UA119544C2 - Стабільна фармацевтична композиція, що містить амлодипін та валсартан - Google Patents
Стабільна фармацевтична композиція, що містить амлодипін та валсартан Download PDFInfo
- Publication number
- UA119544C2 UA119544C2 UAA201605048A UAA201605048A UA119544C2 UA 119544 C2 UA119544 C2 UA 119544C2 UA A201605048 A UAA201605048 A UA A201605048A UA A201605048 A UAA201605048 A UA A201605048A UA 119544 C2 UA119544 C2 UA 119544C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amlodipine
- valsartan
- pharmaceutically acceptable
- fact
- weight
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 11
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims abstract description 13
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 45
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 18
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 17
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 17
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 17
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 14
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 14
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- -1 macrogols Substances 0.000 claims description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000036320 CAPN5-related vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 102100030006 Calpain-5 Human genes 0.000 claims 1
- 101000793666 Homo sapiens Calpain-5 Proteins 0.000 claims 1
- 241000321422 Mycteroperca jordani Species 0.000 claims 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 49
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 229940051123 amlodipine / valsartan Drugs 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 7
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 7
- QWCYQCQLAZCPHO-FTBISJDPSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 QWCYQCQLAZCPHO-FTBISJDPSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229940051539 amlodipine and hydrochlorothiazide valsartan Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940043102 valsartan and amlodipine Drugs 0.000 description 2
- 101100492780 Arabidopsis thaliana ATI1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100392422 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) ght3 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
Представлений винахід стосується стабільної фармацевтичної композиції, яка має форму одношарової таблетки. Композиція містить валсартан, амлодипін або їх фармацевтично прийнятні солі та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Фармацевтична композиція відповідно до винаходу може містити гідрохлортіазид як додатковий активний інгредієнт.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Представлений винахід стосується стабільної фармацевтичної композиції, яка містить валсартан та амлодипін, яка знаходиться у вигляді одношарової таблетки.
Попередній рівень техніки
Заявка на патент УМО 2000/02543А описує комбіновану терапію гіпертензії антагоністом рецептора АТІ1 (5)-М-(1-карбокси-2-метилпроп-1-іл)-М-пентаноїл-М-(271Н-тетразол-5-іл)біфеніл- 4-ілметиліаміном (валсартаном) або його фармацевтично прийнятною сіллю та блокатором кальцієвих каналів З-етил-5-метил (4К5)-2-(2-аміноетокси)метил)|-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4- дигідропіридин-3,5-дикрбоксилатом (амлодипіном) або його фармацевтично прийнятною сіллю.
Фіксована комбінація, яка містить валсартан та амлодипін в одній дозованій формі описується в заявці на патент УМО 2007/022113А. Винахід стосується фармацевтичної композиції у вигляді одношарової таблетки у випадку більш низьких доз валсартану (менше, ніж або дорівнює 160 мг) або двошарової таблетки у випадку більш високих доз валсартану (більше, ніж 160 мг). Одношарові таблетки отримують шляхом сухого гранулювання (пресування) суміші амлодипіну, валсартану та фармацевтично прийнятних ексцепієнтів, з наступним пресуванням в таблетки, які, можливо, можуть бути покритими. Двошарові таблетки отримують шляхом гранулювання валсартан, сухого або вологого гранулювання амлодипіну; отримані гранули потім пресують по-окремості в двошарову таблетку, яка, можливо, може бути покритою. Одношарові таблетки, які містять 320 мг валсартану та 5 мг амлодипіну також отримували відповідно до винаходу, але в даному випадку біоеквівалентність не була доведеною в порівнянні з монокомпонентами. Грунтуючись на даному виявленні, були розроблені двошарові таблетки з більш високим вмістом валсартану (валсартан/амлодипін 320/5 мг та 320/10 мг).
Заявка УМО 2009/084003А описує одношарову таблетку, яка містить комбінацію амлодипіну та валсартану, яка є біоеквівалентеною в порівнянні з комерційно доступною двошаровою таблеткою (ЕХЕРОКСЕФ)), але отримані таблетки містять менше, ніж 35 95 за масою валсартану та, таким чином, таблетки, які містять більш високі дози валсартану, є занадто великими, які є незручними для пацієнта. Одношарові таблетки відповідно до винаходу отримують шляхом сухого гранулювання обох активних речовин разом з фармацевтично прийнятними
Зо ексципієнтами та наступним пресуванням отриманих гранул в одношарові таблетки.
Фармацевтична композиція, яка містить валсартан, амлодипін та гідрохлортіазид, є описаною в заявці УМО 2003/097045А, де індивідуальні активні речовини переважно є відокремленими один від одного (набір з частини). Заявка на патент УУО 2008002905А описує фармацевтичну композиція, яка містить валсартан, амлодипін та гідрохлортіазид у вигляді одношарових та двошарових таблеток. Одношарові таблетки отримують шляхом сухого гранулювання (пресування) суміші амлодипіну, валсартану, гідрохлортіазиду та фармацевтично прийнятних ексципієнтів, отримані гранули пресують в таблетки, які, можливо, можуть бути покритими. З заявки відомо УМО 2007/022113А, що сухе гранулювання активних речовин та фармацевтично прийнятних ексципієнтів не дозволяє отримувати одношарову таблетку, яка містить більш високі дози валсартану (більше, ніж 160 мг) та амлодипіну, яка є біоеквівалентеною до монокомпонентів. Аналогічна проблема також очікується у випадку композиції, яка містить валсартан, амлодипін та гідрохлортіазид, розробка якої не є об'єктом заявки на патент УМО 2008002905А.
Несподівано було виявлено, що можуть отримувати одношарову таблетку, яка містить комбінацію амлодипіну та валсартану, яка є біоеквівалентеною в порівнянні з моно компонентами для всіх дозувань, які зазвичай використовують (валсартан/(амлодипін 160/5 мг, 160/10 мг, 320/5 мг та 320/10 мг), де таблетки з більш високим вмістом активної речовини мають більш низьку масу в порівнянні з комерційно доступними двошаровими таблетками (ЕХРОНКСЕФ)), а також з одношаровими таблетками, відомими в даній галузі з рівня техніки. Крім того, було виявлено, що одношарова таблетка, яка містить комбінацію амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду, отримана за способом відповідно до винаходу також є біоеквівалентеною для всіх дозувань, які зазвичай використовують.
Суть винаходу
Винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка має форму одношарової таблетки, яка містить валсартан, амлодипін або їх фармацевтично прийнятні солі та, щонайменше, один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Фармацевтична композиція відповідно до винаходу необов'язково містить гідрохлортіазид, як додатковий активний інгредієнт.
В переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить валсартан, амлодипіну безилат та необов'язково гідрохлортіазид, як активні інгредієнти. Кількість 60 валсартану в таблетці становить від 40 мг до 320 мг, переважно 80 мг, 160 мг та 320 мг;
кількість амлодипіну становить від 1,25 мг до 20 мг, переважно 2,5 мг, 5 мг та 10 мг; кількість гідрохлортіазиду становить від 5 мг до 50 мг, переважно 12,5 мг та 25 мг.
Кількість валсартану в одношаровій таблетці становить більше, ніж 35 9о за масою, по відношенню до маси таблетки, та знаходиться переважно в мікронізованій формі, щоб покращити його біологічну доступність. Для того, щоб забезпечити пресування тонкого матеріалу був вибраний спосіб вологого гранулювання.
З точки зору формулювання амлодипіну необхідним було враховувати стабільність самого активного інгредієнта, з одного боку, та критичний параметр однорідності вмісту в кінцевій дозованій формі, з іншого боку.
Фармацевтична композиція відповідно до винаходу, яка має форму одношарової таблетки, містить фармацевтично прийнятні ексципієнти, вибрані з групи, що складається з наповнювача, зв'язуючої речовини, змащувальної речовини, зволожуючого агенти, розпушувача та ковзкої речовини.
Прийнятними наповнювачами є мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, гідрофосфат кальцію, карбонат кальцію, силіцифікована мікрокристалічна целюлоза, лактоза моногідрат, безводна лактоза, маніт, сорбіт, лактитол, фруктоза, декстрани, сахароза, карбонат магнію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль.
Прийнятними зв'язуючими речовинами є гідроксипропілцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, поліметакрилати, желатин, гіпромелоза, повідон та мікрокристалічна целюлоза.
Прийнятними розпушувачами є кросповідон, кроскармелоза натрію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію карбоксиметилкрохмаль, полакрилін калію.
Прийнятними зволожуючими агентами є натрію лаурилсульфат, полісорбати.
Прийнятними ковзкими речовинами є тальк, крохмаль, колоїдний діоксид кремнію.
Прийнятними антиадгезивними агентами (змащувальними речовинами) є магнію стеарат, стеаринова кислота, магнію силікат, кальцію стеарат, натрію стеарилфумарат, макроголи, гідрогенізовані рослинні олії, натрію лаурилсульфат.
Фармацевтичний засіб відповідно до винаходу містить:
Валсартан 35-45 9о за масою
Амлодипін 0,5-4 95 за масою
Наповнювач 32-54,5 96 за масою
Антиадгезивний агент 0,2-2 956 за масою
Ковзку речовину 0,1-1 до за масою
Зв'язуючу речовину 2-6 до за масою
Розпушувач 1-8 95 за масою
Зволожуючий агент 0,2-2 95 за масою.
Одношарова таблетка відповідно до винаходу необов'язково забезпечується покриттям.
Одношарові таблетки в переважному варіанті здійснення містить наповнювачі в діапазоні від 32 до 54,5 95 за масою, такі як мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, гідрофосфат кальцію, карбонат кальцію, силіцифікована мікрокристалічна целюлоза, лактози моногідрат, безводна лактоза, маніт, сорбіт, лактитол, фруктоза, декстрани, сахароза, карбонат магнію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль. З групи антиадгезивних агентів (змащувальних речовин), які використовують в діапазоні від 0,2 до 2 95 за масою, можуть бути стеарат магнію, стеаринова кислота, силікат магнію, стеарат кальцію, натрію стеарилфумарат, макроголи, гідрогенізовані рослинні олії, натрію лаурилсульфат. Ковзкі речовини, які використовують в діапазоні від 0,1 до 1 95 за масою, є представленими тальком, крохмалем та колоїдним діоксидом кремнію. Зв'язуючі речовини, присутні в кількостях від 2 до 6 95 за масою, представляють собою гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетгилцелюлозу, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, поліметакрилати, желатин, гіпромелозу, повідон та мікрокристалічну целюлозу. Розпушувач вибирають з групи, що включає кросповідон, кроскармелозу натрію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, натрію карбоксиметилкрохмаль, полакрилін калію, які, як правило, використовують в кількостях від 1 до 8 95 за масою.
Винахід, крім того, стосується способу отримання одношарової таблетки, яка містить амлодипін та валсартан.
Валсартан, разом з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють шляхом замішування в пристрої для гранулювання (змішувачі з великим зусиллям зсуву), або з використанням засобів киплячого повітря (гранулятор з псевдозрідженим шаром), де воду використовують як зволожуючий агент. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до отриманої в результаті вологості грануляту від 1 до З 905 за масою.
Амлодипіну безилат, разом з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють сухим, без використання зволожуючого агента - тобто гранули отримують або шляхом брикетування, де пресують до твердих шматків, які потім подрібнюють та просівають, щоб отримати порошок. Іншим варіантом є спосіб пресування, в якому суміш активної речовини та ексципієнт пресують між двома роликами, які обертаються в протилежних напрямках, та суміш пресують під тиском, та потім просіюють. Зусилля, яке використовують для пресування становить від З до 12 кН/см.
Продукт пресування амлодипіну змішують з гранулами валсартану та, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, суміш гомогенізують, та суміш для таблетування пресують в тверді шматочки - при цьому отримані серцевини мають мінімальну міцність 30 Н.
Після того як на серцевини наносять покриття шляхом пресування, таблетки піддають остаточній сушці.
Винахід, крім того, стосується способу отримання одношарової таблетки, яка містить амлодипін, валсартан та гідрохлортіазид.
Валсартан, разом з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють шляхом замішування в пристрої для гранулювання (змішувачі з великим зусиллям зсуву), або з використанням засобів киплячого повітря (гранулятор з псевдозрідженим шаром), де воду використовують як зволожуючий агент. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до отриманої в результаті вологості грануляту від 1 до З 95 за масою.
Амлодипіну безилат, разом 3, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють сухим, без використання зволожуючого агента - тобто гранули отримують або шляхом брикетування, де пресують до твердих шматків, які потім подрібнюють та просівають, щоб отримати порошок. Іншим варіантом є спосіб пресування, в якому суміш активної речовини та ексципієнт пресують між двома роликами, які обертаються в протилежних
Зо напрямках, та суміш пресують під тиском, та потім просіюють. Зусилля, яке використовують для пресування становить від З до 12 кН/см.
Продукт пресування амлодипіну змішують з гранулами валсартану та самим гідрохлортіазидом, з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, суміш гомогенізують, та суміш для таблетування пресують в тверді шматочки - при цьому отримують серцевини з мінімальною міцністю 30 Н. Після того як на серцевини наносять покриття шляхом пресування, таблетки піддають остаточній сушці.
Переваги препарату відповідно до винаходу чітко включають чітко більш високу стабільність, яка є результатом використання способу сухої обробки амлодипіну безилату, та прийнятні значення щодо однорідності вмісту. Всі дозовані форми отримують за тією ж технологією. Досягнута стабільність підтвердила, що вибрана технологія виробництва забезпечує сумісність обох активних речовин. Дозована форма є стабільною, навіть незважаючи на те, що таблетка є одношаровою, в якій обидві активні речовини знаходяться більше в контакті. Виробництво одношарових таблеток не вимагає використання будь-якого спеціального обладнання для таблетування; виробництво здійснюється на звичайних машинах таблетування. Крім того, розмір таблетки є дуже сприятливий, особливо з точки зору дотримання пацієнтом режиму та схеми лікування. Одношарова таблетка відповідно до винаходу, яка містить максимальну кількість, яка використовується, активних речовин, тобто 10 мг амлодипіну та 320 мг валсартану, важить тільки 768 мг, в той час як маса оригінального препарат Ехіогдеф становить більше, ніж 900 мг.
Короткий опис креслень
Фіг. 1: Профілі розчинності амлодипіну безилат
Фігури показують профілі розчинності трьох прототипів амлодипін/валсартан 10/160 мг в порівнянні з оригінальним препаратом МогмахоФ (інша назва ІвііпФ). Прототип А є більш повільним в обох середовищах як з рН 1,2, так і рН 6,8 - амлодипіну безилат вивільняється з гранул більш повільно. Це означає, що з точки зору розчинення прототипи В та С, як виявляється, є прийнятними. Фігури 1с та 14 порівнюють більш високий вміст активної речовини - амлодипіну/валсартану в порівнянні з оригінальним амлодипіном ІвііпФ).
Фіг. 2: Профілі розчинності валсартану
Фігури показують таку саму тенденцію, тобто самий повільний профіль розчинності для бо прототипу В амлодипін/валсартан 10/160. Профілі порівнюють з оригінальним продуктом валсартану - біомапФ). Порівняння більш високого вмісту активної речовини 10/320 мг показано на фігурах 2с та 24.
Фіг. 3: Профіль розчинності валсартану після ЗМ дослідження стабільності при рН 6,8
Всі три розроблені прототипи А, В та С піддавали дії умов 40 "С та 75 95 відносної вологості протягом З місяців. Профілі розчинності в значній мірі сповільнювалися для прототипів А та С.
Фігура показує профілі для валсартану, які мають більш важливе значення з точки зору біоеквівалентності. Прототип В продемонстрував найбільш стабільний препарат.
Фіг. 4: Профіль розчинності валсартану в потрійній комбінації з амлодипіну/валсартану/гхт3
Фігура 4 описує профіль розчинності валсартану в потрійній комбінації з амлодипіну та гідрохлортіазиду (ГХТ3). Вивільнення демонструє таку ж саму тенденцію, як і у випадку з подвійною комбінацією та, таким чином, очікується, що у випадку даного прототипу співставимість біоеквівалентності з оригінальним препаратом біомапФ буде доведена.
Приклади
Приклад 1 - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан (вологе гранулювання) та порошкоподібний амлодипін. Значення наведені в мг.
Таблиця 1 (Попередньожелатизованийкрохмаль./-/-/:///111111 1111601 (Натріюстеарилфумаратд//-/://////11111111111111111111111111111111|1111801
Валсартан, разом з сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від 1 до З 95 за масою. Амлодипіну безилат додають до грануляту разом з ексципієнтами - іншою частиною кросповідону, попередньо желатизованим крохмалем, карбонатом кальцію з мікрокристалічнаою целюлозою, натрію стеарилфумаратом та колоїдним діоксидом кремнію просіюють через сито з розміром отвору максимум 1,0 мм. Після остаточної гомогенізації суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози. Коли маса ядер збільшилася на 10 мг, покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.
Таблетки, отримані за даним способом мали більш низький вміст амлодипіну; повторні експерименти показали такі ж самі результати. Змішування амлодипіну в екстрагранульованій фазі є критичним; тому були досліджені інші способи виробництва, які описуються нижче.
Приклад 2 - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан разом з амлодипіном (вологе гранулювання). Значення наведені в мг.
Таблиця 2 (Попередньожелатизованийкрохмаль./-/-/:///////////1111111160с1С (Натріюстеарилфумарату//-/://11111111111111111111111111111111111801
Валсартан, разом з амлодипіном, сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від 1 до З 95. Інші ексципієнти додають до грануляту - іншу частину кросповідону, попередньо желатизований крохмаль, карбонат кальцію з мікрокристалічнаою целюлозою, стеарилфумаратом натрію та колоїдним діоксидом кремнію просіюють через сито з розміром отвору максимум 1,0 мм. Після остаточної гомогенізації суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози. Коли маса ядер збільшилася на 10 мг, покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.
Приклад З - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан (вологе гранулювання) та пресований амлодипін.
Таблиця З (Попередньожелатизованийкрохмаль./-/-/:///////////1111111160с1С (Натріюстеарилфумарату//-/://11111111111111111111111111111111111901
Валсартан, разом з сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від 1 до 3595 за масою. Амлодипіну безилат, разом з мікрокристалічною целюлозою, кросповідоном, колоїдним діоксидом кремнію та натрію стеарилфумаратом просіюють через сито з розміром отвору максимум 1,0 мм та суміш пресують в пресувальній машині.
Спресований матеріал змішують з гранулятом разом з ексцепієнтами, які залишились -
частиною, яка залишилась, кросповідону, попередньо желатизованим крохмалем, кальцію карбонатом з мікрокристалічною целюлозою, натрію стеарилфумаратом та колоїдним діоксидом кремнію. Після остаточної гомогенізації суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози. Коли маса ядер збільшилася на 10 мг, покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.
Приклад 4 - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан (вологе гранулювання) та грануляту, який містить амлодипін (вологе гранулювання).
Таблиця 4 (Попередньожелатизованийкрохмаль./-/-/:///////////1111111160с1С (Натріюстеарилфумарату//-/://11111111111111111111111111111111111801
Валсартан, разом з сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення бажаних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від ї до 395 за масою. Амлодипін безилат гранулюють разом з лактозою, крохмалем та повідоном шляхом замішування з використанням води. Гранулят потім висушують, щоб досягти вологість від 1 до 395 за масою. Два гранулята змішують та остаточно гомогенізують з ексципієнтами, які залишились. Суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози.
Коли маса ядер збільшилася на 10 мг, покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.
Порівняння прототипів
Всі три прототипи А, В та С порівнювали один з одним. Таблетки піддавали дії умов прискореного розкладання - температура 40 "С та відносна вологість 75 95. Відслідковувались критичні параметри, особливо чистота, однорідність вмісту та розчинність. Результати випробувань наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Аналітична оцінка прототипів 77711111 ПрототипА | ПрототипВ | Прототпс
Вміст 75 9о відн.вол. одневм. | 54 | Й Й60 | .7717171790 222
Вміст 75 9о відн.вол.
Чистота на початку 0,20 956 за масою 0,25 95 за масою 0,16 95 за масою
Доміш. О (А) Доміш. О (А) Доміш. Е (А) «0,05 95 замасою |-0,05 905 за масою |-«0,05 95 за масою
Доміш. В (М) Доміш. В (М) Доміш. В (М) зЗМ40 с 0,86 95 за масою 0,37 96 за масою 0,53 95 за масою 75 9о відн.вол. Доміш. О (А) Доміш. О (А) Доміш. Е (А) «0,05 95 замасою |-0,05 905 за масою |-«0,05 95 за масою
Доміш. В (М) Доміш. В (М) Доміш. В (М)
Вода 75 9о відн.вол. відн.вол. - відносна вологість
М - місяці одн. вм. - однорідність вмісту
Доміш. В (М) - домішка В (Валсартан) - бензил (25)-3-метил-2-Кпентаноїл|(2/-(1 Н-тетразол-
Б-іл)біфеніл-4-іл|Іметил|аміно|бутаноат
Доміш. О (А) - домішка Ю (Амлодипін) - З-етил-5--метил 2-((2-аміноетокси)метил|-4-(2- хлорфеніл)-6-метилпіридин-3,5-дикрбоксилат
Доміш. Е (А) - домішка Е (Амлодипін) - дієтил (4К5)-2-К(2-аміноетокси)метил|)|-4-(2- хлорфеніл)-6б-метил-1,4-дигідропіридин-3,5-дикрбоксилат
Доміш. ЕЕ (А) - домішка Е (Амлодипін) - диметил (4К5)-2-(2-аміноетокси)метил|-4-(2- хлорфеніл)-6б-метил-1,4-дигідропіридин-3,5-дикрбоксилат.
Вміст та однорідність вмісту є задовільними для всіх прототипів. Зміна способу отримання амлодипіну в порівнянні з безпосереднім змішуванням (Приклад 1) принесла вирішення проблеми щодо однорідності вмісту. Однак, існують помітні відмінності між прототипами з точки зору чистоти. Найгіршим випадком є прототип А, де обидві активні речовини є гранульованими разом на одній стадії. Після трьох місяців витримуваання в прискорених умовах розкладання вміст домішки Ю зростає до значення 0,86 956 за масою. З точки зору чистоти, виявилось, що найкращим є прототип В, в якому амлодипіну безилат піддають технологічній обробці застосовуючи сухий спосіб - пресування. Прототип А не є прийнятним з точки зору розчинення.
Профіль розчинності для амлодипін є в значній мірі більш повільним. Крім того, профіль розчинності валсартану є більш критичним. Це - прототип В, який знову продемонстрував найкращі результати. У випадку гранулювання амлодипіну в способі отримання, який використовується для прототипів А та С, профіль валсартану ставав значно більш повільним під час досліджень щодо стабільності (Фігура Мо 3).
Відповідно до результатів, представлених в таблиці 5 прототип В є найбільш стабільним прототипом (Приклад 3, в якому сгранулят амлодипіну безилату (отриманий сухим гранулюванням - пресуванням) змішують з гранулятом валсартану (отриманим вологим
Зо гранулюванням) разом з екстрагранульованими ексципієнтами; після подальшого гомогенізування суміш для таблетування пресують до твердих шматочків - ядер, на які наносять покриття. Аналогічним чином отримують одношарові таблетки, які містять 320 мг валсартану та 5 мг амлодипіну, та 320 мг валсартану та 10 мг амлодипіну. Профілі розчинності, показані на фіг. 1 та 2, дають підстави вважати, що препарат є аналогічним до однокомпонентних продуктів - Ббіомап та Івііп, що також було підтверджено в дослідженні на біоеквівалентність іп-мімо.
Дослідження біоеквівалентності
Розроблені комбінації амлодипіну/валсартану досліджували іп-мімо, в порівнянні з однокомпонентними продуктами - ІсіїїпФ або Могмазофб для амлодипіну безилату та ОСіомапФ для валсартану.
Таблиця 6
Композиція з більш високим вмістом активних речовин, яку досліджували іп-мімо 10/160 мгактивної | 10/320 мг активної речовини речовини
Кількість Кількість Кількість Кількість Функція
Речовина (95 за (95 за (мг) (мг) масою) масою) інгредієнт інгредієнт
Ексцепієнти в серцевині
Силіцифікована мікрокристалічна 67000 1БА02 | 134000. 17448 целюлоза 18,500 | 4253 | 37000 | 4,818
Магнію карбонат я попередньо крохмаль . Зв'язуюча . Змащувальна
Натрію стеарилфумарат 9,000 2,069 17,000 2,214
Натрію лаурилсульфат 2,000 0,460 4,000 0,521 36,000 | 8,276 | 62,000 | 8,073 4,800 103 | 8,800 | 1146 74,330 | 17,087 | 74,330 | 9,678 1,329 0,306 | 1,940 | 0253 0,775 0и78| т5воО| 02о3 0,1 0,026 | 2,300 | 0,299 0,033 0008 | 0200 | 0,026
Таблиця 7
Результати досліджень біоеквівалентності
Амлодипін/валсартан 10/160 мг Амлодипін/валсартан 10/320 мг 100,9 96 103,8 95 97,2 9о 98,6 95 109,0 95 100 95 103,1 95
Приклад 5 - одношарова таблетка, виготовлена з грануляту, який містить валсартан (вологе гранулювання), пресований амлодипін та порошкоподібний ГХТ3.
Таблиця 8
Валсартан, разом з сорбітом, кросповідоном, силіцифікованою мікрокристалічною целюлозою, повідоном та натрію лаурилсульфатом гомогенізують в грануляторі та потім гранулюють шляхом замішування з використанням води як зволожуючого агента. Після досягнення потрібних гранул суміш висушують до вологості отриманого в результаті грануляту від 1-3 до З 95. Амлодипіну безилат, разом з мікрокристалічною целюлозою, кросповідоном, колоїдним діоксидом кремнію та натрію стеарилфумаратом просіюють через сито з розміром отвору 1,0 мм, та суміш пресують в пресувальній машині. Спресований матеріал змішують з гранулятом разом з ексципієнтами, які залишились - частиною, яка залишилась, кросповідону, попередньо желатизованим крохмалем, кальцію карбонатом з мікрокристалічною целюлозою, натрію стеарилфумаратом та колоїдним діоксидом кремнію, а також активним інгредієнтом - гідрохлортіазидом. Після остаточної гомогенізації суміш для таблетування пресують до твердих шматочків з міцністю, щонайменше, 30 Н. Після пресування серцевини покривають суспензією гіпромелози. Коли маса ядер збільшилася на 20 мг, процес покриття завершують, та таблетки піддають остаточній сушці. Температура продукту не повинна перевищувати 42 "С.
Claims (17)
1. Спосіб отримання одношарової таблетки, яка містить амлодипін та валсартан або їх фармацевтично прийнятні солі, який відрізняється тим, що а) валсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, разом зі щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють з використанням води як зволожуючого агента, Б) амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, разом зі щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, гранулюють сухим, с) отримані гранули амлодипіну змішують з гранулами валсартану та зі щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, суміш гомогенізують та суміш для таблетування пресують до твердих шматочків - ядер, та Зо а) на отримані серцевини необов'язково наносять покриття.
2. Спосіб отримання за пунктом 1, який відрізняється тим, що суміш валсартану та щонайменше одного фармацевтично прийнятного ексципієнта відповідно до пункту а) зволожують водою, та отриману в результаті суміш переробляють в гранулят шляхом змішування або гранулювання в псевдозрідженому шарі.
3. Спосіб отримання за пунктом 1 або 2, який відрізняється тим, що щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт відповідно до пункту а) вибирають з групи, яка включає наповнювач, зв'язуючу речовину, зволожуючий агент, розпушувач або будь-які їх комбінації.
4. Спосіб отримання за пунктом 1, який відрізняється тим, що суху суміш з амлодипіну та щонайменше одного фармацевтично прийнятного ексципієнта відповідно до пункту б) гранулюють сухою шляхом брикетування або пресування із застосуванням сили від З до 12 КН/см.
5. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт відповідно до пункту а) вибирають з групи, яка включає наповнювач, розпушувач, ковзку речовину, змащувальну речовину або будь-які їх комбінації.
6. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-5, який відрізняється тим, що гранули амлодипіну змішують з гранулами валсартану та щонайменше одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, суміш гомогенізують, та суміш для таблетування пресують до твердих шматочків, які мають мінімальну міцність 30 Н.
7. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-6, який відрізняється тим, що щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт відповідно до пункту с) в екстрагранульованій частині вибирають з групи, яка включає наповнювач, розпушувач, ковзку речовину, змащувальну речовину або будь-які їх комбінації.
8. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що наповнювач вибирають з групи, яка включає мікрокристалічну целюлозау, порошкоподібну целюлозу, гідрофосфат кальцію, карбонат кальцію, силіцифіковану мікрокристалічну целюлозу, лактози моногідрат, безводну лактозу, маніт, сорбіт, лактитол, фруктозу, декстрани, сахарозу, магнію карбонат, крохмаль та попередньо желатизований крохмаль.
9. Спосіб отримання за будь яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що зв'язуючу речовину вибирають з групи, яка включає гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, поліметакрилати, желатин, гіпромелозу, повідон та мікрокристалічну целюлозу.
10. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що зволожуючі агенти вибирають з групи, яка включає полісорбати та лаурилсульфат натрію.
11. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що розпушувач вибирають з групи, яка включає кросповідон, кроскармелозу натрію, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, натрію карбоксиметилкрохмаль та полакрилін калію.
12. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що ковзку речовину вибирають з групи, яка включає тальк, крохмаль та колоїдний діоксид кремнію.
13. Спосіб отримання за будь-яким з пунктів 1-7, який відрізняється тим, що змащувальну Зо речовину вибирають з групи, яка включає стеарат магнію, стеаринову кислоту, силікат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, макроголи, гідрогенізовані рослинні олії та натрію лаурилсульфат.
14. Спосіб отримання одношарової таблетки за будь яким з пунктів 1-13, який відрізняється тим, що додатково додають гідрохлортіазид до вмісту суміші відповідно до пункту с), яка містить гранули валсартану, гранули амлодипіну та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
15. Спосіб отримання одношарової таблетки за пунктом 14, який відрізняється тим, що гідрохлортіазид додають самостійно у вигляді порошку.
16. Одношарова таблетка, яка відрізняється тим, що містить валсартан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості від 35 до 45 9о за масою у вигляді гранул, отриманих шляхом вологого гранулювання, амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості від 0,5 до 4 95 за масою у вигляді гранул, отриманих шляхом сухого гранулювання, наповнювач в кількості від 32 до 54,5 95 за масою, антиадгезивний агент в кількості від 0,2 до 2 95 за масою, ковзку речовину в кількості від 0,1 до 1 9о за масою, зв'язуючу речовину в кількості від 2 до 6 Фо за масою, розпушувач в кількості від 1 до 8 95 за масою та зволожуючий агент в кількості від 0,2 до 2 95 за масою.
17. Одношарова таблетка за пунктом 16, яка відрізняється тим, що додатково містить від 5 до мг гідрохлортіазиду.
Профіль розчинності амлодипіну безилату ! Амлодипін рН 1,2 і : се ект Чт тт нь и ж : оо Що дчаикооювттнювенюоветакаснеЙЦ Ж : я день й сад Ж рооіфретотянесннноя і су : й Шен пнрне Амла Вал 107150 прототив АРІЯ Амло ! в шк в і 1 : КУ Р Н Боже плини Ко п п ов в п в НН ВВ ГЕ ЩІ я зве фмло Бал 10160 прототип ВРНІ С Аме ЕЕ 200. оон па Ван ММбО прототи Сен З АМНЮ НЕ Ши. ! В т ра зей Морсяно іо ме: ВМ ЕІЗіевю різ Ампо - па г ни ! . В іо 20 30 Зо 50 во то час іхв.) !
Фіг. 1а Нрофіль розчинності амлодипіну безилату ! Амподипін рН 68 і с віобо нний : 5 : ней і ШИ дн дн ож і З -ддннееннкю фун й ; : в о нн ьо Фе орди сі; вовна ! ЩЕ : я днини д нюсонтеіоесенв : Ж 306 : Ку р й зорю» Ааапо Мал 10/160 прототип А ВН 0.8 Амло ; : і у із м , принт тт ву Ах і о о в в в : КЛ - ; і ; 5 : зі я «ке дмла Ввя 1ОМ0О прототни В р 0.5 Амло ї 200 мк сш Йоанна чалчаоаонаоожоюводососх. ІНК» ТАН ТО ТВО претотни с МН Я Аме ня І ; к : У я і . ж зоре» Могувес мех ВМ 1030 Моя Амло І ; ЕК нти ун ну І ; й 10 га 36 49 хо «о та . час іхв3 і г. їв
Профіль розчинності амлодиніну безилату Амподипін рН. 2.0 х | й іє нн си В | Ї й їі нь - оо Енн нин мін Син нн нн В пн по С ВМ її Я Я ще й є ! Ї й жнфек А мподипінВалпевотан 107320 табиля., 5.219113. АМЛО А 20 - Я, й НУ 0 18 о 30 чо к БО то часіхва фіг. їє Профіль розчинності амлодипіну безилату ш - їх дмлодипін - рН 6.8 1900 нн В В ОО ДОООВОО, сфе Манн а ОК о Кухня й і виб нкфоннкктовню окон ово нн т й ; ш Біма не чнєснрЯрю7 нн т ьннннлнлнлнянчнчннншннннчнчнчччнчнчнч нн нтнтнтнтнтнтннтнннннннннннннтлништттчт тт т нн нн нннннчннтнтннтннчтннтнннншнн що Е и несе Ійів ЕОтабл, В СТО ЗОЗ АМЛО - НВ щ Е й р зара Амлодипін'апсартан 10320 табльнл, В.210113- дМлЛО - рН о е НУ Я НОЯ Е ОО ря нини нм мм пом зо по пн ве п 1з 22 за зо 59 во 70 Ме часіха.і фіг. 14
Префіль розчинності валегртану Балоартан ВИ 1,5 : КО ЗО зо рн Ло Вал обо прото ЯВНІ ВВ Б ! х | зер» Амло Вап 10/150 прототип В ВН 1.2 Бая : ЖО00ОВфО. ср ях Е Ех : , ше : г Й ! пні мо Бай 3 БО прототиа С РН 12 Вал ОБО) рт я Е ИЩщИ «фе«Гіотавібоми ВМ ВІ57ТО ВНІ . й | ДИ шт : З 200 фено пе ов ен ДН ння : й ! нн у ок Й ї К шик с и З 16 а 30 БІ 5 І 7 Е час іхв.) :
Фі». га Проефіль розчинності валсартану : З Вапсартан РН 6.8 і ї 3 : і З Е Ї і В і і : - 10о ви ! ше БЕ однин два я : їй і ке ПН " Е і і я Щек в ВИ В НЕ: ЕД нн с НН і і А к В і її Я хофен Амло Вал НТ прототип А ЮК 0.5 Вал І ! ; ШЕ і В і Ж ем в ," кн нн і Я НИЗУ У ; - З і В і о їх «ев: Ампо Бал 10/10 прототип В р 6.8 Вал І ож шко : ШЕ нин ОО ів ШЕУ | | ще І і Б НК: жесйнкювя Дркто ап ТВО преототни С ВН ся Вал : ро КУ Е Тов ІК нин а а І : 5 1 З ро НКУ «ее гногив б мг. ВІ вІхто рн. Бал І і і Е ще І і й 16 2 З З хо БО то І і часіхв) І : З : З
Фіг. ІБ
Профіль розчинності валейртану ів Вапсартан вн 2.0 : : і: ! сооніссю ВпОодипін Валеартан ТЗ 2О0 табл, В. 210113- ВАЛ Ар : роОжЖ Я В я ; ; З ! й : маф отав З20метаби я, Б.ВЯ11 1 КУ. ВдлоРН ЗО ; ГООбОЮ денне нт тт тет тет нт нт нт : роОж Я З ро | ; ЕЕ ПЕ пи В В В В В ; ож ! : рок 0 16 20 30 40 50 бо ж часіхв.) і
Фіг. 2 Профіль розчинності валесартану и Вапсартан рН 6.8 Ж ; а ва ен М НН о зни Ко і с жна а нин ни В ШИ ШИ щ й й песо Вл дипінВапсартан 191320 табл, Б. ЗМІ 3 ВАЛ ро Е її зеофее Гурстеап ЗО мг таольна. В.В ОКО - ВАЛ-рНе В Де і (Я КУ Ка Ж ся ниннсниннчнтнчнтнннтнтчнтнтннтнтнНнснсвььььчнчНтнНтжншлнтнтнчтнтчтчнтнтчнннннннншнлншншнннше З й 10 20 КІ В 20 са т час іхві Фіг, 24
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2013-783A CZ2013783A3 (cs) | 2013-10-08 | 2013-10-08 | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan |
PCT/CZ2014/000113 WO2015051771A1 (en) | 2013-10-08 | 2014-10-08 | A stable pharmaceutical composition containing amlodipine and valsartan |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA119544C2 true UA119544C2 (uk) | 2019-07-10 |
Family
ID=51903736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201605048A UA119544C2 (uk) | 2013-10-08 | 2014-10-08 | Стабільна фармацевтична композиція, що містить амлодипін та валсартан |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3054925B1 (uk) |
JP (1) | JP2016536285A (uk) |
KR (1) | KR20160058763A (uk) |
CN (1) | CN105579031B (uk) |
BR (1) | BR112016007414A2 (uk) |
CZ (1) | CZ2013783A3 (uk) |
EA (1) | EA201690679A1 (uk) |
ES (1) | ES2689685T3 (uk) |
IL (1) | IL244847A0 (uk) |
MX (1) | MX2016003754A (uk) |
PT (1) | PT3054925T (uk) |
UA (1) | UA119544C2 (uk) |
WO (1) | WO2015051771A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201601304B (uk) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101875112B1 (ko) * | 2015-07-08 | 2018-07-09 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약학적 조성물 |
CN105853418A (zh) * | 2016-05-23 | 2016-08-17 | 上海麦步医药科技有限公司 | 含有左旋氨氯地平和阿齐沙坦的组合物 |
US11382866B2 (en) | 2017-07-06 | 2022-07-12 | Mankind Pharma Ltd. | Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril |
CN108567759B (zh) * | 2018-07-26 | 2019-06-04 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法 |
TWI728709B (zh) * | 2020-02-19 | 2021-05-21 | 台灣森本生物科技開發股份有限公司 | 含有得自於藤黃樹脂的丙酮萃取產物的藥學組成物以及由該組成物所製得的配方 |
CN112641743B (zh) * | 2020-12-23 | 2022-09-02 | 上海耀大生物科技有限公司 | 一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺 |
CN114917226A (zh) * | 2022-03-16 | 2022-08-19 | 黄山中皇制药有限公司 | 一种缬沙坦左氨氯地平组合物 |
EP4331586A1 (en) * | 2022-08-31 | 2024-03-06 | Adamed Pharma S.A. | Anticoagulant therapy with an improved dosage regimen |
CN116440132A (zh) * | 2022-12-20 | 2023-07-18 | 福建瑞泰来医药科技有限公司 | 一种包含氨氯地平和阿齐沙坦的药剂及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1096932E (pt) | 1998-07-10 | 2007-09-21 | Novartis Pharma Ag | ''combinação anti-hipertensiva de valsartan e bloqueadores do canal de cálcio'' |
EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
GT200600371A (es) | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
PE20080991A1 (es) | 2006-06-27 | 2008-09-05 | Novartis Ag | Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas |
MX2010007281A (es) * | 2007-12-31 | 2010-10-05 | Lupin Ltd | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y valsartan. |
-
2013
- 2013-10-08 CZ CZ2013-783A patent/CZ2013783A3/cs unknown
-
2014
- 2014-10-08 UA UAA201605048A patent/UA119544C2/uk unknown
- 2014-10-08 PT PT14799323T patent/PT3054925T/pt unknown
- 2014-10-08 WO PCT/CZ2014/000113 patent/WO2015051771A1/en active Application Filing
- 2014-10-08 EP EP14799323.2A patent/EP3054925B1/en active Active
- 2014-10-08 KR KR1020167005385A patent/KR20160058763A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-08 CN CN201480052081.8A patent/CN105579031B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-08 EA EA201690679A patent/EA201690679A1/ru unknown
- 2014-10-08 JP JP2016521303A patent/JP2016536285A/ja active Pending
- 2014-10-08 ES ES14799323.2T patent/ES2689685T3/es active Active
- 2014-10-08 BR BR112016007414A patent/BR112016007414A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-10-08 MX MX2016003754A patent/MX2016003754A/es unknown
-
2016
- 2016-02-25 ZA ZA2016/01304A patent/ZA201601304B/en unknown
- 2016-03-31 IL IL244847A patent/IL244847A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3054925B1 (en) | 2018-07-04 |
WO2015051771A1 (en) | 2015-04-16 |
CN105579031B (zh) | 2018-12-11 |
BR112016007414A2 (pt) | 2017-08-01 |
ES2689685T3 (es) | 2018-11-15 |
EP3054925A1 (en) | 2016-08-17 |
CZ2013783A3 (cs) | 2015-04-15 |
JP2016536285A (ja) | 2016-11-24 |
IL244847A0 (en) | 2016-05-31 |
EA201690679A1 (ru) | 2016-07-29 |
ZA201601304B (en) | 2017-05-31 |
PT3054925T (pt) | 2018-10-30 |
CN105579031A (zh) | 2016-05-11 |
KR20160058763A (ko) | 2016-05-25 |
MX2016003754A (es) | 2016-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA119544C2 (uk) | Стабільна фармацевтична композиція, що містить амлодипін та валсартан | |
US10064826B2 (en) | Direct compression and dry granulation processes for preparing carglumic acid tablets having less impurities than those produced by wet granulation process | |
EP2582362A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof | |
HRP20131088T1 (hr) | Äśvrsti farmaceutski pripravci s fiksnom dozom koji sadrže irbesartan i amlodipin, njihova priprava i terapijska primjena | |
US20210154194A1 (en) | Ceritinib Formulation | |
CA2942877A1 (en) | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir | |
WO2017103876A1 (en) | Solid oral dosage forms of eslicarbazepine | |
WO2015110952A1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof | |
US20160158226A1 (en) | Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation | |
CN106668016B (zh) | 阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂及其制备方法 | |
EP2179725A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam | |
JP6461142B2 (ja) | イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含むコーティング錠の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法 | |
Raffick et al. | Preparation and evaluationof in-vitro release kinetics of novel bilayer metoprolol succinate as sustained release and amlodipine besylate as immediat release tablets | |
CZ2016785A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib a způsob její přípravy | |
US20150031737A1 (en) | Stabilized controlled-release pharmaceutical composition comprising gliclazide | |
EP3761965A1 (en) | Ticagrelor-containing tablet formulation | |
Patait | Formulation Development of Tolperisone Hydrochloride Film Coated Tablet | |
EA033685B1 (ru) | Фармацевтические лекарственные формы | |
WO2023227997A1 (en) | Pharmaceutical composition containing combination of azilsartan and chlorthalidone and process of preparation thereof | |
WO2009063484A2 (en) | Stable pharmaceutical composition of lamotrigine | |
Shewale et al. | PROCESS VALIDATION OF METFORMIN HYDROCHLORIDE EXTENDED RELEASE TABLETS USP 500MG | |
CN103860550A (zh) | 左旋多巴/卡比多巴/罗匹尼罗药物制剂 | |
PL223223B1 (pl) | Sposób wytwarzania tabletki o zwiększonej dostępności farmaceutycznej worykonazolu | |
PL218490B1 (pl) | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty receptorów AT<sub>1</sub> angiotensyny II - losartanu potasu oraz sposób jej wytwarzania | |
CZ20041002A3 (cs) | Zpusob prípravy orální pevné lékové formy a orální pevná léková forma pripravená tímto zpusobem |