TWI728709B - 含有得自於藤黃樹脂的丙酮萃取產物的藥學組成物以及由該組成物所製得的配方 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種藥學組成物，以該組成物的總重量為計算基礎，其包含有：5%至30%的活性藥物成分，其包括呈一為9:1 (wt/wt)的比例之一丙酮萃取產物以及一醣類化合物；20%至75%的助溶劑；5%至30%的崩散劑；5%至30%的填充劑；0.1%至5%的助流劑；以及0.1%至5%的潤滑劑。該活性藥物成分具有一約為1 μm至30 μm的平均粒徑。

Description

含有得自於藤黃樹脂的丙酮萃取產物的藥學組成物以及由該組成物所製得的配方
本發明是有關於一含有一得自於藤黃樹脂(gamboge resin)的丙酮萃取產物的藥學組成物。特別地，該藥學組成物能夠藉由乾式造粒(dry granulation)而被製備成一固體劑型(solid dosage form)。
藤黃樹脂(gamboge resin)是福木科(Guttiferae)藤黃屬( Garcinia)植物所分泌的膠質樹脂(gum-resin)，它自古以來即被用作為植物性染料及色素的來源，亦為一些地區如印度、泰國等國的民間藥(folk-medicine)。
藤黃(拉丁學名： Garcinia morellaDesv；漢語拼音為TENGHUANG；英文名為gamboge)為常綠喬木，生長於熱帶地區，分布於印度者主要為 Garcinia morellaDesv，而分布於泰國者主要為 G. harburyiHook。在開花之前，於離地約2公尺處將莖幹的皮部作螺旋狀割開並收取流出的樹脂，予以加熱蒸乾(heat-drying)後即成為固體狀的藤黃樹脂。
依據傳統中藥(Traditional Chinese Medicine, TCM)典籍的記載，藤黃(gamboge)具有消腫、化毒、止血、殺蟲的功效。自1934年迄今，有不少文獻報導藤黃樹脂內所含成分的研究，而目前已知可從藤黃樹脂的萃取液中分離出許多化合物，包括：藤黃寧(morellin)、藤黃酸(morellic acid)、藤黃樹脂酸(gambogic acid)、藤黃醇(morellinol)、異藤黃寧(isomorellin)、異藤黃酸(isomorellic acid)、異藤黃樹脂酸、(isogambogic acid)、異藤黃醇(isomorellinol)、新藤黃樹脂酸(neogambogic acid)、去氧藤黃寧(desoxymorellin)、二氫異藤黃寧(dihydroisomorellin)、α-藤黃素(α-guttiferin)、β-藤黃素(β-guttiferin)、藤黃樹脂衍酸(gambogenic acid)、去氧藤黃樹脂衍寧(desoxygambogenin)、轉位藤黃樹脂酸(gambogellic acid)、表藤黃樹脂酸(epigambogic acid)、表異藤黃樹脂酸(epiisogambogic acid)、異藤黃樹脂衍酸(isogambogenic acid)和30-羥基藤黃樹脂酸(30-hydroxygambogic acid)等。
已經有被報導的是：藤黃樹脂的丙酮萃取產物以及得自於這種產物之化合物具有抑制腫瘤/癌細胞生長的活性，以及具有止痛及抗發炎的功效。舉例來說，US 7,138,428 B2 (對應於TW I282280)揭示一種得自於藤黃樹脂的丙酮萃取產物，亦即，TSB-14。此外，如US 7,138,428 B2所揭示的，九種化合物進一步自該丙酮萃取產物TSB-14中被純化出來，包括一種(在當時)新穎的化合物福木黃色素A (formoxanthone A)，以及八種已知的化合物：白樺醇(betulin)、白樺酸(betulinic acid)、藤黃酸(morellic acid)、異藤黃酸(isomorellic acid)、藤黃樹脂酸(gambogic acid)、異藤黃樹脂酸(isogambogic acid)、異藤黃醇(isomorellinol)以及去氧藤黃素(desoxymorellin)。該丙酮萃取產物TSB-14以及九種純化出的化合物已被證實具有抑制腫瘤/癌細胞[例如，肝癌細胞(HepG2)、肺癌細胞(A549)、乳癌細胞(MCF-7)、大腸癌細胞(HT-29)、白血病細胞(HL-60)以及淋巴瘤細胞(U937)]生長的功效。
US 2011/0305784 A1 (對應於TW 201143764 A)揭示十七個(在當時)新穎的化合物以及五個得自於藤黃樹脂的丙酮萃取產物(亦即，TSB-14)的分離產物(fractionated products)。該十七個新穎的化合物以及五個分離產物已被證實具有抑制腫瘤/癌細胞生長的活性。此外，丙酮萃取產物TSB-14以及五種得自於其中的分離產物已被證實具有止痛以及抗發炎的功效。
造粒(granulation)是一種使複數個小粒子聚集成較大的、多重粒子的團塊[被稱為顆粒(granules)]的製程。造粒製程慣用於製藥產業中來配製固體口服劑型配方(solid oral dosage formulations)，亦慣用於各種不同的其他產業中。造粒具有許多優點，諸如：減少可能會造成潛在的健康以及環境危害之微粒粉塵(dust of fine particles)、避免隔離配方中的不同組分、生產易於處理以及運輸的顆粒，以及改善成分的流動性(flowability)以及可壓縮性(compressibility)。
造粒製程能夠被分成兩種類型：濕式造粒(wet granulation)以及乾式造粒(dry granulation)。濕式造粒製程利用某些形式的溶劑或液態黏合劑(liquid binder)來將小粒子黏合在一起以形成黏聚物(agglomerates)。濕式造粒可使用低剪力混合(low-shear mixing)、高剪力混合(high-shear mixing)、擠出-球形化(extrusion-spheronization)或流體床製程(fluid-bed processing)中的任何者來生產濕顆粒，接著進行乾燥、過篩以及(當打錠是所欲的之時)在被壓製成錠劑之前選擇性的研磨。濕式造粒常用於製藥產業中，但其已被證明具有一些缺點。舉例來說，溶劑或液態黏合劑可能對於配方中的其他成分和/或終產物(諸如錠劑)的一或多種性質產生副作用。除此之外，濕式造粒製程在造粒之後通常需要乾燥步驟來移除溶劑或液態黏合劑。
乾式造粒製程可在沒有溶劑或液態黏合劑下來執行。乾式造粒能夠用來克服一些肇因於溶劑或液態黏合劑的使用之濕式造粒的缺點。在乾式造粒製程中，在造粒之前先混合粉末組分(通常呈微粒的型式)，接著進行壓製以生成硬顆粒，若有需要，可接著進行研磨並且過篩以生產所欲之尺寸分布的粒子。乾式造粒可以使用乾壓(slugging)或滾壓(roller compression)來生產壓製品(compacts)[亦被知曉為壓塊(briquettes)、薄片(flakes)或條狀物(ribbons)]，接著進行研磨以獲得所欲的顆粒。
申請人嘗試開發一種含有US 7,138,428 B2所揭示的丙酮萃取產物TSB-14之新穎的藥學組成物，其是適用於乾式造粒製程。
發明概要
因此，本發明提供一種藥學組成物，以該組成物的總重量為計算基礎，該組成物包含有： 5%至30%的活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient)，其包括呈一為9:1 (wt/wt)的比例之一丙酮萃取產物(acetone-extracted product)以及一醣類化合物，該活性藥物成分具有一約為1 μm至30 μm的平均粒徑； 20%至75%的助溶劑(solubilizing agent)； 5%至30%的崩散劑(disintegrating agent)； 5%至30%的填充劑(filling agent)； 0.1%至5%的助流劑(flow agent)；以及 0.1%至5%的潤滑劑(lubricant)； 其中，該丙酮萃取產物是藉由將藤黃樹脂研磨成粉末，繼而使用丙酮來對所磨成的粉末進行萃取而被獲得。
本發明亦提供一種固體劑型配方(solid dosage formulation)，其是由如上所述的藥學組成物所製得。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例後，將變得明顯。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了這本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
為了本說明書以及所檢附的申請專利範圍之目的，除非另有指明，所有表示含量(amounts)、尺寸(sizes)、尺度(dimensions)、比例(proportions)、形狀(shapes)、配方(formulations)、參數(parameters)、百分比(percentages)、數量(quantities)、特性(characteristics)的數字以及在本說明書與申請專利範圍中所使用的其他數值，在所有的情況下應理解為由術語“大約(about)”所修飾，即使術語“大約”可能沒有特意隨著數值、數量或範圍出現。因此，除非有相反的指明，在下面說明書以及所檢附的申請專利範圍中所闡述的數值參數不是也無須是精確的，而可如預期為近似的和/或較大或較小的，以反映出公差(tolerances)、轉換因數(conversion factors)、捨入(rounding off)、量測誤差(measurement error)與類似者，以及熟習此技藝者所詳知的其他因素，這取決於本發明所揭示的標的物所試圖獲得的所欲性質。舉例來說，術語“大約”當意指一個數值之時可意謂著包含下列變異：在某些態樣中，離所指定的數量±100%，在某些態樣中，離所指定的數量±50%，在某些態樣中，離所指定的數量±20%，在某些態樣中，離所指定的數量±10%，在某些態樣中，離所指定的數量±5%，在某些態樣中，離所指定的數量±1%，在某些態樣中，離所指定的數量±0.5%，在某些態樣中，離所指定的數量±0.1%，這些變異對於執行本發明所揭示的方法或使用本發明所揭示的組成物而言是合適的。
如本文中所使用的，術語“活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient)”、“活性組分(active component)”或“生物活性化合物(biologically active compound)”可被交替地使用，並且被理解為包括具有藥理活性(pharmacologically active)因而具有治療用途之任何物質或材料或物質與材料的組合。
在US 7,138,428 B2的實施例1中，申請人揭示一種得自於藤黃樹脂的丙酮萃取產物(亦即，TSB-14)，其是藉由將藤黃樹脂研磨成粉末，繼而使用丙酮來對所磨成的粉末進行萃取而被獲得。經由進一步的研究，申請人意外地發現：含有丙酮萃取產物TSB-14的藥學組成物能夠藉由乾式造粒來進行壓製，而可對所得到的團塊(slug)進行研磨來生產所欲尺寸的粒子。所形成的粒子能夠被配製成錠劑，且該錠劑展現出優異的藥物釋放特性(drug release characteristics)。
因此，本發明提供一種藥學組成物，以該組成物的總重量為計算基礎，該組成物包含有： 5%至30%的活性藥物成分，其包括呈一為9:1 (wt/wt)的比例之一丙酮萃取產物以及一醣類化合物，該活性藥物成分具有一約為1 μm至30 μm的平均粒徑； 20%至75%的助溶劑； 5%至30%的崩散劑； 5%至30%的填充劑； 0.1%至5%的助流劑；以及 0.1%至5%的潤滑劑； 其中，該丙酮萃取產物是藉由將藤黃樹脂研磨成粉末，繼而使用丙酮來對所磨成的粉末進行萃取而被獲得。
在一示範性具體例中，該活性藥物成分具有一約為10 μm的平均粒徑。
依據本發明，該醣類化合物可選自於由下列所構成之群組：葡萄糖、乳糖、蔗糖、紅糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉，以及它們的組合。在一示範性具體例中，該醣類化合物是紅糖。
依據本發明，該助溶劑可選自於由下列所構成之群組：月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、鯨蠟硬脂基硫酸鈉(sodium cetearyl sulfate)、磺琥珀酸鈉二辛酯(dioctyl sodium sulfosuccinate)、棕櫚蠟(carnauba wax)、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化鯨蠟吡啶(cetylpyridinium chloride)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚乙二醇硬脂酸酯(polyethylene glycol stearate)、聚乙二醇-6 (PEG-6)辛酸/癸酸甘油酯(PEG-6 caprylic/capric glycerides)、月桂醯聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglycerides)、辛醯己醯聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides)、亞麻油醯聚氧甘油酯(linoleoyl polyoxylglycerides)、油醯聚氧甘油酯(oleoyl polyoxylglycerides)、硬脂醯聚氧甘油酯(stearoyl polyoxylglycerides)、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Tween 20)、聚氧乙烯去水山梨醇單棕櫚酸酯(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, Tween 40)、聚氧乙烯去水山梨醇單硬脂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monostearate, Tween 60)、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate, Tween 80)、去水山梨醇單異硬脂酸酯(sorbitan monoisostearate)、去水山梨醇單月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、去水山梨醇單油酸酯(sorbitan monooleate)、去水山梨醇單棕櫚酸酯(sorbitan monopalmitate)、去水山梨醇單硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、去水山梨醇倍半硬脂酸酯(sorbitan sesquistearate)、去水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、去水山梨醇倍半異硬脂酸酯(sorbitan sesquiisostearate)、去水山梨醇三月桂酸酯(sorbitan trilaurate)、去水山梨醇三油酸酯(sorbitan trioleate)、去水山梨醇三硬脂酸酯(sorbitan tristearate)，以及它們的組合。在一示範性具體例中，該助溶劑是月桂基硫酸鈉。
依據本發明，該崩散劑可選自於由下列所構成之群組：海藻酸(alginic acid)、海藻酸鈣(calcium alginate)、羧甲基纖維素鈣(calcium carboxymethyl cellulose)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、纖維素(cellulose)、殼聚糖(chitosan)、預糊化澱粉(pregelatinized starch)、交聯羧甲基纖維素鈉(cross-linked sodium carboxymethyl cellulose)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked polyvinylpyrrolidone)、甘胺酸(glycine)、瓜爾膠(guar gum)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、低取代羥丙基纖維素(low-substituted hydroxypropyl cellulose)、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)、甲基纖維素(methyl cellulose)、聚克立林鉀(polacrilin potassium)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、海藻酸鈉(sodium alginate)、羧甲基澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)、部分預糊化澱粉(partially pregelatinized starch)，以及它們的組合。在一示範性具體例中，該崩散劑是交聯羧甲基纖維素鈉。
依據本發明，該填充劑可選自於由下列所構成之群組：海藻酸鋁(aluminum alginate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、乳酸鈣(calcium lactate)、磷酸鈣(tricalcium phosphate)、磷酸氫鈣(calcium hydrogen phosphate)、磷酸氫鈣二水合物(calcium hydrogen phosphate dihydrate)、矽酸鈣(calcium silicate)、硫酸鈣(calcium sulfate)、矽化微晶纖維素(silicified microcrystalline cellulose)、醋酸纖維素(cellulose acetate)、糊精(dextrin)、赤蘚醇(erythritol)、乙基纖維素(ethyl cellulose)、果糖(fructose)、延胡索酸(fumaric acid)、異麥芽酮糖醇(isomalt)、高嶺土(kaolin)、乳糖醇(lactitol)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、麥芽糊精(maltodextrin)、中長鏈三酸甘油酯(medium chain triglyceride)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、聚葡萄糖(polydextrose)、聚甲基丙烯酸酯(polymethyl acrylate)、西甲矽油(simethicone)、氯化鈉(sodium chloride)、玉米澱粉(corn starch)、糖蕊(sugar spheres)、羥丙基-β-環糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)、阿拉伯膠(arabic gum)、海藻糖(fucose)、木糖醇(xylitol)，以及它們的組合。在一示範性具體例中，該填充劑是微晶纖維素。
依據本發明，該助流劑可選自於由下列所構成之群組：氧化鎂(magnesium oxide)、矽酸鎂(magnesium silicate)、三矽酸鎂(magnesium trisilicate)、二氧化矽(silicon dioxide)[例如，膠狀二氧化矽(colloidal silicon dioxide)，諸如疏水膠狀二氧化矽(hydrophobic colloidal silicon dioxide)]，以及它們的組合。在一示範性具體例中，該助流劑是二氧化矽。
依據本發明，該潤滑劑可以是選自於由下列所構成之群組：硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、單硬脂酸甘油酯(monostearin)、山崳酸甘油酯(glyceryl behenate)、棕梠酸甘油酯(glyceryl palmitate)、硬脂酸甘油酯(glyceryl stearate)、十二烷基硫酸鎂(magnesium dodecyl sulfate)、肉豆蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、泊咯沙姆188 (Poloxamer 188)、泊咯沙姆237 (Poloxamer 237)、泊咯沙姆338 (Poloxamer 338)、泊咯沙姆407 (Poloxamer 407)、聚乙二醇1000 (polyethylene glycol 1000, PEG 1000)、聚乙二醇1450 (polyethylene glycol 1450, PEG 1450)、聚乙二醇1540 (polyethylene glycol 1540, PEG 1540)、聚乙二醇2000 (polyethylene glycol 2000, PEG 2000)、聚乙二醇3000 (polyethylene glycol 3000, PEG 3000)、聚乙二醇3350 (polyethylene glycol 3350, PEG 3350)、聚乙二醇4000 (polyethylene glycol 4000, PEG 4000)、聚乙二醇4600 (polyethylene glycol 4600, PEG 4600)、聚乙二醇8000 (polyethylene glycol 8000, PEG 8000)、苯甲酸鈉(sodium benzoate)、硬脂醯延胡索酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸(stearic acid)、滑石粉(talc)、硬脂酸鋅(zinc stearate)、硬脂酸鉀(potassium stearate)，以及它們的組合。在一示範性具體例中，該潤滑劑是硬脂酸鎂。
在本發明的一示範性具體例中，以該組成物的總重量為計算基礎，該藥學組成物可以包含有：5%的活性藥物成分、75%的月桂基硫酸鈉、9.9%的交聯羧甲基纖維素鈉、9.9%的微晶纖維素、0.1%的二氧化矽，以及0.1%的硬脂酸鎂。
在本發明的另一示範性具體例中，以該組成物的總重量為計算基礎，該藥學組成物可以包含有：5%的活性藥物成分、25%的月桂基硫酸鈉、30%的交聯羧甲基纖維素鈉、30%的微晶纖維素、5%的二氧化矽，以及5%的硬脂酸鎂。
在本發明的又另一示範性具體例中，以該組成物的總重量為計算基礎，該藥學組成物可以包含有：23.8%的活性藥物成分、47.6%的月桂基硫酸鈉、15.7%的交聯羧甲基纖維素鈉、11.9%的微晶纖維素、0.5%的二氧化矽，以及0.5%的硬脂酸鎂。
依據本發明，該藥學組成物可以利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於口服投藥(oral administration)的劑型(dosage form)。該劑型的實例包括，但不限於：錠劑(tablet)[例如，膜衣錠(coated tablet)]、粒劑(granule)、粉劑(powder)、膠囊(capsule)[例如，膜衣膠囊(coated capsule)以及微粒膠囊劑(pellet-filled capsule)]、微粒劑(pellet)以及丸劑(pill)。在本發明的一示範性具體例中，該藥學組成物被製造成錠劑。
依據本發明，該藥學組成物可以利用熟習此技藝者所詳知的直接壓製(direct compression)或乾式造粒(dry granulation)而被製造成錠劑。
在某些具體例中，該藥學組成物可以利用乾式造粒而被製造成錠劑。有兩種常用於製藥產業中的乾式造粒技術，包括乾壓(slugging)以及滾壓(roll compaction)。該藥學組成物可以藉由平面衝壓機(flat-faced punches)或滾壓機(roller compactors)來轉變成團塊(slugs)。接著對團塊進行過篩或研磨成顆粒以用於打錠(tableting)。
在本發明的一示範性具體例中，該藥學組成物是藉由乾壓而被製造成錠劑。
鑑於上述，本發明亦提供一種固體劑型配方(solid dosage formulation)，其是由上述的藥學組成物所製得。該固體劑型配方可呈上述的任何劑型，並且可以使用上述的技術而被製得。
較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。 實施例 一般實驗材料： 1. 製備含有依據本發明的丙酮萃取產物TSB-14的錠劑所使用的成分是被條列於下面的表1中。 表1
成分 來源
月桂基硫酸鈉 (Sodium lauryl sulfate, SLS) BASF Co., Ltd.
交聯羧甲基纖維素鈉 (Cross-linked sodium carboxymethyl cellulose) FMC BioPolymer Co., Ltd.
微晶纖維素102 (Microcrystalline cellulose 102) Wei Ming Pharmaceutical Mfg. Co., Ltd.，台灣
二氧化矽 (silicon dioxide) PQ Corporation
硬脂酸鎂 (magnesium stearate) Peter Greven GmbH & Co.
2. 在下面實施例中所使用的丙酮萃取產物TSB-14是依據US 7,138,428 B2的實施例1而被製得。 實施例 1. 含有丙酮萃取產物 TSB-14 的錠劑之 製備
七種含有丙酮萃取產物TSB-14的錠劑是使用表2中所示的配方來進行製備，而這七種錠劑的製備過程被描述如下。如表2中所示的，儘管所有錠劑的製備過程皆相同，但錠劑1以及3-7是由本發明的藥學組成物(具有指定的組成比例範圍)所製得。
在括號中所顯示之各個成分的百分比是相對於錠劑之總重的重量百分比。 總重 硬脂酸鎂 二氧化矽 微晶纖維素102 交聯羧甲基纖維素鈉 月桂基硫酸鈉 TSB-9-W1 成分 表2
420 2 (0.5%) 2 (0.5%) 50 (11.9%) 66 (15.7%) 200 (47.6%) 100 (23.8%) mg/錠劑 錠劑1
2 (0.5%) 2 (0.5%) 150 (35.7%) 66 (15.7%) 100 (23.8%) 100 (23.8%) 錠劑2
21 (5%) 21 (5%) 126 (30%) 126 (30%) 105 (25%) 21 (5%) 錠劑3
0.42 (0.1%) 0.42 (0.1%) 42 (9.9%) 42 (9.9%) 315 (75%) 21 (5%) 錠劑4
21 (5%) 21 (5%) 21 (5%) 21 (5%) 252 (60%) 84 (20%) 錠劑5
21 (5%) 21 (5%) 84 (20%) 84 (20%) 168 (40%) 42 (10%) 錠劑6
0.42 (0.1%) 0.42 (0.1%) 21 (5%) 21 (5%) 251 (59.8%) 126 (30%) 錠劑7
以一為9：1 (wt/wt)的比例來將丙酮萃取產物TSB-14與紅糖進行混合，繼而對所形成的混合物進行研磨，俾以得到平均粒徑約為10 μm的TSB-9-W1配方[亦即，活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient, API)]。API、SLS、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素102以及二氧化矽是分別使用20目篩網(20號篩孔，Kuang Yang)來過篩，而硬脂酸鎂是使用40目篩網(40號篩孔，Kuang Yang)來過篩。之後，API、SLS、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素102以及二氧化矽被添加至研磨機中，繼而在其中進行摻合(blending)歷時5分鐘。硬脂酸鎂隨後被添加至該研磨機中，繼而在其中進行摻合歷時5分鐘。所形成的混合物之乾式造粒是使用雙軸式整粒機(dry granulator)來進行。
由此所得到的團塊具有介於0.4至0.55 g/cm 3之間的密度。團塊接著被研磨成粒子。所形成的粒子是先藉由20目篩網接著藉由40目篩網來進行篩選。能夠通過20目篩網但停留在40目篩網上的粒子被收集。所收集到的粒子是使用打錠機(CB-75A，創寶特殊精密工業有限公司)而被壓製成錠劑。所形成的錠劑具有0.6 cm (寬)×1.4 cm (長)×0.57 cm (高)的尺寸以及420 mg的重量。 實施例 2. 含有丙酮萃取產物 TSB-14 的錠劑之溶離試驗 (Dissolution test)
為了評估在實施例1中所得到的錠劑1-7中之API的釋放率(release rates)，下面的分析被進行。 實驗方法：
錠劑1-7中之API的活體外釋放率(n=6，各種錠劑)是使用USP溶離試驗裝置II機器(USP dissolution apparatus II machine)(RC806D，天大天發科技有限公司，中國)來進行評估。各個錠劑在37±5℃下被置於900 mL的純水中，並且以75 rpm的槳速(paddle speed)來進行攪拌歷時80分鐘。各個溶離溶液被收集，隨後使用具有0.45 μm的孔隙度(porosity)的過濾器來進行過濾。接著使用UV-VIS分光光度計(UV-VIS spectrophotometer)(SP-8001，矽新科技有限公司，台灣)在360 nm波長下來對所得到的試驗溶液進行吸光值之測定(A 360)。900 mL的純水被用作為空白對照組。100 mg的TSB-9-W1配方被溶解於900 mL純水中，接著被用作為正對照組。亦對空白對照組以及正對照組進行A 360的測定。
各錠劑中之API的釋放率(%)是使用下列公式(I)來計算： 釋放率(%)＝[(A−C)/(B−C)]×100   (I) 其中，A＝試驗溶液的A 360值； B＝正對照組的A 360值；以及 C＝空白對照組的A 360值。 結果：
如下面的表3所示，錠劑1以及3-7 (由本發明的藥學組成物所製得)之API的釋放率是顯著地高於錠劑2 (由不同於本發明的藥學組成物所製得)所具者，其顯示：本發明的藥學組成物能夠有效地增強丙酮萃取產物TSB-14的釋放。 表3
  溶離率(%)
錠劑1 96.32
錠劑2 22.1
錠劑3 98.2
錠劑4 100.12
錠劑5 95.63
錠劑6 96.24
錠劑7 75.2
實驗結果顯示：本發明的藥學組成物能夠藉由乾式造粒來進行壓製，而可對所得到的團塊進行研磨來生產所欲尺寸的粒子。所形成的粒子能夠被配製成固體劑型(例如：錠劑、粒劑、粉劑、膠囊、微粒劑或丸劑)，並且這些固體劑型能夠展現出優異的藥物釋放特性。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。

Claims (11)

  1. 一種藥學組成物，以該組成物的總重量為計算基礎，該組成物包含有：5%至30%的活性藥物成分，其包括呈一為9：1(wt/wt)的比例之一丙酮萃取產物以及一醣類化合物，該活性藥物成分具有一為1μm至30μm的平均粒徑；25%至75%的助溶劑；5%至30%的崩散劑；5%至30%的填充劑；0.1%至5%的助流劑；以及0.1%至5%的潤滑劑；其中，該丙酮萃取產物是藉由將藤黃樹脂研磨成粉末，繼而使用丙酮來對所磨成的粉末進行萃取而被獲得。
  2. 如請求項1的藥學組成物，其中該助溶劑是選自於由下列所構成之群組：月桂基硫酸鈉、鯨蠟硬脂基硫酸鈉、磺琥珀酸鈉二辛酯、棕櫚蠟、氯化苄烷銨、氯化鯨蠟吡啶、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂醯聚氧甘油酯、辛醯己醯聚氧甘油酯、亞麻油醯聚氧甘油酯、油醯聚氧甘油酯、硬脂醯聚氧甘油酯、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單異硬脂酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇倍半硬脂酸 酯、去水山梨醇倍半油酸酯、去水山梨醇倍半異硬脂酸酯、去水山梨醇三月桂酸酯、去水山梨醇三油酸酯、去水山梨醇三硬脂酸酯，以及它們的組合。
  3. 如請求項1的藥學組成物，其中該崩散劑是選自於由下列所構成之群組：海藻酸、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、纖維素、殼聚糖、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甘胺酸、瓜爾膠、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、聚克立林鉀、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、羧甲基澱粉鈉、部分預糊化澱粉，以及它們的組合。
  4. 如請求項1的藥學組成物，其中該填充劑是選自於由下列所構成之群組：海藻酸鋁、碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、矽酸鈣、硫酸鈣、矽化微晶纖維素、醋酸纖維素、糊精、赤蘚醇、乙基纖維素、果糖、延胡索酸、異麥芽酮糖醇、高嶺土、乳糖醇、碳酸鎂、麥芽糊精、中長鏈三酸甘油酯、微晶纖維素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲矽油、氯化鈉、玉米澱粉、糖蕊、羥丙基-β-環糊精、阿拉伯膠、海藻糖、木糖醇，以及它們的組合。
  5. 如請求項1的藥學組成物，其中該助流劑是選自於由下列所構成之群組：氧化鎂、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽，以及它們的組合。
  6. 如請求項1的藥學組成物，其中該潤滑劑是選自於由下列所構成之群組：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、 山崳酸甘油酯、棕梠酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊咯沙姆188、泊咯沙姆237、泊咯沙姆338、泊咯沙姆407、聚乙二醇1000、聚乙二醇1450、聚乙二醇1540、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇4600、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鋅、硬脂酸鉀，以及它們的組合。
  7. 如請求項1的藥學組成物，其中該醣類化合物是選自於由下列所構成之群組：葡萄糖、乳糖、蔗糖、紅糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉，以及它們的組合。
  8. 如請求項7的藥學組成物，其中該醣類化合物是紅糖。
  9. 如請求項1的藥學組成物，其中該藥學組成物是被製成一由下列所構成之群組中的固體劑型：錠劑、粒劑、粉劑、膠囊、微粒劑或丸劑。
  10. 一種固體劑型配方，其是由如請求項1的藥學組成物所製得。
  11. 如請求項10的固體劑型配方，其是呈一由下列所構成之群組中的型式：錠劑、粒劑、粉劑、膠囊、微粒劑或丸劑。
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