UA119544C2

UA119544C2 - Стабільна фармацевтична композиція, що містить амлодипін та валсартан

Info

Publication number: UA119544C2
Application number: UAA201605048A
Authority: UA
Inventors: Яна Саландова; Люсі Крумболкова; Люси Крумболкова; Тереза Варілова; Тереза Варилова; Маркета Працна; Ленка Кукацкова; Алес Бартунек; Алес Бартунэк
Original assignee: Зентіва, К.С.; Зентива, К.С.
Priority date: 2013-10-08
Filing date: 2014-10-08
Publication date: 2019-07-10
Also published as: EP3054925B1; WO2015051771A1; CN105579031B; BR112016007414A2; ES2689685T3; EP3054925A1; CZ2013783A3; JP2016536285A; IL244847A0; EA201690679A1; ZA201601304B; PT3054925T; CN105579031A; KR20160058763A; MX2016003754A

Abstract

Представлений винахід стосується стабільної фармацевтичної композиції, яка має форму одношарової таблетки. Композиція містить валсартан, амлодипін або їх фармацевтично прийнятні солі та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Фармацевтична композиція відповідно до винаходу може містити гідрохлортіазид як додатковий активний інгредієнт.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід

Представлений винахід стосується стабільної фармацевтичної композиції, яка містить валсартан та амлодипін, яка знаходиться у вигляді одношарової таблетки.

Попередній рівень техніки

Заявка на патент УМО 2000/02543А описує комбіновану терапію гіпертензії антагоністом рецептора АТІ1 (5)-М-(1-карбокси-2-метилпроп-1-іл)-М-пентаноїл-М-(271Н-тетразол-5-іл)біфеніл- 4-ілметиліаміном (валсартаном) або його фармацевтично прийнятною сіллю та блокатором кальцієвих каналів З-етил-5-метил (4К5)-2-(2-аміноетокси)метил)|-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4- дигідропіридин-3,5-дикрбоксилатом (амлодипіном) або його фармацевтично прийнятною сіллю.

Фіксована комбінація, яка містить валсартан та амлодипін в одній дозованій формі описується в заявці на патент УМО 2007/022113А. Винахід стосується фармацевтичної композиції у вигляді одношарової таблетки у випадку більш низьких доз валсартану (менше, ніж або дорівнює 160 мг) або двошарової таблетки у випадку більш високих доз валсартану (більше, ніж 160 мг). Одношарові таблетки отримують шляхом сухого гранулювання (пресування) суміші амлодипіну, валсартану та фармацевтично прийнятних ексцепієнтів, з наступним пресуванням в таблетки, які, можливо, можуть бути покритими. Двошарові таблетки отримують шляхом гранулювання валсартан, сухого або вологого гранулювання амлодипіну; отримані гранули потім пресують по-окремості в двошарову таблетку, яка, можливо, може бути покритою. Одношарові таблетки, які містять 320 мг валсартану та 5 мг амлодипіну також отримували відповідно до винаходу, але в даному випадку біоеквівалентність не була доведеною в порівнянні з монокомпонентами. Грунтуючись на даному виявленні, були розроблені двошарові таблетки з більш високим вмістом валсартану (валсартан/амлодипін 320/5 мг та 320/10 мг).

Заявка УМО 2009/084003А описує одношарову таблетку, яка містить комбінацію амлодипіну та валсартану, яка є біоеквівалентеною в порівнянні з комерційно доступною двошаровою таблеткою (ЕХЕРОКСЕФ)), але отримані таблетки містять менше, ніж 35 95 за масою валсартану та, таким чином, таблетки, які містять більш високі дози валсартану, є занадто великими, які є незручними для пацієнта. Одношарові таблетки відповідно до винаходу отримують шляхом сухого гранулювання обох активних речовин разом з фармацевтично прийнятними

Зо ексципієнтами та наступним пресуванням отриманих гранул в одношарові таблетки.

Фармацевтична композиція, яка містить валсартан, амлодипін та гідрохлортіазид, є описаною в заявці УМО 2003/097045А, де індивідуальні активні речовини переважно є відокремленими один від одного (набір з частини). Заявка на патент УУО 2008002905А описує фармацевтичну композиція, яка містить валсартан, амлодипін та гідрохлортіазид у вигляді одношарових та двошарових таблеток. Одношарові таблетки отримують шляхом сухого гранулювання (пресування) суміші амлодипіну, валсартану, гідрохлортіазиду та фармацевтично прийнятних ексципієнтів, отримані гранули пресують в таблетки, які, можливо, можуть бути покритими. З заявки відомо УМО 2007/022113А, що сухе гранулювання активних речовин та фармацевтично прийнятних ексципієнтів не дозволяє отримувати одношарову таблетку, яка містить більш високі дози валсартану (більше, ніж 160 мг) та амлодипіну, яка є біоеквівалентеною до монокомпонентів. Аналогічна проблема також очікується у випадку композиції, яка містить валсартан, амлодипін та гідрохлортіазид, розробка якої не є об'єктом заявки на патент УМО 2008002905А.

Несподівано було виявлено, що можуть отримувати одношарову таблетку, яка містить комбінацію амлодипіну та валсартану, яка є біоеквівалентеною в порівнянні з моно компонентами для всіх дозувань, які зазвичай використовують (валсартан/(амлодипін 160/5 мг, 160/10 мг, 320/5 мг та 320/10 мг), де таблетки з більш високим вмістом активної речовини мають більш низьку масу в порівнянні з комерційно доступними двошаровими таблетками (ЕХРОНКСЕФ)), а також з одношаровими таблетками, відомими в даній галузі з рівня техніки. Крім того, було виявлено, що одношарова таблетка, яка містить комбінацію амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду, отримана за способом відповідно до винаходу також є біоеквівалентеною для всіх дозувань, які зазвичай використовують.

Суть винаходу

Винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка має форму одношарової таблетки, яка містить валсартан, амлодипін або їх фармацевтично прийнятні солі та, щонайменше, один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Фармацевтична композиція відповідно до винаходу необов'язково містить гідрохлортіазид, як додатковий активний інгредієнт.

В переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить валсартан, амлодипіну безилат та необов'язково гідрохлортіазид, як активні інгредієнти. Кількість 60 валсартану в таблетці становить від 40 мг до 320 мг, переважно 80 мг, 160 мг та 320 мг;

кількість амлодипіну становить від 1,25 мг до 20 мг, переважно 2,5 мг, 5 мг та 10 мг; кількість гідрохлортіазиду становить від 5 мг до 50 мг, переважно 12,5 мг та 25 мг.

Кількість валсартану в одношаровій таблетці становить більше, ніж 35 9о за масою, по відношенню до маси таблетки, та знаходиться переважно в мікронізованій формі, щоб покращити його біологічну доступність. Для того, щоб забезпечити пресування тонкого матеріалу був вибраний спосіб вологого гранулювання.

З точки зору формулювання амлодипіну необхідним було враховувати стабільність самого активного інгредієнта, з одного боку, та критичний параметр однорідності вмісту в кінцевій дозованій формі, з іншого боку.

Фармацевтична композиція відповідно до винаходу, яка має форму одношарової таблетки, містить фармацевтично прийнятні ексципієнти, вибрані з групи, що складається з наповнювача, зв'язуючої речовини, змащувальної речовини, зволожуючого агенти, розпушувача та ковзкої речовини.

Прийнятними наповнювачами є мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, гідрофосфат кальцію, карбонат кальцію, силіцифікована мікрокристалічна целюлоза, лактоза моногідрат, безводна лактоза, маніт, сорбіт, лактитол, фруктоза, декстрани, сахароза, карбонат магнію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль.

Прийнятними зв'язуючими речовинами є гідроксипропілцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, поліметакрилати, желатин, гіпромелоза, повідон та мікрокристалічна целюлоза.

Прийнятними розпушувачами є кросповідон, кроскармелоза натрію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію карбоксиметилкрохмаль, полакрилін калію.

Прийнятними зволожуючими агентами є натрію лаурилсульфат, полісорбати.

Прийнятними ковзкими речовинами є тальк, крохмаль, колоїдний діоксид кремнію.

Прийнятними антиадгезивними агентами (змащувальними речовинами) є магнію стеарат, стеаринова кислота, магнію силікат, кальцію стеарат, натрію стеарилфумарат, макроголи, гідрогенізовані рослинні олії, натрію лаурилсульфат.

Фармацевтичний засіб відповідно до винаходу містить:

Валсартан 35-45 9о за масою

Амлодипін 0,5-4 95 за масою

Наповнювач 32-54,5 96 за масою

Антиадгезивний агент 0,2-2 956 за масою

Ковзку речовину 0,1-1 до за масою

Зв'язуючу речовину 2-6 до за масою

Розпушувач 1-8 95 за масою

Зволожуючий агент 0,2-2 95 за масою.

Одношарова таблетка відповідно до винаходу необов'язково забезпечується покриттям.

Одношарові таблетки в переважному варіанті здійснення містить наповнювачі в діапазоні від 32 до 54,5 95 за масою, такі як мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, гідрофосфат кальцію, карбонат кальцію, силіцифікована мікрокристалічна целюлоза, лактози моногідрат, безводна лактоза, маніт, сорбіт, лактитол, фруктоза, декстрани, сахароза, карбонат магнію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль. З групи антиадгезивних агентів (змащувальних речовин), які використовують в діапазоні від 0,2 до 2 95 за масою, можуть бути стеарат магнію, стеаринова кислота, силікат магнію, стеарат кальцію, натрію стеарилфумарат, макроголи, гідрогенізовані рослинні олії, натрію лаурилсульфат. Ковзкі речовини, які використовують в діапазоні від 0,1 до 1 95 за масою, є представленими тальком, крохмалем та колоїдним діоксидом кремнію. Зв'язуючі речовини, присутні в кількостях від 2 до 6 95 за масою, представляють собою гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетгилцелюлозу, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, поліметакрилати, желатин, гіпромелозу, повідон та мікрокристалічну целюлозу. Розпушувач вибирають з групи, що включає кросповідон, кроскармелозу натрію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, натрію карбоксиметилкрохмаль, полакрилін калію, які, як правило, використовують в кількостях від 1 до 8 95 за масою.

Винахід, крім того, стосується способу отримання одношарової таблетки, яка містить амлодипін та валсартан.

Валсартан, разом з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють шляхом замішування в пристрої для гранулювання (змішувачі з великим зусиллям зсуву), або з використанням засобів киплячого повітря (гранулятор з псевдозрідженим шаром), де воду використовують як зволожуючий агент. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до отриманої в результаті вологості грануляту від 1 до З 905 за масою.

Амлодипіну безилат, разом з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють сухим, без використання зволожуючого агента - тобто гранули отримують або шляхом брикетування, де пресують до твердих шматків, які потім подрібнюють та просівають, щоб отримати порошок. Іншим варіантом є спосіб пресування, в якому суміш активної речовини та ексципієнт пресують між двома роликами, які обертаються в протилежних напрямках, та суміш пресують під тиском, та потім просіюють. Зусилля, яке використовують для пресування становить від З до 12 кН/см.

Продукт пресування амлодипіну змішують з гранулами валсартану та, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, суміш гомогенізують, та суміш для таблетування пресують в тверді шматочки - при цьому отримані серцевини мають мінімальну міцність 30 Н.

Після того як на серцевини наносять покриття шляхом пресування, таблетки піддають остаточній сушці.

Винахід, крім того, стосується способу отримання одношарової таблетки, яка містить амлодипін, валсартан та гідрохлортіазид.

Валсартан, разом з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють шляхом замішування в пристрої для гранулювання (змішувачі з великим зусиллям зсуву), або з використанням засобів киплячого повітря (гранулятор з псевдозрідженим шаром), де воду використовують як зволожуючий агент. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до отриманої в результаті вологості грануляту від 1 до З 95 за масою.

Амлодипіну безилат, разом 3, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють сухим, без використання зволожуючого агента - тобто гранули отримують або шляхом брикетування, де пресують до твердих шматків, які потім подрібнюють та просівають, щоб отримати порошок. Іншим варіантом є спосіб пресування, в якому суміш активної речовини та ексципієнт пресують між двома роликами, які обертаються в протилежних

Зо напрямках, та суміш пресують під тиском, та потім просіюють. Зусилля, яке використовують для пресування становить від З до 12 кН/см.

Продукт пресування амлодипіну змішують з гранулами валсартану та самим гідрохлортіазидом, з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, суміш гомогенізують, та суміш для таблетування пресують в тверді шматочки - при цьому отримують серцевини з мінімальною міцністю 30 Н. Після того як на серцевини наносять покриття шляхом пресування, таблетки піддають остаточній сушці.

Переваги препарату відповідно до винаходу чітко включають чітко більш високу стабільність, яка є результатом використання способу сухої обробки амлодипіну безилату, та прийнятні значення щодо однорідності вмісту. Всі дозовані форми отримують за тією ж технологією. Досягнута стабільність підтвердила, що вибрана технологія виробництва забезпечує сумісність обох активних речовин. Дозована форма є стабільною, навіть незважаючи на те, що таблетка є одношаровою, в якій обидві активні речовини знаходяться більше в контакті. Виробництво одношарових таблеток не вимагає використання будь-якого спеціального обладнання для таблетування; виробництво здійснюється на звичайних машинах таблетування. Крім того, розмір таблетки є дуже сприятливий, особливо з точки зору дотримання пацієнтом режиму та схеми лікування. Одношарова таблетка відповідно до винаходу, яка містить максимальну кількість, яка використовується, активних речовин, тобто 10 мг амлодипіну та 320 мг валсартану, важить тільки 768 мг, в той час як маса оригінального препарат Ехіогдеф становить більше, ніж 900 мг.

Короткий опис креслень

Фіг. 1: Профілі розчинності амлодипіну безилат

Фігури показують профілі розчинності трьох прототипів амлодипін/валсартан 10/160 мг в порівнянні з оригінальним препаратом МогмахоФ (інша назва ІвііпФ). Прототип А є більш повільним в обох середовищах як з рН 1,2, так і рН 6,8 - амлодипіну безилат вивільняється з гранул більш повільно. Це означає, що з точки зору розчинення прототипи В та С, як виявляється, є прийнятними. Фігури 1с та 14 порівнюють більш високий вміст активної речовини - амлодипіну/валсартану в порівнянні з оригінальним амлодипіном ІвііпФ).

Фіг. 2: Профілі розчинності валсартану

Фігури показують таку саму тенденцію, тобто самий повільний профіль розчинності для бо прототипу В амлодипін/валсартан 10/160. Профілі порівнюють з оригінальним продуктом валсартану - біомапФ). Порівняння більш високого вмісту активної речовини 10/320 мг показано на фігурах 2с та 24.

Фіг. 3: Профіль розчинності валсартану після ЗМ дослідження стабільності при рН 6,8

Всі три розроблені прототипи А, В та С піддавали дії умов 40 "С та 75 95 відносної вологості протягом З місяців. Профілі розчинності в значній мірі сповільнювалися для прототипів А та С.

Фігура показує профілі для валсартану, які мають більш важливе значення з точки зору біоеквівалентності. Прототип В продемонстрував найбільш стабільний препарат.

Фіг. 4: Профіль розчинності валсартану в потрійній комбінації з амлодипіну/валсартану/гхт3

Фігура 4 описує профіль розчинності валсартану в потрійній комбінації з амлодипіну та гідрохлортіазиду (ГХТ3). Вивільнення демонструє таку ж саму тенденцію, як і у випадку з подвійною комбінацією та, таким чином, очікується, що у випадку даного прототипу співставимість біоеквівалентності з оригінальним препаратом біомапФ буде доведена.

Приклади

Приклад 1 - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан (вологе гранулювання) та порошкоподібний амлодипін. Значення наведені в мг.

Таблиця 1 (Попередньожелатизованийкрохмаль./-/-/:///111111 1111601 (Натріюстеарилфумаратд//-/://////11111111111111111111111111111111|1111801

Валсартан, разом з сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від 1 до З 95 за масою. Амлодипіну безилат додають до грануляту разом з ексципієнтами - іншою частиною кросповідону, попередньо желатизованим крохмалем, карбонатом кальцію з мікрокристалічнаою целюлозою, натрію стеарилфумаратом та колоїдним діоксидом кремнію просіюють через сито з розміром отвору максимум 1,0 мм. Після остаточної гомогенізації суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози. Коли маса ядер збільшилася на 10 мг, покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.

Таблетки, отримані за даним способом мали більш низький вміст амлодипіну; повторні експерименти показали такі ж самі результати. Змішування амлодипіну в екстрагранульованій фазі є критичним; тому були досліджені інші способи виробництва, які описуються нижче.

Приклад 2 - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан разом з амлодипіном (вологе гранулювання). Значення наведені в мг.

Таблиця 2 (Попередньожелатизованийкрохмаль./-/-/:///////////1111111160с1С (Натріюстеарилфумарату//-/://11111111111111111111111111111111111801

Валсартан, разом з амлодипіном, сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від 1 до З 95. Інші ексципієнти додають до грануляту - іншу частину кросповідону, попередньо желатизований крохмаль, карбонат кальцію з мікрокристалічнаою целюлозою, стеарилфумаратом натрію та колоїдним діоксидом кремнію просіюють через сито з розміром отвору максимум 1,0 мм. Після остаточної гомогенізації суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози. Коли маса ядер збільшилася на 10 мг, покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.

Приклад З - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан (вологе гранулювання) та пресований амлодипін.

Таблиця З (Попередньожелатизованийкрохмаль./-/-/:///////////1111111160с1С (Натріюстеарилфумарату//-/://11111111111111111111111111111111111901

Валсартан, разом з сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від 1 до 3595 за масою. Амлодипіну безилат, разом з мікрокристалічною целюлозою, кросповідоном, колоїдним діоксидом кремнію та натрію стеарилфумаратом просіюють через сито з розміром отвору максимум 1,0 мм та суміш пресують в пресувальній машині.

Спресований матеріал змішують з гранулятом разом з ексцепієнтами, які залишились -

частиною, яка залишилась, кросповідону, попередньо желатизованим крохмалем, кальцію карбонатом з мікрокристалічною целюлозою, натрію стеарилфумаратом та колоїдним діоксидом кремнію. Після остаточної гомогенізації суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози. Коли маса ядер збільшилася на 10 мг, покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.

Приклад 4 - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан (вологе гранулювання) та грануляту, який містить амлодипін (вологе гранулювання).

Таблиця 4 (Попередньожелатизованийкрохмаль./-/-/:///////////1111111160с1С (Натріюстеарилфумарату//-/://11111111111111111111111111111111111801

Валсартан, разом з сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від ї до 395 за масою. Амлодипін безилат гранулюють разом з лактозою, крохмалем та повідоном шляхом замішування з використанням води. Гранулят потім висушують, щоб досягти вологість від 1 до 395 за масою. Два гранулята змішують та остаточно гомогенізують з ексципієнтами, які залишились. Суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози.

Коли маса ядер збільшилася на 10 мг, покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.

Порівняння прототипів

Всі три прототипи А, В та С порівнювали один з одним. Таблетки піддавали дії умов прискореного розкладання - температура 40 "С та відносна вологість 75 95. Відслідковувались критичні параметри, особливо чистота, однорідність вмісту та розчинність. Результати випробувань наведені в таблиці 5.

Таблиця 5

Аналітична оцінка прототипів 77711111 ПрототипА | ПрототипВ | Прототпс

Вміст 75 9о відн.вол. одневм. | 54 | Й Й60 | .7717171790 222

Вміст 75 9о відн.вол.

Чистота на початку 0,20 956 за масою 0,25 95 за масою 0,16 95 за масою

Доміш. О (А) Доміш. О (А) Доміш. Е (А) «0,05 95 замасою |-0,05 905 за масою |-«0,05 95 за масою

Доміш. В (М) Доміш. В (М) Доміш. В (М) зЗМ40 с 0,86 95 за масою 0,37 96 за масою 0,53 95 за масою 75 9о відн.вол. Доміш. О (А) Доміш. О (А) Доміш. Е (А) «0,05 95 замасою |-0,05 905 за масою |-«0,05 95 за масою

Доміш. В (М) Доміш. В (М) Доміш. В (М)

Вода 75 9о відн.вол. відн.вол. - відносна вологість

М - місяці одн. вм. - однорідність вмісту

Доміш. В (М) - домішка В (Валсартан) - бензил (25)-3-метил-2-Кпентаноїл|(2/-(1 Н-тетразол-

Б-іл)біфеніл-4-іл|Іметил|аміно|бутаноат

Доміш. О (А) - домішка Ю (Амлодипін) - З-етил-5--метил 2-((2-аміноетокси)метил|-4-(2- хлорфеніл)-6-метилпіридин-3,5-дикрбоксилат

Доміш. Е (А) - домішка Е (Амлодипін) - дієтил (4К5)-2-К(2-аміноетокси)метил|)|-4-(2- хлорфеніл)-6б-метил-1,4-дигідропіридин-3,5-дикрбоксилат

Доміш. ЕЕ (А) - домішка Е (Амлодипін) - диметил (4К5)-2-(2-аміноетокси)метил|-4-(2- хлорфеніл)-6б-метил-1,4-дигідропіридин-3,5-дикрбоксилат.

Вміст та однорідність вмісту є задовільними для всіх прототипів. Зміна способу отримання амлодипіну в порівнянні з безпосереднім змішуванням (Приклад 1) принесла вирішення проблеми щодо однорідності вмісту. Однак, існують помітні відмінності між прототипами з точки зору чистоти. Найгіршим випадком є прототип А, де обидві активні речовини є гранульованими разом на одній стадії. Після трьох місяців витримуваання в прискорених умовах розкладання вміст домішки Ю зростає до значення 0,86 956 за масою. З точки зору чистоти, виявилось, що найкращим є прототип В, в якому амлодипіну безилат піддають технологічній обробці застосовуючи сухий спосіб - пресування. Прототип А не є прийнятним з точки зору розчинення.

Профіль розчинності для амлодипін є в значній мірі більш повільним. Крім того, профіль розчинності валсартану є більш критичним. Це - прототип В, який знову продемонстрував найкращі результати. У випадку гранулювання амлодипіну в способі отримання, який використовується для прототипів А та С, профіль валсартану ставав значно більш повільним під час досліджень щодо стабільності (Фігура Мо 3).

Відповідно до результатів, представлених в таблиці 5 прототип В є найбільш стабільним прототипом (Приклад 3, в якому сгранулят амлодипіну безилату (отриманий сухим гранулюванням - пресуванням) змішують з гранулятом валсартану (отриманим вологим

Зо гранулюванням) разом з екстрагранульованими ексципієнтами; після подальшого гомогенізування суміш для таблетування пресують до твердих шматочків - ядер, на які наносять покриття. Аналогічним чином отримують одношарові таблетки, які містять 320 мг валсартану та 5 мг амлодипіну, та 320 мг валсартану та 10 мг амлодипіну. Профілі розчинності, показані на фіг. 1 та 2, дають підстави вважати, що препарат є аналогічним до однокомпонентних продуктів - Ббіомап та Івііп, що також було підтверджено в дослідженні на біоеквівалентність іп-мімо.

Дослідження біоеквівалентності

Розроблені комбінації амлодипіну/валсартану досліджували іп-мімо, в порівнянні з однокомпонентними продуктами - ІсіїїпФ або Могмазофб для амлодипіну безилату та ОСіомапФ для валсартану.

Таблиця 6

Композиція з більш високим вмістом активних речовин, яку досліджували іп-мімо 10/160 мгактивної | 10/320 мг активної речовини речовини

Кількість Кількість Кількість Кількість Функція

Речовина (95 за (95 за (мг) (мг) масою) масою) інгредієнт інгредієнт

Ексцепієнти в серцевині

Силіцифікована мікрокристалічна 67000 1БА02 | 134000. 17448 целюлоза 18,500 | 4253 | 37000 | 4,818

Магнію карбонат я попередньо крохмаль . Зв'язуюча . Змащувальна

Натрію стеарилфумарат 9,000 2,069 17,000 2,214

Натрію лаурилсульфат 2,000 0,460 4,000 0,521 36,000 | 8,276 | 62,000 | 8,073 4,800 103 | 8,800 | 1146 74,330 | 17,087 | 74,330 | 9,678 1,329 0,306 | 1,940 | 0253 0,775 0и78| т5воО| 02о3 0,1 0,026 | 2,300 | 0,299 0,033 0008 | 0200 | 0,026

Таблиця 7

Результати досліджень біоеквівалентності

Амлодипін/валсартан 10/160 мг Амлодипін/валсартан 10/320 мг 100,9 96 103,8 95 97,2 9о 98,6 95 109,0 95 100 95 103,1 95

Приклад 5 - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан (вологе гранулювання), пресований амлодипін та порошкоподібний ГХТ3.

Таблиця 8

Валсартан, разом з сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення потрібних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від 1-3 до З 95. Амлодипіну безилат, разом з мікрокристалічною целюлозою, кросповідоном, колоїдним діоксидом кремнію та натрію стеарилфумаратом просіюють через сито з розміром отвору 1,0 мм, та суміш пресують в пресувальній машині. Спресований матеріал змішують з гранулятом разом з ексципієнтами, які залишились - частиною, яка залишилась, кросповідону, попередньо желатизованим крохмалем, кальцію карбонатом з мікрокристалічною целюлозою, натрію стеарилфумаратом та колоїдним діоксидом кремнію, а також активним інгредієнтом - гідрохлортіазидом. Після остаточної гомогенізації суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози. Коли маса ядер збільшилася на 20 мг, процес покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб отримання одношарової таблетки, яка містить амлодипін та валсартан або їх фармацевтично прийнятні солі, який відрізняється тим, що а) валсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, разом зі щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють з використанням води як зволожуючого агента, Б) амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, разом зі щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють сухим, с) отримані гранули амлодипіну змішують з гранулами валсартану та зі щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, суміш гомогенізують та суміш для таблетування пресують до твердих шматочків - ядер, та Зо а) на отримані серцевини необов'язково наносять покриття.

2. Спосіб отримання за пунктом 1, який відрізняється тим, що суміш валсартану та щонайменше одного фармацевтично прийнятного ексципієнта відповідно до пункту а) зволожують водою, та отриману в результаті суміш переробляють в гранулят шляхом змішування або гранулювання в псевдозрідженому шарі.

3. Спосіб отримання за пунктом 1 або 2, який відрізняється тим, що щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт відповідно до пункту а) вибирають з групи, яка включає наповнювач, зв'язуючу речовину, зволожуючий агент, розпушувач або будь-які їх комбінації.

4. Спосіб отримання за пунктом 1, який відрізняється тим, що суху суміш з амлодипіну та щонайменше одного фармацевтично прийнятного ексципієнта відповідно до пункту б) гранулюють сухою шляхом брикетування або пресування із застосуванням сили від З до 12 КН/см.

5. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт відповідно до пункту а) вибирають з групи, яка включає наповнювач, розпушувач, ковзку речовину, змащувальну речовину або будь-які їх комбінації.

6. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-5, який відрізняється тим, що гранули амлодипіну змішують з гранулами валсартану та щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, суміш гомогенізують, та суміш для таблетування пресують до твердих шматочків, які мають мінімальну міцність 30 Н.

7. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-6, який відрізняється тим, що щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт відповідно до пункту с) в екстрагранульованій частині вибирають з групи, яка включає наповнювач, розпушувач, ковзку речовину, змащувальну речовину або будь-які їх комбінації.

8. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що наповнювач вибирають з групи, яка включає мікрокристалічну целюлозау, порошкоподібну целюлозу, гідрофосфат кальцію, карбонат кальцію, силіцифіковану мікрокристалічну целюлозу, лактози моногідрат, безводну лактозу, маніт, сорбіт, лактитол, фруктозу, декстрани, сахарозу, магнію карбонат, крохмаль та попередньо желатизований крохмаль.

9. Спосіб отримання за будь яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що зв'язуючу речовину вибирають з групи, яка включає гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, поліметакрилати, желатин, гіпромелозу, повідон та мікрокристалічну целюлозу.

10. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що зволожуючі агенти вибирають з групи, яка включає полісорбати та лаурилсульфат натрію.

11. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що розпушувач вибирають з групи, яка включає кросповідон, кроскармелозу натрію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, натрію карбоксиметилкрохмаль та полакрилін калію.

12. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що ковзку речовину вибирають з групи, яка включає тальк, крохмаль та колоїдний діоксид кремнію.

13. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що змащувальну Зо речовину вибирають з групи, яка включає стеарат магнію, стеаринову кислоту, силікат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, макроголи, гідрогенізовані рослинні олії та натрію лаурилсульфат.

14. Спосіб отримання одношарової таблетки за будь яким з пунктів 1-13, який відрізняється тим, що додатково додають гідрохлортіазид до вмісту суміші відповідно до пункту с), яка містить гранули валсартану, гранули амлодипіну та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.

15. Спосіб отримання одношарової таблетки за пунктом 14, який відрізняється тим, що гідрохлортіазид додають самостійно у вигляді порошку.

16. Одношарова таблетка, яка відрізняється тим, що містить валсартан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості від 35 до 45 9о за масою у вигляді гранул, отриманих шляхом вологого гранулювання, амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості від 0,5 до 4 95 за масою у вигляді гранул, отриманих шляхом сухого гранулювання, наповнювач в кількості від 32 до 54,5 95 за масою, антиадгезивний агент в кількості від 0,2 до 2 95 за масою, ковзку речовину в кількості від 0,1 до 1 9о за масою, зв'язуючу речовину в кількості від 2 до 6 Фо за масою, розпушувач в кількості від 1 до 8 95 за масою та зволожуючий агент в кількості від 0,2 до 2 95 за масою.

17. Одношарова таблетка за пунктом 16, яка відрізняється тим, що додатково містить від 5 до мг гідрохлортіазиду.

Профіль розчинності амлодипіну безилату ! Амлодипін рН 1,2 і : се ект Чт тт нь и ж : оо Що дчаикооювттнювенюоветакаснеЙЦ Ж : я день й сад Ж рооіфретотянесннноя і су : й Шен пнрне Амла Вал 107150 прототив АРІЯ Амло ! в шк в і 1 : КУ Р Н Боже плини Ко п п ов в п в НН ВВ ГЕ ЩІ я зве фмло Бал 10160 прототип ВРНІ С Аме ЕЕ 200. оон па Ван ММбО прототи Сен З АМНЮ НЕ Ши. ! В т ра зей Морсяно іо ме: ВМ ЕІЗіевю різ Ампо - па г ни ! . В іо 20 30 Зо 50 во то час іхв.) !

Фіг. 1а Нрофіль розчинності амлодипіну безилату ! Амподипін рН 68 і с віобо нний : 5 : ней і ШИ дн дн ож і З -ддннееннкю фун й ; : в о нн ьо Фе орди сі; вовна ! ЩЕ : я днини д нюсонтеіоесенв : Ж 306 : Ку р й зорю» Ааапо Мал 10/160 прототип А ВН 0.8 Амло ; : і у із м , принт тт ву Ах і о о в в в : КЛ - ; і ; 5 : зі я «ке дмла Ввя 1ОМ0О прототни В р 0.5 Амло ї 200 мк сш Йоанна чалчаоаонаоожоюводососх. ІНК» ТАН ТО ТВО претотни с МН Я Аме ня І ; к : У я і . ж зоре» Могувес мех ВМ 1030 Моя Амло І ; ЕК нти ун ну І ; й 10 га 36 49 хо «о та . час іхв3 і г. їв

Профіль розчинності амлодиніну безилату Амподипін рН. 2.0 х | й іє нн си В | Ї й їі нь - оо Енн нин мін Син нн нн В пн по С ВМ її Я Я ще й є ! Ї й жнфек А мподипінВалпевотан 107320 табиля., 5.219113. АМЛО А 20 - Я, й НУ 0 18 о 30 чо к БО то часіхва фіг. їє Профіль розчинності амлодипіну безилату ш - їх дмлодипін - рН 6.8 1900 нн В В ОО ДОООВОО, сфе Манн а ОК о Кухня й і виб нкфоннкктовню окон ово нн т й ; ш Біма не чнєснрЯрю7 нн т ьннннлнлнлнянчнчннншннннчнчнчччнчнчнч нн нтнтнтнтнтнтннтнннннннннннннтлништттчт тт т нн нн нннннчннтнтннтннчтннтнннншнн що Е и несе Ійів ЕОтабл, В СТО ЗОЗ АМЛО - НВ щ Е й р зара Амлодипін'апсартан 10320 табльнл, В.210113- дМлЛО - рН о е НУ Я НОЯ Е ОО ря нини нм мм пом зо по пн ве п 1з 22 за зо 59 во 70 Ме часіха.і фіг. 14

Префіль розчинності валегртану Балоартан ВИ 1,5 : КО ЗО зо рн Ло Вал обо прото ЯВНІ ВВ Б ! х | зер» Амло Вап 10/150 прототип В ВН 1.2 Бая : ЖО00ОВфО. ср ях Е Ех : , ше : г Й ! пні мо Бай 3 БО прототиа С РН 12 Вал ОБО) рт я Е ИЩщИ «фе«Гіотавібоми ВМ ВІ57ТО ВНІ . й | ДИ шт : З 200 фено пе ов ен ДН ння : й ! нн у ок Й ї К шик с и З 16 а 30 БІ 5 І 7 Е час іхв.) :

Фі». га Проефіль розчинності валсартану : З Вапсартан РН 6.8 і ї 3 : і З Е Ї і В і і : - 10о ви ! ше БЕ однин два я : їй і ке ПН " Е і і я Щек в ВИ В НЕ: ЕД нн с НН і і А к В і її Я хофен Амло Вал НТ прототип А ЮК 0.5 Вал І ! ; ШЕ і В і Ж ем в ," кн нн і Я НИЗУ У ; - З і В і о їх «ев: Ампо Бал 10/10 прототип В р 6.8 Вал І ож шко : ШЕ нин ОО ів ШЕУ | | ще І і Б НК: жесйнкювя Дркто ап ТВО преототни С ВН ся Вал : ро КУ Е Тов ІК нин а а І : 5 1 З ро НКУ «ее гногив б мг. ВІ вІхто рн. Бал І і і Е ще І і й 16 2 З З хо БО то І і часіхв) І : З : З

Фіг. ІБ

Профіль розчинності валейртану ів Вапсартан вн 2.0 : : і: ! сооніссю ВпОодипін Валеартан ТЗ 2О0 табл, В. 210113- ВАЛ Ар : роОжЖ Я В я ; ; З ! й : маф отав З20метаби я, Б.ВЯ11 1 КУ. ВдлоРН ЗО ; ГООбОЮ денне нт тт тет тет нт нт нт : роОж Я З ро | ; ЕЕ ПЕ пи В В В В В ; ож ! : рок 0 16 20 30 40 50 бо ж часіхв.) і

Фіг. 2 Профіль розчинності валесартану и Вапсартан рН 6.8 Ж ; а ва ен М НН о зни Ко і с жна а нин ни В ШИ ШИ щ й й песо Вл дипінВапсартан 191320 табл, Б. ЗМІ 3 ВАЛ ро Е її зеофее Гурстеап ЗО мг таольна. В.В ОКО - ВАЛ-рНе В Де і (Я КУ Ка Ж ся ниннсниннчнтнчнтнннтнтчнтнтннтнтнНнснсвььььчнчНтнНтжншлнтнтнчтнтчтчнтнтчнннннннншнлншншнннше З й 10 20 КІ В 20 са т час іхві Фіг, 24