CN105579031A - 含有氨氯地平和缬沙坦的稳定药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有单层片剂形式的稳定药物组合物。所述组合物含有缬沙坦、氨氯地平或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本发明的药物组合物可含有氢氯噻嗪作为又一活性成分。

Description

含有氨氯地平和缬沙坦的稳定药物组合物
技术领域
本发明涉及呈单层片剂形式的含有缬沙坦(valsartan)和氨氯地平(amlodipine)的稳定药物组合物。
背景技术
专利申请WO2000/02543A描述了用AT1受体拮抗剂(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺(缬沙坦)或其药学上可接受的盐和钙通道阻滞剂(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸3-乙基-5-甲酯(氨氯地平)或其药学上可接受的盐对高血压的联合疗法。
专利申请WO2007/022113A中描述了呈单剂型的含有缬沙坦和氨氯地平的固定组合。该发明涉及在更低剂量的缬沙坦(小于或等于160mg)的情况下呈单层片剂形式或在更高剂量的缬沙坦(大于160mg)的情况下呈双层片剂形式的药物组合物。通过氨氯地平、缬沙坦和药学上可接受的赋形剂的混合物的干法制粒(压实)、之后压制成可被包衣的片剂来制备单层片剂。通过缬沙坦的制粒、氨氯地平的干法或湿法制粒来制备双层片剂；所得颗粒随后被单个地压制成可被包衣的双层片剂。还根据该发明制备了含有320mg缬沙坦和5mg氨氯地平的单层片剂，但在这种情况下，与单组分相比未证明生物等效性。基于这一发现，开发了更高强度的缬沙坦的双层片剂(缬沙坦/氨氯地平320/5mg和320/10mg)。
申请WO2009/084003A描述了含有氨氯地平和缬沙坦的组合的单层片剂，其与市售双层片剂生物等效，但所制备的片剂含有小于35重量％的缬沙坦，因此含有更高剂量的缬沙坦的片剂过大，这对于患者来说是不方便的。通过将两种活性物质连同药学上可接受的赋形剂一起干法制粒以及随后将所得颗粒压制成单层片剂来制备根据本发明的单层片剂。
申请WO2003/097045A中描述了含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物，其中单个活性物质优选彼此分开(成套药盒(kitofparts))。专利申请WO2008002905A描述了呈单层片剂和双层片剂形式的含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物。通过氨氯地平、缬沙坦、氢氯噻嗪和药学上可接受的赋形剂的混合物的干法制粒(压实)来制备单层片剂，所得颗粒被压制成可被包衣的片剂。从申请WO2007/022113A已知活性物质和药学上可接受的赋形剂的干法制粒不允许制备生物等效于单组分的含有更高剂量的缬沙坦(大于160mg)和氨氯地平的单层片剂。在含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合物的情况下也预期有类似的问题，该组合物的设计并非专利申请WO2008002905A的目标。
已惊讶地发现可制备含有氨氯地平和缬沙坦的组合的单层片剂，其与单组分相比对于所有常用剂量(缬沙坦/氨氯地平160/5mg、160/10mg、320/5mg和320/10mg)来说都是生物等效的，其中更高强度的片剂与市售双层片剂以及从现有技术已知的单层片剂相比具有更低的重量。已进一步发现，通过根据该发明的方法制备的含有氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪的组合的单层片剂对于所有常用剂量来说也是生物等效的。
发明内容
本发明提供具有单层片剂形式的药物组合物，其含有缬沙坦、氨氯地平或它们的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本发明的药物组合物任选地含有氢氯噻嗪作为又一活性成分。
在优选实施方案中，药物组合物含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和任选地氢氯噻嗪作为活性成分。片剂中的缬沙坦的量是40mg到320mg，优选80mg、160mg和320mg；氨氯地平的量是1.25mg到20mg，优选2.5mg、5mg和10mg；氢氯噻嗪的量是5mg到50mg，优选12.5mg和25mg。
单层片剂中的缬沙坦的量比片剂重量多35重量％，且其优选呈微粉化形式以改善其生物利用度。已选择湿法制粒方法来确保细材料的压实。
在氨氯地平的配制方面，必需一方面考虑活性成分本身的稳定性且另一方面考虑最终剂型中的含量均匀性的关键参数。
具有单层片剂形式的根据本发明的药物组合物含有选自由填料、粘合剂、润滑剂、润湿剂、崩解剂和助流剂组成的组的药学上可接受的赋形剂。
合适的填料是微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇(lactitol)、果糖、右旋糖酐、蔗糖、碳酸镁、淀粉、预胶化淀粉。
合适的粘合剂是羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、明胶、羟丙甲纤维素、聚维酮和微晶纤维素.
合适的崩解剂是交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾(polacrilinpotassium)。
合适的润湿剂是月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯。
合适的助流剂是滑石、淀粉、胶体二氧化硅。
合适的抗粘剂(润滑剂)是硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、月桂基硫酸钠。
根据本发明的药剂含有：
根据本发明的单层片剂任选地具有包衣。
在优选实施方案中，单层片剂含有32重量％到54.5重量％范围的填料，如微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、果糖、右旋糖酐、蔗糖、碳酸镁、淀粉、预胶化淀粉。从0.2重量％到2重量％范围内使用的抗粘剂(润滑剂)的组，它可以是硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、月桂基硫酸钠。在0.1重量％到1重量％范围内使用的助流剂由滑石、淀粉和胶体二氧化硅代表。以2重量％到6重量％的量存在的粘合剂是羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、明胶、羟丙甲纤维素、聚维酮和微晶纤维素。崩解剂选自含有交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾的组，其通常以1重量％到8重量％的量使用。
本发明进一步涉及含有氨氯地平和缬沙坦的单层片剂的制造方法。
将缬沙坦连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起通过在制粒装置(高剪切混和器)中捏合或借助于流化空气(流化床制粒器)制粒，水被用作润湿剂。一旦实现期望颗粒，即将混合物干燥成1重量％到3重量％的所得粒剂湿度。
不使用润湿剂将苯磺酸氨氯地平连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起干法制粒–即通过压块而被压制成固体块来制造颗粒，所述固体块随后被压碎并筛分成粉末。另一选择是压实方法，其中在以相反的方向旋转的两个辊之间压制活性物质和赋形剂的混合物，并通过压力压实所述混合物，且随后进行筛分。3到12kN/cm的力被用于压实。
将氨氯地平的压实产物与缬沙坦颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂混合，将所述混合物均质化并将压片掺合物压制成固体块–同时所得芯体具有30N的最低强度。在压制后，在所述芯体上施加包衣并使所述片剂经受最终干燥。
本发明进一步涉及含有氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪的单层片剂的制造方法。
将缬沙坦连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起通过在制粒装置(高剪切混和器)中捏合或借助于流化空气(流化床制粒器)制粒，水被用作润湿剂。一旦实现期望颗粒，即将混合物干燥成1％到3％的所得粒剂湿度。
不使用润湿剂将苯磺酸氨氯地平连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起干法制粒–即通过压块而被压制成固体块来制造颗粒，所述固体块随后被压碎并筛分成粉末。另一选择是压实方法，其中在以相反的方向旋转的两个辊之间压制活性物质和赋形剂的混合物，并通过压力压实所述混合物，且随后进行筛分。3到12kN/cm的力被用于压实。
将氨氯地平的压实产物与缬沙坦颗粒和氢氯噻嗪本身与至少一种药学上可接受的赋形剂混合，将所述混合物均质化并将压片掺合物压制成固体块–同时得到具有30N的最低强度的芯体。在压制后，在所述芯体上施加包衣并使所述片剂经受最终干燥。
根据本发明的制剂的优点明显包括从使用用于苯磺酸氨氯地平的干法处理方法得到的更高稳定性和可接受的含量均匀性值。通过相同技术制造所有剂型。实现的稳定性已确认所选制造技术确保了两种活性物质的相容性。所述剂型即使虽然是两种活性物质接触较多的单层片剂也是稳定的。单层片剂的制造无需使用任何特殊的压片设备；在常规压片机中制造是可行的。此外，片剂大小非常有利，尤其在患者的顺应性方面。含有最大使用量的活性物质(即10mg氨氯地平和320mg缬沙坦)的根据本发明的单层片剂仅称重768mg，而原始制剂的重量大于900mg。
附图说明
图1：苯磺酸氨氯地平的溶出曲线
所述图显示与原始制剂(另一名称)相比氨氯地平/缬沙坦10/160mg的三种原型的溶出曲线。原型A在pH1.2和pH6.8的两种环境中较缓慢–苯磺酸氨氯地平从所述颗粒中更缓慢地释放。这意味着从溶出度的观点来看，原型B和C似乎是合适的。图1c和图1d比较与原始氨氯地平相比更高强度的氨氯地平/缬沙坦。
图2：缬沙坦的溶出曲线
所述图显示氨氯地平/缬沙坦10/160的原型B的相同趋势，即最缓慢的溶出曲线。比较所述曲线与原始缬沙坦产品–10/320mg的更高强度的比较示于图2c和图2d中。
图3：在pH6.8的3M稳定性测试后的缬沙坦的溶出曲线
所有三种开发的原型A、B和C在40℃和75％相对湿度的条件下均被加载3个月。原型A和C的溶出曲线显著减速。所述图显示在生物等效性方面更为关键的缬沙坦的曲线。原型B展现最稳定的制剂。
图4：氨氯地平/缬沙坦/HCTZ的三重组合中的缬沙坦的溶出曲线
图4描述了与氨氯地平和氢氯噻嗪三重组合中的缬沙坦的溶出曲线。释放展现与双重组合的情况相同的趋势，因此在该原型的情况下，预期证明与原始制剂相当的生物等效性。
具体实施方式
实施例
实施例1–由含有缬沙坦的粒剂(湿法制粒)和粉状氨氯地平制成的单层片剂。值以mg表示。
表1
1个膜片剂的组成 原型1
缬沙坦 160.0
苯磺酸氨氯地平 13.9
硅化微晶纤维素 67.0
山梨糖醇 18.5
碳酸钙+预胶化淀粉 18.5
预胶化淀粉 6.0
聚维酮 15.0
硬脂酰富马酸钠 8.0
月桂基硫酸钠 2.0
交聚维酮 26.0
胶体二氧化硅 4.04 -->
包衣层(聚乙二醇、羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石、铁氧化物) 10.0
总计 348.9
将缬沙坦连同山梨糖醇、交聚维酮、硅化微晶纤维素、聚维酮和月桂基硫酸钠一起在制粒器中均质化且随后通过借助于水作为润湿剂进行捏合加以制粒。一旦实现期望颗粒，即将混合物干燥成1重量％到3重量％的所得粒剂湿度。将苯磺酸氨氯地平连同赋形剂–即通过具有最大1.0mm的筛目大小的筛来筛分的另一部分的交聚维酮、预胶化淀粉、碳酸钙与微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅，一起添加到粒剂中。在最终均质化后，将压片掺合物压制成具有至少30N的强度的固体块。在压制后，用羟丙甲纤维素悬液对芯体进行包衣。当芯体的重量增加了10mg时，完成包衣且使片剂经受最终干燥。产物的温度应不超过42℃。
以这种方式制造的片剂具有较低的氨氯地平含量；重复实验证明相同结果。将氨氯地平混合于颗粒外相中是关键；因此已对其它制造方法进行了测试，这些方法描述于下文中。
实施例2–由含有缬沙坦连同氨氯地平的粒剂(湿法制粒)制成的单层片剂。值以mg表示。
表2
1个膜片剂的组成 原型A
缬沙坦 160.0
苯磺酸氨氯地平 13.9
硅化微晶纤维素 67.0
山梨糖醇 18.5
碳酸钙+预胶化淀粉 18.5
预胶化淀粉 6.0
聚维酮 15.0
硬脂酰富马酸钠 8.0
月桂基硫酸钠 2.0
交聚维酮 26.0
胶体二氧化硅 4.0
包衣层(聚乙二醇、羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石、铁氧化物) 10.0
总计 348.9
将缬沙坦连同氨氯地平、山梨糖醇、交聚维酮、硅化微晶纤维素、聚维酮和月桂基硫酸钠一起在制粒器中均质化且随后通过借助于水作为润湿剂进行捏合加以制粒。一旦实现期望颗粒，即将混合物干燥成1％到3％的所得粒剂湿度。将其它赋形剂–即通过具有最大1.0mm的筛目大小的筛来筛分的另一部分的交聚维酮、预胶化淀粉、碳酸钙与微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅，添加到粒剂中。在最终均质化后，将压片掺合物压制成具有至少30N的强度的固体块。在压制后，用羟丙甲纤维素悬液对芯体进行包衣。当芯体的重量增加了10mg时，完成包衣且使片剂经受最终干燥。产物的温度应不超过42℃。
实施例3–由含有缬沙坦的粒剂(湿法制粒)和压实氨氯地平制成的单层片剂。
表3
1个膜片剂的组成 原型B(mg)
缬沙坦 160.0
苯磺酸氨氯地平 13.9
硅化微晶纤维素 67.0
山梨糖醇 18.5
碳酸钙+预胶化淀粉 18.5
预胶化淀粉 6.0
聚维酮 15.0
硬脂酰富马酸钠 9,0
月桂基硫酸钠 2.0
交聚维酮 36.0
胶体二氧化硅 4.8
微晶纤维素 74.3
包衣层(聚乙二醇、羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石、铁) 10.0
总计 435.0
将缬沙坦连同山梨糖醇、交聚维酮、硅化微晶纤维素、聚维酮和月桂基硫酸钠一起在制粒器中均质化且随后通过借助于水作为润湿剂进行捏合加以制粒。一旦实现期望颗粒，即将混合物干燥成1重量％到3重量％的所得粒剂湿度。将苯磺酸氨氯地平连同微晶纤维素、交聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠一起筛过具有1.0mm的筛目大小的筛且将所述混合物在压实器中压实。将压实的材料连同剩余赋形剂–即剩余部分的交聚维酮、预胶化淀粉、碳酸钙与微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅，一起混合到粒剂中。在最终均质化后，将压片掺合物压制成具有至少30N的强度的固体块。在压制后，用羟丙甲纤维素悬液对芯体进行包衣。当芯体的重量增加了10mg时，完成包衣且使片剂经受最终干燥。产物的温度应不超过42℃。
实施例4–由含有缬沙坦的粒剂(湿法制粒)和含有氨氯地平的粒剂(湿法制粒)制成的单层片剂。
表4
1个膜片剂的组成 原型C(mg)
缬沙坦 160.0
苯磺酸氨氯地平 13.9
硅化微晶纤维素 67.0
山梨糖醇 18.5
碳酸钙+预胶化淀粉 18.5
预胶化淀粉 6.0
聚维酮 19,5
硬脂酰富马酸钠 8.06 -->
月桂基硫酸钠 2.0
交聚维酮 26.0
胶体二氧化硅 4.0
乳糖一水合物 34.8
淀粉 23.5
包衣层(聚乙二醇、羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石、铁) 10.0
总计 411.7
将缬沙坦连同山梨糖醇、交聚维酮、硅化微晶纤维素、聚维酮和月桂基硫酸钠一起在制粒器中均质化且随后通过借助于水作为润湿剂进行捏合加以制粒。一旦实现期望颗粒，即将混合物干燥成1重量％到3重量％的所得粒剂湿度。通过用水捏合将苯磺酸氨氯地平连同乳糖、淀粉和聚维酮一起制粒。然后将粒剂干燥以实现1重量％到3重量％的湿度。将两种粒剂混合并与剩余赋形剂最终均质化。将压片掺合物压制成具有至少30N的强度的固体块。在压制后，用羟丙甲纤维素悬液对芯体进行包衣。当芯体的重量增加了10mg时，完成包衣且使片剂经受最终干燥。产物的温度应不超过42℃。
原型的比较
将所有三种原型A、B和C彼此比较。所述片剂在加速条件–即40℃的温度和75％的相对湿度下被加载。监测关键参数，尤其是纯度、含量均匀性和溶出度。测试结果示于表5中。
表5：原型的分析评价
RH–相对湿度
M–月
CU–含量均匀性
ImpB(V)–杂质B(缬沙坦)–(2S)-3-甲基-2-[(戊酰基[[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯–4-基]甲基]氨基]丁酸苄酯
ImpD(A)–杂质D(氨氯地平)–2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸3-乙酯5-甲酯
ImpE(A)–杂质E(氨氯地平)–(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
ImpF(A)–杂质F(氨氯地平)–(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯
所有原型的含量和含量均匀性都是令人满意的。与直接混合(实施例1)相比对氨氯地平的制备方法的改变得出了对含量不均匀性的问题的解决方案。然而，原型之间在纯度方面存在可察觉的差异。最差的情况是原型A，其中两种活性物质在一个步骤中一起被制粒。在加速条件下3个月后，杂质D的含量增加到高达0.86重量％的值。从纯度观点来看，原型B(其中使用干法方法–压实来加工苯磺酸氨氯地平)似乎是最好的。或者从溶出度的观点来看，原型A是不可接受的。氨氯地平的溶出曲线显著更慢。另外，缬沙坦的溶出曲线更关键。原型B再次展示最好的结果。在氨氯地平制粒(用于原型A和C的制造方法)的情况下，缬沙坦的曲线在稳定性测试期间变得显著更慢(图3)。
根据表5中呈现的结果，原型B是最稳定的原型(实施例3，其中将苯磺酸氨氯地平粒剂(通过干法制粒-压实制备)连同颗粒外赋形剂一起混合到缬沙坦粒剂(通过湿法制粒制备)中；在随后的均质化后，将压片掺合物压制成具有包衣的固体块–芯体。以类似方式，制备含有320mg缬沙坦和5mg氨氯地平以及320mg缬沙坦和10mg氨氯地平的单层片剂。图1和图2中所示的溶出曲线表明所述制剂类似于单组分产品–Diovan和Istin，这也在体内生物等效性研究中被确认。
生物等效性研究
在体内测试所开发的氨氯地平/缬沙坦的组合，与单组分产品–苯磺酸氨氯地平的或和缬沙坦的进行比较。
表6：经受体内测试的强度的组成
表7：生物等效性研究结果
实施例5–从含有缬沙坦的粒剂(湿法制粒)、压实的氨氯地平和粉状HCTZ制备的单层片剂
表8
将缬沙坦连同山梨糖醇、交聚维酮、硅化微晶纤维素、聚维酮和月桂基硫酸钠一起在制粒器中均质化且随后通过借助于水作为润湿剂进行捏合加以制粒。一旦实现所需颗粒，即将混合物干燥成1-3％到3％的所得粒剂湿度。将苯磺酸氨氯地平连同微晶纤维素、交聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠一起筛过具有1.0mm的筛目大小的筛且将所述混合物在压实器中压实。将压实的材料连同剩余赋形剂–即剩余部分的交聚维酮、预胶化淀粉、碳酸钙与微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅以及活性成分氢氯噻嗪一起混合到粒剂中。在最终均质化后，将压片掺合物压制成具有至少30N的强度的固体块。在压制后，用羟丙甲纤维素悬液对芯体进行包衣。当芯体的重量增加了20mg时，完成包衣工艺且使片剂经受最终干燥。产物的温度应不超过42℃。

Claims (17)

1.一种含有氨氯地平和缬沙坦或它们的药学上可接受的盐的单层片剂的制造方法，其特征在于
a)借助于水作为润湿剂将缬沙坦或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起制粒，
b)将氨氯地平或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起干法制粒，
c)将所得氨氯地平颗粒与缬沙坦颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂混合，将混合物均质化并将压片掺合物压制成固体块–芯体，和
d)所得芯体任选地具有包衣。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，用水润湿缬沙坦和根据项目a)所述的至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物并且通过捏合或流化制粒将所得混合物处理成粒剂。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，根据项目a)所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自包括填料、粘合剂、润湿剂、崩解剂或其任意组合的组。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，通过借助于3到12kN/cm的力压块或压实将氨氯地平和根据项目b)所述的至少一种药学上可接受的赋形剂的干混合物干法制粒。
5.根据权利要求1-4所述的制造方法，其特征在于，根据项目a)所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自包括填料、崩解剂、助流剂、润滑剂或其任意组合的组。
6.根据权利要求1-5所述的制造方法，其特征在于，将所述氨氯地平颗粒与所述缬沙坦颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂混合，将混合物均质化并将压片掺合物压制成具有30N的最低强度的固体块。
7.根据权利要求1-6所述的制造方法，其特征在于，颗粒外部分中的根据项目c)所述的至少一种药学上可接受的赋形剂选自包括填料、崩解剂、助流剂、润滑剂或其任意组合的组。
8.根据权利要求1-7所述的制造方法，其特征在于，所述填料选自包括以下的组：微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、果糖、右旋糖酐、蔗糖、碳酸镁、淀粉和预胶化淀粉。
9.根据权利要求1-7所述的制造方法，其特征在于，所述粘合剂选自包括以下的组：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、明胶、羟丙甲纤维素、聚维酮和微晶纤维素。
10.根据权利要求1-7所述的制造方法，其特征在于，所述润湿剂选自包括聚山梨醇酯和月桂基硫酸钠的组。
11.根据权利要求1-7所述的制造方法，其特征在于，所述崩解剂选自包括以下的组：交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和波拉克林钾。
12.根据权利要求1-7所述的制造方法，其特征在于，所述助流剂选自包括滑石、淀粉和胶体二氧化硅的组。
13.根据权利要求1-7所述的制造方法，其特征在于，所述润滑剂选自包括以下的组：硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油和月桂基硫酸钠。
14.根据权利要求1-13所述的单层片剂的制造方法，其特征在于，进一步将氢氯噻嗪添加到根据项目c)所述的输入混合物中，所述输入混合物含有缬沙坦颗粒、氨氯地平颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的单层片剂的制造方法，其特征在于，以粉末形式自由地添加氢氯噻嗪。
16.一种单层片剂，其特征在于，其含有通过湿法制粒制备的颗粒形式的35重量％到45重量％的量的缬沙坦或其药学上可接受的、通过干法制粒制备的颗粒形式的0.5重量％到4重量％的量的氨氯地平或其药学上可接受的盐、32重量％到54.5重量％的量的填料、0.2重量％到2重量％的量的抗粘剂、0.1重量％到1重量％的量的助流剂、2重量％到6重量％的量的粘合剂、1重量％到8重量％的量的崩解剂和0.2重量％到2重量％的量的润湿剂。
17.根据权利要求16所述的单层片剂，其特征在于，其进一步含有5mg到50mg氢氯噻嗪。
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