byly testovány in-vivo a to proti monokomponentním přípravkům - Istin® nebo Norvasc® pro amlodipin besylát a Diovan® pro valsartan.
Tabulka 6: Složení sil podrobených in vivo testování
Síla 10/160 mg Síla 10/320 mg Funkce
Substance Množství (mg) Množství (% hmotn.) Množství (mg) Množství (% hmotn.)
Účinné látky
Valsartan 160,000 36,782 320,000 41,667 Účinná látka
Amlodipine besylát 13,870 3,189 13,870 1,806 Účinná látka
Pomocné látky v jádře
Silifíkovaná 67,000 15,402 134,000 17,448 Plnivo
Sorbitol 18,500 4,253 37,000 4,818 Plnivo
Uhličitan hořečnatý + 18,500 4,253 37,000 4,818 Plnivo
Předželatinovaný 6,000 1,379 12,000 1,563 Plnivo
Povidon 15,000 3,448 30,000 3,906 Pojivo
Stearyl fumarát 9,000 2,069 17,000 2,214 Lubrikant
Lauryl síran sodný 2,000 0,460 4,000 0,521 Smáčedlo
Krospovidon 36,000 8,276 62,000 8,073 Rozvolňovaldo
Koloidní oxid 4,800 1,103 8,800 1,146 Kluzná látka
Mikrokrystalická 74,330 17,087 74,330 9,678 Plnivo
Pomocné látky v potahu
Hypromelóza 7,752 1,782 12,000 1,563 Filmotvomá
Makrogol 1,329 0,306 1,940 0,253 Plastifikátor
Oxid titaničitý 0,775 0,178 1,560 0,203 Barvivo
Talek 0,111 0,026 2,300 0,299 Kluzná látka
Oxidy železa 0,033 0,008 0,200 0,026 Barvivo
Tabulka 7: Výsledky bioekvivalenčních studií
Amlodipine/valsartan 10/160 mg Amlodipine/valsartan 10/320 mg
Amlodipin Valsartan Amlodipin Valsartan
AUC 100,9 % 103,8 % 98% 97,2 %
cmax 98,6 % 109,0 % 100 % 103,1 %
Příklad 5 - jednovrstvová tableta připravená z granulátu obsahujícího valsartan (vlhká granulácia), kompaktovaného amlodipinu a práškového HCTZ
Tabulka 8
Složení 1 tbl.flm. Prototyp B (mg)
Valsartan 320.0
Amlodipine besylát 13.9
Hydrochlorothiazid 25.0
Silifikovaná mikrokrystalická celulóza 134.0
Sorbitol 37.0
Uhličitan vápenatý + předželatinovaný škrob 37.0
Předželatinovaný škrob 12.0
Povidon 305.0
Stearyl fumarát sodný 17.0
Lauryl síran sodný 4.0
Krospovidon 62.0
Koloidní oxid křemičitý 8.8
Mikrokrystalická celulóza 74.3
Potahová vrstva (Makrogol, hypromelóza, oxid titaničitý, talek, oxidy 30.0
Celkem 435.0
Valsartan je společně se sorbitolem, krospovidonem, silifikovanou mikrokrystalickou celulózou, povidonem a laurylsulfátem sodným zhomogenizován v granulátoru a následně granulován hnětením za použití vody jako vhlčiva. Při dosažení požadovaných granulí se směs vysuší do výsledné vlhkosti granulátu 1-3 %. Amlodipin besylát se společně s mikrokrystalickou celulózou, krospovidonem, koloidním oxidem křemičitým a stearyl fumarátem sodným prosítuje sítem s průměrem ok 1,0 mm a směs se zkompaktuje na kompaktoru. Zhutněný materiál se domíchá ke granulátu společně se zbývajícími pomocnými látkami - zbývající část krospovidonu, předželatinovaný škrob, uhličitan vápenatý s mikrokrystalickou celulózou, steraryl fumarát sodný a koloidní oxid křemičitý a také účinnou látkou hydrochlorothiazidem. Po finální homogenizaci se tabletovina lisuje na pevné výlisky s pevností mimimálně 30 N. Jádra se po vylisování potahují hypromelózovou suspenzí. Při navýšení hmotnosti jader o 20 mg se potah ukončí a tablety finálně dosuší. Teplota produktu by neměla přesáhnout 42°C.

Claims (17)

  1. Patentové nároky
    1. Způsob výroby jednovrstvé tablety obsahující amlodipin a valsartan nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli vyznačující se tím, že
    a) valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou granuluje za použití vody jako vlhčiva,
    b) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou granuluje suchou cestou,
    c) získané granule amlodipinu se smíchají s granulemi valsartanu a s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, směs se zhomogenizuje a tableto vina se lisuje na pevné výlisky - jádra, a
    d) získané jádra se případně opatří potahem.
  2. 2. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že směs valsartanu a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky podle bodu a) se zvlhčí vodou a výsledná směs se zpracuje na granulát způsobem hnětením nebo fluidní granulací.
  3. 3. Způsob výroby podle nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že alespoň jedna farmaceuticky přijatelná pomocná látka podle bodu a) je zvolená ze skupiny zahrnující plnivo, pojivo, smáčedlo, rozvolňovadlo, nebo jejich libovolné kombinace.
  4. 4. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že suchá směs amlodipinu a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky podle bodu b) se granuluje suchou cestou briketací nebo kompaktací za použití síly 3 až 12 KN/cm.
  5. 5. Způsob výroby podle nároků 1 nebo 4 vyznačující se tím, že alespoň jedna farmaceuticky přijatelná pomocná látka podle bodu b) je zvolená ze skupiny zahrnující plnivo, rozvolňovadlo, kluznou látku, lubrikant nebo jejich libovolné kombinace.
  6. 6. Způsob výroby podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že granule amlodipinu se smíchají s granulemi valsartanu a s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, směs se zhomogenizuje a tabletovina se lisuje na pevné výlisky o minimální pevnosti 30 N.
  7. 7. Způsob výroby podle nároků 1 a 6 vyznačující se tím, že alespoň jedna farmaceuticky přijatelná pomocná látka podle bodu c) v extragranulámí časti je zvolená ze skupiny zahrnující plnivo, rozvolňovadlo, kluznou látku, lubrikant, nebo jejich libovolné kombinace.
  8. 8. Způsob výroby podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že plnivo je zvolené ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu, práškovou celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, silifikovanou mikrokrystalickou celulózu, laktózu monohydrát, laktózu bezvodou, manitol, sorbitol, laktitol, fřuktózu, dextrany, sacharózu, uhličitan hořečnatý, škrob, předželatinovaný škrob.
  9. 9. Způsob výroby podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že pojivo je zvolené ze skupiny zahrnující hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, škrob, předželatinovaný škrob, polymetakryláty, želatinu, hypromelózu, povidon a mikrokrystalickou celulózu
  10. 10. Způsob výroby podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že smáčedlo je zvolené ze skupiny zahrnující polysorbáty a laurylsulfát sodný.
  11. 11. Způsob výroby podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je zvolené ze skupiny zahrnující krospovidon, sodnou sůl kroskarmelózu, škrob, předželatinovaný škrob, mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropylcelulózu, sodná sůl karboxymethylškrobu, polakrilin draselný.
  12. 12. Způsob výroby podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že kluzná látka je zvolená ze skupiny zahrnující talek, škrob a koloidní oxid křemičitý.
  13. 13. Způsob výroby podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že lubrikant je zvolený ze skupiny zahrnující stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, křemičitan hořečnatý, stearan vápenatý, stearyl fumarát sodný, makrogoly, hydrogenované rostlinné oleje, laurylsulfát sodný.
  14. 14. Způsob výroby jednovrstvé tablety podle nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že k vstupní směsi podle bodu c) obsahující granule valsartanu, granule amlodipinu a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky se dále přidá hydrochlorothiazid.
  15. 15. Způsob výroby jednovrstvé tablety podle nároku 14 vyznačující se tím, že hydrochlorothiazid se volně přidává ve formě prachu.
  16. 16. Jednovrstvová tableta vyznačující se tím, že obsahuje valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 35 až 45 % hmotn. ve formě granulí připravených vlhkou granulací, amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 0,5 až 4 % hmotn. ve formě granulí připravených suchou granulací, plnivo v množství 32 až 54,5 % hmotn., antiadhezivní látku v množství 0,2 až 2 % hmotn., kluznou látku v množství 0,1 až 1 % hmotn., pojivo v množství 2 až 6 % hmotn., rozvolňovadlo v množství 1 až 8 % hmotn. a smáěedlov množství 0,2 až 2 % hmotn.
  17. 17. Jednovrstvá tableta podle nároku 16 vyzančující se tím, že dále obsahuje od 5 do 50 mg hydrochlorothiazidu.
CZ2013-783A 2013-10-08 2013-10-08 Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan CZ2013783A3 (cs)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-783A CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2013-10-08 Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
MX2016003754A MX2016003754A (es) 2013-10-08 2014-10-08 Una composicion farmaceutica estable que contiene amlodipina y valsartan.
PCT/CZ2014/000113 WO2015051771A1 (en) 2013-10-08 2014-10-08 A stable pharmaceutical composition containing amlodipine and valsartan
EP14799323.2A EP3054925B1 (en) 2013-10-08 2014-10-08 A stable pharmaceutical composition containing amlodipine and valsartan
UAA201605048A UA119544C2 (uk) 2013-10-08 2014-10-08 Стабільна фармацевтична композиція, що містить амлодипін та валсартан
BR112016007414A BR112016007414A2 (pt) 2013-10-08 2014-10-08 método de produção de um comprimido de monocamada, e, comprimido de monocamada
CN201480052081.8A CN105579031B (zh) 2013-10-08 2014-10-08 含有氨氯地平和缬沙坦的稳定药物组合物
PT14799323T PT3054925T (pt) 2013-10-08 2014-10-08 Uma composição farmacêutica estável contendo amlodipina e valsartana
KR1020167005385A KR20160058763A (ko) 2013-10-08 2014-10-08 암로디핀 및 발사르탄를 함유하는 안정적인 약제학적 조성물
EA201690679A EA201690679A1 (ru) 2013-10-08 2014-10-08 Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и валсартан
ES14799323.2T ES2689685T3 (es) 2013-10-08 2014-10-08 Una composición farmacéutica estable que contiene amlodipina y valsartán
JP2016521303A JP2016536285A (ja) 2013-10-08 2014-10-08 アムロジピン及びバルサルタンを含む安定な医薬組成物
ZA2016/01304A ZA201601304B (en) 2013-10-08 2016-02-25 A stable pharmaceutical composition containing amlodipine and valsartan
IL244847A IL244847A0 (en) 2013-10-08 2016-03-31 A stable pharmaceutical preparation containing amlodipine and valsartan

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-783A CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2013-10-08 Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2013783A3 true CZ2013783A3 (cs) 2015-04-15

Family

ID=51903736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2013-783A CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2013-10-08 Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP3054925B1 (cs)
JP (1) JP2016536285A (cs)
KR (1) KR20160058763A (cs)
CN (1) CN105579031B (cs)
BR (1) BR112016007414A2 (cs)
CZ (1) CZ2013783A3 (cs)
EA (1) EA201690679A1 (cs)
ES (1) ES2689685T3 (cs)
IL (1) IL244847A0 (cs)
MX (1) MX2016003754A (cs)
PT (1) PT3054925T (cs)
UA (1) UA119544C2 (cs)
WO (1) WO2015051771A1 (cs)
ZA (1) ZA201601304B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2882672T3 (es) * 2015-07-08 2021-12-02 Hk Inno N Corp Composición farmacéutica que contiene amlodipino, valsartán, y rosuvastatina
CN105853418A (zh) * 2016-05-23 2016-08-17 上海麦步医药科技有限公司 含有左旋氨氯地平和阿齐沙坦的组合物
WO2019008485A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Mankind Pharma Ltd FIXED DOSE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON VALSARTAN AND SACUBITRIL
CN108567759B (zh) * 2018-07-26 2019-06-04 北京百奥药业有限责任公司 一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法
TWI728709B (zh) * 2020-02-19 2021-05-21 台灣森本生物科技開發股份有限公司 含有得自於藤黃樹脂的丙酮萃取產物的藥學組成物以及由該組成物所製得的配方
CN112641743B (zh) * 2020-12-23 2022-09-02 上海耀大生物科技有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺
CN115869272B (zh) * 2021-09-29 2025-02-18 北京新领先医药科技发展有限公司 一种苯磺酸氨氯地平片及制备方法
CN114917226A (zh) * 2022-03-16 2022-08-19 黄山中皇制药有限公司 一种缬沙坦左氨氯地平组合物
EP4331586A1 (en) * 2022-08-31 2024-03-06 Adamed Pharma S.A. Anticoagulant therapy with an improved dosage regimen
CN116440132B (zh) * 2022-12-20 2024-12-13 福建瑞泰来医药科技有限公司 一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂及其制备方法
CN116617177B (zh) * 2023-07-12 2024-11-05 福建东瑞制药有限公司 一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法
CN119925284B (zh) * 2025-04-09 2025-07-11 杭州沐源生物医药科技有限公司 一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的药物组合物及制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2336822C (en) 1998-07-10 2009-11-17 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
PE20080991A1 (es) 2006-06-27 2008-09-05 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
JP2011507973A (ja) 2007-12-31 2011-03-10 ルピン・リミテッド アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN105579031B (zh) 2018-12-11
JP2016536285A (ja) 2016-11-24
KR20160058763A (ko) 2016-05-25
ES2689685T3 (es) 2018-11-15
CN105579031A (zh) 2016-05-11
MX2016003754A (es) 2016-07-08
WO2015051771A1 (en) 2015-04-16
ZA201601304B (en) 2017-05-31
PT3054925T (pt) 2018-10-30
EA201690679A1 (ru) 2016-07-29
EP3054925A1 (en) 2016-08-17
IL244847A0 (en) 2016-05-31
BR112016007414A2 (pt) 2017-08-01
EP3054925B1 (en) 2018-07-04
UA119544C2 (uk) 2019-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2013783A3 (cs) Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
AU2009349125B2 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
CA2706292A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
AU2019232937B2 (en) Ceritinib formulation
KR101171375B1 (ko) 난용성 약물을 함유하는 경구 제형
JP6302802B2 (ja) カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
EA030704B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая кандесартана цилексетил и амлодипин
JP6461142B2 (ja) イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含むコーティング錠の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法
EP2394638B1 (en) New pharmaceutical combinations
EP2480234B1 (en) Sustained release composition of ranolazine
WO2017158094A1 (en) Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amiodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension.
WO2019135691A1 (en) A stable mono-layer solid dosage form containing combination of two active ingredients
CZ2016785A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib a způsob její přípravy
CZ2012637A3 (cs) Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
US20070128270A1 (en) Pharmaceutical formulations containing 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl)amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide and method of making the same
WO2023227997A1 (en) Pharmaceutical composition containing combination of azilsartan and chlorthalidone and process of preparation thereof
WO2007142628A1 (en) Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
KR20150053760A (ko) 발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법
UA129168C2 (uk) Двошарова таблетка, яка містить телмісартан та амлодипін
CZ20001802A3 (cs) Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy
WO2008008057A1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof