CZ20041002A3

CZ20041002A3 - Zpusob prípravy orální pevné lékové formy a orální pevná léková forma pripravená tímto zpusobem

Info

Publication number: CZ20041002A3
Application number: CZ20041002A
Authority: CZ
Inventors: Franc@Ales; Zaludek@Borek; Novotný@Zdenek; Brzobohatá@Hana; Petrovicová@Anna; Stejskal@Leos
Original assignee: Pliva - Lachema A. S.
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2006-05-17
Also published as: CZ297446B6; WO2006034661A1

Abstract

Zpusob prípravy orální pevné lékové formy schopnéokamzitého uvolnení úcinné látky, kterou je ve vode obtízne rozpustný antiestrogen, zejména tamoxifen citrát, tak ze se antiestrogen predmísí s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a prípadne s alespon jednou dalsí farmaceuticky prijatelnou pomocnou látkou, pricemz 80% cástic plniva nebo jeho smesi s alespon jednou dalsí farmaceuticky prijatelnou pomocnou látkou má velikost mensí nez 355 mikrometru a nejvýse 10% techto cástic má velikost mensí nez 40 mikrometru, nacez se získaný triturát smísí s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a s vodorozpustným nebo/a lihorozpustným pojivem a získaná smes se granuluje v prítomnosti vody nebo/a lihu, které jsou pouzity v mnozství nejvýse rovném 8% hmotnosti a získaný granulát se vysusí. Jsou popsány takto pripravené orální pevné lékové formy.

Description

(57) Anotace:

Způsob přípravy orální pevné lékové formy schopné okamžitého uvolnění účinné látky, kterou je ve vodě obtížně rozpustný antiestrogen, zejména tamoxifen citrát, tak že se antiestrogen předmísí s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a případně s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, přičemž 80% částic plniva nebo jeho směsi s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou má velikost menší než 355 mikrometrů a nejvýše 10% těchto částic má velikost menší než 40 mikrometrů, načež se získaný triturát smísí s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a s vodorozpustným nebo/a lihorozpustným pojivém a získaná směs se granuluje v přítomnosti vody nebo/a lihu, které jsou použity v množství nejvýše rovném 8% hmotnosti a získaný granulát se vysuší. Jsou popsány takto připravené orální pevné lékové formy.

···· ··

W OOV WC’ ·· ·· ··¹ · • · · · · ♦ · · · ·

182240/KB

Způsob přípravy orální pevné lékové formy a orální pevná léková forma připravená tímto způsobem

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy orální pevné lékové formy a orální pevné lékové formy připravené tímto způsobem.

Dosavadní stav techniky

Příkladem ve vodě obtížně rozpustných antiestrogenů je tamoxifen citrát, který má chemický název (Z)-2-[ 4-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoxy] -Ν,Ν-dimethylethanamin-citrát, sumární vzorec Ο₃₂Η₃₇ΝΟθ, relativní molekulovou hmotnost 563,64 a strukturní vzorec

ch₂-cooh

I

HOOC—C-OH

I ch₂-cooh

Tamoxifen citrát je syntetickým nesteroidním antiestrogenem, který se vyznačuje kompeticí s estradiolem při obsazování cytoplazmatického extrogenního receptoru. Při přípravě orálních pevných lékových forem obsahujících jako účinnou látku tamoxifen citrát, ale i ostatní ve vodě obtížně rozpustné antiestrogeny, je třeba čelit nežádoucím vlastnostem tamoxifen citrátu, kterými jsou jeho nízká rozpustnost ve vodě • · ···· »··· ·♦ ·· • · · · · · * « · · · · · · ·· ·· ··· · · · · · · · ·····* ···· ·« 99 94 · · ·· · · a extrémně vysoký elektrostatický náboj. Uvedená nízká rozpustnost tamoxifen citrátu ve vodě by měla za následek neúplnou disoluci tamoxifen citrátu z lékové formy bez speciální úpravy, a vedla by k nedostatečně vysoké plazmatické hladině tamoxifen citrátu v krvi, zatímco uvedený vysoký elektrostatický náboj způsobuje při tabletování adhezi tamoxifen citrátu na raznících tabletovaciho stroje, což má za následek nerovnoměrný povrch tablet a úbytek hmotnosti tablet a tím i snížení obsahu tamoxifen citrátu v tabletě. Vysoký elektrostatický náboj tamoxifen citrátu kromě toho způsobuje obsahovou nestejnoměrnost tablety vzhledem k tomu, že se tamoxifen citrát v průběhu míšení s ostatními pomocnými látkami vlivem elektrostických sil shlukuje do zón s vyšším obsahem tamoxifen citrátu. Vše, co bylo uvedeno výše pro tamoxifen citrát, v podstatě platí i pro ostatní ve vodě obtížně rozpustné antiestrogeny.

Výše uvedené nežádoucí vlastnosti tamoxifen citrátu do určité míry řeší opatření popsaná v patentovém dokumentu WO 03/035043, ve kterém se uvádí, že ulpívání tamoxifen citrátu na razidlech tabletovaciho stroje lze zamezit sníženým obsahem vlkosti v granulátu tamoxifen-citrátu a řízenou velikostí měrného povrchu jeho granulí. Dobré obsahové stejnoměrnosti se zde dosahuje metodou dispergační granulace a dobrou disoluci zajišťuje vysoce účinné rozvolňovadlo, které se používá jak v intragranulární, tak i v extragranulární úrovni. Takto jsou v rámci uvedeného patentového dokumentu chráněny složení a příprava orální pevné lékové formy ve formě tablet s obsahem tamoxifen citrátu vyšším než 15 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost výsledné orální pevné lékové formy, přičemž se použije farmaceuticky přijatelné a výhodné množství plniva nebo směsi dvou plniv, činící 60 až 80 % hmotnosti, 2 až 5 % hmotnosti rozvolňovadla, 1 až 4 % hmotnosti pojivá a 0,5 až 2 % hmotnosti kluziva, vztaženo ve všech případech na celkovou hmotnost výsledné orální pevné lékové formy. Plnivo tvoří směs monohydrátu laktózy a mikrokrystalické celulózy, pojivém je povidon, rozvolňovadlem je zesíťovaná sůl karboxymethylcelulózy • · ·· · · a kluzivem je stearan hořečnatý. Tablety se připravují metodou dispergační granulace, přičemž vhodné velikosti granulí se zde dosahuje pomocí průchodu zvlhčené tabletové hmoty skrze síto s vhodnou velikostí ok. Získané granule se následně suší, smísí s kluzivem a rozemelou na granule s redukovanou velikostí, přičemž výsledná vlhkost získaného granulátu nesmí být vyšší než 2 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, a měrný povrch granuli musí být v rozmezí mezi 30 000 a 55 000 cm²/100 g tamoxifen citrátu. Granulát se potom ztabletuje a tablety se potahovou směsí polyethylenglykolem potom potáhnou běžnou hydroxypropylmethylcelulózou, titaničitým.

tvořenou a oxidem lékové formy. Tyto nežádoucí kterými jsou zejména vysoký smáčivost, se zde eliminují

Jiné řešení je popsáno v patentovém dokumentu US2002/031548, ve kterém se uvádí složení orální pevné lékové formy obsahující jako účinnou látku tamoxifen citrát, kde se nežádoucí vlastnosti tamoxifen citrátu eliminují specifickým složením uvedené orální pevné vlastnosti tamoxifen citrátu, elektrostatický náboj a nízká vhodným složením nosiče s přísadou smáčedla, snižujícího smáčivost tamoxifen citrátu a snižujícího jeho povrchový náboj a tím umožňujícího přípravu homogenní a rychle rozpustné orální pevné lékové formy tamoxifen citrátu ve formě tablet nebo kapslí. Výše uvedený patentový dokument takto chrání kompozici, která je tvořena směsí tamoxifen citrátu, farmaceuticky přijatelného plniva a rozvolňovadla, použitých v množství 4 až 82 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost výsledné orální pevné lékové formy, z čehož 4 až 40 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost výsledné orálně pevné lékové formy, tvoří alespoň jedno rozvolňovadlo. Tato směs může případně ještě obsahovat 0,2 až 5 % hmotnosti smáčedla, 0,2 až 10 % hmotnosti mazadla a 0,1 až 10 % hmotnosti kluziva, ve všech případech vztaženo na celkovou hmotnost výsledné orální pevné lékové formy. Pro zajištění zvýšené stability uvedené lékové formy se zde používá antioxidant v množství 0,5 až 15 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost orální pevné lékové formy. Plnivo • · • · · • 9999

9 ··*· ·* ♦ · · · • · · · • · · ' « • · · · · • β ·· ·· ·· « · · « • 9 · I» • ··· · · • · · je tvořeno směsí monohydrátu laktózy a mikrokrystalické celulózy, pojivém je modifikovaný kukuřičný škrob, smáčedlem je laurylsíran sodný, rozvolňovadlem je sodná sůl karboxymethylškrobu, mazadlem je stearan hořečnatý a kluzivem je koloidní oxid křemičitý. Jako antioxidant se používá kyselina askorbová. Uvedená orální pevná léková forma ve formě tablet se stejně jako v předchozím případě připravuje dispergační granulaci za použití vodného roztoku laurylsíranu sodného. Vhodné velikosti granulí se dosahuje průchodem zvlhčené tabletové hmoty skrze síto s vhodnou velikostí ok, načež se získané granule usuší k dosažení obsahu vlhkosti v rozmezí od 2 do 3 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulí, rozemelou a smísí s částí plniva, s mazadlem, rozvolňovadlem a kluzivem a získaná směs se ztabletuje.

Jak je z výše uvedeného zřejmé, vyrábějí se až dosud tablety obsahující jako účinnou látku tamoxifen citrát dispergační granulaci, následným vysušením získaného granulátu, jeho pomletím s kluzivy a rozvolňovadly a ztabletizováním pomleté směsi. Současný stav techniky takto umožňuje přípravu orální pevné lékové formy obsahující tamoxifen citrát s enormně nepříznivými vlastnostmi, přičemž se se při formulování tablet využívá metody vlhké dispergační granulace, kdy se ze směsi farmaceuticky přijatelných pomocných látek a tamoxifen citrátu vytvoří granulační těsto, ve kterém tamoxifen citrát a případně i pomocmné látky ztratí své nežádoucí fyzikálně-chemické vlastnosti, přičemž po vytlačení a následném vysušení uvedeného těsta se získá hmota, jejíž fyzikálně chemické vlastnosti jsou odlišné od fyzikálně-chemických vlastností jednotlivých složek uvedeného těsta. Takto dosažené nové vlastnosti uvedené hmoty umožňují snadnější zpracování tamoxifen citrátu do orální pevné lékové formy.

Použitá metoda dispergační granulace, která má řadu zjevných výhod, však představuje poměrně složitý a časově a energeticky náročný postup, který je spojen z nezbytnou rozsáhlou manipulací se zpracovávaným materiálem, zahrnující

	• ·· •	M	·· • · ··	·* • « • «	···· • • · ·
•	• •
	•	•	•	• ·	• ·	•
	• « ·		• ·	• ·	··	···

zejména vytlačování, sušení a mletí granulátu. Kromě této časové a energetické náročnosti vzniká při výrobě granulátu značné množství prachu, které je sice možné omezit, avšak tvorbu prachu nikdy nelze zcela potlačit. Vzhledem k tomu, že se jedná o přípravu tablet, obsahujících látku s hormonálním účinkem, je zde riziko kontaminace pracovního prostředí a tím i ohrožení zdraví provozního personálu. Možnost kontaminace pracovního prostředí rovněž nutí provozní personál věnovat zvýšenou pozornost dekontaminaci pracovního prostředí a zařízení a všech používaných pracovních pomůcek. Z posledně uvedeného je zřejmé, že metoda dispergační granulace použitá při výrobě orálních pevných lékových forem obsahujících toxické, zejména cytotoxické a hormonálně účinné látky, má nedostatky, které z ní činí poměrně rizikovou metodu.

Cílem vynálezu je takto najít nový způsob přípravy orálních pevných lékových forem obsahujících ve vodě obtížně rozpustné antiestrogeny, zejména tamoxifen citrát, pomocí kterého by bylo možné připravit orální pevnou lékovou formu s obsahem uvedených obtížně rozpustných antiestrogenů, která by byla schopna okamžitého uvolnění účinné látky, avšak který by nezahrnoval rizikové faktory, které byly uvedeny výše v souvislosti s dispergační granulaci.

Tohoto cíle je dosaženo způsobem přípravy orální pevné lékové formy podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy orální pevné lékové formy schopné okamžitého uvolnění účinné látky, kterou je ve vodě obtížně rozpustný antiestrogen, zejména tamoxifen citrát, jehož podstata spočívá v tom, že se antiestrogen předmísí s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a případně s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, přičemž 80 % částic plniva nebo jeho směsi s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou má velikost • · · · • · ··· • · · ·· ··

menší než 355 mikrometrů a nejvýše 10 % těchto částic má velikost menší než 40 mikrometrů, načež se získaný triturát smísí s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a s vodorozpustným nebo/a lihorozpustným pojivém a případně s alespoň jednou další farmaceutickou pomocnou látkou, přičemž 80 % částic směsi plniva a pojivá a případně alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látky má velikost menší než 355 mikrometrů a nejvýše 10 % těchto částic má velikost menší než 40 mikrometrů, a získaná směs se granuluje v přítomnosti vody nebo/a lihu, které jsou použity v množství nejvýše rovném 8 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost vlhké granulované směsi, načež se získaný granulát vysuší.

Výhodně se získaný granulát po případném smísení s alespoň jedním rozvolňovadlem nebo/a s alespoň jednou kluznou látkou lisuje do tablet.

Výhodně je farmaceutickou pomocnou látkou, se kterou se případně předmisí antiestrogen a vodonerozpustné nebo/a lihonerozpustné plnivo, intragranulární bobtnající rozvolňovadlo.

Výhodně je hmotnostní poměr antiestrogenu k vodonerozpustnému nebo/a lihonerozpustnému plnivu, případně k jeho směsi s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, v předsmísené směsi roven 1:1 až 1:6, výhodně 1:3.

Výhodně je hmotnostní poměr vodonerozpustného nebo/a lihonerozpustného plniva k alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látce v předsmísené směsi roven 1:10 až 1:50, výhodně 1:33.

Výhodně má vodonerozpustné nebo/a lihonerozpustné plnivo nebo jeho směs s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, které resp. která se předmisí s 3 antiestrogenem, hustotu rovnou 0,7 až 1,0 g.cm .

• · · · • · ··· • ·

Výhodně je plnivem pro předsmísení s antiestrogenem je dihydrát hydrogenuhličitanu vápenatého a intragranulárním bobtnajícím rozvolňovadlem pro předsmísení s antiestrogenem zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy.

Výhodně je farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, se kterou se případně smísí triturát, intragranulární kapilární rozvoíňovadlo.

Výhodně je hmotnostní poměr triturátu ke směsi vodonerozpustného nebo/a lihonerozpustného plniva a vodorozpustného nebo/a lihorozpustného pojívá nebo k jejich směsi s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou roven 1:1 až 1:3, výhodně 1:2.

Výhodně směs určená ke smísení s triturátem obsahuje vodonerozpustné nebo/a lihonerozpustné plnivo, alespoň jednu další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a vodorozpustné nebo/a lihorozpustné pojivo ve hmotnostním poměru od 14:7:0,5 do 14:28:1, výhodně ve hmotnostním poměru 14:14:1.

Výhodně ve směsi určené pro smísení s triturátem vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, intragranulárním kapilárním rozvolňovadlem je mikrokrystalická celulóza, a vodorozpustným nebo/a lihorozpustným pojivém je povidon.

Výhodně alespoň jednou kluznou látkou, která se případně smísí se suchým granulátem, je stearan hořečnatý, stearan zinečnatý, stearan hlinitý, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová, stearylfumaran sodný, polyethylenglykol nebo laurylsíran sodný, přičemž tato alespoň jedna kluzná látka se použije v množství 0,1 až 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost získané směsi.

Výhodně alespoň jedním rozvolňovadlem, které se případně smísí se suchým granulátem, je ultraamylopektin, zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo zesíťovaný polyvinylpyrolidon, přičemž toto alespoň jedno rozvoíňovadlo se * 99 99 *··* • · ·· · · · · · ·* • · « · ·· · 9 999 • ········« « • 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 999 použije v množství 1 až 10 % hmotnosti, výhodně v množství 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost získané směsi.

Výhodně se způsob podle vynálezu s výjimkou lisování do tablet provádí v jediném zařízení.

Výhodně se při lisování suchého granulátu do tablet upraví lisovací síla, rychlost tabletování a celková doba tabletování tak, aby teplota povrchu razidel nepřekročila 40°C.

Výhodně se k lisování suchého granulátu do tablet použijí lisovací trny s chromovanou úpravou.

Předmětem vynálezu je také orální pevná léková forma připravená způsobem podle vynálezu.

Způsob podle vynálezu umožňuje přípravu vysoce homogenní pevné lékové formy s okamžitým uvolňováním účinné látky, zejména tablet, obsahující jako účinnou látku ve vodě omezeně rozpustné nesteroidní antiestrogeny, zejména tamoxifen citrát, v síle 10 až 40 mg v jednotkové dávce, a eliminuje takto výše popsané nežádoucí vlastnosti uvedených účinných látek. Podle vynálezu se toho dosahuje přípravou pevné lékové formy za použití vodonerozpustného nebo/a lihonerozpustného granulátu, který svojí relativně velkou povrchovou plochou plynoucí z jeho jemné zrnitosti, definované tím, že 80 % jeho částic má velikost menší než 355 mikrometrů a nejvýše 10 % těchto částic má velikost menší než 40 mikrometrů, potlačuje nežádoucí uplatnění vysokého povrchového náboje antiestrogenu a umožňuje tak dobré smáčení antiestrogenu vodou a jeho rychlé rozpouštění. Kromě toho vysoká toková rychlost uvedeného granulátu, která se pohybuje okolo 10 g.s ¹, v kombinaci s relativně vysokou sypnou hustotou granulátu, činící 0,7 až 0,8 ~3

g.cm , umožňuje spolehlivou, rychlou a plynulou výrobu jakostní orální pevné lékové formy, zejména tablet.

Vodonerozpustné a lihonerozpustné složky orální pevné lékové formy připravené způsobem podle vynálezu, kterými jsou zejména plnivo a rozvolňovadlo, umožňují zachovat v průběhu výroby orální pevné lékové formy konstantní velikost a tvar granulí nezávisle na použitém mísícím zařízení a na použitém množství granulační tekutiny, neboť granule nevstupují v průběhu způsobu podle vynálezu do takové interakce s granulační tekutinou, která by byla schopna změny velikosti a tvaru granulí způsobit.

Způsob podle vynálezu umožňuje výrobu tablet vyhovujících přísným pravidlům správné výrobní praxe, která vyžaduje, aby vyrobené tablety vyhovovaly požadovaným lékopisním kritériím. Kritickým parametrem tablet je zejména obsahová stejnoměrnost přítomnosti účinné látky v tabletě, která například podle lékopisu USP předepisuje, aby se obsah účinné látky u jednotlivých deseti tablet pohyboval v rozmezí od 85 do 115 % hmotnosti, vztaženo na průměrný obsah účinné látky v uvedených deseti tabletách, a aby hodnota standardní odchylky RSD nepřesahovala 6 %. Tento lékopisný limit je však již podle pravidel správné výrobní praxe nevyhovující. Je totiž třeba zajistit, aby bylo v rámci způsobu výroby tablet zaručeno, že statisticky průkazné množství všech vyrobených tablet dané šarže uvedenému lékopisnému limitu vyhoví. Za tímto účelem se při vyhodnocení způsobu výroby tablet výhodně používá Bergumovy metody, která představuje v této oblasti nejspolehlivější a nejpřísnější, metodu. Bergumovo kritérium u daného počtu tablet, který se nejčastěji pohybuje od 10 do 150, při 90% hladině spolehlivostí zaručí, že s 95% pravděpodobností všechny tablety dané šarže, ze které byly vzorky tablet odebrány, vyhovují testu obsahové stejnoměrnosti podle lékopisu USP. Je třeba uvést, že tablety vyrobené způsobem podle vynálezu Bergumově kritériu vyhovují. Při výrobě orálních pevných lékových forem s nízkým obsahem účinné látky je obecně obtížné splnit uvedený limit v případech, kdy obsah účinné látky v získané lékové formě nedosahuje ani 15 %, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy. Tento problém se zpravidla řeší tím, že se při výrobě uvedené lékové formy používá míšení účinné látky s ostatními složkami lékové formy ve vysokoobrátkových mixérech, sítování účinné látky společně s ostatními složkami lékové formy a ···· následné míšení získané směsi a použití metody dispergační nebo fluidní granulace a případně suché granulace. Tyto postupy a metody však vždy nevedou k požadovanému výsledku a navíc jsou pracné a zdlouhavé.

Vynález poskytuje novou technologii výroby orální pevné lékové formy, v rámci které je účinná látka rovnoměrně agregována k povrchu částic pomocných látek majících definovanou distribuci velikosti části, přičemž v průběhu výroby uvedené lékové formy se výchozí distribuce velikosti částic pomocných látek již nemění a nejde tedy o klasický proces přípravy granulátu, v důsledku čehož odpadá nutnost zdlouhavé přípravy pojivá. V případě způsobu podle vynálezu rovněž odpadá technologicky náročné vytlačování granulační směsí a pracné a zdlouhavé mletí nebo třídění získaného granulátu. Aby bylo dosaženo požadované jakosti orální pevné lékové formy, musí se při míšení účinné látky s pomocnými látkami dosáhnout žádoucí homogenity míšené směsi ještě před zvlhčením uvedené směsi vodou nebo/a lihem. Toho se v rámci způsobu podle vynálezu dosahuje tím, že se antiestrogenová účinná látka předsmísí s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a případně s alespoň jednou další farmaceutickou pomocnou látkou. Ve farmaceutické praxi se tato operace předsmíšení označuje jako triturace a používá se v případě, kdy má být dosaženo rovnoměrného rozdělení účinné látky v alespoň jedné práškové pomocné látce. Při tomto postupu se poměr účinné látky k pomocné látce nebo k pomocným látkám v jednotlivých trituračních stupních snižuje tím, že se pomocná látka nebo směs pomocných látek rozdělí na několik dílů, se kterými se účinná látka postupně mísí až k dosažení požadované koncentrace účinné látky v pomocné látce nebo ve směsi pomocných látek. V rámci způsobu podle vynálezu je takovou směsí pomocných látek vodonerozpustné nebo/a lihonerozpustné plnivo a případně alespoň jedna farmaceuticky přijatelná pomocná látka, přičemž částice plniva nebo směsi plniva s alespoň jednou další pomocnou látkou mají výše definovanou distribuci velikosti částic. Uvedené plnivo je nerozpustné v ··· ·

granulační tekutině a k zajištění rovnoměrného promísení plniva s účinnou látkou musí mít plnivo výše definovanou sypnou hustotu a tokovou rychlost okolo 10 g.s .V opačném případě by během míšení účinné látky s plnivem a případně s alespoň jednou další pomocnou látkou nedocházelo k pohybu, a tím i k rozdružení shluků účinné složky antiestrogenu a tedy ani k rozdružování elektrostitických shluků, které během míšeni spontánně vznikají. Takovým výhodným plnivem je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého. Rovněž intragranulárni bobtnající rozvolňovadlo, které výhodně tvoří další pomocnou látku, která se společně s plnivem předsmísí s antiestrogenem, nesmí být aktivováno použitou granulační tekutinou a musí mít vysokou bobtnací schopnost, což zajistí pozdější dobré uvolňování účinné látky mechanismem bobtnání. Přítomnost tohoto intragranulárního bobtnajícího rozvolňovadla v systému účinná látka/plnivo/rozvolňovadlo musí rovněž umožnit adhezi částic účinné látky k částicím plniva. Tyto požadavky splňuje zejména zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy.

Rovněž směs vodonerozpustného nebo/a lihonerozpustného plniva, vodorozpustného nebo/a lihorozpustného pojivá a případně alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, se kterou se výše uvedeným způsobem získaný triturát účinné látky následně smísí, musí mít distribuci velikosti částic, při které 80 % částic této směsi má velikost menší než 355 mikrometrů a nejvýše 10 % těchto částic má velikost menší než 40 mikrometrů, přičemž tato distribuce velikosti částic uvedené směsi zaručuje jednak dobré promísení složek této směsi se složkami triturátu a jednak výslednou zrnitost rezultujícího granulátu. Ve směsi určené ke smísení s triturátem je plnivem výhodně dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, přičemž vodorozpustným nebo/a lihorozpustným pojivém je výhodně povidon, zejména povidon komerčně dostupný pod obchodním označením Kollidon 90 F a další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je výhodně intragranulárni kapilární rozvolňovadlo, výhodněji mikrokrystalická celulóza. Uvedené pojivo Kollidon 90 F, jehož stavební jednotkou je •9 9999

9 9

9 999 • · ·

9 9

999

9

999 999

99 • 9 9 ·

9 99 • 9 9 9

99 polyvinylpyrrolidon s molekulovou hmotnosti okolo 1 000 000, je speciálně práškováno tak, že umožňuje přísadu do vnitřní fáze bez rozpouštění, jakož i dobré míšení. Jelikož se jedná o vysoce účinné a velmi dobře rozpustné pojivo, dochází k jeho aktivaci již při použití tak malého množství granuční kapalíny, které neumožňuje vytvořit roztok pojivá.

Jako granulační kapalinu je možné použít vodu nebo líh nebo jejich kombinaci obsahující vodu a líh v libovolném požadovaném poměru. Množství vody nebo/a koncentrovaného lihu činí nejvýše 8 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost vlhké granulované směsi. Při zvlhčení směsi, získané smísením triturátu se směsí vodonerozpustného nebo/a lihonerozpustného plniva, vodorozpustného nebo/a lihorozpustného pojivá a případně alespoň jedné faraceuticky přijatelné pomocné látky, uvedeným malým množstvím granulační kapaliny již nedochází ke zvětšování velikosti částic uvedené směsi, nýbrž dochází pouze k rovnoměrné adhezi účinné látky a rozvolňovadla na povrch částic plniva, což umožňuje velmi dobrou homogenitu získané orální pevné lékové formy a rychlé uvolňování účinné látky z této lékové formy. V tomto případě již není nutné zdlouhavé granulační vytlačování., které představuje velmi citlivou operací, pokud jde o čistotu pracovního prostředí, a které bylo nezbytné při až dosud realizovaných technologiích výroby orálních pevných lékových forem obsahujících jako účinnou látku ve vodě obtížně rozpustné antiestrogeny, zejména tamoxifen citrát. Po vysušení získaného granulátu se i bez dalšího mletí, drcení, třídění nebo sítování získá granulát s vynikající tokovou rychlostí pohybující se okolo 10 g.s ¹; Již tento granulát představuje použitelnou orální pevnou lékovou formu a to například po jeho rozplnění do tobolek.

Tento granulát však může být výhodně smíšen s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným rozvolňovadlem, kterým je výhodně ultraamylopektin, zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo zesíťovaný polyvinylpyrolidon, nebo/a s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou kluznou ·· « • · ♦ • · · · • toto·· ··· • to ··· to · látkou, kterou je výhodně stearan hořečnatý, stearan zinečnatý, stearan hlinitý, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová, stearylfumaran sodný, polyethylenglykol nebo laurylsíran sodný, a získaná směs se lisuje do tablet.

Způsob podle vynálezu může být takto prováděn s výjimkou lisování do tablet v jediném zařízení mechanizmem známým jako proces one step.

V rámci vynálezu bylo zjištěno, že jestliže během lisování tablet dojde k zahřátí povrchu razidel nad teplotu 40 °C, může docházet k tvoření filmu účinné látky na povrchu lisovacíchb trnů. Tomuto nežádoucímu jevu lze předejít tím, že se lisovací síla, rychlost tabletování a celková doba tabletování zvolí tak, aby k zahřívání lisovacích trnů na teplotu přesahující uvedenou teplotní mez nedocházelo. Jinou možností je použít při lisování komerčně dostupnou chromovou úpravu lisovacích trnů, na kterých potom již nedochází k tvorbě filmu účinné látky ani při teplotách přesahujících výše uvedenou teplotní mez. Získají se tablety s velkým rozmezím radiální pevnosti, pohybující se od 30 do 120 N, které spolehlivě vyhovují požadovaným fyzikálně-chemickým požadavkům.

V následující části popisu bude vynález blíže objasně pomocí příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Výroba tablet obsahujících jako účinnou látku tamoxifen citrát v síle 10, 20 a 40 mg

Smísí se 2,554 kg tamoxifen citrátu, 5,600 kg dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého a 0,168 kg zesíťované sodné soli karboxymethylcelulózy. K získané směsi se přidá 6,664 kg dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, 6,720 kg mikrokrystalické celulózy Avicel PH 102 a 0,470 kg povidonu • φφφ ·· ·· · • » · • φ · · • φ φφφφ • φ φ «φ φ

Kollidon 90 F, načež se získaná směs promísí. Získaná směs se potom zvlhčí 1,680 kg 96% ethanolu a opět promísí. Získaný granulát se následně vakuově vysuší na vlhkost v rozmezí 4 až 6 %, načež se k vysušenému granulátu přidá 0,168 kg stearanu horečnatého a 0,336 kg zesiťované sodné soli karboxymethylcelulózy a získaná směs se promísí a následně tabletuje do výlisků o hmotnosti 135 mg, 270 mg a 540 mg, což odpovídá obsahům tamoxifen citrátu v jedné tabletě 10 mg, 20 mg a 40 mg.

Příklad 2

Obsahová stejnoměrnost tablet

Výsledky stanovení obsahové stejnoměrnosti z 10 tablet, připravených způsobem popsaným v příkladu 1, jsou uvedene v následující tabulce 1.

Tabulka 1

	Obsah (limit: 95-105%)	Rozmezí od průměru (limit: 85 -1T5%)	RSD (%)	RSD limit dle Berguma (%)
Tamoxifen 10 mg	100,3	94,2-108,7	3,85	4,33
Tamoxifen 20. mg	96,7	94,6-97,8	1,77	2,56

Příklad 3

Disoluce tablet s obsahem tamoxifen citrátu 10 mg v závislosti na radiální pevnosti tablet

Při stanovení disoluce byly použity následující podmínky: médium: 1000 ml 0,02M HCI, metoda: pádlová, rychlost otáčení: 100 otáček za minutu, teplota: 37 °C, vlnová délka: 274 - 276 nm, limit: 75 % do 30 minut.

• · · · ··· · ·

Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

čas (min.)	5	10	' 15	20	^: 25	30	35	40	45	50	55	60
Pevnost 116 N	18	51,2:	74.4	84	88,5	91,1	92,3	93,1	93,6	93,9	93,7	94,0
Pevnost 70 N	31,1	68,2	82,6	88,9	91,8	92,8	93,3	93,5	93,7	93,8	93,9	94,0
Pevnost 45 N	74,1	89,3	93,0	94,3	94,7	94,8	95,1	94,9	94,9	94,9	95,0	94,7

Tyto výsledky jsou graficky znázorněny na připojeném obr.1

	16	9999 ·· 9 9 ♦ · ♦ · · ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9	· ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9.9 9 9 9999 9 9 9 9 9 99 99 99 9
	PATENTOVÉ	NÁROKY
1. Způsob	přípravy orální pevné lékové formy	schopné
okamžitého	uvolnění účinné látky,	kterou je ve vodě	obtížně

Claims

Tyto výsledky jsou graficky znázorněny na připojeném obr.1
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se získaný granulát po případném smísení s alespoň jedním rozvolňovadlem nebo/a s alespoň jednou kluznou látkou lisuje do tablet.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačený tím, že farmaceutickou pomocnou látkou, se kterou se případně předmisi antiestrogen a vodonerozpustné nebo/a lihonerozpustné plnivo, je intragranulární bobtnající rozvolňovadlo.

499· 44
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že hmotnostní poměr antiestrogenu k vodonerozpustnému nebo/a lihonerozpustnému plnivu, případně k jeho směsi s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, v předsmísené směsi je roven 1:1 až 1:6, výhodně 1:3.

4 4 4

4 4 9

4 4 4 • 9
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačený ti m, že hmotnostní poměr vodonerozpustného nebo/a lihonerozpustného plniva k alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látce v předsmísené směsi je roven 1:10 až 1:50, výhodně 1:33.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačený tím, že vodonerozpustné nebo/a lihonerozpustné plnivo nebo jeho směs s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, které resp. která se předmísí s antiestrogenem, má hustotu rovnou 0,7 až 1,0 g.cm .
7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačený tím, že plnivem pro předsmísení s antiestrogenem je dihydrát hydrogenuhliěitanu vápenatého a intragranulárním rozvolňovadlem pro předsmísení s antiestrogenem je zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, se kterou se případně smísí triturát, je intragranulární kapilární rozvolňovadlo.
9 9

999 další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a vodorozpustné nebo/a lihorozpustné pojivo ve hmotnostním poměru od 14:7:0,5 do 14:28:1, výhodně ve hmotnostním poměru 14:14:1.

9 · • · · • ···· ···· 99

9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačený tím, že hmotnostní poměr triturátu ke směsi vodonerozpustného nebo/a lihonerozpustného plniva a vodorozpustného nebo/a lihorozpustného pojivá nebo k jejich směsi s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je roven 1:1 až 1:3, výhodně 1:2.

9 · · • · ··« • · • 4 · • ···· t·
10. Způsob podle některého z nároků laž9, vyznačený tím, že směs určená ke smísení s triturátem obsahuje vodonerozpustné nebo/a lihonerozpustné plnivo, alespoň jednu
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačený tím, že ve směsi určené pro smísení s triturátem vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, intragranulárním kapilárním rozvolňovadlem je mikrokrystalická celulóza, a vodorozpustným nebo/a lihorozpustným pojivém je povidon.
12. Způsob podle některého z nároků 2 až 11, vyznačený tím, že alespoň jednou kluznou látkou, která se případně smísí se suchým granulátem, je stearan hořečnatý, stearan zinečnatý, stearan hlinitý, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová, stearylfumaran sodný, polyethylenglykol nebo laurylsíran sodný, přičemž tato alespoň jedna kluzná látka se použije v množství 0,1 až 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost získané směsi.
13. Způsob podle některého z nároků 2 až 12, vyznačený tím, že alespoň jedním rozvolňovadlem, které se případně smísí se suchým granulátem, je ultraamylopektin, zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo zesíťovaný polyvinylpyrolidon, přičemž toto alespoň jedno rozvolňovadlo se použije v množství 1 až 10 % hmotnosti, výhodně v množství 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost získané směsi.
14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačený tím, že se s výjimkou lisování do tablet provádí v jediném zařízení.
15. Způsob podle některého z nároků 2 až 14, vyznačený tím, že se při lisování suchého granulátu do tablet upraví lisovací síla, rychlost tabletování a celková doba tabletování tak, aby teplota povrchu razidel nepřekročila 40°C.

*··· ** • · · · • · · * « · · · · • · · · * ·· *· ·· *· • · · · t ··· * · » · · 19 16. Způsob podle některého z nároků 2 až 15, vyzná č e n ý t í m, že se k lisování suchého granulátu do tablet použijí

lisovací trny s chromovanou úpravou.
16 9999 ·· 9 9 ♦ · ♦ · · ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 *· ·· ·· * • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9.9 9 9 9999 9 9 9 9 9 99 99 99 9 PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob přípravy orální pevné lékové formy schopné okamžitého uvolnění účinné látky, kterou je ve vodě obtížně

rozpustný antiestrogen, zejména tamoxifen citrát, vyznačený t í m, že se antiestrogen předmisi s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a případně s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, přičemž 80 % částic plniva nebo jeho směsi s alespoň jednou další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou má velikost menší než 355 mikrometrů a nejvýše 10 % těchto částic má velikost menší než 40 mikrometrů, načež se získaný triturát smísí s vodonerozpustným nebo/a lihonerozpustným plnivem a s vodorozpustným nebo/a lihorozpustným pojivém a případně s alespoň jednou další farmaceutickou pomocnou látkou, přičemž 80 % částic směsi plniva a pojivá a případně alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látky má velikost menší než 355 mikrometrů a nejvýše 10 % těchto částic má velikost menší než 40 mikrometrů, a získaná směs se granuluje v přítomnosti vody nebo/a lihu, které jsou použity v množství nejvýše rovném 8 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost vlhké granulované směsi, načež se získaný granulát vysuší.
17. Orální pevná léková forma připravená způsobem podle některého z nároků 1 až 16.

• · · ·