CN115590833B - 高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法。所述盐酸乐卡地平片组合物，包括如下重量百分比的组分：片芯：盐酸乐卡地平9‑16％、硬化崩解剂4‑11％、粘合剂3‑7％、填充剂70‑78％和润滑剂0.9‑5％；包衣材料：片芯总重量的2.0‑4.0％。所述制备方法，包括混合制粒、总混、压片和包衣等步骤。本发明通过对崩解剂的硬化处理以及粒径控制，保证崩解剂在长期放置和高温条件放置过程中不会包裹药物，提高了盐酸乐卡地平片的溶出度稳定性。同时，本发明的盐酸乐卡地平片组合物同上市原研制剂相比，溶出更加稳定，并且能达到和上市参比制剂相似的体外溶出，有非常重要的临床意义。

Description

高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体为一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，通过阻滞血管平滑肌细胞膜上的L型钙通道，抑制钙离子向细胞内的流入，从而扩张动脉血管、降低血压，用于治疗高血压疾病。乐卡地平的特点是亲脂性很高，能够与细胞膜上的脂质双分子层紧密结合，缓慢释放至钙通道，具有膜控动力学效应，起效相对比较平稳、单次用药效果持续时间长，是一种长效、平稳的降压药。
目前上市的制剂主要是固体制剂，销售额较高的剂型为片剂，通过对上市的国产制剂及原研制剂进行研究发现，盐酸乐卡地平制剂在放置过程中有一定程度的溶出变慢。
CN104069500A公开了一种包含乐卡地平的组合物及其制备方法，该组合物中含有二氧化硅，且乐卡地平或其盐与乳糖经过共研磨或共粉碎预处理再与其他辅料做成制剂，所述制备方法为1)将乐卡地平或其盐与乳糖共研磨或共粉碎后过120目筛网混合均匀；2)将乐卡地平或其盐与乳糖混合物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮K30、二氧化硅混合均匀，以水或乙醇为润湿剂制粒干燥整粒得干颗粒；3)将干颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，得混粉；4)将混粉压制成片或直接灌装成胶囊。该发明克服了现有乐卡地平制剂中乐卡地平溶解度低，生物利用度差，工艺复杂不稳定等问题。
CN105168165A公开了一种盐酸乐卡地平片，由以下组份组成，各组份的重量比为：盐酸乐卡地平、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、5％聚维酮K30溶液、硬脂酸镁的重量比为10:70-75:29-33:8-12:0.8-1.2:0.7-3。还提供了盐酸乐卡地平片的制备工艺，先将盐酸乐卡地平与乳糖等量递增混合后再与其他辅料混合均匀，在利于压片的同时，一方面提高了盐酸乐卡地平片的含量均匀度，另一方面又提高了盐酸乐卡地平的溶出度。
羧甲基淀粉钠是属醚类淀粉，是一种水溶性阴离子高分子型化合物，在制剂中主要用于崩解剂，目前广泛应用于盐酸乐卡地平的生产中。盐酸乐卡地平片主药规格较小，在长期放置及高温条件放置过程中，崩解剂容易包裹部分药物，导致盐酸乐卡地平溶出度变差。如何提高盐酸乐卡地平片的长期及高温溶出稳定性，在临床上有重要的意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法，通过对崩解剂的硬化处理以及粒径控制，保证崩解剂在长期放置和高温条件放置过程中不会包裹药物，提高了盐酸乐卡地平片的溶出度稳定性。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的目的之一在于提供一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物，包括如下重量百分比的组分：
片芯：盐酸乐卡地平9-16％、硬化崩解剂4-11％、粘合剂3-7％、填充剂70-78％和润滑剂0.9-5％；
包衣材料：片芯总重量的2.0-4.0％。
本发明中所述硬化崩解剂由崩解剂和无水乳糖经硬化处理制备而成。
优选地，所述无水乳糖占硬化崩解剂总量的5-8％。
优选地，所述硬化崩解剂的粒径为150μm-200μm。
优选地，所述硬化崩解剂的制备方法为：将崩解剂同无水乳糖混合均匀后进行干法制粒，再进行粉碎处理，即得所述硬化崩解剂。
进一步优选地，所述干法制粒的条件为：送料速度10-20rpm，滚轮转速12-15rpm，滚轮压力40-50Mpa。
本发明中的崩解剂为羧甲淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，优选为羧甲淀粉钠。
本发明中的盐酸乐卡地平的粒径D90≤20μm；优选为8μm≤D90≤18μm。
本发明中的粘合剂为聚维酮和/或羟丙甲纤维素，优选为聚维酮。
本发明中的填充剂包括一水乳糖和微晶纤维素。
本发明中的润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉，优选为硬脂酸镁。
本发明中的包衣材料为胃溶型包衣预混剂。
本发明的目的之二在于提供一种上述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)混合制粒：将处方量的盐酸乐卡地平、填充剂、粘合剂、硬化崩解剂，搅拌混合均匀，搅拌状态下加入适量纯化水，制粒、湿整粒、干燥和干整粒，得到颗粒；
(2)总混：向步骤(1)得到的颗粒加入处分量的润滑剂，混合均匀，得到素片；
(3)压片，得到片芯；
(4)包衣：利用处方量的包衣材料对步骤(3)得到的片芯进行包衣，得到所述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物。
优选地，步骤(1)中所述湿整粒的筛网为20目，所述干整粒的筛网孔径为1.2mm。
优选地，步骤(3)中所述片芯的硬度为3-6Kg。
优选地，步骤(4)中所述包衣增重2-4％。
本发明的目的之三在于提供一种硬化崩解剂在制备高溶出度稳定性的药物中应用。
所述药物包括但不限于乐卡地平或其盐。
本发明的有益效果为：
(1)本发明的盐酸乐卡地平片组合物同上市原研制剂相比，溶出更加稳定，并且能达到和上市参比制剂相似的体外溶出，有非常重要的临床意义。
(2)发明人经过大量的研究，意外发现，崩解剂同无水乳糖按一定的比例进行硬化处理，干法制粒并且粉碎至合适的粒径，可以保证崩解剂在长期放置和高温条件放置过程中不会出现部分包裹药物导致溶出度变差的问题，并且无水乳糖类似的辅料一水乳糖、甘露醇等均不能达到相似的效果。相比现有技术，本发明的盐酸乐卡地平片组合物的溶出度稳定性高。
(3)本发明的制备方法简单，无需复杂的设备，生产成本低，更适合规模化生产。
附图说明
图1为参比制剂及实施例1-6的溶出曲线图。
图2为参比制剂及对比实施例1-8的溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。
本发明提供的盐酸乐卡地平片组合物各原辅料型号厂家见表1。
表1实施例使用原辅料信息
名称 厂家
盐酸乐卡地平 湖北葛店人福药业有限公司
无水乳糖 江苏道宁药业有限公司
一水乳糖 江苏道宁药业有限公司
羧甲基淀粉钠 DMF
聚维酮K30 巴斯夫
甘露醇 巴斯夫
羟丙甲纤维素 DOW
硬脂酸镁 安徽山河药用辅料有限公司
滑石粉 桂林滑石
胃溶型包衣预混剂 卡乐康
实施例1一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法
所述盐酸乐卡地平片组合物的处方如表2所示。
表2
Figure BDA0003900187820000051
制备方法：制备方法为：
(1)崩解剂硬化处理：将崩解剂同无水乳糖混合均匀，置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-20rpm，滚轮转速12-15rpm，滚轮压力40-50Mpa，制备成颗粒，所得颗粒进行粉碎，粒径控制为150μm-200μm，得到硬化崩解剂。
(2)混合制粒：将处方量盐酸乐卡地平片、填充剂、粘合剂、硬化崩解剂混合均匀，搅拌400rpm，切刀1000rpm，在搅拌状态下加入适量纯化水，制粒2分钟，20目筛网湿整粒，后进行干燥水分控制在2％以下，1.2mm孔径筛网干整粒，得到颗粒。
(3)总混：向颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀。
(4)压片，得到硬度3-6Kg的片芯。
(5)包衣：利用处方量的包衣材料对片芯进行包衣，得到所述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物。
实施例2一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法
所述盐酸乐卡地平片组合物的处方如表3所示。
表3
Figure BDA0003900187820000061
制备方法为：
(1)崩解剂硬化处理：将崩解剂同无水乳糖混合均匀，置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-20rpm，滚轮转速12-15rpm，滚轮压力40-50Mpa，制备成颗粒，所得颗粒进行粉碎，粒径控制在150μm-200μm，得到硬化崩解剂。
(2)混合制粒：将处方量盐酸乐卡地平片、填充剂、粘合剂、硬化崩解剂混合均匀，搅拌400rpm，切刀1000rpm，在搅拌状态下加入适量纯化水，制粒2分钟，20目筛网湿整粒，后进行干燥水分控制在2％以下，1.2mm孔径筛网干整粒，得到颗粒。
(3)总混：向颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀。
(4)压片，得到硬度3-6Kg的片芯。
(5)包衣：利用处方量的包衣材料对片芯进行包衣，得到所述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物。
实施例3一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法
所述盐酸乐卡地平片组合物的处方如表4所示。
表4
Figure BDA0003900187820000062
Figure BDA0003900187820000071
制备方法为：
(1)崩解剂硬化处理：将崩解剂同无水乳糖混合均匀，置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-20rpm，滚轮转速12-15rpm，滚轮压力40-50Mpa，制备成颗粒，所得颗粒进行粉碎，粒径控制在150μm-200μm，得到硬化崩解剂。
(2)混合制粒：将处方量盐酸乐卡地平片、填充剂、粘合剂、硬化崩解剂混合均匀，搅拌400rpm，切刀1000rpm，在搅拌状态下加入适量纯化水，制粒2分钟，20目筛网湿整粒，后进行干燥水分控制在2％以下，1.2mm孔径筛网干整粒，得到颗粒。
(3)总混：向颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀。
(4)压片，得到硬度3-6Kg的片芯。
(5)包衣：利用处方量的包衣材料对片芯进行包衣，得到所述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物。
实施例4一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法
所述盐酸乐卡地平片组合物的处方如表5所示。
表5
Figure BDA0003900187820000072
Figure BDA0003900187820000081
制备方法为：
(1)崩解剂硬化处理：将崩解剂同无水乳糖混合均匀，置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-20rpm，滚轮转速12-15rpm，滚轮压力40-50Mpa，制备成颗粒，所得颗粒进行粉碎，粒径控制在150μm-200μm，得到硬化崩解剂。
(2)混合制粒：将处方量盐酸乐卡地平片、填充剂、粘合剂、硬化崩解剂混合均匀，搅拌400rpm，切刀1000rpm，在搅拌状态下加入适量纯化水，制粒2分钟，20目筛网湿整粒，后进行干燥水分控制在2％以下，1.2mm孔径筛网干整粒，得到颗粒。
(3)总混：向颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀。
(4)压片，得到硬度3-6Kg的片芯。
(5)包衣：利用处方量的包衣材料对片芯进行包衣，得到所述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物。
实施例5一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法
所述盐酸乐卡地平片组合物的处方如表6所示。
表6
Figure BDA0003900187820000082
Figure BDA0003900187820000091
制备方法为：
(1)崩解剂硬化处理：将崩解剂同无水乳糖混合均匀，置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-20rpm，滚轮转速12-15rpm，滚轮压力40-50Mpa，制备成颗粒，所得颗粒进行粉碎，粒径控制在150μm-200μm，得到硬化崩解剂。
(2)混合制粒：将处方量盐酸乐卡地平片、填充剂、粘合剂、硬化崩解剂混合均匀，搅拌400rpm，切刀1000rpm，在搅拌状态下加入适量纯化水，制粒2分钟，20目筛网湿整粒，后进行干燥水分控制在2％以下，1.2mm孔径筛网干整粒，得到颗粒。
(3)总混：向颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀。
(4)压片，得到硬度3-6Kg的片芯。
(5)包衣：利用处方量的包衣材料对片芯进行包衣，得到所述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物。
实施例6一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法
所述盐酸乐卡地平片组合物的处方如表7所示。
表7
Figure BDA0003900187820000092
制备方法为：
(1)崩解剂硬化处理：将崩解剂同无水乳糖混合均匀，置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-20rpm，滚轮转速12-15rpm，滚轮压力40-50Mpa，制备成颗粒，所得颗粒进行粉碎，粒径控制在150μm-200μm，得到硬化崩解剂。
(2)混合制粒：将处方量盐酸乐卡地平片、填充剂、粘合剂、硬化崩解剂混合均匀，搅拌400rpm，切刀1000rpm，在搅拌状态下加入适量纯化水，制粒2分钟，20目筛网湿整粒，后进行干燥水分控制在2％以下，1.2mm孔径筛网干整粒，得到颗粒。
(3)总混：向颗粒中加入处方量的润滑剂，混合均匀。
(4)压片，得到硬度3-6Kg的片芯。
(5)包衣：利用处方量的包衣材料对片芯进行包衣，得到所述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物。
对比实施例1
同实施例1的区别仅为硬化所用的无水乳糖占比4.5％。
对比实施例2
同实施例1的区别仅为硬化所用的无水乳糖占比8.2％。
对比实施例3
同实施例1的区别仅为硬化所用的为一水乳糖。
对比实施例4
同实施例1的区别仅为硬化所用的为甘露醇。
对比实施例5
同实施例1的区别仅为硬化处理后粒径D90为145μm。
对比实施例6
同实施例1的区别仅为硬化处理后粒径D90为205μm。
对比实施例7
同实施例1的区别仅为羧甲淀粉钠未硬化处理，直接使用羧甲淀粉钠。
对比实施例8
同实施例1的区别仅为盐酸乐卡地平D90为25μm。
将实施例1至实施例6以及对比实施例1-对比实施例8所得组合物(片剂)同上市的对照制剂(批号：ZZ0A47，厂家：Recordati S.P.A.)进行体外对比。
采用的方法为《中国药典》2020版通则溶出方法方法2法，浆法，介质pH6.8缓冲液(含0.4％吐温80)，体积900mL，转速：50rpm，溶出结果见表8，溶出曲线图见附录图1、图2。
并且对对照制剂及各实施例所得组合物进行稳定性考查：将各样品在加速条件(40℃，75％RH)放置0月、1月、3月进行溶出曲线的检测(溶出介质：pH6.8缓冲液，900ml，50rpm，浆法)，考查溶出的稳定性，结果如表9所示。
从表8可知，实施例1-6制备的组合物其体外溶出检测结果与参比制剂相似，F2均大于50，其中，实施例1最佳。对比实施例1-8制备的组合物，从溶出检测检测结果看，除对比实施例8外其他均能达到和参比制剂相似；其中对比实施例8因原料粒径偏大，和参比制剂达不到相似的效果。
从表9可知，参比制剂经1个月和3个月加速实验后，5min-30min时溶出相比0月明显降低。而本发明实施例1-6制备的组合物，经1个月和3个月加速实验后，5min-30min时溶出相比0月基本无变化，表明本发明制备的组合物具有较高的溶出稳定性。
对比实施例1和对比实施例2，其崩解剂硬化所用的无水乳糖的用量在本发明的保护范围外，经1个月和3个月加速实验后，5min-30min时溶出相比0月基本明显降低。对比实施例3和对比实施例4，分别采用与无水乳糖相似的其他辅料，一水乳糖和甘露醇进行崩解剂的硬化处理。其经1个月和3个月加速实验后，5min-30min时溶出相比0月均降低。对比实施例5和对比实施例6的硬化崩解剂的粒径不在本发明的保护范围内，其经1个月和3个月加速实验后，5min-30min时溶出相比0月均降低。对比实施例7的崩解剂未经过硬化处理，其经1个月和3个月加速实验后，5min-30min时溶出相比0月均降低。
表8本发明实施例与对比例及上市参比制溶出溶出结果
Figure BDA0003900187820000121
注：F2代表和参比制剂的相似因子，计算时间点5min、10min、15min、20min、30min,F2大于50表明和参比制剂在该溶出条件体外相似。
表9参比制剂及实施例与对比例加速条件下溶出稳定性结果
Figure BDA0003900187820000122
Figure BDA0003900187820000131
注：对比实施例8和参比不相似，因此未放结果。
上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物，其特征在于，为如下重量百分比的组分：
片芯，以片芯总量计：盐酸乐卡地平9%-16%、硬化崩解剂4%-11%、粘合剂3%-7%、填充剂70%-78%和润滑剂0.9%-5%；
包衣材料：片芯总重量的2.0%-4.0%；
所述硬化崩解剂由崩解剂和无水乳糖经硬化处理制备而成；所述无水乳糖占硬化崩解剂总量的5-8%；所述硬化崩解剂的粒径为150μm-200μm；
所述硬化崩解剂的制备方法为：将崩解剂同无水乳糖混合均匀后进行干法制粒，再进行粉碎处理，即得所述硬化崩解剂；
所述崩解剂为羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；
所述盐酸乐卡地平的粒径D90≤20μm；
所述粘合剂为聚维酮和/或羟丙甲纤维素；所述填充剂为一水乳糖和微晶纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉；所述包衣材料为胃溶型包衣预混剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平片组合物，其特征在于，所述干法制粒的条件为：送料速度10-20rpm，滚轮转速12-15 rpm，滚轮压力40-50Mpa。
3.权利要求1-2任一项所述的盐酸乐卡地平片组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）混合制粒：将处方量的盐酸乐卡地平、填充剂、粘合剂、硬化崩解剂，搅拌混合均匀，搅拌状态下加入适量纯化水，制粒、湿整粒、干燥和干整粒，得到颗粒；
（2）总混：向步骤（1）得到的颗粒加入处方量的润滑剂，混合均匀；
（3）压片，得到片芯；
（4）包衣：利用处方量的包衣材料对步骤（3）得到的片芯进行包衣，得到所述高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物。
4.权利要求1-2任一项所述盐酸乐卡地平片组合物中的硬化崩解剂在制备高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物中的应用，所述盐酸乐卡地平片组合物，为如下重量百分比的组分：
片芯，以片芯总量计：盐酸乐卡地平9%-16%、硬化崩解剂4%-11%、粘合剂3%-7%、填充剂70%-78%和润滑剂0.9%-5%；
包衣材料：片芯总重量的2.0%-4.0%；
所述硬化崩解剂由崩解剂和无水乳糖经硬化处理制备而成；所述无水乳糖占硬化崩解剂总量的5-8%；所述硬化崩解剂的粒径为150μm-200μm；
所述硬化崩解剂的制备方法为：将崩解剂同无水乳糖混合均匀后进行干法制粒，再进行粉碎处理，即得所述硬化崩解剂；
所述崩解剂为羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；
所述盐酸乐卡地平的粒径D90≤20μm；
所述粘合剂为聚维酮和/或羟丙甲纤维素；所述填充剂为一水乳糖和微晶纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉；所述包衣材料为胃溶型包衣预混剂。
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