CN106668016B - 阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂及其制备方法 - Google Patents
阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂及其制备方法，本发明所述的固体制剂，通过采用含阿齐沙坦的颗粒和/或含苯磺酸氨氯地平的颗粒，其中，含阿齐沙坦的颗粒由阿齐沙坦与聚乙二醇复合得到，同时含苯磺酸氨氯地平的颗粒由苯磺酸氨氯地平与淀粉复合得到；使得制备得到的固体制剂不仅具有很好的体外溶出，而且得到的固体制剂的稳定性好。
Description
技术领域
本发明药物制剂领域，尤其涉及一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂及其制备方法。
背景技术
高血压是一种由多种复杂因素共同导致的疾病，它的发生和持续与血容量、心脏功能、血管张力等多方面因素的有关，目前临床应用的降压药物作用机制也各不相同，而通常一种降压药物只能影响到高血压的部分机制，其降压作用有一定局限性，而复方制剂具有不良反应少、用药简便、依从性好等优势，是多数中重度高血压患者的首选。
阿齐沙坦(azilsartan)，化学名为2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，具有式Ⅰ所示结构，属于血管紧张素I受体拮抗剂。
苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)，化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，具有式II所示结构，属于钙通道阻滞剂，可选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞。
2014年3月，由日本武田药品工业株式会社开发的阿齐沙坦氨氯地平片在日本获准上市，商品名为
用于治疗高血压，该商品具有很好的生物利用度以及体外溶出；但是，在对商品名为
研究中发现，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平二者本身均较为稳定，但是二者混合得到的复合制剂的稳定性并不是很好。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂及其制备方法，本发明提供的固体制剂不仅体外溶出好，而且稳定性好。
本发明提供了一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂，由含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料组成；
或由含阿齐沙坦的颗粒、苯磺酸氨氯地平和药学上可接受的辅料组成；
或由含苯磺酸氨氯地平的颗粒、阿齐沙坦和药学上可接受的辅料组成；
所述含阿齐沙坦的颗粒包括阿齐沙坦和聚乙二醇；
所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒包括为苯磺酸氨氯地平和淀粉。
优选的，所述聚乙二醇在所述含阿齐沙坦的颗粒中的重量百分含量为0.01wt％～20wt％，优选为0.1wt％～17wt％，更优选为2wt％～10wt％。
优选的，所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒中的重量百分含量为0.5wt％～95wt％，优选为10wt％～90wt％，更优选为30wt％～80wt％，最优选为35wt％～70wt％。
优选的，所述阿齐沙坦在所述固体制剂中的重量百分含量为0.1wt％～60wt％，优选2wt％～55wt％，更优选5wt％～45wt％，最优选为10wt％～40wt％。
优选的，所述苯磺酸氨氯地平在所述固体制剂中的重量百分含量为0.05wt％～60wt％，优选0.5wt％～40wt％，更优选1wt％～20wt％，最优选为2wt％～10wt％。
优选的，所述聚乙二醇的分子量为1000～10000，优选为聚乙二醇的分子量为6000～8000，更优选为聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。
优选的，所述淀粉选自玉米淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉和预胶化羟丙基淀粉中的一种或几种，更优选玉米淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种。
优选的，所述辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种。
优选的，所述填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一种或几种。
优选的，所述崩解剂为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和分子量为4000～10000的聚乙二醇中的一种或几种。
优选的，所述含阿齐沙坦的颗粒的组成中还包括填充剂、崩解剂和粘合剂中的一种或几种。
本发明还提供了一种本发明所述的固体制剂的制备方法，包括：
将含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
或由含阿齐沙坦的颗粒、苯磺酸氨氯地平和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
或由含苯磺酸氨氯地平的颗粒、阿齐沙坦和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
所述含阿齐沙坦的颗粒包括阿齐沙坦和聚乙二醇；
所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒包括为苯磺酸氨氯地平和淀粉。
与现有技术相比，本发明所述的固体制剂，通过采用含阿齐沙坦的颗粒和/或含苯磺酸氨氯地平的颗粒，其中，含阿齐沙坦的颗粒由阿齐沙坦与聚乙二醇复合得到，同时含苯磺酸氨氯地平的颗粒由苯磺酸氨氯地平与淀粉复合得到；使得制备得到的固体制剂不仅具有很好的体外溶出以及很好的生物利用度，而且得到的固体制剂的稳定性好，实验结果表明，本发明所述的固体制剂60℃放置10天，阿齐沙坦的总杂含量几乎未变，而苯磺酸氨氯地平的总杂含量也仅仅增加了0.1％。
具体实施方式
本发明提供了一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂，
一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂，由含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料组成；
或由含阿齐沙坦的颗粒、苯磺酸氨氯地平和药学上可接受的辅料组成；
或由含苯磺酸氨氯地平的颗粒、阿齐沙坦和药学上可接受的辅料组成；
所述含阿齐沙坦的颗粒包括阿齐沙坦和聚乙二醇；
所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒包括为苯磺酸氨氯地平和淀粉。
按照本发明，所述阿齐沙坦在所述固体制剂中的重量百分含量为0.1wt％～60wt％，优选2wt％～55wt％，更优选5wt％～45wt％，最优选为10wt％～40wt％。
按照本发明，所述苯磺酸氨氯地平在所述固体制剂中的重量百分含量为0.05wt％～60wt％，优选0.5wt％～40wt％，更优选1wt％～20wt％，最优选为2wt％～10wt％。
按照本发明，所述聚乙二醇的分子量为1000～10000，优选为聚乙二醇的分子量为6000～8000，更优选为聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。
所述淀粉选自玉米淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉和预胶化羟丙基淀粉中的一种或几种，更优选玉米淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种。
按照本发明，所述辅料优选为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种，本发明对填充剂的种类没有特殊的限定，本领域公知的可用于固体制剂的填充剂即可，本发明所述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一种或几种，更优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；本发明对崩解剂也没有特殊的要求，本领域技术人员公知的可用于固体制剂的崩解剂即可，本发明所述崩解剂优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；本发明对粘合剂亦没有特使要求，本领域公知的可用于固体制剂的粘合剂即可，本发明所述粘合剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种，更优选为羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙甲纤维素；本发明对润滑剂也没有特殊要求，本领域公知的用于固体制剂的润滑剂即可，本发明所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉和分子量为4000～10000的聚乙二醇中的一种或几种，更优选为硬脂酸镁、滑石粉或分子量为4000～10000的聚乙二醇，其中所述聚乙二醇的分子量优选为6000～8000，更优选聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。
本发明中，所述含阿齐沙坦的颗粒的组成为阿齐沙坦和聚乙二醇；其中所述聚乙二醇的分子量为1000～10000，优选为聚乙二醇的分子量为6000～8000，更优选聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；所述聚乙二醇在所述含阿齐沙坦的颗粒中的重量百分含量优选为0.01wt％～20wt％，更优选为0.1wt％～17wt％，最优选为2wt％～10wt％；且为了提高固体制剂的性能，本发明优选所述含阿奇沙坦的颗粒的组成中还包括辅填充剂、崩解剂和粘合剂中的一种或几种，所述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一种或几种，更优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；所述崩解剂优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种，更优选为羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙甲纤维素；在所述含阿齐沙坦的颗粒中，阿齐沙坦以及各个辅料的组成为，所述阿齐沙坦优选为5～40重量份，更优选为10～25重量份，所述填充剂优选为1～80重量份，更优选为5～70重量份，最优选为10～60重量份，最优选为20～50重量份；所述崩解剂优选为0.1～10重量份，更优选为0.5～8重量份；所述粘合剂优选为0.1～10重量份，更优选为0.5～8重量份。
本发明中，所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒的组成为苯磺酸氨氯地平和淀粉，其中，所述淀粉选自玉米淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉和预胶化羟丙基淀粉中的一种或几种，优选为玉米淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种；所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒中的重量百分含量优选为0.5wt％～95wt％，更优选为10wt％～90wt％，最优选为30wt％～80wt％，最优选为35wt％～70wt％；且为了提高固体制剂的性能，本发明优选所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒的组成中还包括填充剂、崩解剂和粘合剂中的一种或几种，所述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一种或几种，更优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；所述崩解剂优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种，更优选为羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙甲纤维素。
本发明对所述固体制剂的剂型没有特殊限制，本领域公知的固体制剂的剂型均可，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或膜剂。
本发明提供了一种本发明所述的固体制剂的制备方法，包括：
将含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
或由含阿齐沙坦的颗粒、苯磺酸氨氯地平和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
或由含苯磺酸氨氯地平的颗粒、阿齐沙坦和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
所述含阿齐沙坦的颗粒包括阿齐沙坦和聚乙二醇；
所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒包括为苯磺酸氨氯地平和淀粉。
按照本发明，将含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；本发明对所述混合的方式没有特殊要求，本领域公知的用于固体制剂的混合方式均可；所述辅料优选为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种，本发明对填充剂的种类没有特殊的限定，本领域公知的可用于固体制剂的填充剂即可，本发明所述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一种或几种，更优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；本发明对崩解剂也没有特殊的要求，本领域技术人员公知的可用于固体制剂的崩解剂即可，本发明所述崩解剂优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；本发明对粘合剂亦没有特使要求，本领域公知的可用于固体制剂的粘合剂即可，本发明所述粘合剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种，更优选为羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙甲纤维素；本发明对润滑剂也没有特殊要求，本领域公知的用于固体制剂的润滑剂即可，本发明所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉和分子量为4000～10000的聚乙二醇中的一种或几种，更优选为硬脂酸镁、滑石粉或分子量为4000～10000的聚乙二醇，其中所述聚乙二醇的分子量优选为6000～8000，更优选聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。
本发明中，所述含阿齐沙坦的颗粒通过将阿齐沙坦和聚乙二醇混合造粒得到；所述含阿齐沙坦的颗粒的组成为阿齐沙坦和聚乙二醇；其中所述聚乙二醇的分子量为1000～10000，优选为聚乙二醇的分子量为6000～8000，更优选聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；所述聚乙二醇在所述含阿齐沙坦的颗粒中的重量百分含量优选为0.01wt％～20wt％，更优选为0.1wt％～17wt％，最优选为2wt％～10wt％；且为了提高固体制剂的性能，本发明优选所述含阿奇沙坦的颗粒的组成中还包括填充剂、崩解剂和粘合剂中的一种或几种，所述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一种或几种，更优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；所述崩解剂优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种，更优选为羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙甲纤维素；在所述含阿齐沙坦的颗粒中，阿齐沙坦以及各个辅料的组成为，所述阿齐沙坦优选为5～40重量份，更优选为10～25重量份，所述填充剂优选为1～80重量份，更优选为5～70重量份，最优选为10～60重量份，最优选为20～50重量份；所述崩解剂优选为0.1～10重量份，更优选为0.5～8重量份；所述粘合剂优选为0.1～10重量份，更优选为0.5～8重量份。本发明对混合造粒的方式没有特殊要求，本领域技术人员公知的混合造粒方式均可，本发明优选将阿齐沙坦、聚乙二醇以及辅剂加水制备成软材，然后筛分造粒，干燥，得到含阿齐沙坦的颗粒。所述筛分优选采用10～30目筛筛分，更优选为20目筛筛分；所述干燥的温度优选40～80℃，更优选为50～60℃。
本发明中，所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒通过将苯磺酸氨氯地平和淀粉混合造粒得到。其中，所述淀粉选自玉米淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉和预胶化羟丙基淀粉中的一种或几种，优选为玉米淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种；所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒中的重量百分含量优选为0.5wt％～95wt％，更优选为10wt％～80wt％，最优选为30wt％～70wt％，最优选为40wt％～60wt％；且为了提高固体制剂的性能，本发明优选所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒的组成中还包括填充剂、崩解剂和粘合剂中的一种或几种，所述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一种或几种，更优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；所述崩解剂优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种，更优选为羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙甲纤维素。本发明对混合造粒的方式没有特殊要求，本领域技术人员公知的混合造粒方式均可，本发明优选将苯磺酸氨氯地平、淀粉以及辅剂加水制备成软材，然后筛分造粒，干燥，得到含阿齐沙坦的颗粒。所述筛分优选采用10～30目筛筛分，更优选为20目筛筛分；所述干燥的温度优选40～80℃，更优选为50～60℃。
本发明提供的所述阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂，由含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料组成，其中，通过将阿齐沙坦与聚乙二醇复合得到含阿齐沙坦的颗粒，同时将苯磺酸氨氯地平与淀粉复合得到含苯磺酸氨氯地平的颗粒；使得制备得到的固体制剂不仅具有很好的体外溶出以及很好的生物利用度，而且得到的固体制剂的稳定性好。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
对比例1
将辅料分别过60目筛，按等量递增法将阿齐沙坦、苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素、羟丙基纤维素SL、聚乙二醇6000混合均匀。加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得到固体制剂；其中，各原料的用量见表1，表1为本发明对比例1提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表1对比例1提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
对比例2
将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1；将阿齐沙坦与剩余微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙基纤维素SL混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒2。将颗粒1和2混合均匀，加入硬脂酸镁，得到固体制剂；其中，各原料的用量见表2，表2为本发明对比例2提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表2对比例2提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
对比例3
将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1；将阿齐沙坦与剩余微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙基纤维素SL、聚乙二醇6000混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒2。将颗粒1和2混合均匀，加入硬脂酸镁，得到固体制剂；其中，各原料的用量见表3，表3为本发明对比例3提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表3对比例3提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
对比例4
将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与淀粉混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1；将阿齐沙坦与剩余微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙基纤维素SL混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒2。将颗粒1和2混合均匀，加入硬脂酸镁，得到固体制剂；其中，各原料的用量见表4，表4为本发明对比例4提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表4对比例4提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例1
制备过程：将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与淀粉混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1；将阿齐沙坦与微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙基纤维素SL、聚乙二醇6000混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒2。将颗粒1和2混合均匀，加入硬脂酸镁，压片或填充胶囊，即为固体制剂；其中，各原料的用量见表5，表5为本发明实施例1提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表5实施例1提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例2
制备过程：将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与预胶化淀粉混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1；将聚乙二醇1000加入水中溶解制成聚乙二醇溶液，将阿齐沙坦与乳糖、羟丙纤维素、聚维酮K30混合均匀，加入聚乙二醇溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒2。将颗粒1和2混合均匀，加入硬脂酸镁，压片得片芯。将薄膜包衣预混剂加纯化水配制成12％～18％(w/w)的混悬液，对片芯进行薄膜包衣，得包衣片，即为固体制剂；其中，各原料的用量见表6，表6为本发明实施例2提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表6为实施例2提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例3
将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与预胶化淀粉混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1；将颗粒1与阿齐沙坦、聚乙二醇8000、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉混合均匀，压片或填充胶囊，即为固体制剂；其中，各原料的用量见表7，表7为本发明实施例3提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表7为实施例3提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例4
制备过程：将辅料分别过60目筛，将阿齐沙坦与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1。将颗粒1与苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，压片或填充胶囊，即为固体制剂；其中，各原料的用量见表8，表8为本发明实施例4提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表8为实施例4提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例5
制备过程：将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与淀粉混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1；将阿齐沙坦与微晶纤维素、聚乙二醇8000混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒2。将颗粒1和2混合均匀，加入羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片得片芯。将薄膜包衣预混剂加纯化水配制成12％～18％(w/w)的混悬液，对片芯进行薄膜包衣，得包衣片，即为固体制剂；其中，各原料的用量见表9，表9为本发明实施例5提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表9为实施例5提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例6
制备过程：将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒1；将阿齐沙坦与微晶纤维素、聚乙二醇6000混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，记为颗粒2。将颗粒1和2混合均匀，加入滑石粉，压片或填充胶囊，即为固体制剂；其中，各原料的用量见表10，表10为本发明实施例6提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表10为实施例6提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例7
制备过程：将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与预胶化淀粉混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，记为颗粒1；将阿齐沙坦与乳糖、羟丙纤维素、聚维酮K30、聚乙二醇6000混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，记为颗粒2。使用双层片压片机将颗粒1和颗粒2制成双层片，即为固体制剂；其中，各原料的用量见表11，表11为本发明实施例7提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表11为实施例7提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例8
制备过程：将辅料分别过60目筛，按等量递增法将苯磺酸氨氯地平与淀粉混合均匀，加入适量纯化水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，记为颗粒1；将阿齐沙坦与微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙基纤维素SL、聚乙二醇6000混合均匀，加入水制成软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，记为颗粒2。使用双层片压片机将颗粒1和颗粒2制成双层片芯。将薄膜包衣预混剂加纯化水配制成12％～18％(w/w)的混悬液，对片芯进行薄膜包衣，得包衣双层片，即为固体制剂；其中，各原料的用量见表12，表12为本发明实施例8提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方。
表12为实施例8提供的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂的配方
实施例9
对实施例1～8以及对比例1～4制备得到的固体制剂的稳定性考察
将实施例1～8以及对比例1～4制备得到的固体制剂于60℃条件下放样，结果见表13和表14，表13为本发明实施例1～8以及对比例1～4制备得到的固体制剂中阿齐沙坦的稳定性考察结果，表14为本发明实施例1～8以及对比例1～4制备得到的固体制剂中苯磺酸氨氯地平的稳定性考察结果；显示，10天后，对比例1～4的有关物质均有明显增长，而实施例1～4的稳定性良好。
表13为本发明实施例1～8以及对比例1～4制备得到的固体制剂中阿齐沙坦的稳定性考察结果
表14为本发明实施例1～8以及对比例1～4制备得到的固体制剂中苯磺酸氨氯地平的稳定性考察结果
从表13和表14可以看出，对比例1～4中的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的有关物质均有明显增长，而实施例1～8的阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的有关物质稳定性良好。
实施例10
按中国药典2010版附录(附录ⅩC)，采用桨法，转速60转/分，温度37±0.5℃，以pH6.8磷酸盐缓冲液为介质，紫外分光光度法测定实施例1～8所述的固体制剂的溶出度，结果见表15～表16，表15为本发明实施例1～8提供的固体制剂中阿齐沙坦的溶出度检测结果，表16为本发明实施例1～8提供的固体制剂中苯磺酸氨氯地平的溶出度检测结果，
表15本发明实施例1～8提供的固体制剂中阿齐沙坦的溶出度检测结果
表16本发明实施例1～8提供的固体制剂中苯磺酸氨氯地平的溶出度检测结果
从表15和表16可以看出，本发明提供的固体制剂中阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度与上市药相同。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (23)
1.一种阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂，由含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料组成；
或由含阿齐沙坦的颗粒、苯磺酸氨氯地平和药学上可接受的辅料组成；
或由含苯磺酸氨氯地平的颗粒、阿齐沙坦和药学上可接受的辅料组成；
所述含阿齐沙坦的颗粒包括阿齐沙坦和聚乙二醇；
所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒包括苯磺酸氨氯地平和淀粉；
所述固体制剂的制备方法，包括：
将含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
或由含阿齐沙坦的颗粒、苯磺酸氨氯地平和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
或由含苯磺酸氨氯地平的颗粒、阿齐沙坦和药学上可接受的辅料混合，得到固体制剂；
所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒中的重量百分含量为0.5wt％～95wt％；
所述聚乙二醇在所述含阿齐沙坦的颗粒中的重量百分含量为0.01wt％～20wt％；
所述阿齐沙坦在所述固体制剂中的重量百分含量为0.1wt％～60wt％；
所述苯磺酸氨氯地平在所述固体制剂中的重量百分含量为0.05wt％～60wt％。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述聚乙二醇在所述含阿齐沙坦的颗粒中的重量百分含量为0.1wt％～17wt％。
3.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述聚乙二醇在所述含阿齐沙坦的颗粒中的重量百分含量为2wt％～10wt％。
4.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒中的重量百分含量为10wt％～90wt％。
5.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒中的重量百分含量为30wt％～85wt％。
6.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的颗粒中的重量百分含量为35wt％～75wt％。
7.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述阿齐沙坦在所述固体制剂中的重量百分含量为2wt％～55wt％。
8.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述阿齐沙坦在所述固体制剂中的重量百分含量为5wt％～45wt％。
9.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述阿齐沙坦在所述固体制剂中的重量百分含量为10wt％～40wt％。
10.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述苯磺酸氨氯地平在所述固体制剂中的重量百分含量为0.5wt％～40wt％。
11.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述苯磺酸氨氯地平在所述固体制剂中的重量百分含量为1wt％～20wt％。
12.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述苯磺酸氨氯地平在所述固体制剂中的重量百分含量为2wt％～10wt％。
13.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为1000～10000。
14.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为6000～8000。
15.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。
16.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述淀粉选自玉米淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉和预胶化羟丙基淀粉中的一种或几种。
17.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述淀粉为玉米淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种。
18.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种。
19.根据权利要求18所述的固体制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一种或几种。
20.根据权利要求18所述的固体制剂，其特征在于，所述崩解剂为干淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
21.根据权利要求18所述的固体制剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种。
22.根据权利要求18所述的固体制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和分子量为4000～10000的聚乙二醇中的一种或几种。
23.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述含阿齐沙坦的颗粒的组成中还包括填充剂、崩解剂和粘合剂中的一种或几种。
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| CN103566372A (zh) * | 2012-08-09 | 2014-02-12 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 一种降血压药物组合物 |
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